ES2222396T3 - Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o hidratos: **(Fórmula)** donde: X representa átomos de hidrógeno, un átomo de sulfuro, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etilnileno, un 1, 2-ciclopropileno, un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo carbonilo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo o bencilo; o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos escogidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-4; R1 representa un grupo 2, 3 ó 4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-6 un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1, 4, un grupo bencilo o un átomo de hálogeno; cuando Y representa un enlace 1, 2-ciclopropileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquiltio C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un anillo 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, unanillo naftilo, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; estando el grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1, 3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1, 4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C1-5; un grupo dialquilamino C2-10, un grupo alquilcarbonilamino C1-6, un grupo arilcarbonilamino C6-10, un grupo alquilsufonilo C1, 4, un grupo alquilsulfoniloxi C1-4 o un grupo fenilo; cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1, 3, un anillo naftilo, un anillo 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; estando el grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halogeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1, 3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1, 4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C1-5, un grupo dialquilamino C2-10, un grupo alquilcarbonilamino C1-6, un grupo arilcarbonilamino C6-10, un grupo alquilsulfonilo C1, 4, un grupo alquilsulfoniloxi C1-4 oun grupo fenilo; m representa 1 ó 2; y n representa 0 a 3.
Description
Compuestos útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de
GSK3\beta.
GSK3\beta (glucógeno sintasa quinasa 3\beta)
es una serina/treonina quinasa dirigida por prolina que juega un
importante papel en el control del metabolismo, diferenciación y
supervivencia. Inicialmente se identificó como una enzima capaz de
fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno sintasa.
Posteriormente se reconoció que GSK3\beta era idéntica a la
proteína tau-quinasa 1 (TPK1), una enzima que
fosforila a la proteína tau en epitopos que se ha observado también
están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer así como en
otras taupatías.
Curiosamente, la fosforilación de la proteína
quinasa B (AKT) de GSK3\beta resulta en una pérdida de su
actividad quinasa y se ha hipotetizado sobre si esta inhibición
puede mediar algunos de los efectos de factores neurotróficos.
Además, la fosforilación por GSK3\beta de la
\beta-catenina, una proteína implicada en la
supervivencia celular, resulta en su degradación por una vía de
proteasoma dependiente de ubiquitinación.
Por lo tanto, parece que la inhibición de la
actividad de GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica.
Por lo tanto, existen pruebas de que el litio, un inhibidor poco
competitivo de GSK3\beta, mejora la neuritogenesis de algunos
modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, mediante la
inducción de factores de supervivencia como el
Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores
proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Estudios recientes han demostrado que
\beta-amiloide aumenta la actividad de
GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos de
\beta-amiloide son bloqueados por cloruro de
litio y por un mRNA antisentido de GSK3\beta.Estas observaciones
sugieren firmemente que GSK3\beta puede ser el vínculo entre los
dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer:
procesamiento anormal de la APP (proteína precursora de amiloide) e
hiperfosforilación de la proteína tau.
A pesar de que la hiperfosforilación de tau
resulta en una destabilización del citoesqueleto neuronal, las
consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta
son, más probablemente, no sólo debidas a una fosforilación
patológica de la proteína tau debido a, como se mencionó
anteriormente, a una actividad excesiva de esta quinasa que puede
afectar a la supervivencia a través de la modulación de la
expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha
demostrado que el aumento en la actividad de GSK3\beta inducido
por \beta-amiloide resulta en la fosforilación y,
por lo tanto, en la inhibición de piruvato deshidrogenasa, una
enzima fundamental en la producción de energía y en la síntesis de
la acetilcolina.
Todas estas observaciones experimentales indican
que GSK3\beta puede encontrar una aplicación en el tratamiento de
las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de
atención asociados a la enfermedad de Alzheimer, así como a otras
enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen,
entre otras, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ej.,
demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) así como
otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y
otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por
ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); lesiones
cerebrales y medulares; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma.
Además, GSK3\beta puede encontrar aplicación en
el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no
dependiente de insulina (tal como la diabetes de tipo II) y la
obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia; alopecia;
cánceres tales como el cáncer de mama, carcinoma pulmonar de
células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B
y muchos tumores inducidos por virus.
La publicación WO 00 18758 A divulga derivados de
pirimidona que se usan como tratamiento preventivo y/o terapéutico
de una enfermedad provocada por la hiperactividad quinasa 1 de la
proteína tau tal como la enfermedad de Alzheimer.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3\beta, más
particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más
específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles
como ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención
y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, los inventores de la presente
invención han identificado compuestos que poseen actividad
inhibitoria contra el GSK3\beta. Como resultado, han descubierto
que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I)
poseían la actividad deseada y resultaban útiles como ingrediente
activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de las enfermedades anteriormente mencionadas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sus
sales, sus solvatos o sus hidratos;
donde;
X representa átomos de hidrógeno, un átomo de
sulfuro, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo etenileno, un
1,2-ciclopropileno, un átomo de oxígeno, un átomo de
sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo
carbonilo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo o bencilo;
o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos
escogidos entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi
C_{1-4};
R1 representa un grupo 2,3 o
4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo
cicloalquilo C_{3-6} un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
cuando Y representa un enlace, un
1,2-ciclopropileno, un grupo metileno opcionalmente
sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un grupo alquiltio
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo naftilo, un
grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo
piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un
anillo furano o un anillo imidazol; el grupo bencilo o los anillos
estando opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
perhalogenado C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilamino C_{1-5}; un grupo dialquilamino
C_{2-10}, un grupo alquilcabonilamino
C_{1-6}, un grupo arilcabonilamino
C_{6-10}, un grupo alquilsufonilo
C_{1-4}, un grupo alquilsulfoniloxi
C_{1-4} o un grupo fenilo;
cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo
etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un anillo naftilo, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un grupo bencilo, un
anillo fenilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo
pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol;
estando el grupo bencilo o los anillo opcionalmente sustituidos por
1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2},
un grupo alquilo halogenado C_{1-3}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un
ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C_{1-5},
un grupo dialquilamino C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino C_{6-10}, un grupo
alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo
alquilsulfoniloxi C_{1-4} o un grupo fenilo;
m representa 1 ó 2;
y n representa 0 a 3.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo
una sustancia seleccionada del grupo formado por los derivados de
pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. Como
realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el
medicamento anteriormente mencionado utilizado para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta y el citado medicamento usado para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas, así como otras enfermedades tales como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes de tipo
II) y obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; cánceres tales como el cáncer de mama, carcinoma pulmonar
de célula no pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B
y diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas de la presente
invención, se proporciona el medicamento anteriormente mencionado
donde la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa,
seleccionada del grupo formado por enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva), así como otros tipos de
demencia, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras
lesiones traumáticas y medulares; neuropatías periféricas;
retinopatías y glaucoma, y el medicamento anteriormente mencionado
en la forma de una composición farmacéutica que contiene la
sustancia antes mencionada como ingrediente activo junto con uno o
más aditivos farmacéuticos.
