ES2296783T3 - Derivados de 2-amino-3-(alquil)-pirimidona como inhibidores de gsk3beta. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: En la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido por un grupo arilo C6-10; R2 representa un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C3-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido o un C6-10 arilo grupo que puede estar sustituido; o R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido; o R1 y R2 forman conjuntamente una cadena de fórmula -(CH2)2-X-(CH2)2- o -(CH2)2 -X-(CH2)3- donde X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido; R1 representa un grupo 2, 3 ó 4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; y R4 representa un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo dialquilamino C2-12 o un grupo arilo que puede estar sustituido.
Description
Derivados de
2-amino-3-(alquil)-pirimidona
como inhibidores de GSK3\beta.
La presente invención se refiere a compuestos
que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de
GSK3\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
La GSK3\beta
(glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta)
es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un
papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y
la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz
de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la
glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la
GSK3\beta era idéntica a la
tau-proteína-cinasa 1 (TPK1), un
enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha
descubierto que son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer
y en varias tauopatías.
Curiosamente, la fosforilación de GSK3\beta
con proteína-cinasa B (AKT) da como resultado una
pérdida de su actividad cinasa y se supuesto que esta inhibición
puede mediar en alguno de los efectos de factores neurótrofos.
Además, la fosforilación mediante GSK3\beta de
\beta-catenina, una proteína implicada en la
supervivencia celular, da por resultado su degradación mediante una
vía proteosómica dependiente de ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad
de GSK3\beta puede dar por resultado actividad neurótrofa. De
hecho, hay pruebas de que el litio, inhibidor no competitivo de
GSK3, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y aumenta
también la supervivencia neuronal, mediante la inducción de factores
de supervivencia tales como Bcl-2 y de la
inhibición de la expresión de factores proapoptósicos tales como P53
y Bax.
Estudios recientes han demostrado que la
\beta-amiloide aumenta la actividad de GSK3\beta
y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos de la
\beta-amiloide, son bloqueados por el cloruro de
litio y por un ARNm complementario de GSK3\beta. Estas
observaciones sugieren fuertemente que la GSK3\beta puede ser el
nexo entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad
de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora
de Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da como
resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las
consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta no
son sólo debidas, lo más probable, a una fosforilación patológica
de la proteína tau porque, como se ha mencionado anteriormente, una
actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia
a través de la modulación de la expresión de factores apoptósicos y
antiapoptósicos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido
por \beta-amiloide en la actividad de GSK3\beta
da por resultado la fosforilación y, por lo tanto la inhibición de
piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la
producción de energía y la síntesis de acetilcolina.
En conjunto, estas observaciones experimentales
indican que GSK3\beta puede hallar aplicación en el tratamiento
de las consecuencias neuropatológicas y las insuficiencias
cognitivas y de atención asociadas a la enfermedad de Alzheimer,
así como a otras enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas.
Éstas incluyen, de una manera no limitativa, la enfermedad de
Parkinson, las tauopatías (por ejemplo la demencia
frontotemporoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad
de Pick, la parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias
incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones
traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la
degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y
de la médula espinal; las neuropatías periféricas; las retinopatías
y el glaucoma.
Además, GSK3\beta puede hallar aplicación en
el tratamiento de otras enfermedades tales como: la diabetes no
dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la
obesidad; la enfermedad maniacodepresiva; la esquizofrenia; la
alopecia; los tumores malignos tales como el cáncer de mama, el
carcinoma pulmonar no microcítico, el cáncer de tiroides, la
leucemia de linfocitos T o B y diversos tumores inducidos por
virus.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto
consiste en proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes
activos de un medicamento que permiten la prevención y/o
tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de
Alzheimer.
Así, los inventores de la presente invención han
identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra
GSK3\beta.
\newpage
Como resultado, descubrieron que los compuestos
representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad
deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados
de pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus
solvatos y sus hidratos:
En la que:
- \quad
- R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido por un grupo arilo C_{6-10};
- \quad
- R2 representa un grupo alquilo C_{1-10} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C_{3-6} que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-6} que puede estar sustituido o un C_{6-10} arilo grupo que puede estar sustituido;
- \quad
- o R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquileno C_{2-6} que puede estar sustituido;
- \quad
- o R1 y R2 forman conjuntamente una cadena de fórmula -(CH_{2})_{2}-X-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2} -X-(CH_{2})_{3}- donde X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido;
- \quad
- R1 representa un grupo 2, 3 ó 4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno; y
- \quad
- R4 representa un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, amino, grupo monoalquilamino C_{1-6}, grupo dialquilamino C_{2-12} o un grupo arilo C_{6-10} que puede estar sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo
una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados
de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales,
solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. Como realizaciones
preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento
mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades producidas por la actividad anormal
de GSK3\beta, y el medicamento mencionado anteriormente que se
usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes
no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y
obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia; alopecia;
tumores malignos tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no
microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de linfocitos T o B y
diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas adicionales de la
presente invención, se proporciona el medicamento mencionado
anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades
neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por
ejemplo demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras
demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otras
lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo,
degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de
la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una
composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como
ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un
inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sus sales,
sus solvatos y sus hidratos.
