JP2009536669A - アンジオテンシン調節による神経新生 - Google Patents
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Abstract
本開示は、神経新生を刺激するまたは増加させることによって、中枢および末梢神経系の疾患および状態を治療する方法を記述する。本開示は、新しい神経細胞の形成を刺激するまたは活性化させるための、アンジオテンシン活性の調節に基づく組成物および方法を含む。
Description
本発明は、アンジオテンシン活性の調節を介して、神経新生を刺激または活性化することにより、中枢および末梢神経系の疾患および状態を治療する方法に関する。本発明は、アンジオテンシン活性を調節して、新しい神経細胞の形成を刺激または活性化させる薬剤の使用に基づく方法を含む。当該アンジオテンシン調節剤は、単独で、あるいは、他のアンジオテンシン調節剤、神経性の感作薬を含む神経薬剤、または抗アストロジェニック薬剤との組み合わせで使用することができる。
本出願は、2006年5月9日に出願された米国仮特許出願第60/746,859号に関し、全体が記載されるかのように参照によりそれら全体が本願明細書に組み込まれる。本出願は、また、2006年7月17日に出願された米国仮特許出願第60/807,594号、2006年10月20日に出願された米国特許出願第11/551,667号に関し、双方は共に、全体が記載されるかのように参照によりそれら全体が本願明細書に組み込まれる。
神経新生は、動物およびヒトの脳における生命過程であり、それによって新しい神経細胞が生物の寿命を通じて継続的に産生される。新生細胞は、中枢神経系の機能細胞に分化し、脳内の既存の神経回路に取り入れることができる。神経新生は、哺乳類の脳の2つの領域、側脳室の脳室下帯(subventricular zone:SVZ)と海馬の歯状回において成人期を通じて持続することが知られている。これらの領域において、多分化能神経前駆細胞(neural progenitor cell:NPC)は、新しい機能性ニューロンおよびグリア細胞を分裂および発生させ続ける(Gage MoI Psychiatry.2000 May;5(3):262-9を参照)。例えば、副腎摘除、自発運動、高密度環境、海馬依存性学習および抗うつ剤等、種々の要因が成人海馬神経新生を刺激し得ることが証明されている(Yehuda.J Neurochem.1989 Jul;53(1):241-8、van Praag.Proc Natl Acad Sci USA.1999 Nov 9;96(23): 13427-31、Brown.J Eur J Neurosci.2003 May;17(10):2042-6、Gould.Science.1999 Oct 15;286(5439):548-52、Malberg.J Neurosci.2000 Dec 15;20(24):9104-10、Santarelli.Science.2003 Aug 8;301(5634):805-9)。副腎ホルモン、ストレス、加齢および乱用薬物等の他の要因は、神経新生に悪影響を及ぼす(Cameron.Neuroscience.1994 Jul;61(2):203-9、McEwen.Neuropsvchopharmacology.1999 Oct;21(4):474-84、Kuhn.J Neurosci.1996 Mar 15;16(6):2027-33、Eisch.Am J Psychiatry.2004 Mar;161(3):426)。
レニンとアンジオテンシンは、レニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system:RAS)およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(renin-angiotensin-aldosterone system:RAAS)の構成要素である。これらの2系統は、一般に、長期にわたる血圧、および体内の血液量の制御において機能すると考えられており、RAASは、部分的に、副腎皮質からのアルドステロンの放出を介して作用する。
これら双方の系統は、レニンおよびアンジオテンシンを共有し、そこで、レニンは、不活性のアンギオテンシノゲンをタンパク質分解的に開裂し、デカペプチド・アンジオテンシンI(AI)を形成する。次いで、アンジオテンシン変換酵素(ACE)がAIを開裂して、オクタペプチド・アンジオテンシンII(AII)を形成する。これらの二種のアンジオテンシンのうちAIIが、より強力であることが見出されている。AIIは、血管収縮剤として作用し、血圧を上昇させ、血流を減少させる。AIIは、また、副腎皮質に作用し、アルドステロンを放出させる。それに続いて、アルドステロンは、腎臓で作用し、尿からの、ナトリウムおよび水の再吸収を引き起こす。これによって、血液中の液体量が増加する。
当該二系統は、血液が失われたり、血圧が低下した際に作動する。これらの系統の他の構成要素は、AII活性を媒介するAII受容体である。アンジオテンシン受容体は、リガンドとしてAIIに結合するGタンパク質共役型の受容体である。この受容体のサブタイプには、AT1およびAT2(双方AIIに結合する)、またAT3およびAT4が挙げられる。
双方の受容体およびACEは、高血圧症の治療操作の対象となっている。AII受容体拮抗薬(アンジオテンシン受容体遮断薬(angiotensin receptor blocker:ARB)、AT1受容体拮抗薬、またはサルタンとも呼ばれる)は、AIIとAII受容体との相互作用を妨げることにより、AII活性を拮抗する。ACE阻害剤は、AIIの形成を低減させるために用いられる。これに関するさらなる情報は、例えば、Goodman and GilmanによるThe Pharmacological Basis of Therapeutics第9版(New York, McGraw-Hill,1996)中の、Jacksonらの考察において得られる。
上記文書の引用は、前述いずれかが関連先行技術であると認めることを意図するものではない。日付に関する全ての記述またはこれらの文書内容に関する表記は、出願人が利用できる情報に基づくものであり、日付およびこれらの文書内容に関して、いかなる承認をも成すものではない。
神経新生を刺激するまたは増加させることにより中枢および末梢神経系の疾患、状態または損傷を予防および治療するための組成物および方法を本明細書に開示する。該方法の態様および該組成物の活動は、神経系の疾病、障害、または疾患の場合に神経新生を増加または増強させることを含む。本発明の実施形態は、神経変性障害、脳もしくは中枢神経系を含む神経学的外傷および/またはそれらからの回復、うつ病、不安、精神病、学習および記憶障害、ならびに中枢および/または末梢神経系の虚血を治療する方法を含む。
一態様において、本発明は、神経新生を刺激するまたは増加させる方法を含む。該神経新生は、細胞または組織レベルであってもよい。該細胞または組織は、動物対象またはヒト、あるいは、体内または生体外環境に存在してもよい。一部の実施形態において、神経新生は、動物またはヒトの中枢または末梢神経系のもの等の神経系細胞または組織において刺激するまたは増加する。動物またはヒトの場合、該方法は、該動物またはヒト対象において存在するような神経系の1つ以上の疾患、障害、または状態に関連して実践されてもよい。したがって、本発明の実施形態は、ここに記載する一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を投与することにより、疾病、障害、あるいは、疾患を治療する組成または方法を含む。ある実施形態では、調節剤は、アルドステロン受容体、ACE阻害剤、あるいはレンニン阻害剤である。他の実施形態では、調節剤は、アンジオテンシン受容体拮抗薬(アンジオテンシン受容体遮断薬(angiotensin receptor blocker:ARB)、AT1受容体拮抗薬、またはサルタンとも呼ばれる)である。ある実施形態では、AT1、AT2、AT3、および/または、AT4受容体の拮抗薬が用いられる。
他の一態様において、本発明は、神経新生を増加させるためのアンジオテンシン活性調節剤として、化学物質あるいは生物学的実体を用いる方法を含む。ある実施形態では、調節剤として用いられる化学物質には、非制限の例として、アラセプリルまたはカプトプリル(Capoten(登録商標))のような、スルフヒドリル基(またはメルカプト基)を含有する薬剤が挙げられる。他の実施形態では、当該化学物質には、非限定の例として、エナラプリル(Vasotec(商標)またはRenitec(商標))あるいはエナラプリル活性体などのジカルボン酸塩含有の薬剤、ラミプリル(Altace(商標)またはTritace(登録商標)またはRamace(商標))、キナプリル(Accupril(商標))、ペリンドプリル(Coversyl(登録商標))あるいはペリンドプリルエルブミン(Aceon(商標))、およびリシノプリル(Lisodur(商標)またはPrinivil(商標)またはZestril(登録商標))が挙げられる。さらなる実施形態では、当該化学物質は、フォシノプリル(Monopril(登録商標))などのホスホン酸塩(またはリン酸塩)含有薬剤である。アンジオテンシン活性調節剤のさらなる例には、ベナゼプリル(Lotensin(登録商標))、イミダプリル、モエキシプリル(Univasc(商標))、およびトランドラプリル(Mavik(商標))が挙げられる。ある実施形態では、調節剤は、エステルなどの代替形態で投与される。そのような形態は、経口投与において、それに続く、より高活性の代謝物への変換により、バイオアベイラビリティを向上させる。
さらなる実施形態は、カソキニン(casokinin)およびラクトキニン(lactokinin(lactokinin)(カゼインおよびホエーの分解生成物)などの天然に発生する生物学的実体を含み、消化中にそれらの生成の必要性を除去するように投与することができる。他の非制限のアンジオテンシン受容体拮抗薬の実施形態には、カンデサルタン(Atacand(登録商標)またはRatacand(商標))、エプロサルタン(Teveten(登録商標))、イルベサルタン(Aprovel(登録商標)またはKarvea(商標)またはAvapro(登録商標))、ロサルタン(Cozaar(登録商標)またはHyzaar(登録商標))、オルメサルタン(Benicar(商標))、テルミサルタン(Micardis(登録商標)またはPritor(商標))、およびバルサルタン(Viovan(商標))が挙げられる。本発明が、他の調節剤、ならびにPDE阻害剤のような、本書に記載される一つ以上の神経性薬剤との組み合わせの使用を含むことは言うまでもない。
他の一態様において、当該方法は、一つ以上の疾病、障害、あるいは疾患、またそれらの症状に罹患する患者を特定し、その患者に、本書に記述される少なくとも一つのアンジオテンシン活性調節剤を投与することが含まれる。非制限の例として、当該調節剤には、アラセプリル、カンデサルタン、テルミサルタン、エナラプリル、リシノプリル、および/または、カプトプリルが挙げられる。ある実施形態では、本発明は、対象を細胞新生の増加が必要な者として特定し、その対象に、本書に記載の一つ以上の調節剤を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態において、当該対象は、ヒト患者等の患者である。
本発明は、さらに、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を、不十分な量の、または不適当なレベルの神経新生の影響を示す対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、該対象は、神経新生を減少または阻害する薬剤に影響されている対象であってもよい。神経新生の阻害剤の限定されない例としては、モルヒネ類似のμ受容体サブタイプ作動薬等のオピオイド受容体作動薬が挙げられる。関連する様態で、本発明は、一つ以上の調節剤を、神経新生を減少または阻害する薬剤に晒される対象または患者に投与するステップを提供する。ある実施形態では、該対象または人物は、モルヒネまたは 別のオピエートのような、別のオピオイド受容体作動薬を投与する直前であり、そのため神経新生を減少または阻害する直前である場合を含む。限定されない例は、対象が外科的処置に関連してモルヒネまたは他のオピエートを投与される前に、同時に、または後に、当該対象に1つ以上の調節剤を投与するステップを含む。
また、移植に適した神経幹細胞の集団を調製する方法が開示され、当該方法は、生体外の神経幹細胞(NSC)の集団を培養するステップと、該培養した神経幹細胞を、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤と接触させるステップを含む。一部の実施形態において、該幹細胞は調製され、次いで、受容宿主動物またはヒトに移される。調製の制限されない例は、1)目視検査、マーカー、細胞集計により検出できる等、該細胞が神経新生を受けるまで、一つ以上の調節剤と接触させること、または2)該細胞が神経新生に対してまたは神経新生へ十分に刺激または誘導されるまで、1つ以上の調節剤と接触させること、を含む。かかる制限されない方法で調製された該細胞は対象に移植されてもよく、該対象への神経性薬剤、またはアンジオテンシン活性調節剤のほぼ同時、または事後投与を任意に伴う。該神経幹細胞は、生体外培養または細胞株の形式であってもよいが、一方、他の実施形態において、該細胞は、その後対象へ移植される組織の一部であってもよく、それは細胞形態に依存する。
さらに別の態様において、本発明は、アンジオテンシン活性調節剤を投与することによって対象における神経新生を、刺激または増加させる方法を含む。一部の実施形態において、該神経新生は、血管形成の刺激とともに発生し、新しい細胞が循環にアクセスすることを可能にする。
他の一態様において、本発明は、これに制限されないが、PDE3、4、あるいは5、また、GABA阻害剤などのPDE阻害剤のような神経性薬剤との組み合わせで、アンジオテンシン活性調節剤を使用することを含む。さらに、一部の組み合わせには、カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンと、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、バルデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンとの組み合わせが挙げられる。さらに、薬剤の組み合わせは、1つの製剤で、または1つより多い製剤で同時または連続して投与することができる。
本発明のさらなる実施形態の詳細は、添付の図面および下記の説明において記述する。本発明の他の特徴、目標、および利点は、図面および詳細な説明、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
「神経新生」は、生体内または生体外における神経系細胞の増殖、分化、移動および/または生存と本明細書に定義する。種々の実施形態において、神経系細胞は、成熟、胎児、もしくは胚神経幹細胞または細胞の集団である。細胞は、動物またはヒトの中枢神経系または他の場所に位置してもよい。また、細胞は、神経組織等の組織中にあってもよい。一部の実施形態において、神経系細胞は、成熟、胎児、もしくは胚前駆細胞、または幹細胞と前駆細胞の混合物を含む細胞の集団である。神経系細胞は、全ての脳幹細胞、全ての脳前駆細胞、および全ての脳前駆体細胞を含む。神経新生は、正常発生時に発生、ならびに疾患、損傷または本明細書に記述する治療等による治療的介入に続いて発生するような神経新生を含む。
「神経性薬剤」は、存在しない場合の、神経新生の量、程度、または性質と比較して、生体内もしくは生体外または体外の神経新生の量もしくは程度または性質を促進、刺激、あるいは増加させることができる化学または生物学的薬剤または試薬と本明細書に定義する。一部の実施形態において、神経性薬剤を用いた治療は、神経新生を検出または判断するために使用される方法の条件下で、薬剤が存在しない場合における神経新生の量、程度および/または性質と比較して、神経新生を少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約500%以上促進させるのであれば、神経新生を増加させるとする。本明細書において、神経性薬剤は、ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗薬のようなアンジオテンシン活性調節剤である。
「アストロジェニック」という用語は、生体内または体外における星状細胞の活性化、増殖、分化、移動および/または生存を言う「アストロジェネシス」との関連で定義する。星状細胞の制限されない例としては、星状細胞、活性化ミクログリア細胞、星状前駆体および強化細胞、ならびに星状前駆および由来細胞が挙げられる。一部の実施形態において、星状膠細胞は、成熟、胎児、もしくは胚星状膠細胞または星状膠細胞の集団である。星状膠細胞は、動物またはヒトの中枢神経系または他の場所に位置してもよい。星状膠細胞は、神経組織等の組織中にあってもよい。一部の実施形態において、星状膠細胞は、成熟、胎児、もしくは胚前駆細胞、または星状膠細胞に進化することができる幹および/または前駆細胞の混合物を含む細胞の集団である。アストロジェネシスは、正常発生時に発生、ならびに疾患、損傷または治療的介入に続いて発生するようなアストロジェネシスを含む。
本明細書において、「幹細胞」(または神経幹細胞(neural stem cell:NSC))という用語は、ニューロン、星状膠細胞、および/またはオリゴデンドロサイトへの自己再生および分化が可能な未分化細胞を言う。
本明細書において、「前駆細胞」(例えば、神経前駆細胞)という用語は、それ自体が幹細胞ではない幹細胞に由来する細胞を言う。一部の前駆細胞は、一つより多い細胞型に分化することが可能な子孫を生成することができる。
「アンジオテンシン受容体拮抗薬」は、アンジオテンシン受容体に結合し、他のAII受容体サブタイプにおける拮抗薬活性よりも大きいか、または同様のAII受容体活性を有するリガンドである。受容体サブタイプの非制限の例には、AT1およびAT2(双方AIIに結合する)、ならびに、AT3およびAT4が挙げられる。いくつかの実施形態において、一つのAII受容体サブタイプにおける拮抗薬活性は、他のAII受容体サブタイプにおける拮抗薬活性と、ほぼ同様であり得る。他の実施形態では、一つのAII受容体サブタイプにおける拮抗薬活性は、他の受容体サブタイプにおける拮抗薬活性より、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、あるいは少なくとも500%またはそれ以上高くなることにより、「選択的」となり得る。あるいは、AIIに関する拮抗薬活性は、一つの受容体サブタイプにおいて、一つ以上の他のサブタイプにおけるのと同様の活性を示し得る。いかなるAII受容体サブタイプにおいても作動薬活性を示さない拮抗薬は、本発明の実践において、有利に用いることができる。