La presente invención también proporciona un
inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo formado por
los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sus sales, así como
sus solvatos e hidratos.
Según otros aspectos de la presente invención, se
proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta, que comprende el paso de
administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o
terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo
formado por los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos; y un
uso de una sustancia seleccionada del grupo formado por derivados
de pirimidona de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente
aceptables, así como sus solvatos e hidratos para la fabricación
del medicamento anteriormente mencionado.
Según se utiliza en la presente memoria, el grupo
alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo
lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo tert-butilo,
grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo
neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo, entre otros;
El grupo cicloalquilo C_{3-6}
representa un grupo alquilo cíclico con 3 a 6 átomos de
carbono;
El grupo alcoxi C_{1-4}
representa un grupo alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo
isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo tert-butoxi, entre
otros;
El grupo alquitio C_{1-4}
representa un grupo alquitio con 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo
isopropiltio, grupo butiltio, grupo isobutiltio, grupo
sec-butiltio, grupo tert-butiltio,
entre otros;
El grupo alquilsulfonilo
C_{1-4} representa un grupo alquilsulfonilo con 1
a 4 átomos de carbono, por ejemplo grupo metilsulfonilo, grupo
etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo isopropilsulfonilo,
grupo butilsulfonilo, grupo isobutilsolfonil, grupo
sec-butilsulfonilo, grupo
tert-butilsulfonilo, entre otros;
El átomo de halogeno representa un átomo de
fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro;
El grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2} representa un grupo alquilo donde todo el
hidrógeno ha sido sustituido por átomos de halogeno, por ejemplo un
CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo halogenado
C_{1-3} representa un grupo alquilo donde al
menos un hidrógeno no ha sido sustituido por un átomo de
halógeno;
El grupo monolalquilamino
C_{1-5} representa un grupo amino sustituido por
un grupo alquilo C_{1-5}, por ejemplo, grupo
metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo
isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo
tet-butilamino, grupo pentilamino y grupo
isopentilamino;
El grupo dialquilamino C_{2-10}
representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo
C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo
etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo
diisopropilamino;
El grupo alquilcarbonilamino
C_{1-6} representa un grupo amino sustituido por
un grupo acilo C_{1-6}, por ejemplo, grupo
formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo pivaloilo, grupo
butirilo, grupo isobutirilo, grupo pentanoilo, grupo
3-metilbutiril y grupo hexanoilo;
El grupo arilcarbonilamino
C_{6-10} representa un grupo amino sustituido por
un grupo benzoilo y un grupo naftoilo;
El grupo etenileno, etinileno y
1,2-ciclopropileno representan respectivamente los
siguientes grupos:
\newpage
El grupo saliente representa un grupo que es
fácilmente escindindible y sustituible, dicho grupo puede ser por
ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro, entre otros.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
anteriormente mencionada pueden formar una sal. Ejemplos de la sal
incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales
alcalinos y metales alcalino-térreos tales como
litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas
tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis-(hidroxietil)piperacina,
2-amino-2-metil-l-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y L-glucamina;
o sales con aminoácidos básicos tales como lisina,
\delta-hidroxilisina y arginina. Las sales de
adición de base de los compuestos acídicos se preparan mediante
procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido hidroclórico,
ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido
metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico,
ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico,
ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico,
ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico y ácido
salicílico; o sales con aminoácidos acídicos tales como ácido
aspártico y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan mediante procedimientos estándar bien conocidos
en la técnica, que incluyen, sin limitarse, disolver la base libre
en una solución acuosa de alcohol que contiene el ácido adecuado y
aislar la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base
libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cual caso la sal se
separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente
orgánico, o puede obtenerse mediante concentración de la solución.
Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de
ácido incluyen preferiblemente aquéllas que producen, al combinarse
con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir,
sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo
animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que las
propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se vean
comprometidas por los efectos secundarios atribuibles a los
aniones. A pesar de que se prefieren las sales medicinalmente
aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de
ácido quedan dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidinona
representados por la fórmula (I) anteriormente mencionada y sus
sales, sus solvatos e hidratos también quedan dentro del alcance de
la presente invención. Los derivados de pirimidona representados
por la fórmula (I) anteriormente mencionada pueden tener uno o más
átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de
dichos átomos de carbono asimétricos, pueden estar
independientemente en configuración (R) y (S), y el derivado de
pirimidona puede existir como estereoisómeros tales como isómeros
ópticos, o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma
pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos entre otros,
quedan dentro del alcance de la presente invención.
En la tabla 1 a continuación se muestran ejemplos
de compuestos preferidos de la presente invención. No obstante, el
alcance de la presente invención no se limita a dichos
compuestos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) también incluyen:
- (1)
- Compuestos donde R1 representa un grupo 3- o 4-piridilo y más preferiblemente un grupo 4-piridilo, que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno; y/o
- (2)
- Compuestos donde X representa átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo metilo y un átomo de hidrógeno; y/o
- (3)
- Compuestos donde Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo sulfinilo, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos bencilo; y/o
- (4)
- R2 representa un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquitio C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2}, un grupo trifluorometilo, un grupo cicloalquilo C_{5-6}, un anillo naftilo, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo tiofeno; estando los anillos opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes.
Compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) también incluyen:
- (1)
- Compuestos donde R1 representa un grupo 4-piridilo no sustituido; y/o
- (2)
- Compuestos donde R2 representa un grupo alquilo C_{1-4}, grupo alquiltio C_{1-2}, grupo alcoxi C_{1-2}, un grupo trifluorometilo, un grupo cicloalquilo C_{5-6}, un anillo naftilo, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo fenilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo tiofeno; estando los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes; y/o
- (3)
- Compuestos donde X representa átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno, o un grupo metilo y un átomo de hidrógeno; y/o
- (4)
- Compuestos donde Y representa un enlace, un etenileno, un etinileno, un átomo de sulfuro, un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-4} y/o un grupo hidroxi, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos bencilo; y/o
- (5)
- n es 0, 1 ó 2.
Compuestos especialmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I) incluyen los
compuestos de la tabla 1:
1:
9-[2-(1H-indol-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2]pirimidina-4-ona;
2:
9-(3-fenilpropil)-2-pridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3:
9-(2-feniletil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
4:
9-[3-(1H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
5:
9-(2-fenoxietil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
6:
9-[3-(3,4-metilenedioxifenil)propil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7:
9-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
8:
9-[2-4-fluorofenoxietil)]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9:
9-[3-(2-clorofenil)propil]-2-píridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
10:
9-[3-(4-metilfenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
11:
9-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
12:
9-(4-fenilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
13:
9-[3-(2-metilfenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
14:
9-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
15:
9-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
16:
9-[3-(2-metoxifenil)-propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
17:
9-[2-(4-clorofenoxi)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
18:
9-[3-(3-metoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
19:
9-(2-metoxifenilmetil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
20:
9-[2-feniltioetil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
21:
9-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
22:
9-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
23:
9-[2-(fenilsulfonil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
24:
9-[3-(3,4-fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
25:
9-[3-fenilpropanoil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
26:
9-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
27:
9-[3-(2,5-dimetoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
28:
9-[3-2,4-dicl.orofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
29:
9-[3-(fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
30:
9-[3-(4-clorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
31:
9-(3,3-dimetilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
32:
9-(2-ciclohexiletil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
33:
9-[3-(piridin-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
34:
9-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
35:
9-(3-metilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
36:
9-(3,3-difenilpropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
37:
9-[4-(4-metoxifenil)butil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahídro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
38:
9-[4-(4-nitrofenil)butil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
39:
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
40:
9-(3-fenilprop-2-ilil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
41:
9-(3-fetilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
42:
9-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
43:
9-(2-fenil-2-oxo-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
44:
9-(3-benciloxipropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
45:
9-(3-metíltioetil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
46:
9-(2-(1-naftil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
47:
9-[2-(tiofen-2-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
48:
9-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
49:
9-[2-(tiofen-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
50:
9-[2-(2-bromofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
51:
9-(4-ciclohexilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
52:
9-[2-(3-bromofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
53:
9-[2-(4-tert-butilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
54:
9-[2-(2,4,6-trimetilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
55:
9-[2-(4-etoxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
56:
9-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
57:
9-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
58:
9-[2-(3-metilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
59:
9-(3-metoxibutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pírimidin-4-ona;
60:
9-(3-ciclohexilpropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
61:
9-[3-[di(fenilmetil)amino]propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
62:
9-(2-fenil-ciclopropilmetil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
63:
9-(3-fenilprop-2-enil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
64:
9-(2-fenil-2-hidroxipropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
65:
9-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
66:
9-(4,4,4-trifluorobutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
67:
9-[3-fenil-3-oxo-propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
68:
9-[3-fenil-3-hidroxipropil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
69:
9-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
70:
(R)-9-[2-fenil-2-hidroxietil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
71:
(S)-9-[2-feni.l-2-hidroxietil]-
2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
72:
9-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
73:
9-[1-metil-2-oxo-2-fenil-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
74:
9-[1-metil-2-hidroxi-2-fenil-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
75:
9-[2-(4-metilfenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
76:
9-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
77:
9-[2-(fluorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
78:
9-[2-(4-fenilfenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
79:
9-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
80:
9-[2-(2-naftil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
81:
9-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
82:
9-[2-(3-metoxi-4,5-metilendioxifenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
83:
9-[2-(4-metilfeníl)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
84:
9-[2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
85:
9-[2-(fenilamino)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
86:
9-[2-(3-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
87:
9-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
88:
9-[2-(3-fluorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
89:
9-[2-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
Y los compuestos de la tabla 2:
1:
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
2:
1-[3-(fenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
3:
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
4:
1-[2-(fenil)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
5:
1-[3-(2-metilfenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
6:
1-[3-(2-metoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
7:
1-(4-fenilbutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
8:
1-[3-(2-clorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
9:
1-[3-(2,5-dimetoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
10:
1-[3-(4-metilfenil)propil]7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
11:
1-[3-(3-metoxifenil(propil][-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
12:
1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
13:
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
14:
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
15:
1-[3-(2,4-diclorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
16:
1-[2-(feniltio)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
17:
1-(3-fenilpropanoil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
18:
1-[3-(fluorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
19:
1-[3-(3,4-difluorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
20:
1-(2-ciclohexietil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
21:
1-(3,3-dimetilbutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
22:
1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
y
23:
(S)-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
24:
1-(4,4,4-trifluoro-but-2-en-l-il)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
25:
1-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
26:
(R)-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
27:
1-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
28:
1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
29:
1-[2-(fenilsulfonil)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
30:
1-(4,4,4-trifluorobutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
31:
1-[3-(piridin-3-il)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
32:
1-[2-(2-metoxi)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
33:
1-[2-2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
34:
1-[2-(naft-2-il)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
35:
1-[2-(3-metoxi-4,5-metilendioxi-fenil)-2-oxo-1-metil-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
36:
1-[2-(4-fenil-fenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
37:
1-[2-(4-metilfenil(2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
38:
1-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
39:
1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
40:
1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona.