Según otros aspectos adicionales de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas producidas
por la actividad anormal de GSK3\beta, que comprende la etapa de
administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o
terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los derivados de pirimidona de la fórmula (I) y sus
sales, sus solvatos y sus hidratos fisiológicamente aceptables; y
un uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los
derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente
aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos
de los mismos, para la preparación del medicamento mencionado
anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
grupo alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo,
grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alquilo C _{1-10}
representa un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de
carbono, por ejemplo además de los grupos alquilo
C_{1-6} citados anteriormente, el grupo heptilo,
el grupo octilo, el grupo nonilo, el grupo decilo y similares;
El grupo alquileno C_{2-6}
representa un grupo alquilo divalente;
El grupo alquenilo C_{2-6}
representa un alquilo grupo con 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos
dobles enlaces;
El grupo alquinilo C_{3-6}
representa un grupo alquilo con 3 a 6 átomos de carbono y uno o dos
triples enlaces;
El grupo alcoxi C_{1-6}
representa un grupo alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un
grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un
grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un
grupo 1,1-dimetilpropiloxi y similares;
El grupo alcoxi C_{1-6}
representa un grupo alquilcarboniloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
por ejemplo, un grupo metilcarboniloxi, un grupo etilcarboniloxi,
un grupo propilcarboniloxi, un grupo isopropilcarboniloxi, un grupo
butilcarboniloxi, un grupo isobutilcarboniloxi, un grupo
sec-butilcarboniloxi, un grupo
terc-butilcarboniloxi, un grupo pentilcarboniloxi,
un grupo isopentilcarboniloxi, un grupo neopentilcarboniloxi, un
grupo 1,1-dimetilpropililcarboniloxi y
similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los
hidrógenos se han sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo
un CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un
hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo arilo C_{6-10}
representa un grupo fenilo, un grupo
naft-1-ilo o un grupo
naft-2-ilo;
El grupo ARILO C_{6-10} para
R2 representa un anillo indan-1-ilo,
un anillo indan-2-ilo, un anillo
tetrahidronaftalen-1-ilo, un anillo
tetrahidronaftalen-2-ilo, un grupo
fenilo, un grupo naft-1-ilo o un
grupo naft-2-ilo;
El grupo ariloxi C_{6-10}
representa un grupo fenoxi, un grupo 1-naftiloxi o
un grupo 2-naftiloxi;
El grupo monoalquilamino
C_{1-6} representa un grupo amino sustituido por
un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, un grupo
metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo
isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un
grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino y un
grupo isopentilamino;
El grupo dialquilamino
C_{2-12} representa un grupo amino sustituido por
dos grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo, un grupo
dimetilamino, un grupo etilmetilamino, un grupo dietilamino, un
grupo metilpropilamino y un grupo diisopropilamino;
El anillo heterocíclico que tiene
1-4 heteroátomos seleccionados entre el átomo de
oxígeno, el átomo de azufre y el átomo de nitrógeno, y que tiene en
total de 5 a 10 átomos constituyentes del anillo representa, por
ejemplo, un anillo de furano, un anillo de dihidrofurano, un anillo
de tetrahidrofurano, un anillo de pirano, un anillo de
dihidropirano, un anillo de tetrahidropirano, un anillo de
benzofurano, un anillo de furopiridina, un anillo de
isobenzofurano, un anillo de cromeno, un anillo de cromano, un
anillo de isocromano, un anillo de tiofeno, un anillo de
benzotiofeno, un anillo de tienopiridina, un anillo de pirrol, un
anillo de pirrolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de
imidazol, un anillo de imidazolina, un anillo de imidazolidina, un
anillo de imidazopiridina, un anillo de pirazol, un anillo de
pirazolina, un anillo de pirazolidina, un anillo de triazol, un
anillo de tetrazol, un anillo de piridina, un anillo de óxido de
piridina, un anillo de piperidina, un anillo de pirazina, un anillo
de piperazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un
anillo de indolizina, un anillo de indol, un anillo de indolina, un
anillo de isoindol, un anillo de isoindolina, un anillo de indazol,
un anillo bencimidazol, un anillo de purina, un anillo de
quinolizina, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina, un
anillo de ftalazina, un anillo de naftiridina, un anillo de
quinoxalina, un anillo de quinazolina, un anillo de cinnolina, un
anillo de pteridina, un anillo de oxazol, un anillo de oxazolidina,
un anillo de isoxazol, un anillo de isoxazolidina, un anillo de
tiazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de tiazilidina, un
anillo de isotiazol, un anillo de isotiazolidina, un anillo de
dioxano, un anillo de ditiano, un anillo de morfolina, un anillo de
tiomorfolina, un anillo de ftalimida, un anillo de
tetrahidropiridoindol, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un
anillo de tetrahidrotienopiridina, un anillo de
tetrahidrobenzofuropiridina y similares.