本発明は、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を細胞に接触させることにより、神経新生を増加させる組成および方法を含む。ACE阻害剤などの本発明の調節剤の量は、治療を受ける対象に改善をもたらすか、あるいは、体外で検知可能な神経新生を効果的にもたらす量として選択できる。いくつかの実施形態では、当該量は、当該薬剤投与において見られる臨床副作用を最小限に留める量である。体内において使用される調節剤の量は、対象にとっての最大許容投与量よりも、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約18%、約16%、約14%、約12%、約10%、約8%、約6%、約4%、約2%、または、約1%かそれ以下だけ少ない量とすることができる。これは、ヒトなどにおいて臨床使用、あるいは試験されている各調節剤については、容易に決定することができる。
他の一実施形態では、本発明は、一つ以上のAII受容体拮抗薬を、神経新生が発生するレベルで使用する組成および方法を含む。拮抗剤の量は、神経新生をもたらすのに有効な、いかなる量ともすることができる。AII受容体拮抗剤を細胞に接触させることによって神経細胞生成を増加させる方法において、当該細胞は、体外、または体内とすることができる。いくつかの実施形態において、当該細胞は、対象動物やヒトの組織あるいは臓器中に存在する。当該AII受容体拮抗剤は、本明細書で記述するAII受容体選択性拮抗薬活性を有するいかなるものともすることができる。当該細胞は、直接の分化、または増殖、分化により、分化した神経あるいはグリア細胞をもたらすような、神経新生の能力を有する細胞である。本発明において用いられる他のAII受容体拮抗剤化合物の代表的な、非制限の例は、以下に示す。
動物やヒトでの使用において、本発明は、細胞を、有効量のアンジオテンシン活性調節剤に接触させて、当該調節剤が不在の場合と比較して、神経新生を増加させる方法に関する。非制限の例は、動物やヒトへの当該調節剤の投与に見出される。そのような接触、または投与は、体外から、細胞あるいは組織に調節剤を供給することとして説明することもできる。
いくつかの実施形態において、「動物」または「動物対象」という用語は、霊長類、イヌ、またはネコ等の非ヒト哺乳類を言う。他の実施形態において、該用語は、家畜化される(例えば、家畜)、あるいはヒトの世話および/または管理を受ける(例えば、動物園の動物および他の展示用動物)動物を言う。他の制限されない例において、該用語は、イヌ、ネコ、トリ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、海産動物および哺乳類、ペンギン、シカ、エルク、ならびにキツネ等の反芻動物または肉食動物を言う。
本発明は、また、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を投与することにより、中枢および/または、末梢神経系(それぞれ、CNS、PNSと略される)の疾病、障害、および疾患を治療する方法に関する。本明細書で用いられる「治療する」という表現は、治療を受けている疾病、障害、または疾患、あるいは、治療を受けている疾病、障害、または疾患の症状の、予防、改善、緩和、および/または、除去、ならびに、客観的および/または主観的な基準で測定される全体的な健康の改善を含む。一部の実施形態では、治療するという用語は、中枢および末梢神経系の疾病、障害、または疾患の、またはそれらの進行によりもたらされる、望ましくない、あるいは有害な影響を拮抗、軽減、最小化、抑制、または停止させることを表すのに用いられる。他の実施形態では、当該治療法は、追加の神経新生が、非制限的な例として、傷害や疾病によって失われた細胞に置き換わり、それを補充し、あるいは、その細胞を増加させる場合に有利に使用することができる。
アンジオテンシン活性調節剤の量は、ここで記述されるような疾病状態の測定しうる緩和をもたらす任意の量であることができる。制限されない一例では、ハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton depression scale:HAM-D)の点数の改善を用いて、対象の鬱病における測定可能な改善のレベルを(定量的に)測定、あるいは(定性的に)検知することができる。
本明細書に記述される方法を用いて治療することができる制限されない例には、異常行動、異常運動、運動亢進、幻覚、急性妄想、闘争性、敵意、拒絶症、離脱、隔離、記憶障害、感覚障害、認知障害、および緊張が挙げられる。異常行動の制限されない例としては、易刺激性、衝動制御不良、転導性、および攻撃性が挙げられる。
さらなる実施形態において、本明細書で使用されるアンジオテンシン薬剤は、アンジオテンシン薬剤と接触する際、神経原性の反応をもたらす仲介物質の保持力を生成、産生、安定化、または増加させることによって、観察可能な神経原性の反応を引き出す、本明細書で定義する神経新生調節剤を含む。本明細書では、「保持力を増加させる」もしくはその語句の変形、または「保持力」という用語は、仲介物質の分解を減少させること、または仲介物質の安定性を増加させることを言う。
一部の例において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、例えば、分子の相乗的活性および/または標的および/または特定の組織および/または細胞型に特異的に発現した活性に起因する、(より高用量で等の)個別の神経新生調節剤の使用に関連して、有効性の向上、より少ない副作用、より低い有効量、低い投薬頻度、または他の望ましい特質をもたらす。
「一つ以上の他の神経性薬剤とのアンジオテンシン薬剤の神経原性の組み合わせ」という用語は、神経新生調節剤の組み合わせを言う。一部の実施形態において、本明細書に提供される方法による神経原性の、または神経調節の組み合わせを投与することにより、組み合わせが存在しない場合と比較して、標的組織および/または細胞型における神経新生を少なくとも約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、少なくとも約75%、または少なくとも約90%以上調節する。さらなる実施形態において、神経新生は、少なくとも約95%または少なくとも約99%以上調節される。
神経調節の組み合わせは、細胞周期での神経系細胞の増殖、分裂、または進行を阻害するために使用されてもよい。あるいは、神経調節の組み合わせは、神経系細胞における生存および/または分化を刺激するために使用されてもよい。さらなる代替物として、神経調節の組み合わせは、星状膠細胞活性化および/またはアストロジェネシスもしくは星状膠細胞分化を阻害、低下、または阻止するために使用されてもよい。
「IC50」および「EC50」値は、神経新生または別の生理学的活性(例えば、受容体の活性)を最大レベルの半分までそれぞれ低下および促進させる一つ以上の他の神経性薬剤とアンジオテンシン薬剤の組み合わせにおける薬剤の濃度である。IC50およびEC50値は、無細胞環境、細胞環境(例えば、細胞培養試験)、多細胞環境(例えば、組織または他の多細胞構造内)、および/または生体内を含む、種々の環境において試験することができる。一部の実施形態において、本明細書に開示される組み合わせまたは方法において一つ以上の神経新生調節剤は、約10μM未満、約1μM未満、もしくは約0.1μM未満またはそれらより低いIC50およびEC50値を独立して有する。他の実施形態において、組み合わせの薬剤は、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、約0.1nM未満またはそれらより低いIC50およびEC50を有する。
一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤とのアンジオテンシン薬剤の組み合わせにおける一つ以上の薬剤の選択性は、所望されない効果に対するIC50/EC50値と比べて、所望される効果(例えば、神経新生の調節)に対するIC50およびEC50値比として独立して測定される。一部の実施形態において、組み合わせの「選択的」薬剤は、約1:2未満、約1:10未満、約1:50未満、または約1:100未満の選択性を有する。一部の実施形態において、組み合わせの一つ以上の薬剤は、別の器官、組織および/または細胞型と比べて、一つ以上の器官、組織および/または細胞型において選択的活性を独立して呈する。例えば、一部の実施形態において、組み合わせの薬剤は、海馬(例えば、歯状回)、脳室下帯、および/または嗅球等の脳の神経原性の領域を選択的に調節する。
他の実施形態において、薬剤の組み合わせによる調節は、疾患または損傷の影響を受ける神経系細胞を含有する領域、疾患の影響または経過に付随する神経系細胞を含有する領域、または神経系細胞に有害である他の事象に影響を及ぼす神経系細胞を含有する領域内で発生する。かかる事象の制限されない例としては、脳卒中または領域の放射線療法が挙げられる。付加的な実施形態において、神経調節の組み合わせは、二つ以上の生理学的活性または標的分子を実質的に調節する一方、一つ以上の他の分子および/または活性に対して実質的に不活性である。
「認知機能」という用語は、情報収集および/または処理と、情報および/または考えの理解、推論、および/または応用と、考えおよび/または情報の抽出または詳述と、創造性、問題解決、おそらく直感の行為と、情報および/または考えの学習、知覚、および/または意識等の心理過程とに関連する動物またはヒト対象の心理過程に関する。心理過程は、信念、願望等と異なる。一部の実施形態において、認知機能は評価することができ、したがって、認知機能の一つ以上のテストまたはアッセイを介して任意に定義することができる。認知機能のテストまたはアッセイの制限されない例としては、CANTAB(例えば、Frayら、“CANTAB battery:proposed utility in neurotoxicology.”Neurotoxicol Teratol.1996;18(4):499-504を参照)、Stroop Test、Trail Making、Wechsler Digit Span、またはCogState computerized cognitive test(また、Dehaeneら、“Reward-dependent learning in neuronal networks for planning and decision making.”Prog Brain Res.2000;126:217-29;Iverson et al.“Interpreting change on the WAIS-III/WMS-III in clinical samples.”Arch Clin Neuropsychol.2001;16(2):183-91;およびWeaverら、“Mild memory impairment in healthy older adults is distinct from normal aging.”Brain Cogn.2006;60(2):146-55を参照)が挙げられる。
アンジオテンシン薬剤
調節剤は、アリスキレンなどのレニン阻害剤であることができる。
調節剤は、アリスキレンなどのレニン阻害剤であることができる。
本明細書において、提供される調節剤は、また、アラセプリル、カプトプリル(Capoten(登録商標))、ファンチアプリル、ピボプリル、ピバロプリル、またはゾフェノプリル等のスルフヒドリル含有薬剤であることができる。
アラセプリル(1-(D-3-アセチルチオ-2-メチルプロパノイル)-L-プロリル-L-フェニルアラニンまたは1-[(S)-3-アセチルチオ-2-メチルプロパノイル]-L-プロリル-L-フェニルアラニンとしても知られる)は、CAS登録番号(CAS RN)74258-86-9で参照される。本化合物は、例えば、Onoyamaら、Clin Pharmacol Ther、38(4):462-8(1985))に記載されており、以下の構造式:
で表される。
カプトプリル、または、1-[(2S)-3メルカプト-2-メチルプロピオニル]-1-プロリン(またはD-3-メルカプト-2-メチルプロパノイル-L-プロリンまたは1-(2-メチル-3-スルファニル-プロパノイル)ピリリジン-2-カルボン酸)は、CAS RN62571-86-2で参照され、また、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許4,046,889号において開示されている。カプトプリルは、以下の構造式:
で表される。
カプトプリルに加えて、調節剤は、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許4,129,571号および4,154,960号においてACE阻害剤として開示される、アミノ酸の置換アシル誘導体であることができる。
ファンチアプリル、またはレンチアプリルは、本明細書、および参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10:131(1983)にて開示される、もう一つのスルフヒドリル含有の調節剤である。本化合物は、CAS RN80830-42-8で参照され、以下の構造式:
で表される。
ピボプリル、または(S)N-シクロペンチル-N[3-2.2-ジメチル-1-オキソプロピル]チオ]-2-メチル-1-オキソプロピル]グリシンは、もう一つのスルフヒドリル含有のアンジオテンシン活性調節剤である。本化合物は、CAS RN81045-50-3で参照され、Suhらによって論じられている(「Angiotensin-converting enzyme inhibitors. New orally active antihypertensive)mercaptoalkanoly)-and[acylthio)alkanoyl]glycine derivatives.」J Med Chem. 28(1):57-66,1985)。その構造は、以下に示される:
ピバロプリル、またはRhc3659またはN-シクロペンチル-N(3-((2.2-ジメチル-1-オキソプロピル)チオ)-2-メチル-1-オキソプロピル)グリシンは、CAS RNd76963-39-8で参照される。本化合物は、以下に示される構造:
を有する。
ゾフェノプリルは、CAS RN81872-10-8で参照されるが、これは、本明細書で記述するACEとして使用する、関連するスルフヒドリル含有化合物の、CAS登録番号75176-37-3で参照されるゾフェノプリラトに変換されるプロドラッグである。ヒト内での変換についての研究は、Dal Boらによって記載されている(「Assay of zofenopril and its active metabolite zofenoprilat by liquid chromatography coupled with trandem mass spectrometry.」、J Chromatogr B Biomed Sci Appl.749(2):287-94,2000)。本化合物は、以下に示される構造:
を有する。
ほかの実施形態において、当該化学物質は、制限されない例として、エナラプリル(Vasotec(商標) またはRenitec(商標))またはエナラプリラート、ラミプリル(Altace(商標)またはTritace(登録商標)またはRamace(商標))、キナプリル(Accupril(商標))、ペリンドプリル(Coversyl(登録商標))、リシノプリル(Lisodur(商標)またはPrinivil(商標)またはZestril(登録商標))、ベナゼプリル、およびモエキシプリル(Univasc(商標))等が挙げられる、ジカルボン酸塩含有の薬剤である。
エナラプリル、または(S)-1-[N-[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]1-アラニル]-1-プロリンまたは1-[2-(1-エトキシカルボニル-3-フェニル-プロピル)アミノプロパノイル]ピロロリジン-2-カルボン酸またはマレイン酸エナラプリルマレイン酸エナラプリルは、CAS RN75847-73-3、およびPatchettら(Nature 288,280(1980))によって参照されている。本化合物は、以下の構造式:
で表される。
関連する代謝化合物はエナラプリラートと呼ばれ、CAS RN76420-72-9で参照されるが、この化合物も、本明細書で開示されるアンジオテンシン活性調節剤として用いることができる。本化合物物は、以下に示される構造:
を有する。
ラミプリル、または4-[2-(1-エトキシカルボニル-3-フェニル-プロピル)アミノプロパノイル]-4-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-カルボン酸は、CAS RN87333-19-5で参照される。本化合物は、また、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許4,587,258号にも開示されている。その構造は、以下に示される:
ラミプリラート(CAS RN87269-97-4)は、ラミプリルの代謝物であり、本化合物も、本明細書に記載されるアンジオテンシン活性調節剤として使用することができる。本調節剤の構造は、以下に示される:
キナプリル、または2-[2-(1-エトキシカルボニル-3-フェニル-プロピル]アミノプロパノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸は、CAS RN85441-61-8で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許4,344,949号において開示されている。本化合物の構造は、以下に示される:
キナプリラト(CAS RN85441-60-7または82768-85-2)は、キナプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される:
ペリンドプリル、またはペリンドプリルエルブミンは、1-[2-(1-エトキシカルボニルブチルアミノ)プロパノイル]-2,3,3,a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロインドール-2-カルボン酸としても知られる。本化合物は、CAS RN82834-16-0によって参照され、以下に示す構造:
を有する。
リシノプリル(CAS RN76547-98-3)、または)(S)-1-(N2-1-(1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)-L-リシル)-L-プロリンは、1-[6-アミノ-2-(1-カルボキシ-3-フェニル-プロピル)アミノ-ヘキサノイル]ピロロリジン-2-カルボン酸二水和物としても知られる(CAS RN83915-83-7)。本化合物の構造、およびその二水和物の構造が以下に示される:
ベナゼプリル、または2-[4-(1-エトキシカルボニル-3-フェニル-プロピル)アミノ-5-オキソ-6-アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-6-イル]酢酸は、CAS RN86541-75-5で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許4,410,520号において開示されている。本化合物、およびその二水和物の構造は、以下に示される:
ベナゼプリラート、またはCgs14831(CAS RN86541-78-8)は、ベナゼプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される:
モエキシプリル、または2-[2-[エトキシカルボニル-3-フェニル-プロピル]アミノ]プロパノイル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-3-カルボン酸は、CAS RN103775-10-6で参照され、その構造は、以下に示される。
非制限のアンジオテンシン受容体拮抗薬の実施形態には、カンデサルタン(Atacand(登録商標)またはRatacand(商標))、エプロサルタン(Teveten(登録商標))、イルベサルタン(Aprovel(登録商標)またはKarvea(商標)またはAvapro(登録商標))、ロサルタン(Cozaar(登録商標)またはHyzaar(登録商標))、オルメサルタン(Benicar(商標))、テルミサルタン(Micardis(登録商標)またはPritor(商標))、およびバルサルタン(Viovan(商標))が挙げられる。
カンデサルタン、または2-エトキシ-3-[[4-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)フェニル]フェニル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸は、CAS RN139481-59-7として参照される。カンデサルタンの構造は、以下に示される:
エプロサルタン、または4-[2-ブチル-5-(2-カルボキシ-3-チオフェン-2-イル-プロプ-1-エニル)-イミダゾール-1-イル]メチル]安息香酸は、CAS RN13340-01-4で参照され、以下の構造式:
で表される。
イルベサルタン、または3-ブチル-2-[[4-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)フェニル]フェニル]メチル]-2,4-ジアザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-1-オンは、CAS RN138402-11-6で参照される。イルベサルタンの構造は、以下に示される:
ロサルタンは、[2-ブチル-5-クロロ-3-[[4-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)フェニル]フェニル]メチル]-3H-イミダゾール-4-イル]メタノールまたは2-ブチル-4-クロロ-1-[p-(O-1H-テトラゾル-5-イルフェニル)ベンジル]イミダゾール-5-メタノール一カリウム塩としても知られ、本化合物は、CAS RN114798-26-4で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許5,138,069号において開示される。ロサルタンカリウム(CAS RN124750-99-8)も本明細書に記載する調節剤として用いることができる。ロサルタンの構造は、以下に示される:
オルメサルタン、または4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-((2‘-(1H-テトラゾル-5-イル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸は、CAS RN144689-24-7によって参照され、以下に示す構造:
を有する。
オルメサルタンメドキソミル(CAS RN144689-63-4)は、エステル加水分解でオルメサルタンに代謝分解されるが、本化合物も本明細書に記載どおり使用することができる。オルメサルタンメドキソミルの構造は、以下に示される:
テルミサルタン、または2-[4-[[4-メチル-6-(1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)-2-プロピル-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル]フェニル]安息香酸は、CAS RN144701-48-4で参照され、以下に示す構造:
を有する。
バルサルタン、または3-メチル-2-[ペンタノイル-[[4-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)フェニル]フェニル]メチル]アミノ]-ブタン酸は、CAS RN137862-53-4で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許5,399,578号において開示される。バルサルタンは、以下に示す構造:
を有する。
さらなる実施形態において、当該化学物質は、フォシノプリル(Monopril(登録商標))、ホシノプリラート、フォシノプリルナトリウム(CAS RN88889-14-9)、または構造上関連するACE阻害剤などのホスホン酸塩含有(またはリン酸塩含有)薬剤である。フォシノプリル、または4-シクロヘキシル-1[2-(2-メチル-1-プロパノイルオキシ-プロポキシ)-(4-フェニルブチル)フォスフォリル]アセチル]-ピロリジン-2-カルボン酸は、CAS RN98048-97-6で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許4,337,201号において開示される。フォシノプリルの構造は、以下によって表される:
イミダプリル、または(S)-3(N-((S)-1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル)-1-メチル-2-オキソイミダゾリン-4-カルボン酸は、本明細書に記載の、使用できるもう一つのアンジオテンシン活性調節剤である。本化合物は、CAS RN89371-37-9で参照され、以下に示す構造:
を有する。
トランドラプリル、または1-[2-[(1-エトキシカルボニル-3-フェニル-プロピル)アミノ]プロパノイル]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロインドール-2-カルボン酸は、本明細書に記載の、使用できるもう一つのアンジオテンシン活性調節剤である。本化合物は、CAS RN87679-37-6で参照され、以下に示される:
トランドラプリラトは、CAS RN87679-71-8または83601-86-9として参照される、トランドラプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される:
一般
本明細書に記述する方法は、神経新生を促進、あるいは刺激するまたは増加させるのが有益である任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。本明細書に記述する方法の一焦点は、アンジオテンシン活性の調節を介して神経新生を刺激するまたは増加させることによって治療結果を達成することである。したがって、本明細書に記述する特定の方法は、神経新生を増加させることによって、治療の影響を受けやすい任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。
本明細書に記述する方法は、神経新生を促進、あるいは刺激するまたは増加させるのが有益である任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。本明細書に記述する方法の一焦点は、アンジオテンシン活性の調節を介して神経新生を刺激するまたは増加させることによって治療結果を達成することである。したがって、本明細書に記述する特定の方法は、神経新生を増加させることによって、治療の影響を受けやすい任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。
一部の実施形態において、開示される方法は、生体内、体外、または生体外で神経新生を調節することに適用される。生体内の実施形態において、細胞は、対象動物またはヒトの組織または器官に存在してもよい。細胞の制限されない例は、例えば、分化、または分化と増殖の組み合わせにより、分化神経系細胞をもたらす神経新生可能なものを含む。本明細書に記述する神経新生は、異なる可能な系譜に沿った神経系細胞の分化を含む。一部の実施形態において、神経幹または前駆細胞の分化は、ニューロンを生成するために神経細胞系譜に沿う。他の実施形態において、分化は、神経およびグリア細胞系譜の両方に沿う。付加的な実施形態において、本開示は、グリア細胞系譜における一つ以上の細胞型を除く神経細胞系譜に沿った分化を含む。グリア細胞型の制限されない例は、オリゴデンドロサイトおよび放射状グリア細胞、ならびに「アストログリア細胞系」として報告されている星状膠細胞を含む。したがって、本開示の実施形態は、オリゴデンドロサイト、放射状グリア細胞、および星状膠細胞から選択される一つ以上の細胞型を除いた神経細胞系譜に沿った分化を含む。
動物またはヒトへの応用において、本開示は、薬剤または組み合わせが存在しない場合と比較して神経新生の増加をもたらすのに有効な量において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と細胞を接触させる方法を含む。制限されない例は、動物またはヒトへの薬剤または組み合わせの投与である。また、かかる接触または投与は、細胞または組織に組み合わせを外因的に供給することとして記述されてもよい。
本開示の実施形態は、認知機能のレベル、減退または機能障害を治療または低減させる方法を含む。また、気分障害を治療する方法も含む。付加的な実施形態において、開示される方法で治療された疾患または状態は、疼痛および/または嗜癖に付随するが、既知の方法とは対照的に、開示される治療は、実質的に、神経新生を増加させることを通して行なわれる。さらなる限定されない例として、本明細書に記述する方法は、生体外の神経新生を増加させて、それに続いて、神経幹細胞、神経前駆細胞、および/または分化神経系細胞を含有する組成物を、疾患または状態を治療するために個人に投与することができるようにすることを含んでもよい。
さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、ニューロンおよび/またはグリア細胞を直接補充、置換、および/または追加することによって、疼痛、嗜癖、および/またはうつ病により特徴付けられる疾患の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および/または生存を向上、および/または神経変性状態にあるかかる細胞の損失を遅らせるまたは逆戻りさせる。
方法が、神経系細胞をアンジオテンシン薬剤と接触させるステップを含む場合、結果は神経分化を増加させ得る。方法は、アンジオテンシン薬剤とともに組み合わせて使用される一つ以上の他の薬剤を介して、増殖、そして神経新生に対して神経系細胞を増強させるために使用されてもよい。したがって、本開示は、神経分化も増加させる一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の使用によって、細胞または組織における神経分化を維持する、安定させる、刺激するまたは増加させる方法を含む。方法は、細胞または組織における神経分化を維持する、安定させる、刺激するまたは増加させるために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と細胞または組織を接触させるステップを含んでもよい。
また、本開示は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と細胞または組織を接触させるステップを有する方法を含み、組み合わせは、神経系細胞における増殖または細胞分裂を刺激するまたは増加させる。神経増殖の増加は、一つ以上の他の神経性薬剤および/またはアンジオテンシン薬剤に起因してもよい。一部の例において、かかる組み合わせを含む方法は、神経系細胞の集団において神経新生(この場合神経分化および/または増殖の両方)を行うために使用されてもよい。一部の実施形態において、細胞または組織は、本明細書に記述するような動物対象またはヒト患者に存在する。限定されない例は、化学療法および/または放射線、または認知機能に有害な他の療法もしくは条件で治療されたヒト患者、またはてんかん、てんかんに付随する状態、またはてんかんに付随する発作を有すると診断されたヒト患者を含む。
一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与は、別の薬剤、条件、または療法の前、後、または同時であってもよい。一部の実施形態において、全体的な組み合わせは、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤であってもよい。
アンジオテンシン薬剤の使用
実施形態は、一つ以上の神経系細胞を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせた一つ以上のアンジオテンシン薬剤と接触させることによって、神経新生を調節する方法を含む。アンジオテンシン薬剤の、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせの量は、治療対象または体外の検出可能な神経新生の改善を生成するのに有効であるように選択されてもよい。一部の実施形態において、また、量は、対象への阻害剤の投与とともに見られる臨床的副作用を最小化するものでもある。
実施形態は、一つ以上の神経系細胞を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせた一つ以上のアンジオテンシン薬剤と接触させることによって、神経新生を調節する方法を含む。アンジオテンシン薬剤の、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせの量は、治療対象または体外の検出可能な神経新生の改善を生成するのに有効であるように選択されてもよい。一部の実施形態において、また、量は、対象への阻害剤の投与とともに見られる臨床的副作用を最小化するものでもある。
認知機能
他の実施形態において、また認知機能の低下したレベルを比較する場合、本発明の方法は、対象または患者における低下した認知機能を向上または改善させるためのものであってもよい。方法は、認知機能を低下させる療法および/または条件に起因する認知機能の減退または減少を向上または改善させるために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を、対象または患者に投与するステップを含む。本開示の他の方法は、対象または患者の認知機能に影響を与えるまたは維持するための治療を含む。一部の実施形態において、認知機能の維持または安定化は、認知機能を低下させる療法および/または条件が存在しない場合において対象または患者に見られるレベルまたはそれくらいであってもよい。代替的実施形態において、維持または安定化は、認知機能を低下させる療法および/または条件の結果として対象または患者に見られるレベルまたはそれくらいであってもよい。
他の実施形態において、また認知機能の低下したレベルを比較する場合、本発明の方法は、対象または患者における低下した認知機能を向上または改善させるためのものであってもよい。方法は、認知機能を低下させる療法および/または条件に起因する認知機能の減退または減少を向上または改善させるために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を、対象または患者に投与するステップを含む。本開示の他の方法は、対象または患者の認知機能に影響を与えるまたは維持するための治療を含む。一部の実施形態において、認知機能の維持または安定化は、認知機能を低下させる療法および/または条件が存在しない場合において対象または患者に見られるレベルまたはそれくらいであってもよい。代替的実施形態において、維持または安定化は、認知機能を低下させる療法および/または条件の結果として対象または患者に見られるレベルまたはそれくらいであってもよい。
さらなる実施形態において、また認知機能を低下させる療法および/または条件に起因する認知機能の低下したレベルを比較する場合、本発明の方法は、対象または患者における低下した認知機能の向上または改善させるためのものであってもよい。方法は、療法および/または条件に起因する認知機能の減退または減少を向上または改善させるために、アンジオテンシン薬剤を、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせを対象または患者に投与するステップを含む。投与するステップは、療法または条件との組み合わせであってもよい。
これらの方法は、認知機能へのその効果を検出または判断するために、治療の投与前、投与中、および/または投与後に、対象または患者の認知機能を判定または測定することを任意に含む。したがって、一実施形態において、方法は、i)認知機能を以前に判定された対象または患者を治療すること、ii)治療過程中または後に対象または患者の認知機能を再判定することを含んでもよい。判定は、アンジオテンシン薬剤、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせが存在しない場合に、対象または患者における対照または標準値(または範囲)と比較するために認知機能を測定してもよい。これは、認知機能の低下を軽減させる際に単独または組み合わせでのアンジオテンシン薬剤の有効性を判定するために使用することができる。
気分障害