Como otro objeto, la presente invención se
refiere también a métodos para preparar los compuestos de
pirimidin-4-ona representados por
la fórmula (I) anteriormente mencionada.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos explicados a continuación.
Los compuestos
2-[1,2-a]pirimidin-4-ona
representados por la fórmula (I) anteriormente mencionada pueden
prepararse según el esquema 1.
Esquema
1
(En el esquema anterior, las definiciones de R1,
R2, X, Y y n son las ya descritas para el compuesto de fórmula
(I)).
El derivado de
[1,2-a]pirimidin-4-ona
representado por la anterior fórmula (III), donde R1 significa lo
definido para el compuesto de fórmula (I), se deja reaccionar con
una base tal como hidruro de sodio, carbonato sódico o carbonato
potásico, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidina, N,N-dimetilacetamida o
cloroformo, a una temperatura adecuada dentro del intervalo de 0 a
130ºC bajo aire normal, y luego con un compuesto de fórmula (II),
donde R2, Y y n significan lo definido en el compuesto de fórmula
(I) y L representa un grupo saliente, para obtener el compuesto de
fórmula (I) anteriormente mencionada.
Preferiblemente cuando X representa átomos de
hidrógeno, L representa un grupo bromuro o mesilo y la reacción se
lleva a cabo con hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida a
una temperatura adecuada entre 70 a 130ºC.
Preferiblemente cuando X representa un átomo de
oxígeno, L representa un cloruro y la reacción se lleva a cabo con
hidruro de sodio en cloroformo a una temperatura adecuada entre 0 a
70ºC.
El compuesto de fórmula (III) está comercialmente
disponible o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por
un experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse
según el método definido en el esquema 2.
Esquema
2
(En el esquema anterior la definición de R1 es la
ya descrita).
Según este método, se deja reaccionar el
3-quetoéster de fórmula (IV) con un compuesto 2 de
fórmula (V). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente
alcohólico tal como etanol, propanol o isopropanol, en presencia de
una base tal como hidruro de sodio, carbonato sódico o carbonato
potásico, a una temperatura adecuada entre
20ºC-100ºC bajo aire normal.
El compuesto de fórmula (IV) está comercialmente
disponible o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por un
experto en la técnica.
Por ejemplo, pueden preparase compuestos de
fórmula (IV), donde R1 representa un grupo piridilo opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo C_{1-4-}, un grupo
alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno, haciendo
reaccionar un ácido nicotínico opcionalmente sustituido por un
grupo alquilo C_{1-4-}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un halógeno, con un monoéster de ácido
malónico. La reacción puede llevarse a cabo usando I métodos bien
conocidos por un experto en la técnica, tal como por ejemplo en
presencia de un agente de acoplamiento tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre
20 a 70ºC.
El compuesto de fórmula (V) puede sintetizarse
según el método descrito por Smith y Christensen (J. Org. Chem.
1955, 20 829).
Alternativamente y cuando Y representa un átomo
de oxígeno, X representa átomos de hidrógeno y R2 representa un
grupo arilo o heteroarilo, pueden prepararse los compuestos de
fórmula (I) anteriormente mencionados según el esquema 3.
Esquema
3
(En el esquema anterior la definición de R1 es la
ya descrita).
Según este método, se dejan reaccionar los
compuestos de fórmula (III) con una base tal como hidruro de sodio
o carbonato potásico en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada entre 70 a
130ºC bajo aire normal, luego seguido por compuestos de adición de
fórmula (VI), donde Pg representa un grupo protector,
preferiblemente un tetrahidropirano, y L representa un grupo
saliente, preferiblemente bromuro. Entonces se lleva a cabo la
desprotección usando métodos bien conocidos por el experto en la
técnica, tal como por ejemplo cuando el grupo protector es un grupo
tetrahidropirano, la desprotección se lleva a cabo en presencia de
cloruro de amonio en un disolvente tal como metanol a una
temperatura entre 20 a 70ºC para obtener el compuesto de fórmula
(VII). Los compuestos de fórmula (I), tal como se ha definido
anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto
de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) usando métodos
bien conocidos por el experto en la técnica, tal como por ejemplo
en presencia de trifenilfosfin y dietilazodicarboxilato como
agente de acoplamiento en un disolvente tal como tetrahidrofurano a
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VI) y (VIII) están
comercialmente disponibles o pueden sintetizarse según métodos bien
conocidos por un experto en la técnica.
En las reacciones anteriores puede ser necesario
en algunos casos la protección o desprotección de un grupo
funcional. Puede escogerse un grupo protector Pg adecuado en
función del tipo de un grupo funcional y podrá aplicarse un método
descrito en la bibliografía. Pueden hallarse ejemplos de grupos
protectores, de métodos de protección y desprotección en
Protective groups in Organic Synthesis, Green et al., 2ª Ed.
(John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad inhibitoria contra GSK3\beta.