\newpage
Cuando R2 representa un grupo alquilo
C_{1-10}, un grupo alquenilo
C_{2-6}, un alquinilo C_{3-6},
un grupo cicloalquilo C_{3-6} que puede estar
sustituido, estos grupos pueden tener 1 o 3 sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en un cicloalquilo
C_{3-6}, un adamantilo, un grupo cicloalquiloxi
C_{3-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo ariloxi
C_{6-10} que puede estar sustituido, un grupo
hidroxilo, un grupo alquiltio C_{1-6}, un grupo
ariltio C_{6-10}, un amino, un grupo monoalquil
C_{1-6} amino, un grupo dialquil
C_{2-12} amino, un grupo aril
C_{6-10} amino, un acil C_{1-6}
oxi, un grupo arilo C_{6-10} que puede estar
sustituido, un anillo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre el átomo de oxígeno, el átomo de azufre y el
átomo de nitrógeno, y que tiene en total de 5 a 10 átomos
constituyentes del anillo que pueden estar sustituidos.
Cuando un grupo arilo C_{6-10}
puede estar sustituido, el grupo arilo C_{6-10}
puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente
en un grupo alquilo C_{1-6}, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo
alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un
nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil
C_{1-6} amino, un grupo dialquil
C_{2-12} amino, un grupo (alquil
C_{1-6})carbonilamino, un grupo (aril
C_{6-10})carbonilamino, un grupo alcoxi
(C_{1-6})carbonilamino, un grupo
aminocarbonilo, un grupo (monoalquil C_{1-6}
amino)carbonilo, un grupo (dialquil
C_{2-12} amino)carbonilo, un formilo, un
grupo alquil C_{1-6} carbonilo, un grupo (aril
C_{6-10})carbonilo, un grupo alquil
C_{1-6} sulfonilo, un grupo aril
C_{6-10} sulfonilo, un grupo aminosulfonilo, un
grupo monoalquil C_{1-6} aminosulfonilo, un grupo
dialquil C_{2-12} aminosulfonilo o un grupo
fenilo;
En los que los grupos alquilo
C_{1-6} y los grupos alcoxi
C_{1-6} están opcionalmente sustituidos por un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo aciloxi
C_{1-6}, un amino, un grupo monoalquil
C_{1-6} amino, un grupo dialquil
C_{2-12} amino, un grupo (alquil
C_{1-6})carbonilamino, un grupo alquil
C_{1-6} amino, un grupo alquil
C_{1-6} C_{1-6} monoalquilamino,
un grupo dialquil C_{2-12}
amino-alquil C_{1-6}, un grupo
alquilo (C_{1-6})carbonilamino, un grupo
(aril C_{6-10})carbonilamino, un grupo
(alcoxi C_{1-6} )carbonilamino, un grupo alquil
C_{1-6} sulfonilamino, un grupo aril
C_{6-10}sulfonilamino, un grupo fenilo o un
anillo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre el átomo de oxígeno, el átomo de azufre y el átomo de
nitrógeno, y que tiene en total de 5 a 10 átomos constituyentes del
anillo que pueden estar sustituidos.
Cuando un grupo ARILO C_{6-10}
puede estar sustituido, el grupo C_{6-10} ARILO
puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente
en un grupo alquilo C_{1-6}, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo
alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un
nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil
C_{1-6} amino, un grupo dialquil
C_{2-12} amino, un grupo (alquil
C_{1-6} )carbonilamino, un grupo (aril
C_{6-10} )carbonilamino, un grupo (alcoxi
C_{1-6})carbonilamino.
Cuando un grupo ariloxi
C_{6-10} puede estar sustituido, el grupo arilo
C_{6-10} puede tener 1 a 3 sustituyentes como se
ha definido anteriormente para el grupo arilo
C_{6-10}.
Cuando el anillo heterocíclico que tiene 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre el átomo de oxígeno, el átomo de
azufre y el átomo de nitrógeno, y que tiene en total de 5 a 10
átomos constituyentes del anillo, puede estar sustituido, el anillo
heterocíclico puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilC_{1-6}amino, un grupo dialquil
C_{2-12} amino, un grupo (alquil
C_{1-6} )carbonilamino, un grupo (aril
C_{6-10} )carbonilamino, un grupo (alcoxi
C_{1-6})carbonilamino, un grupo
aminocarbonilo, un grupo (monoalquil C_{1-6}
amino)carbonilo, un grupo (dialquil
C_{2-12}amino)carbonilo, un formilo, un
grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, un grupo (aril
C_{6-10})carbonilo, un grupo alquil
C_{1-6} sulfonilo, un grupo aril
C_{6-10} sulfonilo, un grupo aminosulfonilo, un
C_{1-6}monoalquilaminosulfonilo grupo, un grupo
dialquil C_{2-12} aminosulfonilo o un grupo
fenilo;
en los que los grupos alquilo
C_{1-6} y el grupo alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un amino, un grupo monoalquilamino
C_{1-6}, un grupo dialquilamino
C_{2-12}, un grupo (alquil
C_{1-6} )carbonilamino, un grupo (aril
C_{6-10})carbonilamino, un grupo (alcoxi
C_{1-6})carbonilamino, un grupo alquil
C_{1-6} sulfonilamino, un grupo aril
C_{6-10}sulfonilamino o un grupo fenilo.