他の実施形態において、開示される方法は、本明細書に記述するような対象または患者の気分障害を緩和または軽減させるために使用してもよい。したがって、本開示は、かかる対象または患者の気分障害を治療する方法を含む。方法の制限されない例は、気分障害をもたらす療法および/または条件を伴う治療下にある対象または患者に、アンジオテンシン薬剤を、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせを投与するステップを有するものを含む。投与は、気分障害の改善を生成するのに効果的な任意の組み合わせおよび/または量を伴ってもよい。
他の実施形態において、開示される方法は、本明細書に記述するような対象または患者の気分障害を緩和または軽減させるために使用してもよい。したがって、本開示は、かかる対象または患者の気分障害を治療する方法を含む。方法の制限されない例は、気分障害をもたらす療法および/または条件を伴う治療下にある対象または患者に、アンジオテンシン薬剤を、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせを投与するステップを有するものを含む。投与は、気分障害の改善を生成するのに効果的な任意の組み合わせおよび/または量を伴ってもよい。
代表的および制限されない気分障害をここに記述する。気分障害の制限されない例としては、うつ病、不安、軽躁病、パニック発作、過剰爽快、季節性気分(または感情)障害、統合失調症および他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、攻撃性、非老年認知症、疼痛後うつ病、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
対象および患者の特定
本開示は、一つ以上の疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を羅患する個人の特定、および本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を対象または患者に投与することを含む方法を含む。一つ以上の疾病、障害、もしくは疾患、またはそれらの症状を有する対象または患者の特定は、当技術分野においては既知の任意の適当な手段を使用して当業者により行なうことができる。
本開示は、一つ以上の疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を羅患する個人の特定、および本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を対象または患者に投与することを含む方法を含む。一つ以上の疾病、障害、もしくは疾患、またはそれらの症状を有する対象または患者の特定は、当技術分野においては既知の任意の適当な手段を使用して当業者により行なうことができる。
一部の実施形態において、神経新生調節を必要としている患者の特定は、ストレス、加齢、断眠、ホルモンの変化(例えば、思春期、妊娠、または加齢(例えば、閉経期)に関連するもの)、運動不足、環境刺激不足(例えば、社会的隔離)、糖尿病および乱用薬物(例えば、アルコール、特に常用、オピエートおよびオピオイド、精神刺激薬)を含むがこれらに限定されない神経新生を阻害することが知られている要因または状態に晒されたまたは晒される患者を特定することを含む。一部の例において、患者は、治療の標的とされる状態への一次薬物療法に無反応であると特定され(例えば、うつ病の治療のための抗うつ剤に無反応)、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、患者の反応性を向上させる方法において、随伴または事前の治療計画に投与される。
他の実施形態において、方法または治療は、治療の標的とされる障害に対する一次薬物または療法、およびアンジオテンシン薬剤の組み合わせを、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせて投与することを含む。例えば、うつ病または関連する精神神経疾患の治療において、組み合わせは、電気ショック療法、モノアミン酸化酵素調節剤、および/またはセロトニンおよび/またはノルエピネフリン選択的再取り込み調節剤とともにまたは加えて投与される。
付加的な実施形態において、神経新生調節を必要とする患者は、月経前症候群、産後うつ病、または妊娠に関連した疲労および/またはうつ病を羅患しており、治療は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の治療上有効な量を投与することを含む。いかなる特定の理論にとらわれず、本発明の理解を高めるために提示するが、エストロゲン等のステロイドホルモンのレベルは、妊娠中および後の月経周期時に増加し、かかるホルモンは神経新生への調節効果を発揮することができると考えられている。
一部の実施形態において、患者は、アルコール、アンフェタミン、PCP、コカイン、およびオピエートを含むがこれらに限定されないレクリエーショナルドラッグの使用者である。任意の特定の理論にとらわれず、また本発明の理解を高めるために提示するが、一部の乱用薬物は、神経新生への調節効果を有し、うつ病、不安および他の気分障害、ならびに認知、学習、および記憶の欠陥と関係があると考えられる。さらに、気分障害は、薬物乱用の原因/危険因子であり、薬物乱用は、気分障害の一般的な行動上の症状(例えば、自己治療)である。したがって、薬物乱用および気分障害は、互いに増強する場合があり、患者を、治療に無反応な双方の障害をを羅患させる。したがって、一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、薬物乱用および/または気分障害を羅患する患者を治療するためである。付加的な実施形態において、アンジオテンシン薬剤は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせて、抗うつ剤、統合失調症治療薬、気分安定剤、または患者が示す一つ以上の症状を治療することで知られる他の薬剤から選択される一つ以上の追加の薬剤との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、アンジオテンシン薬剤は、両方の状態を羅患する患者の薬物乱用および/または気分障害の治療において、一つ以上の追加の薬剤との相乗的効果を発揮する。
さらなる実施形態において、患者は、神経新生への調節効果を有する一つ以上の処方薬の投与が関与する、随伴または既存の治療計画で治療を受けている。例えば、一部の実施形態において、患者は、慢性疼痛を羅患し、一つ以上のオピエート/オピオイド薬物療法を処方され、および/またはADD、ADHD、または関連疾患を羅患し、Ritalin(登録商標)、デキセドリン、アデラール、または神経新生を阻害する同様の薬物療法等の精神刺激薬を処方されている。任意の特定の理論にとらわれず、また本発明の理解を高めるために提示するが、かかる薬物療法は、神経新生への調節効果に影響を与え、うつ病、不安および他の気分障害、ならびに認知、学習、および記憶の欠陥を導くと考えられている。したがって、一部の好適な実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、うつ病、不安、および/または他の気分障害を治療するために、および/または認知を改善するために、神経新生への調節効果に影響を与える薬物療法を現在処方されているまたは最近処方された患者に投与される。
付加的な実施形態において、患者は、慢性疲労症候群、睡眠障害、運動不足(例えば、高齢者、虚弱質、または身体障害患者)、および/または環境刺激不足(例えば、社会的隔離)を羅患し、治療は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の治療上有効な量を投与することを含む。
追加の実施形態において、患者は、神経変性、神経の損傷および/または神経の脱髄に関連する障害を有する、または発症する可能性が高い個人である。
さらなる実施形態において、対象または患者は、神経新生と関連がある行動の検査中であるヒトおよび動物を含む。例示的なヒトおよび動物検査は、当業者には既知である。
さらに付加的な実施形態において、神経新生調節を必要としている患者を特定することは、患者の集団もしくは分集団、または同じ疾患または状態を有する他の患者よりも、治療の影響をより受けやすい、および/または副作用を起こしにくい個人の患者を選択することを含む。一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた治療の影響を受けやすい患者を特定することは、運動、ホルモンまたは他の内生要因、および治療計画の一部として服用される薬を含むがこれらに限定されない、神経新生を向上させることで知られる要因に晒されている患者を特定することを含む。一部の実施形態において、将来の患者から細胞または組織の試料を採取し、試料から神経系細胞を単離および培養し、細胞の神経新生の程度または性質に対する組み合わせの効果を判断することによって、患者の分集団は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた神経新生調節の影響をより受けやすいと特定され、したがって、治療薬が神経新生への実質的な影響を有する患者の選択が可能となる。有利に、本開示の一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた神経新生調節を必要としている、または影響を受けやすい患者または患者の集団の選択は、同じまたは同様の化合物を使用する既知の方法よりも、治療の標的とされる疾患または状態のより有効な治療を可能にする。
一部の実施形態において、患者は、中枢神経系病変等の中枢神経系外傷、発作(例えば、電気けいれん療法、てんかん発作)、放射線、化学療法および/または脳卒中または他の虚血性傷害を羅患している。任意の特定の理論にとらわれず、また本発明の理解を高めるために提示するが、一部の中枢神経系外傷/損傷は、神経幹細胞増殖の増加に繋がるが、結果として生じる神経系細胞は、側頭葉てんかん等の中枢神経系機能障害および/または疾患に繋がり得る異常な結合を形成すると考えられている。他の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、神経新生を刺激するために、中枢神経系外傷または損傷を羅患している、または羅患する危険性がある患者に投与される。有利に、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤で神経幹細胞の分化を刺激することにより、前駆細胞が既存の神経回路網へ効果的に移動または取り込まれるため、または不適当な増殖を遮断するために必要となるシグナル経路が活性化される。
生体内および体外の神経新生の性質および/または程度を判定、神経新生の性質および/または程度における変化を検出、神経新生調節剤を特定、神経幹細胞を単離および培養、および移植または他の目的のために神経幹細胞を調製する方法は、例えば、米国仮出願第60/697,905号、および米国公開第2005/0009742号および第2005/0009847号、第20050032702号、第2005/0031538号、第2005/0004046号、第2004/0254152号、第2004/0229291号、ならびに第2004/0185429号に開示され、これら全ては参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。
神経新生は、異なる可能な系譜に沿った神経系細胞の分化を含む。本発明のいくつかの実施形態において、神経幹または前駆細胞の分化は、任意に、星状膠細胞系譜に沿うことを除いて、神経および/またはグリア細胞系譜に沿う。
本明細書に記述するアンジオテンシン活性調節剤は、当該調節剤の薬剤的に許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、および代謝物を含む。種々の薬剤の塩、誘導体、プロドラッグ、および代謝物を調製および投与する方法は、当技術分野において既知である。
キラル中心を含有する本明細書に記述する化合物は、二つの鏡像異性体のラセミ混合物を有する組成物、ならびに他の鏡像異性体を実質的に含まない各鏡像異性体を独立して有する組成物を含む、当該化合物の全ての可能な立体異性体を含む。したがって、例えば、R鏡像異性体を実質的に含まない化合物のS鏡像異性体、またはS鏡像異性体を実質的に含まないR鏡像異性体を有する組成物を本明細書において検討する。命名された化合物が一つより多いキラル中心を含む場合、本開示の範囲は、ジアステレオマー間のさまざまな比率の混合物を有する組成物、ならびに一つ以上の他のジアステレオマーを実質的に含まない一つ以上のジアステレオマーを有する組成物も含む。「実質的に含まない」は、組成物が、25%、15%、10%、8%、5%、3%未満、または1%未満の微量鏡像異性体またはジアステレオマーを含むことを意味する。種々の立体異性体を合成、単離、調製、および投与する方法は、当技術分野において既知である。
本明細書で記述する方法は、神経新生を、促進させる、あるいは、それ以外の方法で刺激、増加させることが有益となる、いかなる疾病または疾患を治療するのにも用いることができる。本明細書で記述する一つの焦点は、神経新生を増加させることにより治療結果を得ることである。従って、本明細書で記述する、一部の方法は、神経新生を増加させることにより、治療しうる疾病または疾患を治療するのに使用できる。
いくつかの実施形態では、治療している疾病あるいは疾患が、疼痛および/または依存症に関連しているが、既知の方法とは異なり、本発明の治療は、実質的に、神経新生を増加することにより行なわれる。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記述する方法は、生体外の神経新生を増加させて、それに続いて、神経幹細胞、神経前駆細胞、および/または分化神経系細胞を含有する組成物を、疾患または状態を治療するために個人に投与することができるようにすること含む。一部の実施形態において、本明細書に記述する方法は、ニューロンおよび/またはグリア細胞を直接補充、置換、および/または追加することによって、疼痛、依存症、および/またはうつ病により特徴付けられる疾病の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および/または生存を向上、および/または神経変性状態にあるかかる細胞の損失を遅らせるまたは逆戻りさせる。
本明細書に記述する方法により治療可能な疾病および疾患の例は、これに制限されないが、老年性認知症、アルツハイマー病、記憶障害/記憶喪失、パーキンソン病、パーキンソン疾患、ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)、ルーゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソニズム認知症候群、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、視床変性症候群、先天性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイドレーガー症候群、およびレビー小体病などの神経変性障害を含む。
また本発明は、細胞変性、精神状態、細胞外傷および/または損傷、あるいはその他の神経系疾患の治療も提供する。実践において、本発明は、任意の組み合わせでの一つ以上の中枢または末梢神経系疾患に苦しむ、または診断された対象または患者に適用することができる。診断は、これらの神経系疾患を他の状態から特定および/または区別する既知および通常の方法論を使用して、適当な技術分野における当業者によって行なうことができる。
細胞変性に関連する神経系障害の制限されない例としては、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性疾病、および虚血性障害が挙げられる。一部の実施形態において、虚血性障害は、酸素または血管形成の欠乏または不足を含み、制限されない例としては、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、多発梗塞性認知症が挙げられる。これらの疾患は、対象または患者において個別に存在する可能性があるが、本発明は、任意の組み合わせの一つより多いこれらの疾患に苦しむ、または診断された対象あるいは患者の治療も提供する。
精神状態に関連する神経系障害の制限されない実施形態は、精神神経障害および感情障害を含む。本明細書では、感情障害は、制限されないが、うつ病、外傷後ストレス障害(posttraumatic stress disorder:PTSD)、軽躁病、パニック発作、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害 (躁うつ病)、および季節性気分(または感情)障害等の気分の障害を言う。他の制限されない実施形態は、統合失調症および他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、ならびに脳性麻痺を含む。
細胞または組織外傷および/または損傷に関連する神経系障害の例は、神経学的外傷および損傷、手術関連の外傷および/または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、ならびに環境有害物質に関連する脊髄損傷を含むが、これらに限定されない。
他の神経学的に関連する状態に関連する神経系疾患の制限されない例は、学習障害、記憶障害、加齢に伴う記憶障害(age-associated memory impairment:AAMI)または加齢による記憶喪失、自閉症、学習または注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、ならびに側頭葉てんかんを含む。
さらに、本発明は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経原性の効果に起因する疾患に対して対象または患者を治療するために、アンジオテンシン活性調節剤の適用を提供する。
本発明の一部の実施形態において、対象または患者への、モルヒネ類似のオピエートまたは他のオピオイド受容体作動薬のような等のオピオイドベースの鎮痛剤の投与は、神経新生の減少または阻害をもたらす。本発明の調節剤をオピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤とともに投与することで、抗神経性の効果を低下させることとなる。限定されない一例は、(術後疼痛を治療するため等)手術後のオピオイド受容体作動薬と、本発明の調整剤との組み合わせを投与することである。