En consecuencia, los compuestos de la presente
invención resultan útiles como ingrediente activo para la
preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal
del GSK3\beta y, más especialmente, de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además,
los compuestos de la presente invención también resultan útiles
como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, taupatías
(por ej., demencia frontotemporoparietal, degeneración
corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear
progresiva), así como otros tipos de demencia, incluida la demencia
vascular; ictus agudo y otros tipos de lesiones traumáticas;
accidentes cerebrovasculares (por ej., degeración macular asociada
a la edad); lesiones cerebrales y medulares; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma; así como otras enfermedades
tales como la diabetes no dependiente de insulina (tal como la
diabetes de tipo II) y la obsesidad; trastorno maníacodepresivo;
esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como el cáncer de mama,
carcinoma pulmonar de célula no pequeña, cáncer de tiroides,
leucemia de células T o B y muchos tumores inducidos por virus.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
provocadas por la actividad anormal de GSK3\beta y de las
enfermedades anteriormente mencionadas que comprende administrar al
organismo de un mamífero que lo necesite una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede usarse una sustancia seleccionada del
grupo formado por el compuesto representado en la anteriormente
mencionada fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
así como sus solvatos e hidratos. La sustancia, per se, puede
administrarse como el médicamente de la presente invención, no
obstante, es deseable administrar el medicamento en la forma de una
composición farmacéutica, que comprende la sustancia anteriormente
mencionada como ingrediente activo y una o dos aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, pueden combinarse dos o más de las sustancias
anteriormente mencionadas. La composición farmacéutica indicada
anteriormente puede complementarse con un ingrediente activo de
otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades antes
mencionadas. El tipo de composición farmacéutica no está
especialmente limitado y la composición puede proporcionarse en
cualquier tipo de formulación para su administración oral o
parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede
formularse en la forma de una composición farmacéutica para su
administración oral tal como granulado, granulado fino, polvos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones,
soluciones, entre otros, o en la forma de composiciones
farmacéuticas para su administración parenteral tales como
inyecciones para su administración intravenosa, intramuscular o
subcutánea, infusión por goteo, preparados transdérmicos,
preparados transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios,
entre otros. Las inyecciones o infusiones por goteo pueden
preparase como preparados en polvo en forma de preparados
liofilizados, y pueden utilizarse disolviéndolos justo antes de su
uso en un medio acuoso adecuado tal como suero fisiológico. Los
preparados de liberación continuada tales como los recubiertos con
un polímero pueden administrarse directamente de forma
intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para
la fabricación de la composición farmacéutica, la relación de
contenido de aditivos farmacéuticos en relación con el ingrediente
activo y los métodos para la preparación de la composición
farmacéutica pueden escogerse adecuadamente por los expertos en la
técnica. Pueden usarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o bien
sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. Por lo
general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una
relación desde 1% en peso a 90% en peso, en base al peso de un
ingrediente activo.
Ejemplos de excipientes usados en la preparación
de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo,
lactosa, sucrosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín,
carbonato de calcio, entre otros. Para la preparación de
composiciones líquidas para su administración oral, puede usarse un
diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
auxiliares tales como agentes humectantes, ayudas a la suspensión,
edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La
composición líquida puede rellenarse en cápsulas fabricadas en un
material absorvible tal como gelatina. Ejemplos de disolventes o
medios de suspensión usados en la preparación de composiciones para
su administración parenteral, por ejemplo, inyecciones,
supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol,
alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina, entre otros. Ejemplos
de materiales base usados para los supositorios incluyen, por
ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido
láurico, witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no están especialmente
limitados y pueden escogerse adecuadamente en función de las
condiciones tales como tratamiento preventivo y/o terapéutico, tipo
de enfermedad, peso corporal o edad del paciente, gravedad de la
enfermedad, entre otros. Generalmente la dosis diaria para la
administración oral en adultos sería de 0,01 a 1.000 mg (el peso de
un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al
día o varias veces al día dividida en porciones, o bien una vez
cada cierto tiempo. Cuando el medicamento se usa como una inyección,
la administración puede realizarse preferiblemente de forma
continuada o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (el
peso de un ingrediente activo) a un adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales,
no obstante, el alcance de la presente invención no se limita a
estos ejemplos.
(Compuesto núm. 7 de la tabla
1)
Se calentó una mezcla de 8,98 g (46,5 mmol) de
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo y 8,0 g (46,5 mmol) de dihidrocloruro de
2-amino tetradhidropirimidina (preparado según J.
Org. Chem. 1955, 20, 829) y 19,3 g (139,5 mmol) de carbonato
potásico en 60 ml de etanol a temperatura de reflujo durante 18 h.
La solución enfriada se evaporó para eliminar el disolvente y se
trató el residuo con agua y se extrajo con diclorometano. El
extracto se secó y evaporó para obtener 8,0 g (75%) de polvo
blanco. Mp: 219ºC.
Se trató una suspensión de 0,25 g (1,09 mmol) de
2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 3 ml de dimetilformamida anhidra con 57 mg (1,42 mmol) de
hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 30 min. Se añadió 0,327 g
(1,42 mmol) de
1-[2-(metilsulfoniloxi)etil]-2-metoxibenceno
(preparado según J. Med. Chem. 1983, 26(1), 42) y la mezcla
de reacción se calentó a 130ºC durante 1 h. La solución enfriada se
trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se secó y se evaporó para obtener un producto bruto, que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, se extrajo con
diclorometano/metanol en una proporción de 100/0 a 95/5. Los 0,338
g de producto puro obtenido en forma de base libre se disolvieron
en etanol caliente y se trataron con 1 equivalente del ácido
(Z)-but-2-enedioico.
La solución enfriada se filtró para proporcionar 0,325 g (62%) de
producto sólido blanco. Mp: 157-160ºC.
(Compuesto núm. 4 de la tabla
1)
Se añadió a una suspensión de 4,8 g (126,8 mmol)
de hidruro de litio alumino en 240 ml de dietiléter a 0ºC, a gotas
10 g (52,8 mmol) de ácido
3-(1H-indol-3-il)propanoico
disuelto en 430 ml de dietiléter y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se extrajo con 100 ml de
dietiléter a 0ºC y se trató con exceso de una solución acuosa
saturada de sulfato de sodio. Se añadió más sulfato de sodio sólido
y se filtró la fase orgánica para eliminar las sales. Se evaporó
el disolvente hasta sequedad para dar 9 g (98%) de producto como un
aceite.
Se añadió a una solución de 2 g (11,41 mmol) de
3-(1H-indol-3-il)propanol
en 40 ml de dioxano a temperatura ambiente, 5,3 g (12,55 mmol) de
dibromotrifenilfosforano y la solución resultante se agitó durante
18 h. Se añadió un exceso de ciclohexano y el precipitado
resultante se filtró y se eliminó. Se evaporó el disolvente hasta
sequedad para dar 2,7 g (99%) de un aceite que se usó en el
siguiente paso sin más purificación.