Cuando el grupo alquileno
C_{2-6} puede ser sustituido, el grupo alquileno
C_{2-6} puede tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados de un grupo consistente en un grupo alquilo
C_{1-6} que puede ser sustituido por un grupo
arilo C_{6-10} que puede ser sustituido, un grupo
alquilo C_{1-6} que puede ser sustituido por un
anillo heterocíclico que puede ser sustituido, un grupo arilo
C_{6-10} que puede ser sustituido, un anillo
heterocíclico que puede ser sustituido; siendo los sustituyentes
como se han definido aquí anteriormente.
Cuando R1 y R2 forman conjuntamente una cadena
de fórmula -(CH_{2})_{2} -X-(CH_{2})_{2}- o
-(CH_{2})_{2} -X-(CH_{2})_{3}- en la que X
representa un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido, el grupo
NR1R2 representa un anillo de piperazina o de homopiperazina que
puede ser sustituido en posición 4 por un sustituyente seleccionado
del grupo consistente en una grupo alquilo C_{1-6}
que puede ser sustituido por un grupo arilo
C_{6-10} que puede ser sustituido o por un anillo
heterocíclico que puede ser sustituido; un grupo arilo
C_{6-10} que puede ser sustituido o un anillo
heterocíclico que puede ser sustituido, siendo los sustituyentes
como se han definido aquí anteriormente.
Los compuestos representados por la formula (I)
mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la
sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)-piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y
L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales
como: lisina, \delta-hidroxilisina y arginina.
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan
por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;
sales con ácidos orgánicos tales como ácido metansulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales
como ácido aspártico y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan por los procedimientos convencionales bien
conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, disolver
la base libre en una disolución alcohólica acuosa que contiene el
ácido apropiado, ni a aislar la sal evaporando la solución, o a
hacer reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente
orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita
con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por
concentración de la disolución. Los ácidos que pueden utilizarse
para preparar las sales de adición de ácidos incluyen,
preferiblemente, aquellos que producen, cuando se combinan con la
base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en
las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por
efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren
sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente
invención.
Además de los derivados de pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las
sales de los mismos, los solvatos y los hidratos también están
dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de
pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada
anteriormente, pueden tener uno o más átomos de carbono
asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de dichos átomos de
carbono asimétricos, pueden estar independientemente tanto en la
configuración (R) como en la (S) y el derivado de pirimidona puede
existir como estereoisómero tal como isómero óptico o
diastereoisómero. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier
mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del
alcance de la presente invención.
En la tabla 1 presentada más adelante se
muestran ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención.
Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado
por estos compuestos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen además:
- (1)
- Compuestos en los que R3 representa un grupo 3- o 4- piridil y más preferiblemente un grupo 4-piridilo, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno;
- (2)
- Compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un grupo fenilo;
- (3)
- Compuestos en los que R2 representa un grupo alquilo C_{1-10} no sustituido;
- (4)
- Compuestos en los que R2 representa un grupo alquilo C_{1-6} sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-6} que puede ser sustituido, un grupo indanilo que puede ser sustituido o un grupo alquenilo C_{2-4} que puede estar sustituido;
- (5)
- Compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y R2 representa un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-6} que puede estar sustituido, un grupo indanilo que puede estar sustituido;
- (6)
- Compuestos en los que R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquileno C_{2-6}.