したがって、本発明は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の投与を、本発明の調節剤と組み合わせることによって、対象または患者の術後疼痛を治療する方法を含む。鎮痛剤は、調節剤の前、同時、または後に投与されていてもよい。一部の例において、鎮痛剤またはオピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは別のオピエートである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療法には、治療の標的とされる病状を治療するための十分な時間および濃度で、調節剤を哺乳動物に投与するステップが含まれる。本発明の方法は、神経退化、神経の損傷および/または神経の脱髄に関係する障害を有する、または発症すると思われる個人に対して適用可能である。一部の実施形態において、方法は、同じ疾病または疾患を有する他の患者よりも、治療の影響をより受けやすい、患者の集団もしくは分集団、またはおよび/または副作用を起こしにくい個人の患者を選択することを含む。例えば、一部の実施形態において、将来の患者から細胞または組織の試料を採取し、試料から神経系細胞を単離および培養し、細胞の神経新生の程度または性質に対する一つ以上の調節剤の効果を決定することによって、患者の分集団は、アンジオテンシン活性調節剤を用いた神経新生調節の影響をより受けやすいと特定され、したがって、治療薬が神経新生への実質的な影響を有する患者の選択が可能となる。有利に、本開示の一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた神経新生調節を必要としている、または影響を受けやすい患者または患者の集団の選択は、同じまたは同様の化合物を使用する既知の方法よりも、治療の標的とされる疾病または疾患のより有効な治療を可能にする。
移植
他の実施形態において、本明細書に記述する方法は、疾患または状態を治療するために、神経幹細胞、神経前駆細胞、および/または分化神経系細胞を含有する組成物がその後個人に投与されることができるように、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤で生体内または生体外の神経新生を調節することを含む。一部の実施形態において、治療方法は、神経新生を調節するために、神経幹細胞または前駆細胞を一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップと、治療を必要としている患者に細胞を移植するステップとを含む。幹および前駆細胞を移植する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第5,928,947号、第5,817,773号、および第5,800,539号、ならびにPCT公開第WO01/176507号および第WO01/170243号に記載されており、これら全ては、参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、本明細書に記述する方法は、損傷したまたは機能障害性のニューロンを直接補充、置換、および/または追加することによって、疾患または状態の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および/または生存を向上させ、および/または神経変性のまたは他の状態にあるかかる細胞を遅らせるまたは逆戻りさせる。
他の実施形態において、本明細書に記述する方法は、疾患または状態を治療するために、神経幹細胞、神経前駆細胞、および/または分化神経系細胞を含有する組成物がその後個人に投与されることができるように、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤で生体内または生体外の神経新生を調節することを含む。一部の実施形態において、治療方法は、神経新生を調節するために、神経幹細胞または前駆細胞を一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップと、治療を必要としている患者に細胞を移植するステップとを含む。幹および前駆細胞を移植する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第5,928,947号、第5,817,773号、および第5,800,539号、ならびにPCT公開第WO01/176507号および第WO01/170243号に記載されており、これら全ては、参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、本明細書に記述する方法は、損傷したまたは機能障害性のニューロンを直接補充、置換、および/または追加することによって、疾患または状態の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および/または生存を向上させ、および/または神経変性のまたは他の状態にあるかかる細胞を遅らせるまたは逆戻りさせる。
代替的実施形態において、治療方法は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触している生体内または生体外の神経系細胞を特定するステップ、産生するステップ、および/または繁殖させるステップ、ならびに細胞を対象に移植するステップを含む。別の実施形態において、治療方法は、神経新生または神経分化を刺激するために、前駆細胞の神経幹細胞を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップと、治療を必要としている患者に細胞を移植するステップとを含む。また、移植に適した神経幹細胞の集団を調製する方法も開示し、体外で神経幹細胞(neural stem cell:NSC)の集団を培養するステップと、培養した神経幹細胞を、本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップとを含む。本開示は、かかる治療した細胞を対象または患者へ移植することによって、本明細書に記述する疾患、障害、および状態を治療する方法をさらに含む。
ほかの実施形態において、治療法方は、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤に接触した神経細胞を、体外で、特定、発生、および/または、増殖させ、当該細胞を、対象に移植するステップを含む。他の位置実施形態では、治療法方は、一つ以上の調節剤に、前駆細胞の神経幹細胞を接触させて神経新生を刺激し、治療を必要とする患者に移植するステップを含む。また、神経幹細胞の集団を調製する方法が開示され、その方法は、体外で神経幹細胞(NSC)を培養するステップと、培養した神経幹細胞を、本明細書記載の少なくとも一つの調節剤と接触させるステップを含む。本発明は、さらに、対象あるいは患者にそのような細胞を移植することにより、本明細書で記述した疾病、障害、疾患を、治療する方法を含む。
本明細書に記載した方法は、調節剤またはその医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含むことができる。概して、本発明に基づく、調節剤化合物の有効量とは、当該化合物が存在しない場合と比較すると、本明細書に記述したように使用する場合、治療の標的とされる対象における神経新生を刺激するまたは増加させるのに有効な量である。組成の有効量は、活性化合物の活動、対象の生理的特徴、治療される状態の性質、および投与経路および/または方法を含むがこれらに限定されない、種々の要因に基づいて異なり得る。本発明の方法は、典型的に、0.001ng/kg/日から500ng/kg/日の範囲、好ましくは、0.5ng/kg/日から200ng/kg/日の範囲における薬剤の投与を含む。有利にも、本明細書に記述する方法は、副作用、投与量レベル、投与量頻度、治療期間、耐容性、および/または他の要因の低下を伴う状態の治療を可能にする。
本明細書に記述する方法のいくつかの実施形態では、選択活性を有するアンジオテンシン活性調節剤を用いることにより、従来の治療と比較して、大幅に副作用の数、および/または、重度が少ない効果的な治療を可能にする。例えば、中枢神経系内での選択性を有するAII受容体拮抗剤は、意図している組織、臓器外での受容体における活性に関与する副作用を手移転することができる。オピオイド受容体に対する活性を有する化合物を用いて中枢神経系および末梢神経系の多様な疾患を治療する、確立された治療方法は、限定されないが、発汗、下痢、顔面紅潮、高血圧、徐脈、気管支収縮、膀胱収縮、悪心、嘔吐、パーキンソニズム、および死亡リスクの増加を含む副作用を引き起こすことが知られている。一部の実施形態では、ここで記述する方法は、ある種の疾患の治療を、副作用を最少とする投与量で、行なうことを可能にする。
所望の臨床結果によって、開示された調整剤または医薬組成物は、所望の効果を得るための適切ないかなる手段によっても投与される。様々な送達方法は、当技術分野で周知であり、対象または対象組織内にある神経幹細胞または前駆細胞へ薬剤を送達するために使用することができる。送達方法は、とりわけ、対象組織、化合物の性質(例えば、血液脳関門を渡るための安定性および能力)、および実験期間等の要因に依存する。例えば、浸透圧ミニポンプは、側脳室等の神経形成領域に埋め込むことができる。また、化合物は、注射によって脳または脊柱の脳脊髄液、または眼に直接投与することができる。化合物は、末梢に投与し(静脈または皮下注射、または経口デリバリー等によって)、その後、血液脳関門を渡ることもできる。
いくつかの実施形態では、当該調節剤または医薬組成物は、それらが側脳室の脳室下帯(SVZ)および/または海馬の歯状回に接触できる方法で投与される。投与経路には、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与等の非経口がある。一般的に、鼻内投与として、これらに限定されないが、鼻粘膜、気管および細気管支へ組成物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入がある。
一部の実施形態では、血液脳関門を通過、または迂回のいずれかを行うために、開示された組み合わせが投与される。因子を血液脳関門に通過させる方法は、当技術分野で周知であり、因子の大きさを最小にすること、通過を容易にする疎水性の因子を与えること、および、調節剤を、血液脳関門にわたって十分な透過性を有する担体分子と結合させること含む。場合によっては、化合物の組み合わせは、ポンプ装置と連結しているカテーテルを埋め込む外科手術によって投与可能である。ポンプ装置は、埋め込むことができ、体外に配置することもできる。調節剤の投与は、間欠脈で、または持続注入として行うことができる。脳の個別領域へ注入するための装置は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、当該組み合わせは、例えば、注射によって、脳室、黒質、線条体、青斑、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質、および/または脊髄に局所的に投与される。中枢神経系および末梢神経系の疾病および疾患を治療するための医薬品を含む、医薬品を送達するための方法、組成物、装置は、当技術分野で周知である。
一部の実施形態では、AChE阻害剤を、任意で、他のAChE阻害剤、あるいは/またはほかの神経性薬剤組み合わせて、歯状回あるいは脳室下帯に送達または標的することで、同じあるは同様の化合物を用いることを含む既知の方法と比較して、効果を増加し、副作用を低減させることができる。
対象および患者を治療する実施形態において、当該方法は、一つ以上の疾病、障害、または疾患、また、それらの症状に罹患する患者を特定し、本書で記載のとおり、AChE阻害剤を、任意で、他のAChE阻害剤および/またはほかの神経性薬剤と組み合わせて投与することを含む。一つ以上の疾病、障害、または疾患、また、それらの症状に罹患する患者を特定することは、当業者にあらゆる既知の適切な方法を用いて可能である。
さらなる実施形態において、当該方法は、神経新生の減少あるいは神経変性の増加を呈する細胞、組織、または対象を治療するために用いることができる。一部の場合には、当該細胞、組織、または対象は、神経新生を減少あるいは阻害する薬物に晒されたか、接触している。一つの限定しない例は、モルヒネまたは、神経新生を減少または阻害するほかの薬剤を投与されたヒトの対象である。他の薬剤の限定しない例には、アヘン剤および、μ受容体サブタイプ作動薬等のオピオイド受容体作動薬が挙げられる。
従って、当該方法は、うつ病またはモルヒネや神経新生を減少または阻害する他の薬剤による禁断症状を有する、または診断された対象を治療するために使用されてもよい。これは、本明細書に開示するような、精神医学的特性のもの等のオピエートに依存しないうつ病を有する、または診断された対象の治療と異なる。さらなる実施形態において、当該方法は、モルヒネまたは他のオピエート等、一つ以上の薬物中毒または依存性を有する患者を治療するのに使用されてもよく、中毒または依存性は、神経新生の増加によって寛解または軽減される。
うつ病を治療することを含む実施形態においては、当該方法は、任意に、一つ以上の抗うつ剤の使用をさらに含むことができる。従って、対象あるいは患者のうつ病治療において、当該方法は、当業者に既知の一つ以上の抗うつ剤を含むことができる。抗うつ剤の限定されない例として、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン(Paxil(登録商標))、およびセルトラリン(Zoloft(登録商標))SSRI(選択的セロトニン再吸収阻害剤)、ならびに、Luvox(登録商標)およびSerozone(商標)、レドキセチン(Edronax(登録商標))およびアトモキセチン(Strattera(登録商標))等の選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤(SNRI)、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))およびデュロキセチン(Cymbalta(登録商標))等の選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収阻害剤(SSNRI)、および、バクロフェン、デヒドロエピアンドロステロ(DHEA)、およびDHEA硫酸(DHEAS)のような薬剤など、既知の医薬品の活性成分が挙げられる。
併用療法は対象あるいは患者の状態を改善するための、上記のうちの一つと、AChE阻害剤と、任意で他のAChE阻害剤をおよび/または他の神経性薬剤との組み合わせであり得る。制限されない併用療法の例には、上記の薬剤の低い投与量を用い、単独で用いた際抗うつ剤によよってもたらされる副作用を低減する。例えば、AChE阻害剤と併用して、フルオキセチンまたはパロキセチンまたはセルトラリンなどの抗うつ剤を、低減した、あるいは制限された投与量で、また、任意で、投与回数を減らして投与することができる。低減した投与量は、十分な抗うつ効果をもたらすため、抗うつ剤の副作用のみが低減され、あるいは、除去される。
体重増加の治療、および/または、減量を誘発する際、AChE阻害剤を、任意で他のAChE阻害剤および/または他の体重増加の治療、および/または、減量を誘発する薬剤と組み合わせて、用いることができる。制限されない他の体重増加の治療、および/または、減量を誘発する薬剤の例には、種々の市販されているダイエット薬が挙げられる。
開示される実施例は、併用療法が含まれ、そこでは、AChE阻害剤および一つ以上の他の化合物が、神経新生をもたらすために共に使用される。組み合わせて投与される場合、治療薬化合物は、同時、あるいは別の時間に連続して投与される、個別の組成として調製することができ、あるいは、治療薬化合物は、単一の組成として、与えることもできる。本発明は、投与の順序に限定されない。
代替として、本開示は、AchE阻害剤および別の神経性薬剤での治療が、約48時間以上、約72時間以上、約96時間以上、約120時間以上、約144時間以上、約7日以上、約9日以上、約11日以上、約14日以上、約21日以上、約28日以上、約35日以上、約42日以上、約49日以上、約56日以上、約63日以上、約70日以上、約77日以上、約12週以上、約16週以上、約20週以上、または約24週以上、またはそれ以上の期間にわたって行われる方法を含む。いくつかの実施形態では、AChE阻害剤を投与することによる治療は、別の神経性薬剤の投与の少なくとも約12時間、例えば、少なくとも約24、または少なくとも約36時間前に行われる。本開示のいくつかの実施形態では、AChE阻害剤の投与の後に、他の神経性薬剤のみの投与がさらに行われてよい。他の実施形態では、AChE阻害剤のみの投与がさらに行われてよい。
オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤
さらに、開示される方法は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経原性の効果に起因する状態に対して対象または患者を治療するために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の適用を提供する。一部の実施形態において、対象または患者への、モルヒネ類似のオピエートまたは他のオピオイド受容体作動薬のような等のオピオイドベースの鎮痛剤の投与は、神経新生の減少または阻害をもたらす。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤をオピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤とともに投与することは、抗神経性の効果を低下させるだろう。限定されない一例は、(術後疼痛を治療するため等)手術後のオピオイド受容体作動薬とのそのような組み合わせの投与である。
さらに、開示される方法は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経原性の効果に起因する状態に対して対象または患者を治療するために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の適用を提供する。一部の実施形態において、対象または患者への、モルヒネ類似のオピエートまたは他のオピオイド受容体作動薬のような等のオピオイドベースの鎮痛剤の投与は、神経新生の減少または阻害をもたらす。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤をオピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤とともに投与することは、抗神経性の効果を低下させるだろう。限定されない一例は、(術後疼痛を治療するため等)手術後のオピオイド受容体作動薬とのそのような組み合わせの投与である。