Se trató una suspensión de 0,30 g (1,31 mmol) de
2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 8 ml de dimetilformamida anhidra con 68 mg (1,44 mmol) de
hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 30 min. Se añadió 0,407 g
(1,71 mmol) de bromuro de
3-(1H-indol-3-il)propilo
y se calentó la mezcla de reacción a 130ºC durante 18 h.
La solución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, se eluyó con diclorometano/metanol/amoníaco en las
proporciones 98/2/0,2 a 90/10/1 para lograr 0,3 g (59%) de producto
puro. Mp: 230-232ºC.
(Compuesto núm. 15 de la tabla
1)
Se trató una suspensión de 0,30 g (1,31 mmol) de
2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 6 ml de dimetilformamida anhidra con 63 mg (1,58 mmol) de
hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 30 min. Se añadieron 0,329 g
(1,58 mmol de
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 1 h.
La solución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar un aceite, que se disolvió en 2 ml de metanol y se trató
con 0,127 g de cloruro de amonio. La mezcla resultante se calentó
durante 18 h a temperatura de reflujo.
La solución enfriada se evaporó hasta sequedad y
el residuo se trató con agua y carbonato potásico sólido y se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó para dar
0,158 g (49%) de un aceite que se usó sin más purificación.
Se añadió a una solución de 0,146 g (0,536 mmol
de
9-(2-hidroxietil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 4 ml de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón, 0,197 g (0,75
mmol) de trifenilfosfino, 0,080 g (0,643 mmol)
2-metoxifenol y 0,131 g (0,75 mmol) de
dietilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agitó durante 1
h.
Se evaporó el disolvente y se trató el residuo
con agua y ácido hidroclórico acuoso diluido y se lavó con
dietiléter.
La fase acuosa se neutralizó con carbonato
potásico sólido y se extrajo con diclorometano. La evaporación de
la fase orgánica dio un producto bruto, que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con
diclorometano/metanol/amonio en las proporciones 95/5/0,5 para dar
0,080 g de producto en forma de una base libre. El tratamiento con
1 equivalente del ácido
(Z)-but-2-enedioico
en etanol proporcionó 0,060 g (23%) de producto.
Mp: 140-142ºC.
(Compuesto núm. 25 de la tabla
1)
Se trató una suspensión de 0,2 g (0,87 mmol) de
2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 5 ml de cloroformo con 26 mg (1,14 mmol) de hidruro de sodio
(suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 15 min. y luego se enfrió a
0ºC. Se añadieron 0,148 g (0,964 mmol) de cloruro de
3-fenilpropionilo y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla de reacción se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó y evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol en la proporción 100/0 a 95/5 para dar 0,120
mg (38%) de producto puro como sólido blanco.
Mp: 137-140ºC.
En la tabla 1 y 2 se proporciona una lista de
estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la
anteriormente mencionada fórmula (I) que ilustran la presente
invención. Los compuestos se han preparado según los métodos del
ejemplo.
(Compuesto núm. 3 de la tabla
2)
Se calentó una mezcla que contenía 8 g (41,4
mmol) de
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo y 14 g (164 mmol) de
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamina
en 75 ml de etanol a temperatura de reflujo durante 18 h.
Se evaporó el disolvente y se purificó el
producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eludiéndolo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones 100/0 a 90/10 para obtener 6,3 g de
7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
como base libre.
Mp: 318-320ºC
Se añadió a una suspensión de 4,8 g (126,8 mmol)
de hidruro de litio aluminio en 240 ml de dietiléter a 0ºC a gotas
10 g (52,8 mmol) de ácido
3-(1H-indol-3-il)propanoico
disuelto en 430 ml de dietiléter y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de
dietiléter a 0ºC y se trató con exceso de solución acuosa saturada
de sulfato de sodio. Se añadió más sulfato de sodio sólido y se
filtró la fase orgánica para eliminar las sales. Se evaporó el
disolvente hasta sequedad para obtener 9 g (98%) de un aceite.
Se añadió a una solución de 2 g (11,41 mmol) de
3-(1H-indol-3-il)propanol
en 40 ml de dioxano a temperatura ambiente 5,3 g (12,55 mmol) de
dibromotrifenilfosforano y la solución resultante se agitó durante
18 h. Se añadió un exceso de ciclohexano y el filtrado resultante
se filtró y se eliminó. Se evaporó el disolvente hasta sequedad
para dar 2, 7 g (99%) de producto como un aceite que se utilizó en
el paso posterior sin más purificación.
Se añadió a una suspensión de 0,19 g (0,89 mmol)
de
7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, 0,135 g
(0,97 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó
a 130ºC durante 10 minutos. Se añadió 0,232 g (0,97 mmol) de
bromuro de
3-(1H-indol-3-il)propilo
y se continuó el calentamiento durante 3 h.
La suspensión enfriada se trató con agua, se
extrajo con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, se eludió con una mezcla
diclorometano/metanol/amonio en la relación 90/10/1 para obtener
0,18 g de producto puro.
Mp : 218-220ºC
(Compuesto núm. 16 de la tabla
2)
Se añadió a una suspensión de 0,2 g (0,93 mmol)
de
7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en ml de N,N-dimetilformamida anhidra, 48,5 g (1,21
mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Se
añadieron 0,32 g (1,49 mmol) de sulfuro de
2-bromoetil fenil y el calentamiento se continuó a
130ºC durante 1 h.
Se añadió agua a la mezcla enfriada y la solución
resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con agua y se evaporaron. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó
con una mezcla de diclorometano/metanoldietilamina en las
proporciones 98/2/0,2 para obtener un compuesto puro como base
libre.
El compuesto se convirtió en la sal hidroclórica
mediante la adición de ácido hidroclórico a una solución
isopropílica de la base libre. Se obtuvieron 0,11 g de producto
como sólido amarillo.
Mp : 199-202ºC.