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Los compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen además:
- (1)
- Compuestos en los que R3 representa un grupo 4-piridilo no sustituido;
- (2)
- Compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} que puede ser sustituido por un grupo fenilo y R2 representa un grupo alquilo C_{1-6} que puede ser sustituido por un cicloalquilo C_{3-6}, un adamantilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo feniltio, un amino, un grupo monoalquil C_{1-6} amino, un dialquil C_{2-12} amino grupo, un grupo fenilamino, un aciloxi C_{1-6}, un grupo fenilo que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos en total que constituyen el anillo que puede estar sustituido, seleccionándose preferiblemente el anillo heterocíclico de un anillo indol o un anillo indol sustituido, un tiofeno o un anillo de tiofeno sustituido, un anillo de piridina y un anillo de piperidina;
- (3)
- Compuestos en los que R3 se define como se especifica en (1), y R1 y R2 se especifica en (2) para los compuestos más preferidos;
- (4)
- Compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y R2 representa un grupo indanilo o un grupo indanilo sustituido.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I) incluyen:
2-[[2-(fenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-metoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3-metoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[2-(2-metoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2-fluorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3-fluorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-fluorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-bromofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2-clorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2,4-diclorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-clorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-metilfenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3-clorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(tiofen-2-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[4-(fenil)butil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-fenilmetoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-fenilfenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-1(fenilmetil)amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-metoxifenil)metil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]metilamino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[[3-(3-aminopropoxi)fenil]metilamino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[3-(aminometil)fenil]metil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[3-(fenil)propil]amino]-3-fenilmetil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(5-fenilmetoxi-1H-indol-3-il)etil]amino)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(ciclopentilamino)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(etilamino)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[(indan-2-il)amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(piperidin-1-il)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(pirrolidin-1-il)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(5-amino-pentilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-amino-butilamino)-3-(3-fenil-propil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(6-amino-hexilamino)-3-(3-fenil-propil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(5-amino-pentilamino)-3-fenetil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(6-amino-hexilamino)-3-fenetil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-amino-butilamino)-3-fenetil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-ciclohexilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-butilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-pentilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-hexilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-heptilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-octilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-nonilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-decilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(2-ciclohexil-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-metil-butilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(ciclohexilmetil-amino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-propoxi-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(3-ciclohexil-propilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(3-etoxil-propilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[(5-amino-pentil)-fenetil-amino)]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(5-hidroxi-pentilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-hidroxi-butilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(3-isopropoxi-propilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-propoxi-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(2-ciclopentil-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[(3-ciclohexil-propil)-metil-amino]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
éster
2-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilamino)-1-fenil
etílico del ácido acético,
2-(2-adamantan-1-il-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[3-(3-hidroxi-propoxi)-bencilamino]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-[3-(2-piperidin-4-il-etoxi)-bencilamino]-6-piridin-4-iyl-3H-pirimidin-4-ona,
éster
3-{3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-fenoxi}-propílico
del ácido acético,
2-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-bencilamino]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-{metil-[2-(4-metilaminometil-fenil)-etil]-amino}-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[(4-amino-butil)-fenetil-amino)]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(3-amino-propil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(5-amino-pentil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(4-amino-butil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-6-piridin-4-il-2-[3-(3-piridin-4-il-propoxi)-bencilamino]-3H-pirimidin-4-ona,
3-(6-amino-hexil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(6-amino-hexil)-2-fenetilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(2-amino-etil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(3-amino-propil)-2-[2-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-6-piridin-4-il-3H
pirimidin-4-ona,
3-(2-hidroxi-etil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(2-dimetilamino-etil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(5-amino-pentil)-2-fenetilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(4-amino-butil)-2-fenetilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-amino-butilamino)-3-bencil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(6-amino-hexilamino)-3-bencil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-feniltio-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-fenilamino-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-fenoxi-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-fenil-alilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
y
3-metil-6-piridin-4-il-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-3H-pirimidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Como objetivo adicional, la presente invención
también proporciona métodos para preparar los compuestos de
pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada
anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos explicados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Método de preparación
1
Los compuestos de pirimidona representados por
la fórmula(I) mencionada anteriormente pueden prepararse
según el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En el esquema anterior, las definiciones de R1,
R2, R3 y R4 son iguales a las ya descritas anteriormente para los
compuestos de fórmula (I)).
El derivado de 2-metiltio
representado por la fórmula (III) anterior, en la que R3 es como se
ha definido para el compuesto de fórmula (I), se deja reaccionar
con un compuesto de fórmula (IV), en la que Y representa un átomo
de halógeno tal como por ejemplo un átomo de bromo o yodo en
presencia de una base tal como por ejemplo carbonato potásico, para
obtener un compuesto de fórmula (II). La reacción puede realizarse
en disolventes apróticos polares tales como formamida,
N,N-dimetil-formamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona y similares, a una temperatura
adecuada que varía entre -10 y + 20ºC bajo aire.
El compuesto de fórmula (II) puede reaccionar a
continuación con una amina de fórmula (V) para obtener el compuesto
de la fórmula (I) mencionada anteriormente. La reacción puede
llevarse a cabo en piridina en presencia de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), a una temperatura adecuada que varía entre 25ºC y la
temperatura de reflujo.
El compuesto de la fórmula (III) se puede
preparar según el método definido en el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
(En el esquema anterior R representa un grupo
alquilo y las definiciones de R2 y R3 son las mismas que las ya
descritas para el compuesto de fórmula (I)).
Según este método, el
3-cetoéster de fórmula (VI) se deja reaccionar con
un sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
en presencia de una base tal como hidróxido potásico. La reacción
puede llevarse a cabo en un disolvente tal como agua o un alcohol,
tales como etanol, propanol y butanol, a una temperatura adecuada
que varía entre 25 y 100ºC al aire.
Los compuestos de fórmula (IV), (V) y fórmula
(VI) están comercializados o pueden sintetizarse según los métodos
conocidos por un experto en la materia.
Por ejemplo los compuestos de fórmula (VI), en
la que R, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, pueden
prepararse haciendo reaccionar un ácido nicotínico opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, grupo
alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con un monoéster de
ácido malónico. La reacción se puede llevar a cabo utilizando
métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, tal como por
ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que
oscila entre 20 y 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método de preparación
2
Alternativamente los compuestos de pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden
prepararse según el esquema 2.