また、開示される実施形態は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の投与を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と組み合わせることによって、対象または患者の術後疼痛を治療する方法を含む。鎮痛剤は、組み合わせ前、同時、または後に投与されていてもよい。一部の例において、鎮痛剤またはオピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは別のオピエートである。
他の開示される実施形態は、オピオイド受容体作動薬の使用に関与する他の例において神経新生の減少、または阻害を治療または阻止する方法を含む。方法は、本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与を含む。制限されない例は、神経新生および薬物嗜癖、薬物更生、および/または嗜癖への逆戻りの防止を減少または阻害するオピオイド受容体作動薬を含有する例を含む。一部の実施形態において、オピオイド受容体作動薬は、モルヒネ、アヘンまたは別のオピエートである。
さらなる実施形態において、本開示は、神経新生の減少または神経変性の増加を呈する細胞、組織、または対象を治療する方法を含む。一部の例において、細胞、組織、または対象は、神経新生を減少または阻害する薬剤に晒されるまたは接触する、または該薬剤に晒されているまたは接触している。制限されない一例は、モルヒネまたは神経新生を減少または阻害する他の薬剤を投与されたヒト対象である。他の薬剤の制限されない例としては、神経新生を阻害または減少させるμ受容体サブタイプ作動薬等のオピエートおよびオピオイド受容体作動薬が挙げられる。
しがたって、付加的な実施形態において、方法は、うつ病またはモルヒネや神経新生を減少または阻害する他の薬剤による禁断症状を有する、または診断された対象を治療するために使用されてもよい。これは、本明細書に開示するような、精神医学的特性のもの等のオピエートに依存しないうつ病を有する、または診断された対象の治療と異なる。さらなる実施形態において、方法は、モルヒネまたは他のオピエート等、一つ以上の薬物中毒または依存性を有する患者を治療するのに使用されてもよく、中毒または依存性は、神経新生の増加によって寛解または軽減される。
他の実施形態では神経性薬剤は、オピオイドまたは非オピオイド(オピオイド受容体とは無関係に作用する)剤であってよい。一部の場合には、神経性薬剤は、一つ以上のオピオイド受容体を拮抗する、または少なくとも一つのオピオイド受容体の逆作動剤である。オピオイド受容体拮抗薬または逆作動剤は、オピオイド受容体サブタイプに対して特異的または選択的(または代替として非特異的または非選択的)であってよい。従って、拮抗薬は、OP1、OP2、およびOP3(それぞれ、別名デルタまたはδ、カッパまたはκ、およびミューまたはμ)と特定される3つの周知のオピオイド受容体サブタイプのうちの二つ以上を拮抗するように非特異的または非選択的であってもよい。そのため、これらのサブタイプのうちの二つまたは3つすべてを拮抗するオピオイド、またはこれらのサブタイプのうちの二つまたは3つすべてに対して特異的または選択的な逆作動剤は、実施に際して、非ACへE阻害剤として使用してよい。また限定されない例として、逆作動剤の拮抗薬は、カッパサブタイプ等の、3つのサブタイプのうちの一つに対して特異的または選択的であってよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に使用される神経性薬剤は、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度および/または性質と比較して、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対する特定の条件で「選択的」活性(拮抗薬または逆作動剤の場合等)を有する。例えば、いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、一つ以上のサブタイプに対して拮抗薬作用を有し、他のサブタイプに対してかなり弱い作用を有する、または実質的に作用を有しない。別の例として、本明細書に記載される方法に使用される追加神経性薬剤は、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプでは作動剤として作用し、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプでは拮抗薬として作用してよい。いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、カッパオピオイド受容体に対して活性を有するが、デルタおよびミュー受容体サブタイプの一つまたは両方に対してかなり低い活性を有する。他の実施形態では、神経性薬剤は、カッパおよびデルタサブタイプ等の二つのオピオイド受容体サブタイプに対して活性を有する。限定されない例として、薬剤ナロキソンおよびナルトレキソンは、二つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、一つ以上のオピオイド拮抗薬の選択的活性によって、有効性の増加、より少ない副作用、より少ない有効量、より少ない投薬頻度、または他の所望の特性がもたらされる。
オピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体または受容体サブタイプの一つ以上の特徴的反応を阻害できる薬剤である。限定されない例として、拮抗薬は、オピオイド受容体、受容体の作動剤または部分的作動剤(または他のリガンド)および/または下流シグナリング分子に競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害することができる。
オピオイド受容体の常時活動を遮断または阻害できる逆作動剤を使用してもよい。逆作動剤は、オピオイド受容体および/または下流シグナリング分子を競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害してよい。開示された方法に使用する逆作動剤の限定されない例として、ICI-174864(N,N-ジアリル-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu)、RTI-5989-1、RTI-5989-23、およびRTI-5989-25(Zakiら、J.Pharmacol.Exp.Therap.298(3):1015-1020、2001参照)がある。
血管形成を伴う神経新生
付加的な実施形態において、本開示は、対象または患者における血管形成の刺激とともに、対象または患者における神経新生を刺激するまたは増加させる方法を含む。副刺激は、循環系への増大したアクセスが可能な分化および/または増殖細胞を提供するために使用されてもよい。神経新生は、本明細書に記述するような、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤等でのアンジオテンシン受容体活性の調節によって行われる。血管形成の増加は、血管新生因子の投与または血管新生療法での治療を含む、当業者には既知の手段によって介在されてもよい。血管新生因子または条件の制限されない例としては、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor:VEGF)、アンジオポイエチン-1または-2、エリスロポエチン、運動、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
付加的な実施形態において、本開示は、対象または患者における血管形成の刺激とともに、対象または患者における神経新生を刺激するまたは増加させる方法を含む。副刺激は、循環系への増大したアクセスが可能な分化および/または増殖細胞を提供するために使用されてもよい。神経新生は、本明細書に記述するような、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤等でのアンジオテンシン受容体活性の調節によって行われる。血管形成の増加は、血管新生因子の投与または血管新生療法での治療を含む、当業者には既知の手段によって介在されてもよい。血管新生因子または条件の制限されない例としては、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor:VEGF)、アンジオポイエチン-1または-2、エリスロポエチン、運動、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
したがって、一部の実施形態において、本開示は、i)一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を投与するステップと、ii)一つ以上の血管新生因子を対象または患者に投与するステップとを有する方法を含む。他の実施形態において、本開示は、i)一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を対象または患者に投与するステップとともに、ii)一つ以上の血管新生の状態で該対象または患者を治療するステップとを有する方法を含む。対象または患者は、本明細書に記述するようないずれであってもよい。
対象または患者の同時治療は、制限されない例として一斉治療または連続治療を含む。連続治療の場合、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与は、血管新生因子または条件の投与前または後であってもよい。当然ながら、アンジオテンシン薬剤と一つ以上の他の神経性薬剤の組み合わせの場合、アンジオテンシン薬剤は、一つ以上の他の薬剤が、血管新生因子または条件の投与前または後に投与できるように、一つ以上の他の薬剤とは別に投与されてもよい。
さらなる疾患および状態
本明細書に記述するように、開示される実施形態は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を投与することによって、中枢および/または末梢神経系(それぞれ、Central nervous system:CNSおよびPeripheral nervous system:PNS)の疾病、障害、または疾患を治療する方法を含む。本明細書で使用する「治療する」は、治療されている疾病、障害、または疾患、または治療されている一つ以上の疾病、障害、または疾患の予防、寛解、軽減および/または除去と、ならびに客観的および/または主観的基準により測定されるような患者の全般的な健康の改善とを含む。一部の実施形態において、治療するステップは、中枢および/または末梢神経系の疾病、障害、または疾患の所望されないもしくは有害な効果、または進行による効果を逆戻り、減弱、最小化、抑制、または停止させるために使用される。他の実施形態において、治療する方法は、制限されない例として、さらなる神経新生が、損傷または疾患のために失った細胞数を置換、補充、または増加する場合において、有利に使用されてもよい。
本明細書に記述するように、開示される実施形態は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を投与することによって、中枢および/または末梢神経系(それぞれ、Central nervous system:CNSおよびPeripheral nervous system:PNS)の疾病、障害、または疾患を治療する方法を含む。本明細書で使用する「治療する」は、治療されている疾病、障害、または疾患、または治療されている一つ以上の疾病、障害、または疾患の予防、寛解、軽減および/または除去と、ならびに客観的および/または主観的基準により測定されるような患者の全般的な健康の改善とを含む。一部の実施形態において、治療するステップは、中枢および/または末梢神経系の疾病、障害、または疾患の所望されないもしくは有害な効果、または進行による効果を逆戻り、減弱、最小化、抑制、または停止させるために使用される。他の実施形態において、治療する方法は、制限されない例として、さらなる神経新生が、損傷または疾患のために失った細胞数を置換、補充、または増加する場合において、有利に使用されてもよい。
一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の量は、本明細書に記述するものと同様の病状の測定可能な軽減に繋がるいかなるものであってもよい。制限されない例として、うつ病のためのハミルトンうつ病尺度(HAM-D)スコアにおける改善は、対象のうつ病の改善の測定可能なレベルを判断(定量的等)または検出(質的等)するために使用されてもよい。
本明細書に記述する方法で治療することのできる症状の制限されない例としては、異常行動、異常運動、運動亢進、幻覚、急性妄想、闘争性、敵意、拒絶症、離脱、隔離、記憶障害、感覚障害、認知障害、および緊張が挙げられる。異常行動の制限されない例としては、易刺激性、衝動制御不良、転導性、および攻撃性が挙げられる。開示される方法での治療の成果は、治療が存在しない場合と比べ認知機能または能力の向上を含む。
本明細書に記述する方法により治療可能な疾患および状態のさらなる例は、認知症(例えば、老年性認知症、記憶障害/記憶喪失、神経変性疾患に起因する認知症(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン疾患、ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)、ルーゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソニズム認知症候群)、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、視床変性症候群、先天性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイドレーガー症候群、およびレビー小体病、血管状態(例えば、梗塞、出血、心障害)、混合型血管病およびアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルトヤコブ病、クッシング病)等の神経変性疾患および神経疾患を含むが、これらに限定されない。
また、開示される実施形態は、神経の損傷、細胞変性、精神状態、細胞(神経学的)外傷および/または損傷(例えば、硬膜下血腫または外傷性脳傷害)に関連する神経系疾患、有毒化学物質(例えば、重金属、アルコール、一部の薬物療法)、中枢神経系低酸素症、または他の神経学的に関連する状態の治療も提供する。実践において、開示される組成物および方法は、任意の組み合わせでの一つ以上の中枢または末梢神経系疾患に苦しむ、または診断された対象または患者に適用されてもよい。診断は、これらの神経系疾患を他の状態から特定および/または区別する既知および通常の方法論を使用して、適当な技術分野における当業者によって行われてもよい。
細胞変性に関連する神経系疾患の制限されない例としては、神経変性疾患、神経幹細胞疾患、神経前駆細胞疾患、網膜の変性疾患、および虚血性疾患が挙げられる。一部の実施形態において、虚血性疾患は、酸素または血管形成の欠乏または不足を含み、制限されない例としては、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、多発梗塞性認知症が挙げられる。これらの状態は、対象または患者において個別に存在する可能性があるが、開示される方法は、任意の組み合わせの一つより多いこれらの状態に苦しむ、または診断された対象あるいは患者の治療も提供する。
精神状態に関連する神経系疾患の制限されない実施形態は、精神神経疾患および感情障害を含む。本明細書では、感情障害は、制限されないが、うつ病、外傷後ストレス障害(posttraumatic stress disorder:PTSD)、軽躁病、パニック発作、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害 (躁うつ病)、および季節性気分(または感情)障害等の気分の障害を言う。他の制限されない実施形態は、統合失調症および他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群(例えば、パニック障害、恐怖症、適応障害、片頭痛)、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、薬物嗜癖、および薬剤性神経学的障害、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、ならびに脳性麻痺を含む。
細胞または組織外傷および/または損傷に関連する神経系疾患の例は、神経学的外傷および損傷、手術関連の外傷および/または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、ならびに環境有害物質に関連する脊髄損傷を含むが、これらに限定されない。
他の神経学的に関連する状態に関連する神経系疾患の制限されない例は、学習障害、記憶障害、加齢に伴う記憶障害(age-associated memory impairment:AAMI)または加齢による記憶喪失、自閉症、学習または注意欠陥障害(attention deficit disorder:ADD、または注意欠陥多動性障害(attention-deficit hyperactivity disorder:ADHD))、ナルコレプシー、睡眠障害および断眠(例えば、不眠、慢性疲労症候群)、認知障害、てんかん、てんかんに関連する損傷、ならびに側頭葉てんかんを含む。
本明細書に記述する方法によって治療可能な疾患および状態の他の制限されない例は、ホルモンの変化(例えば、思春期、妊娠、または加齢(例えば、閉経期)に付随するうつ病および他の気分障害)と、運動不足(例えば、うつ病または高齢者、麻痺、もしくは身体障害患者における他の精神疾患)と、感染症(例えば、HIV)と、遺伝子異常(ダウン症候群)と、代謝異常(例えば、ビタミンB12または葉酸欠乏症)と、水頭症と、軽度認知機能障害(Mild Cognitive Impairment:MCI)、加齢に伴う認識衰退、および全身麻酔薬、化学療法、放射線治療、術後外傷、または治療的介入の使用に起因する記憶喪失を含む認知症から区別する記憶喪失と、末梢神経系(PNS)神経障害(例えば、血管神経障害、糖尿病性神経障害、アミロイド神経障害等)、神経痛、腫瘍、ミエリン関連の疾患等を含むがこれらに限定されない末梢神経系(PNS)の疾患と、を含むがこれらに限定されない。