(Compuesto núm. 14 de la tabla
2)
Se añadió a una suspensión de 0,2 g (0,93 mmol)
de
7-piridin-4-il-2,
3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, 48,5 mg
(1,21 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite
mineral) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 30 min.
Se añadieron 0,351 g (1,49 mmol) de bromuro de
2-(4-clorofenoxi)etilo y la mezcla de
reacción se calentó a 130ºC durante 18 h.
Se añadió agua a la mezcla enfriada y la solución
resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con agua y se evaporaron. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y se eludió
con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a
96/4 para obtener un compuesto puro como base libre. El compuesto
se convirtió en la sal hidroclórica al añadirle ácido hidroclórico
a una solución etanólica de la base libre. Se obtuvieron 0,24 de un
sólido amarillo.
Mp: 211-213ºC
(Compuesto núm. 17 de la tabla
2)
Se trató una suspensión de 0,2 g (0,93 mmol) de
7-piridin-4-il-2,
3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 5 ml de N,N-dimetilformamida con 48 mg (1,20
mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos y luego se enfrío a 0ºC. Se añadieron 0,251 g (1,49 mmol)
de cloruro de 3-fenil-propionil y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas.
La mezcla de reacción se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice y se
eluyó con diclorometano/metanol en la proporción 100/0 a 95/5 para
dar 0,2 g de producto puro como un sólido blanco.
Mp: 171-172ºC.
En la tabla, R1 es un grupo
4-piridilo sin sustituir, Ph representa un grupo
fenilo, en la columna "X", cuando X representa dos átomos de
hidrógeno, sólo se indica "H", y en la columna "R2",
"_" indica el enlace sujeto al grupo Y.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo de
ensayo
Pueden usarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron 7,5 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 10 \muM de ATP (conteniendo
300.000 cpm de 33P-ATP) en 25 mM de tampón
Tris-HC1, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCl_{2}, 0,6
mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en
presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100
microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron 4,1 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 42 \muM ATP (conteniendo 260.000
cpm 33P-ATP) en 80 mM Mes-NaOH, pH
6,5, 1 mM Mg acetato, 0,5 mM EGTA, 5 mM
2-mercaptoetanol, 0,02% Tween 20, tampón de
glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3beta.
Se solubilizaron los inhibidores en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción 1%).
Se detuvo la reacción con 100 microlitros de una
solución obtenida de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al
85%), 126 ml 85% H_{3}PO_{4}, H_{2}O a 500 ml y luego diluida
a 1:100 antes de su uso. Entonces se transfirió un alícuota de la
mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y
se aclararon con la solución descrita anteriormente. Se determinó
la radioactividad 33P incorporada mediante espectrometría de
centelleo en fase líquida.
El péptido GS-1 fosforilado
poseía la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibitoria contra GSK3\beta de
los compuestos de la presente invención se expresa en IC_{50} y
como ilustración, el intervalo de IC_{50} de los compuestos de la
tabla 1 se encuentra entre 2 concentración nanomolar y 1
concentración micromolar.
Ejemplo de
formulación
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método normal y se comprimieron mediante un
aparato convencional.
| Compuesto de Ejemplo 1 | 30 mg |
| Celulosa cristalina | 60 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 200 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
| Compuesto de Ejemplo 1 | 30 mg |
| Aceite de oliva | 300 mg |
| Lecitina | 20 mg |
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones
contenidas en una ampolla de 1 ml.
| Compuesto de Ejemplo 1 | 30 mg |
| Cloruro sódico | 4 mg |
| Agua destilada para inyección | 1 mg |
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad inhibitoria de GSK3\beta y resultan útiles como
ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por
la actividad anormal del GSK3\beta.
Claims (12)
1. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o hidratos:
donde:
X representa átomos de hidrógeno, un átomo de
sulfuro, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etilnileno, un 1,2-ciclopropileno, un átomo
de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo
sulfinilo, un grupo carbonilo, un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
fenilo o bencilo; o un grupo metileno opcionalmente sustituido por
uno o dos grupos escogidos entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un
grupo alcoxi C_{1-4};
R1 representa un grupo 2,3 ó
4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo
cicloalquilo C_{3-6} un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
hálogeno;
cuando Y representa un enlace
1,2-ciclopropileno, un grupo metileno opcionalmente
sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un grupo alquiltio
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo naftilo, un
grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo
piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un
anillo furano o un anillo imidazol; estando el grupo bencilo o los
anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
perhalogenado C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilamino C_{1-5}; un grupo dialquilamino
C_{2-10}, un grupo alquilcarbonilamino
C_{1-6}, un grupo arilcarbonilamino
C_{6-10}, un grupo alquilsufonilo
C_{1-4}, un grupo alquilsulfoniloxi
C_{1-4} o un grupo fenilo;
cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo
etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un anillo naftilo, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un grupo bencilo, un
anillo fenilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo
pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol;
estando el grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos
por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de
halogeno, un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2},
un grupo alquilo halogenado C_{1-3}, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un
ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C_{1-5},
un grupo dialquilamino C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino C_{6-10}, un grupo
alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo
alquilsulfoniloxi C_{1-4} o un grupo fenilo;
m representa 1 ó 2;
y n representa 0 a 3.
2. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
solvatos o hidratos, según la reivindicación 1, donde R1 representa
un grupo 4-piridilo sin sustituir.
3. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
solvatos o hidratos, según la reivindicación 1 ó 2, donde R2
representa un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alquitio C_{1-2}, un grupo alcoxi
C_{1-2}, un grupo trifluorometilo, un grupo
cicloalquilo C_{5-6}, un anillo naftilo, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo fenilo, un
anillo piridilo, un anillo indol, un anillo tiofeno; estando los
anillos opcionalmente sustituidos por 1-4
sustituyentes.