Esquema
2
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1
representa un átomo de hidrógeno, pueden alquilarse por métodos
bien conocidos por un experto en la materia tal como, por ejemplo,
haciendo reaccionar (I) con hidruro sódico, en un disolvente
aprótico polar tal como dimetilacetamida o dimetilformamida a una
temperatura que oscila entre 0º y 10ºC. Un agente alquilante tal
como un haluro de alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido se añade a continuación para obtener el compuesto de la
fórmula (I) mencionada anteriormente en la que R1 representa un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
Además cuando sea aplicable, el compuesto de
fórmula (I) puede modificarse proporcionando otros compuestos de
fórmula (I), utilizando métodos bien conocidos en la técnica, por
ejemplo cuando los grupos arilo C_{6-10} o el
anillo heterocíclico está sustituido por un grupo hidroxilo, el
grupo hidroxilo puede alquilarse para dar un grupo alcoxi
C_{1-6}, o cuando el grupo ARILO
C_{6-10}, el grupo arilo
C_{6-10} o el anillo heterocíclico está
sustituido por un grupo amino o un grupo aminoalquilo, la función
amino puede alquilarse, acilarse, etc... para dar los derivados
correspondientes.
En las reacciones anteriores a veces puede ser
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un
grupo protector adecuado puede elegirse dependiendo del tipo de
grupo funcional y puede aplicarse un método descrito en la
bibliografía. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, de
métodos de protección y desprotección, por ejemplo en Protective
groups in Organic Synthesis Greene et al., 2ª Ed. (John Wiley
& Sons, Inc., Nueva York).
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora contra GSK3\beta. Por consiguiente, los
compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes
activos para la preparación de un medicamento, que permite el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además,
los compuestos de la presente invención también son útiles como
ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson,
tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis
supranuclear progresiva), y otras demencias que incluyen demencia
vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la
edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales
como diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo
II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; tumores malignos tales como cáncer de mama, carcinoma de
pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de linfocitos T
o B y diversos tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por
la actividad anormal de GSK3\beta y de las enfermedades
mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un organismo
mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, se puede utilizar una sustancia que se
selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por
la fórmula (I) mencionada anteriormente y sus sales, sus solvatos y
sus hidratos farmacológicamente aceptables. La sustancia, puede
administrarse como el medicamento de la presente invención, sin
embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una
composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada
anteriormente como ingrediente activo y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, se pueden utilizar en asociación dos o más de
las sustancias mencionadas anteriormente. La composición
farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo
de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente. Un tipo de composición farmacéutica no
está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar
como cualquier formulación para administración oral o parenteral.
Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por
ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la
administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones,
soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas
para administraciones parenterales tales como inyecciones para
administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, infusiones
intravenosas de goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones
para administración a través de la mucosa, gotas nasales,
inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones
gota a gota pueden prepararse como preparados en polvo tal como en
forma de preparados liofilizados y pueden utilizarse disolviéndolos
justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como una
solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación lenta
tales como las revestidas con un polímero, pueden administrarse
directamente por vía intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados
para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones
de contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente
activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica,
pueden ser seleccionados apropiadamente por los expertos en la
técnica. Pueden utilizarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o
sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En
general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una
proporción que oscila de 1% en peso a 90% en peso en base al peso de
un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes utilizados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para la administración oral, puede utilizarse
un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal.
La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes
auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y
conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar
cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina.
Algunos ejemplos de disolventes o medios de suspensión utilizados
para la preparación de composiciones para administración parenteral,
por ejemplo inyecciones, o supositorios, son agua, propilenglicol,
polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y
similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para
supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de
cacao emulsionada, lípido laúrico y witepsol.
La dosis y la frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no están particularmente
limitadas y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de las
condiciones tales como para tratamiento preventivo y/o terapéutico,
del tipo de enfermedad, del peso corporal o de la edad de un
paciente, de la gravedad de una enfermedad y similares. En general,
una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de
0,01 a 1.000 mg (peso del ingrediente activo), y la dosis puede
administrarse una o varias veces al día como porciones divididas, o
una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como
inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente
de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100
mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente con relación a los siguientes ejemplos generales,
sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a
estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido isonicotínico (35,56 g, 289
mmoles) a una solución de
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(46,98 g, 290 mmoles) en tetrahidrofurano (700 ml), y la solución
resultante se agitó durante 1,5 h a 50ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadieron sal potásica de monoéster del
ácido malónico (51,7 g, 304 mmoles) y cloruro de magnesio (34,33 g,
361 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y a
continuación se calentó a 50ºC durante 6 h. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y se enfrió el residuo mediante la adición de
ácido acético diluido. Se extrajo la capa orgánica con acetato de
etilo (3 veces) y se lavaron los extractos combinados con
bicarbonato sódico acuoso diluido y salmuera y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el residuo oleoso por cromatografía
de gel de sílice en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo =
2/1 a 1/1) y recristalización en hexano - acetato de etilo dio 41,52
g (74%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,76 g (20,7 mmoles) de
sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
en 48 ml de agua se añadió 4,85 g (86,52 mmoles) de hidróxido
potásico. Se agitó la mezcla y se añadieron 8,0 g (41,4 mmoles) de
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo y se mantuvo la agitación durante 48 horas.