神経新生を増加させることによって有益に治療することができる他の状態は、当業者には既知である(例えば、米国公開第20020106731号、第2005/0009742号および第2005/0009847号、第20050032702号、第2005/0031538号、第2005/0004046号、第2004/0254152号、第2004/0229291号、ならびに第2004/0185429号を参照し、参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる)。
製剤および用量
本開示の一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、少なくとも一つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む組成物の形態である。本明細書では、「薬剤的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的適用に適しているとして本分野においては既知の任意の賦形剤を含む。適切な薬学的賦形剤および製剤は、当技術分野においては既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(19版)(Genarro編、1995)Mack Publishing Co.,Easton、Pa.)に記載されている。好ましくは、薬学的担体は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与の目的とされる形態に基づいて選択される。薬剤的に許容可能な担体は、例えば、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、軟化薬、保湿剤、増粘剤、シリコン、香料添加剤、および水を含んでもよい。
本開示の一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、少なくとも一つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む組成物の形態である。本明細書では、「薬剤的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的適用に適しているとして本分野においては既知の任意の賦形剤を含む。適切な薬学的賦形剤および製剤は、当技術分野においては既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(19版)(Genarro編、1995)Mack Publishing Co.,Easton、Pa.)に記載されている。好ましくは、薬学的担体は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与の目的とされる形態に基づいて選択される。薬剤的に許容可能な担体は、例えば、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、軟化薬、保湿剤、増粘剤、シリコン、香料添加剤、および水を含んでもよい。
一つ以上の他の神経性薬剤と、または別のアンジオテンシン薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、オブラートの形態、または製薬技術分野において既知の任意の他の形態で投与されてもよい。また、薬学的組成物は、徐放性形態で製剤されてもよい。徐放性組成物、腸溶コーティング等は当技術分野において既知である。あるいは、組成物は速放性製剤であってもよい。
アンジオテンシン薬剤の組み合わせの、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせの量は、分化するように細胞を活性化または誘導すること等によって、神経新生のために神経系細胞の集団を増強または感作する量であってもよい。神経新生のための増強あるいは感作の程度は、本明細書に記述するような神経分化アッセイを含むがこれに限定されない、任意の適当な神経新生アッセイの組み合わせを用いて決定してもよい。一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の組み合わせの量は、組み合わせの一つの薬剤の最も高い量に基づき、量は、検出可能な体外の神経増殖を生成しないが、依然として神経新生、または組み合わせで使用する場合に、体外の神経新生の促進における有効性の測定可能な変化を生成する。
また、本明細書で開示するように、記述した方法における一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の有効量は、組み合わせが存在しない場合と比較すると、本明細書に記述したように使用する場合、治療の標的とされる対象における神経新生を刺激するまたは増加させるのに有効な量である。単独または組み合わせのアンジオテンシン薬剤の有効量は、活性化合物の活動、対象の生理的特徴、治療される状態の性質、および投与経路および/または方法を含むがこれらに限定されない、種々の要因に基づいて異なってもよい。特定の化合物の一般的な投与量範囲は、中枢神経系疾病および疾患の動物モデルに基づいて、本明細書および参考文献に提供される。動物投与量のヒト投与当量を決定するための種々の換算係数、式および方法は、当技術分野において既知であり、例えば、Freireichら、Cancer Chemother Repts 50(4):219(1966),Monroら、Toxicology Pathology,23:187-98(1995),Boxenbaum and Dilea, J.Clin.Pharmacol.35:957-966(1995)、およびVoisin et al.,Reg.Toxicol.Pharmacol,12(2):107-116(1990)に開示され、参照により本願明細書に組み込まれる。
開示される方法は、一般的に、約0.001ng/kg/日から約200mg/kg/日の投与量範囲において一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与を含有する。他の制限されない投与量は、約0.001から約0.01ng/kg/日、約0.01から約0.1ng/kg/日、約0.1から約1ng/kg/日、約1から約10ng/kg/日、約10から約100ng/kg/日、約100ng/kg/日から約1μg/kg/日、約1から約2μg/kg/日、約2μg/kg/日から約0.02mg/kg/日、約0.02から約0.2mg/kg/日、約0.2から約2mg/kg/日、約2から約20mg/kg/日、または約20から約200mg/kg/日を含む。しかし、当業者により理解されるように、特定の状態を治療するために使用される、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の正確な投与量は、さまざまな要因により実践において異なる。したがって、本明細書に提供される投与量の指針は、実際の投与量範囲を限定するものではなく、むしろ個人の患者への投与量の経験的決定に有用な投与量を選択する点において、当業者へ助言を提供するものである。有利に、本明細書に記述する方法は、副作用、投与量レベル、投与量頻度、治療期間、安全性、耐容性、および/または他の要因の低下を伴う一つ以上の状態の治療を可能にする。しがたって、アンジオテンシン受容体活性を調節するためのアンジオテンシン薬剤に対する適切な投与量が当業者に既知の場合、本開示は、既知の投与量の約75%、約50%、約33%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.25%、約0.2%、約0.1%、約0.05%、約0.025%、約0.02%、約0.01%、またはそれ未満の使用を含む。
他の実施形態において、生体内で使用されるアンジオテンシン薬剤の量は、対象への最大耐量の約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約18%、約16%、約14%、約12%、約10%、約8%、約6%、約4%、約2%、もしくは約1%またはそれ未満であり得、一つ以上の他の神経性薬剤が、アンジオテンシン薬剤との組み合わせで使用される場合を含む。これは、ヒト等において、臨床用途にあるまたは試験されている各ムスカリン性薬剤に対して容易に判断される。
あるいは、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の量は、上述の体外における検出可能な神経新生に基づいて試験された対象の改善を行うために効果的なように選択された量であってもよい。既知のアンジオテンシン薬剤の場合等の一部の実施形態において、量は、対象への薬剤の投与で見られる臨床的副作用を最小化させる量である。生体内で使用される薬剤の量は、対象への許容可能な副作用に従って、最大耐量の約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約18%、約16%、約14%、約12%、約10%、約8%、約6%、約4%、約2%、または約1%、またそれ未満であり得る。これは、各アンジオテンシン薬剤または本明細書に開示される組み合わせの他の薬剤ならびにヒト等において臨床用途にあるまたは試験されている薬剤に対して容易に判断される。
他の実施形態において、本開示のアンジオテンシン薬剤との組み合わせでの追加の神経原性の感作薬の量は、感作薬が体外または生体内で単独で使用される場合には検出可能な神経新生を生成しないが、依然として神経新生を、またはアンジオテンシン薬剤との組み合わせで使用する場合に、神経新生の促進における有効性の測定可能な変化を生成する、最も高い量である。実施形態は、神経新生体外アッセイにおいて最も高レベルを生成する量を用いた際に見られる神経新生の量の約1%、約2%、約4%、約6%、約8%、約10%、約12%、約14%、約16%、約18%、約20%、約25%、約30%、約35%、または約40%、またそれ以上を含む。
一部の実施形態において、量は、所望されるもしくは最小の検出可能な神経新生のレベルまたは有益な効果を産出するのに必要な最も低い量であってもよい。当然ながら、本明細書に開示される単独または組み合わせで投与されたアンジオテンシン薬剤は、薬学的組成物の形態であってもよい。
本明細書に記述するように、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の量は、任意に低下したまたは最小化されたアストロジェネシスの量とともに、神経新生を行うのに有効ないかなる量であってもよい。本明細書に記述する制限されない例として、特定のアンジオテンシン薬剤単独の使用で観察されるアストロジェネシスのレベルは、アンジオテンシン薬剤がバクロフェン(もしくは同じ抗アストロジェネシス活性を有する他のGABA調節剤)またはメラトニン等の第2の薬剤との組み合わせで使用される場合に、低下または抑制することができる。この有益な効果は、神経新生を刺激するための薬剤の各組み合わせの能力とともに観察される。したがって、特定のアンジオテンシン薬剤は、アストロジェネシスを発生させることが観察されているが、バクロフェンおよびメラトニン等の第2の化合物とともにそれらを使用することにより、アストロジェネシスの全体的なレベルを抑制する手段を有利に提供する。
したがって、本開示の方法は、細胞または細胞集団を、当該アンジオテンシン薬剤およびアンジオテンシン薬剤に起因するアストロジェネシスの量またはレベルを低下させるまたは抑制する第2の薬剤と接触させることによって、細胞または細胞集団におけるアストロジェネシスのレベルを減少させる方法をさらに含む。アストロジェネシスの低下または抑制は、第2の薬剤が存在しない場合におけるアストロジェネシスの量またはレベルと比較して容易に判断することができる。一部の実施形態において、第2の薬剤は、バクロフェンまたはメラトニンである。
一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の組み合わせの有効な神経新生調節量は、投与の特定の形態を使用して、標的分子または生理学的工過程の活性に対してIC50またはEC50のまたは越える標的組織内の濃度を達成するアンジオテンシン薬剤(または組み合わせの各薬剤)の量である。一部の場合において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、アンジオテンシン薬剤(または組み合わせの各薬剤)のIC50またはEC50の約1、約1.5、約2、約2.5、約5、約10、約20倍以上のピーク濃度を提供する方法または投与量で投与される。本明細書に記述するIC50およびEC50値ならびにアンジオテンシン薬剤および他の薬剤に対するバイオアベイラビリティデータは、当技術分野において既知であり、例えば、本明細書に引用される参考文献に記載されるか、または確立された方法を使用して容易に判断することができる。さらに、中枢神経系における血漿および細胞外液中の遊離化合物の濃度を決定する方法、また薬物動態特性は、当技術分野において既知であり、例えば、de Langeら、AAPS Journal,7(3):532-543(2005)に記載される。一部の実施形態において、本明細書に記述する一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、少なくも1日約1回、または1日約2回、または1日約3回以上の頻度で、少なくとも約3日、約5日、約7日、約10日、約14日、または約21日、または約4週間、または約2ヶ月、または約4ヶ月、または約6ヶ月、または約8ヶ月、または約10ヶ月、または約1年、または約2年、または約4年、または約6年以上の期間の間、組み合わせまたは一緒に使用される別々の薬剤として投与される。
他の実施形態において、有効な神経新生調節量は、毒性が殆ど、または全く無く、ED50(対象の50%において薬理学的に有効な用量)を含む、器官、組織、細胞、および/または他の関心領域中のアンジオテンシン薬剤(または組み合わせの各薬剤)の濃度を生成する用量である。神経新生の調節に対するIC50およびEC50値は、参照により組み込まれる2006年7月7日出願のPCT出願米国06/026677に記載される方法を使用して、または当技術分野において既知の他の方法で決定することができる。一部の実施形態において、神経新生の調節に対するIC50またはEC50濃度は、非標的分子および/または生理学的過程でのアンジオテンシン薬剤 および/または他の薬剤の活性に対するIC50またはEC50濃度よりも大幅に低い。
本明細書に記述する一部の方法において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の適用は、既存の治療と比較して、重大な副作用が大幅に少ないおよび/または殆ど無い有効な治療を可能にすることができる。一部の実施形態において、アンジオテンシン薬剤と一つ以上のさらなる神経性薬剤との組み合わせ療法は、独立して投与した場合にまたは他の治療と比べて、治療量以下の投与量になるような投与量の組み合わせを投与することを可能にする。他の実施形態において、薬剤の組み合わせでの各薬剤は、より多い量で生じるものよりもより少ないおよび/または低い重度の副作用をもたらす量で存在することができる。したがって、神経性薬剤の組み合わせた効果は、全体的により少ないおよび/または低い重度の副作用を呈する一方で、所望される神経原性の活性を提供する。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、同じまたは同様の化合物での治療が、例えば用量を制限する副作用、毒性、および/または他の要因に起因して既知の方法を使用する場合に効果のない、特定の状態の治療を可能にする。
投与経路
記載されるように、本開示の方法は、神経新生をもたらすために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤を細胞へ接触させること、またはそのような薬剤や組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせた、ブスピロン、タンドスピロン、アゼセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、またはスマトリプタン等の一つのアンジオテンシン剤の使用を含む。他の実施形態では、ブスピロン、タンドスピロン、アゼセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、およびスマトリプタン等の、二つ以上の薬剤の組み合わせが、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせて使用される。
記載されるように、本開示の方法は、神経新生をもたらすために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤を細胞へ接触させること、またはそのような薬剤や組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせた、ブスピロン、タンドスピロン、アゼセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、またはスマトリプタン等の一つのアンジオテンシン剤の使用を含む。他の実施形態では、ブスピロン、タンドスピロン、アゼセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、およびスマトリプタン等の、二つ以上の薬剤の組み合わせが、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療法には、治療の標的とされる病状を治療するための十分な時間および濃度で、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を哺乳動物に投与するステップが含まれる。開示された方法は、神経退化、神経の損傷および/または神経の脱髄に関係する障害を有する、または発症すると思われる個人に対して適用可能である。