4. Un derivado de pirimidona seleccionado del
grupo formado por:
1:
9-[2-(1H-indol-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2]pirimidina-4-ona;;
2:
9-(3-fenilpropil)-2-pridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3:
9-(2-feniletil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
4:
9-[3-(1H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
5:
9-(2-fenoxietil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
6:
9-[3-(3,4-metilenedioxifenil)propil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7:
9-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
8:
9-[2-4-fluorofenoxietil)]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimídin-4-ona;
9:
9-[3-(2-clorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
10:
9-[3-(4-metilfenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
11:
9-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
12:
9-(4-fenilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
13:
9-[3-(2-metilfenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
14:
9-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
15:
9-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
16:
9-[3-(2-metoxifenil)-propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
17:
9-[2-(4-clorofenoxi)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
18:
9-[3-(3-metoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
19:
9-(2-metoxifenilmetil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
20:
9-[2-feniltioetil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
21:
9-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
22:
9-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
23:
9-[2-(fenilsulfonil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
24:
9-[3-(3,4-fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
25:
9-[3-fenilpropanoil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
26:
9-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
27:
9-[3-(2,5-dimetoxifenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
28:
9-[3-2,4-diclorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
29:
9-[3-(fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
30:
9-[3-(4-clorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
31:
9-(3,3-dimetilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
32:
9-(2-ciclohexiletil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
33:
9-[3-(piridin-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
34:
9-[2-(4-metilsulfoniloxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
35:
9-(3-metilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
36:
9-(3,3-difenilpropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
37:
9-[4-(4-metoxifenil)butil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
38:
9-[4-(4-nitrofenil)butil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
39:
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
40:
9-(3-fenilprop-2-ilil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
41:
9-(3-fenilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
42:
9-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
43:
9-(2-fenil-2-oxo-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
44:
9-(3-benciloxipropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
45:
9-(3-metiltioetil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
46:
9-(2-(1-naftil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
47:
9-[2-(tiofen-2-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
48:
9-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
49:
9-[2-(tiofen-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
50:
9-[2-(2-bromofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
51:
9-(4-ciclohexilbutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
52:
9-[2-(3-bromofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
53:
9-[2-(4-tert-butilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
54:
9-[2-(2,4,6-trimetilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
55:
9-[2-(4-etoxifenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
56:
9-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
57:
9-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
58:
9-[2-(3-metilfenil)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
59:
9-(3-metoxibutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
60:
9-(3-ciclohexilpropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
61:
9-[3-[di(fenilmetil)amino]propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
62:
9-(2-fenil-ciclopropilmetil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
63:
9-(3-fenilprop-2-enil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
64:
9-(2-fenil-2-hidroxipropil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
65:
9-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
66:
9-(4,4,4-trifluorobutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
67:
9-[3-fenil-3-oxo-propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
68:
9-[3-fenil-3-hidroxipropil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
69:
9-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
70:
(R)-9-[2-fenil-2-hidroxietil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
71:
(S)-9-[2-fenil-2-hidroxietil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
72:
9-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
73:
9-[1-metil-2-oxo-2-fenil-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,
9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
74:
9-[1-metil-2-hidroxi-2-fenil-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
75:
9-[2-(4-metilfenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
76:
9-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
77:
9-[2-(fluorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
78:
9-[2-(4-fenilfenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
79:
9-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
80:
9-[2-(2-naftil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
81:
9-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-11)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
82:
9-[2-(3-metoxi-4,5-metilendioxifenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
83:
9-[2-(4-metilfenil)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidín-4-ona;
84:
9-[2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
85:
9-[2-(fenilamino)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
86:
9-[2-(3-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
87:
9-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
88:
9-[2-(3-fluorofenil)-2-oxo-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
89:
9-[2-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
90:
9-(3-metiltiobutil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-ona;
o sus sales, solvatos e hidratos.
5.Un derivado de pirimidona seleccionado del
grupo formado por:
1:
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
2:
1-[3-(fenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
3:
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
4:
1-[z-(zenil)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
5:
1-[3-(2-metilfenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
6:
1-[3-(2-metoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
7:
1-(4-fenilbutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
8:
1-[3-(2-clorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
9:
1-[3-(2,5-dimetoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
10:
1-[3-(4-metilfenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
11:
1-[3-(3-metoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
12:
1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
13:
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
14:
1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
15:
1-[3-(2,4-diclorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
16:
1-[2-(feniltio)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
17:
1-(3-renilpropanoil)-7-piriail-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
18:
1-[3-(fluorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
19:
1-[3-(3,4-difluorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
20:
1-(2-ciclohexietil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
21:
1-(3,3-dimetilbutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
22:
1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
y
23:
(S)-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
24:
1-(4,4,4-trifluoro-but-2-en-1-il)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
25:
1-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
26:
(R)-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
27:
1-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
28:
1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
29:
1-[2-(fenilsulfonil)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
30:
1-(4,4,4-trifluorobutil)-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]
pirimidin-5(1H)-ona;
31:
1-[3-(piridin-3-il)propil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
32:
1-[2-(2-metoxi)etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
33:
1-[2-2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
34:
1-[2-(naft-2-il)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
35:
1-[2-(3-metoxi-4,5-metilendioxi-fenil)-2-oxo-1-metil-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
36:
1-[2-(4-fenil-fenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
37:
1-[2-(4-metilfenil(2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
38:
1-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
39:
1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
40:
1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-7-piridil-4-il-2,3-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona;
o sus sales, solvatos o hidratos.
6. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo formado por un derivado
de pirimidona según la reivindicación 1.
7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del
grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I)
o sus sales, solvatos o hidratos, según la reivindicación 1.
8. Uso de un derivado de pirimidona según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3\beta.
9. Uso de un derivado de pirimidona según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad neurodegenerativa.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
9, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo
formado por enfermedad de Alzehimer, enfermedad de Parkinson,
tauopatías, demencia vascular, ictus agudo, lesiones traumáticas;
accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales o medulares;
neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente
de insulina; obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; o cánceres.
12. Uso según la reivindicación 11, donde el
cáncer es un cáncer de mama, carcinoma pulmonar de célula no
pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores
inducidos por virus.
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