Se recuperó el precipitado por filtración y se
lavó con agua y a continuación con éter. Se secó el producto t 90ºC
al vacío para dar 6,26 g, 69% de un sólido blanco. P.f.:
328-330ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A 3,0 g (13,7 mmoles) de
2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidin-4-ona
en 50 ml de dimetilformamida se añadieron 2,08 g (15,05 mmoles) de
carbonato potásico, seguido de 0,85 ml (13,68 mmoles) de yoduro de
metilo a 0ºC y se mantuvo en agitación durante 1,5 horas.
La mezcla de reacción se añadió a agua fría y se
extrajo con diclorometano. Se evaporó el disolvente y se purificó
el sólido resultante por cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de diclorometano/metanol (99:1 a 90:10) para dar 2,36
g, 78% de un sólido blanco.
P.f. 176-178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 equivalente de
3-metil-2-(metiltio)-6-piridin-4-il-pirimidin-(3H)-ona
y 1 a 5 equivalentes de una amina de fórmula HNR_{4}R_{5} se
pusieron en suspensión en piridina (0,1-1 M) que
contenía 3 equivalentes del DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno)
y se calentó a reflujo 24 horas.
Se trató la solución enfriada con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano.
Se secó y se evaporó la capa orgánica para dar el producto en bruto
que se purificó por cromatografía en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de
2-amino-3-metilpirimidinona
sustituida (1 equivalente, 0,1 moles) en
N,N-dimetilacetamida (0,35 ml) se añadió hidruro
sódico (0,11 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 min. y se añadió
yoduro de alquilo (0,1 mmoles), se agitó durante 20 min. más a 0ºC y
durante 40 min. a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se
extrajo 3 veces la mezcla de reacción con acetato de etilo (3x 3
ml).Se separaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato
sódico y se evaporaron para proporcionar un residuo que se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice.
En la tabla 1 se proporciona un listado de
estructuras químicas y datos físicos para compuestos de la fórmula
(I) mencionada anteriormente que ilustran la presente invención. Los
compuestos se han preparado según los ejemplos.
Ejemplo de
Ensayo
\global\parskip0.900000\baselineskip
Pueden utilizarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: Se incubaron péptido GS1
prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contenía 300.000 cpm
de 33P-ATP) en tampón de Tris-HCl 25
mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de
BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de
GSK3\beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: Se incubaron péptido
GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contenía 260.000
cpm de 33P-ATP) en tampón de
Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato Mg 1 mM, EGTA 0,5
mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%,
glicerol al 10%, durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3\beta. Los inhibidores se disolvieron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
Se interrumpió la reacción con 100 microlitros
de una disolución de 25 g de ácido polifosfórico (126 ml de
P_{2}O_{5} al 85%, H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml
y se diluyó después hasta 1:100 antes de utilizar. Después, se
transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de
intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la disolución
descrita anteriormente. Se determinó la radiactividad 33P
incorporada mediante espectrometría líquida de centelleo.
El péptido GS-1 fosforilado
tenía la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los
compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como
ilustración, el intervalo de valores de las CI_{50} de los
compuestos de la tabla 1 está comprendido entre las concentraciones
0,1 a 10 micromolares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
formulación
Los ingredientes a continuación se mezclaron
mediante un método ordinario y se comprimieron utilizando un aparato
convencional.
- Compuesto del Ejemplo 1
- 30 mg
- Celulosa cristalina
- 60 mg
- Almidón de maíz
- 100 mg
- Lactosa
- 200 mg
- Estearato de magnesio
- 4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron por un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
- Compuesto del Ejemplo 1
- 30 mg
- Aceite de oliva
- 300 mg
- Lecitina
- 20 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron por un método ordinario para preparar inyecciones
contenidas en una ampolla de 1 ml.
- Compuesto del Ejemplo 1
- 3 mg
- Cloruro de sodio
- 4 mg
- Agua destilada para inyectables
- 1 ml
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibitoria de GSK3\beta y son útiles como ingredientes
activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la
actividad anormal de GSK3\beta.
Claims (15)
1. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus
hidratos:
En la que:
- \quad
- R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido por un grupo arilo C_{6-10};
- \quad
- R2 representa un grupo alquilo C_{1-10} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C_{3-6} que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-6} que puede estar sustituido o un C_{6-10} arilo grupo que puede estar sustituido;
- \quad
- o R1 y R2 forman conjuntamente un grupo alquileno C_{2-6} que puede estar sustituido;
- \quad
- o R1 y R2 forman conjuntamente una cadena de fórmula -(CH_{2})_{2}-X-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2} -X-(CH_{2})_{3}- donde X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido;
- \quad
- R1 representa un grupo 2, 3 ó 4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno; y
- \quad
- R4 representa un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, amino, un grupo monoalquilamino C_{1-6}, un grupo dialquilamino C_{2-12} o un grupo arilo que puede estar sustituido.
2. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
uno de sus solvatos o uno de sus hidratos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R1 representa un grupo
4-piridilo no sustituido.
3. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación
1, en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3} que puede estar sustituido por un grupo
fenilo.
4. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo alquilo
C_{1-10} no sustituido.
5. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación
1, en los que R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido, un grupo cicloalquilo
C_{3-6} que puede estar sustituido, un grupo
indanilo que puede estar sustituido o un grupo alquenilo
C_{2-4} que puede estar sustituido.
6. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R1 y R2 forman juntos un grupo
alquileno C_{2-6}.
7. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, en los que R1 representa un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1-3} que puede ser
sustituido por un grupo fenilo y R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6} que puede ser sustituido por un
cicloalquilo C_{3-6}, un adamantilo, un grupo
alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo
feniltio, un amino, un grupo monoalquil C_{1-6}
amino, un dialquil C_{2-12} amino grupo, un grupo
fenilamino, un aciloxi C_{1-6}, un grupo fenilo
que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico que se selecciona
de un anillo indol o un anillo indol sustituido, un tiofeno o un
anillo de tiofeno sustituido, un anillo de piridina y un anillo de
piperidina.
8. Un derivado de pirimidona que se selecciona
entre grupo que consiste en:
2-[[2-(fenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-metoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3-metoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-2-metoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2-fluorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3-fluorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-fluorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-bromofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2-clorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2,4-diclorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-aminofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-clorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-metilfenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(3-clorofenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(tiofen-2-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[4-(fenil)butil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-fenilmetoxifenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(4-fenilfenil)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[(fenilmetil)amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-metoxifenil)metil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]metilamino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[[3-(3-aminopropoxi)fenil]metil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[[3-(aminometil)fenil]metil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[3-(fenil)propil]amino]-3-fenilmetil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(5-fenilmetoxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[(ciclopentilamino)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[(etilamino)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-[(indan-2-il)amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(piperidin-1-il)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(pirrolidin-1-il)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona,
2-(5-amino-pentilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-amino-butilamino)-3-(3-fenil-propil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(6-amino-hexilamino)-3-(3-fenil-propil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(5-amino-pentilamino)-3-fenetil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(6-amino-hexilamino)-3-fenetil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-amino-butilamino)-3-fenetil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-ciclohexilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-butilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-pentilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-hexilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-heptilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-octilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-nonilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-decilamino-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(2-ciclohexil-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-metil-butilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(ciclohexilmetil-amino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-propoxi-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(3-ciclohexil-propilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(3-etoxil-propilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[(5-amino-pentil)-fenetil-amino)]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(5-hidroxi-pentilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-hidroxi-butilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(3-isopropoxi-propilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-propoxi-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(2-ciclopentil-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[(3-ciclohexil-propil)-metil-amino]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
éster
2-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilamino)-1-fenil-etílico
del ácido acético,
2-(2-adamantan-1-il-etilamino)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[3-(3-hidroxi-propoxi)-bencilamino]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-[3-(2-piperidin-4-il-etoxi)-bencilamino]-6-piridin-4-iyl-3H-pirimidin-4-ona,
éster
3-{3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-fenoxi}-propílico
del ácido acético,
2-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-bencilamino]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-{metil-[2-(4-metilaminometil-fenil)-etil]-amino}-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-[(4-amino-butil)-fenetil-amino)]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(3-amino-propil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(5-amino-pentil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(4-amino-butil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-6-piridin-4-il-2-[3-(3-piridin-4-il-propoxi)-bencilamino]-3H-pirimidin-4-ona,
3-(6-amino-hexil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(6-amino-hexil)-2-fenetilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(2-amino-etil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(3-amino-propil)-2-[2-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-6-piridin-4-il-3H
pirimidin-4-ona,
3-(2-hidroxi-etil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(2-dimetilamino-etil)-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(5-amino-pentil)-2-fenetilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-(4-amino-butil)-2-fenetilamino-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(4-amino-butilamino)-3-bencil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
2-(6-amino-hexilamino)-3-bencil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-feniltio-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-fenilamino-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(2-fenoxi-etilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-fenil-alilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3-metil-2-(3-fenil-propilamino)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
y
3-metil-6-piridin-4-il-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-3H-pirimidin-4-ona
o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno
de sus hidratos.
9. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo consistente en un
derivado de pirimidona según la reivindicación 1.
10. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del
grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o
una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según
la reivindicación 1.
11. Utilización de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado
al tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
producida por una actividad anormal de GSK3\beta.
12. Utilización de un compuesto de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad neurodegenerativa.
\newpage
13. Utilización de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 12, en la que la enfermedad se selecciona del
grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones
traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral,
traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas;
retinopatías o glaucoma.
14. Utilización de un compuesto de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes
no dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia o cánceres.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de células no pequeñas
de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores
inducidos por virus.
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