所望の臨床結果によって、開示された薬剤または医薬組成物は、所望の効果を得るための適切ないかなる手段によっても投与される。様々な送達方法は、当技術分野で周知であり、対象または対象組織内にある神経幹細胞または前駆細胞へ薬剤を送達するために使用することができる。送達方法は、とりわけ、対象組織、化合物の性質(例えば、血液脳関門を渡るための安定性および能力)、および実験または治療の期間等の要因に依存する。例えば、浸透圧ミニポンプは、側脳室等の神経形成領域に埋め込むことができる。また、化合物は、注射によって脳または脊柱の脳脊髄液、または眼に直接投与することができる。化合物は、末梢に投与し(静脈または皮下注射、または経口デリバリー等によって)、その後、血液脳関門を渡ることもできる。
いくつかの実施形態では、開示された薬剤または医薬組成物は、それらが側脳室の脳室下帯(SVZ)および/または海馬の歯状回に接触できる方法で投与される。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤を歯状回または脳室下帯等の神経形成領域へ送達する、または標的とすることは、同一または同様の化合物の投与を含む周知の方法と比較して、有効性を高め、副作用を減少させる可能性がある。投与経路には、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与等の非経口がある。一般的に、鼻内投与として、これらに限定されないが、鼻粘膜、気管および細気管支へ組成物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入がある。
他の実施形態では、血液脳関門を通過、または迂回のいずれかを行うために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤の組み合わせが投与される。因子を血液脳関門に通過させる方法は、当技術分野で周知であり、因子の大きさを最小にすること、通過を容易にする疎水性の因子を与えること、血液脳関門にわたって十分な透過性を有する担体分子との結合を含む。場合によっては、薬剤または薬剤の組み合わせは、ポンプ装置と連結しているカテーテルを埋め込む外科手術によって投与可能である。ポンプ装置は、埋め込むことができ、体外に配置することもできる。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤の投与は、間欠脈で、または持続注入として行うことができる。脳の個別領域へ注入するための装置は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、当該組み合わせは、例えば、注射によって、脳室、黒質、線条体、青斑、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質、および/または脊髄に局所的に投与される。中枢神経系および末梢神経系の疾病および疾患を治療するための医薬品を含む、医薬品を送達するための方法、組成物、装置は、当技術分野で周知である。
いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤および/または組み合わせた他の薬剤は、腸上皮の横断を容易にするために修正される。例えば、いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤または他の薬剤は、腸上皮をわたって活発に輸送され、体循環および/または中枢神経系において活性薬剤に代謝されるプロドラッグである。
他の実施形態では、アンジオテンシン剤および/または組み合わせた他の薬剤は、標的ドメインに接合し、キメラの医薬品を形成して、標的ドメインは、血液脳関門の通過を容易にし(上述のように)、および/または中枢神経系において一つ以上の分子標的に結合する。いくつかの実施形態では、標的ドメインは、対象組織、器官、および/または細胞上、またはごく接近して、特異的に発現または表示された標的に結合する。時には、標的は、歯状回および/またはSVZ等、脳の神経形成領域に選択的に分布される。例えば、いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤および/または他の薬剤の組み合わせは、脂肪酸であるドコサヘキサエン酸(DHA)と接合または複合し、それは、容易に血液脳関門に渡って輸送され、中枢神経系の細胞に取り込まれる。
代表的な病状および薬剤
本開示は、うつ病および他の神経疾患および病状を治療するための方法を含む。いくつかの実施形態では、方法は、アンジオテンシン剤および抗うつ剤と報告された一つ以上の薬剤の組み合わせた使用を含んでよい。そのため、方法は、アンジオテンシン剤および 当業者に周知の一つ以上の報告された抗うつ剤での治療を含む。当該薬剤の限定されない例として、フルオキセチン(Prozac(登録商標)、例えば、米国特許第4,314,081号および第4,194,009号に記載)、シタロプラム(Celexa(登録商標)、例えば、米国特許第4,136,193号に記載)、エスシタロプラム(Lexapro(登録商標)、例えば、米国特許第4,136,193号に記載)、フルボキサミン(例えば、米国特許第4,085,225号に記載)またはフルボキサミンマレイン酸(CAS RN:61718-82-9)およびLuvox(登録商標)、パロキセチン(Paxil(登録商標)、例えば、米国特許第3,912,743号および第4,007,196号に記載)、またはセルトラリン(Zoloft(登録商標)、例えば、米国特許第4,536,518号に記載)、またはアラプロクラート等のSSRI(選択的セロトニン再吸収阻害剤)、化合物ネファゾドン(Serozone(商標)、例えば、米国特許第4,338,317号に記載)、レドキセチン(Edronax(登録商標))、アトモキセチン(Strattera(登録商標))、ミルナシプラン(例えば、米国特許第4,478,836号に記載)、シブトラミンまたはその1級アミン代謝産物(BTS54 505)、アモキサピン、またはマプロチリン等の選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤(SNRI)、ベンラファキシン(Effexor(登録商標)、例えば、米国特許第4,761,501号に記載)、およびその報告された代謝産物、デスベンラファキシン、またはデュロキセチン(Cymbalta(登録商標)、例えば、米国特許第4,956,388号に記載)等の選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収阻害剤(SSNRI)、DOV102,677(Popikら、「Pharmacological Profile of the『Triple』Monoamine Neurotransmitter Uptake Inhibitor, DOV102,677.」Cell Mol Neurobiol.2006 Apr 25;Epub ahead of print参照)、DOV216,303(Beer,et al.「DOV216,303, a 『triple』 reuptake inhibitor:safety,tolerability,and pharmacokinetic profile.」J Clin Pharmacol.2004 44(12):1360-7参照)、DOV21,947((+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ-(3.1.0)ヘキサン塩酸塩)、Skolnickら、「Antidepressant-like actions of DOV21,947:a 『triple』 reuptake inhibitor.」Eur J Pharmacol.2003 461(2-3):99-104参照)、NS-2330またはテソフェンシン(CAS RN402856-42-2)、またはNS2359(CAS RN843660-54-8)、および、デヒドロエピアンドロステロ(DHEA)、およびDHEA硫酸(DHEAS)、CP-122,721(CAS RN145742-28-5)のような薬剤等のセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンの「トリプル吸収阻害剤」がある。
本開示は、うつ病および他の神経疾患および病状を治療するための方法を含む。いくつかの実施形態では、方法は、アンジオテンシン剤および抗うつ剤と報告された一つ以上の薬剤の組み合わせた使用を含んでよい。そのため、方法は、アンジオテンシン剤および 当業者に周知の一つ以上の報告された抗うつ剤での治療を含む。当該薬剤の限定されない例として、フルオキセチン(Prozac(登録商標)、例えば、米国特許第4,314,081号および第4,194,009号に記載)、シタロプラム(Celexa(登録商標)、例えば、米国特許第4,136,193号に記載)、エスシタロプラム(Lexapro(登録商標)、例えば、米国特許第4,136,193号に記載)、フルボキサミン(例えば、米国特許第4,085,225号に記載)またはフルボキサミンマレイン酸(CAS RN:61718-82-9)およびLuvox(登録商標)、パロキセチン(Paxil(登録商標)、例えば、米国特許第3,912,743号および第4,007,196号に記載)、またはセルトラリン(Zoloft(登録商標)、例えば、米国特許第4,536,518号に記載)、またはアラプロクラート等のSSRI(選択的セロトニン再吸収阻害剤)、化合物ネファゾドン(Serozone(商標)、例えば、米国特許第4,338,317号に記載)、レドキセチン(Edronax(登録商標))、アトモキセチン(Strattera(登録商標))、ミルナシプラン(例えば、米国特許第4,478,836号に記載)、シブトラミンまたはその1級アミン代謝産物(BTS54 505)、アモキサピン、またはマプロチリン等の選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤(SNRI)、ベンラファキシン(Effexor(登録商標)、例えば、米国特許第4,761,501号に記載)、およびその報告された代謝産物、デスベンラファキシン、またはデュロキセチン(Cymbalta(登録商標)、例えば、米国特許第4,956,388号に記載)等の選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収阻害剤(SSNRI)、DOV102,677(Popikら、「Pharmacological Profile of the『Triple』Monoamine Neurotransmitter Uptake Inhibitor, DOV102,677.」Cell Mol Neurobiol.2006 Apr 25;Epub ahead of print参照)、DOV216,303(Beer,et al.「DOV216,303, a 『triple』 reuptake inhibitor:safety,tolerability,and pharmacokinetic profile.」J Clin Pharmacol.2004 44(12):1360-7参照)、DOV21,947((+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ-(3.1.0)ヘキサン塩酸塩)、Skolnickら、「Antidepressant-like actions of DOV21,947:a 『triple』 reuptake inhibitor.」Eur J Pharmacol.2003 461(2-3):99-104参照)、NS-2330またはテソフェンシン(CAS RN402856-42-2)、またはNS2359(CAS RN843660-54-8)、および、デヒドロエピアンドロステロ(DHEA)、およびDHEA硫酸(DHEAS)、CP-122,721(CAS RN145742-28-5)のような薬剤等のセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンの「トリプル吸収阻害剤」がある。
当該薬剤のさらなる限定されない例として、クロミプラミン、ドスレピンまたはドチエピン、ロフェプラミン(例えば、米国特許第4,172,074号に記載)、トリミプラミン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン(例えば、米国特許第3,454,554号に記載)、ドキセピン、イミプラミン、またはノルトリプチリン等の三環式化合物、デキストロアンフェタミおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、セレギリン(Emsam(登録商標))等のMAO阻害剤、Cortex Pharmaceuticals製のCX516(またはAmpalex(登録商標)、CAS RN:154235-83-3)、CX546(または1-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イルカルボニル)ピペリジン)、およびCX614(CAS RN191744-13-5)等のアンパカイン、SSR149415((2S,4R)-1-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキサミド)、[1-(ベータ-メルカプト-ベータ,ベータ-シクロペンタムエチレンプロピオン酸),2-O-エチルチロシン,4-バリン]アルギニンバソプレシン(d(CH2)5[Tyr(Et2)]VAVP(WK1-1)、9-デスグリシン[1-(ベータ-メルカプト-ベータ,ベータ-シクロペンタムエチレンプロピオン酸),2-O-エチルチロシン,4-バリン]アルギニンバソプレシンデスGly9d(CH2)5 [Tyr(Et2)]-VAVP(WK3-6)、または9-デスグリシン[1-(ベータ-メルカプト-ベータ,ベータ-シクロペンタムエチレンプロピオン酸),2-D-(O-エチル)チロシン,4-バリン]アルギニンバソプレシンデスGly9d(CH2)5[D-Tyr(Et2)]VAVP(AO 3-21)等のV1b拮抗薬、CP-154,526(Schulzら、「CP-154,526:a potent and selective nonpeptide antagonist of corticotropin releasing factor receptors.」Proc Natl Acad Sci USA.1996 93(19):10477-82に記載される構造)、NBI30775(別名R121919または2,5-ジメチル-3-(6-ジメチル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-ジプロピルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)、アストレシン(CAS RN170809-51-5)、またはBonkら、「Novel high-affinity photo activable antagonists of corticotropin-releasing factor(CRF)」Eur.J.Biochem.267:3017-3024(2000)に記載されるその光活性化可能な類似体、またはAAG561(Novartis製)等のコルチコトロピン放出因子受容体(CRF)R拮抗薬、3,5-ジメトキシ-N-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミドまたは(R)-3,5-ジメトキシ-N-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル)ベンズアミド(Kimら、「Identification of substituted 4-aminopeperidines and 3-aminopyrrolidines as potent MCH-R1 antagonists for the treatment of obesity.」Bioorg Med Chem Lett.2006 Jul 29参照、両者とも[Epub ahead of print])等のメラニン凝集ホルモン(MCH)拮抗薬、または米国特許第7,045,636号または米国特許出願公開第US2005/0171098号に記載されるいかなるMCH拮抗薬がある。
当該薬剤のさらに限定されない例として、ミルタザピン(例えば、米国特許第4,062,848号に記載、CAS RN61337-67-5参照、別名Remeron(登録商標)、またはCAS RN85650-52-8参照)、ミアンセリン(例えば、米国特許第3,534,041号に記載)、またはセチプチリン等の四環性化合物がある。
当該薬剤のさらに限定されない例として、アゴメラチン(CAS RN138112-76-2)、ピンドロール(CAS RN13523-86-9)、アンタラーミン(CAS RN157284-96-3)、ミフェプリストン(CAS RN84371-65-3)、ネミフィチド(CAS RN173240-15-8)またはネミフィチドジトリフルタート(CAS RN204992-09-6)、YKP-10AまたはR228060(CAS RN561069-23-6)、トラゾドン(CAS RN19794-93-5)、ブプロピオン(CAS RN34841-39-9または34911-55-2)またはブプロピオン塩酸塩(またはWellbutrin(登録商標) 、CAS RN31677-93 -7)およびその報告された代謝産物ラダファキシン(CAS RN192374-14-4)、NS2359(CAS RN843660-54-8)、Org34517(CAS RN189035-07-2)、Org34850(CAS RN162607-84-3)、ビラゾドン(CAS RN163521-12-8)、CP-122,721(CAS RN145742-28-5)、ジェピロン(CAS RN83928-76-1)、SR58611(Mizunoら、「The stimulation of beta(3)-adrenoceptor causes phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 through a G(s)-but not S(i)-dependent pathway in 3T3-L1 adipocytes.」Eur J Pharmacol.2000 404(1-2):63-8参照)、サレズタントまたはSR48968(CAS RN142001-63-6)、PRX-00023(N-{3-[4-(4-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アセトアミド、Beckerら、「An integrated in silico 3D model-driven discovery of a novel, potent,and selective amidosulfonamide 5-HT1A agonist(PRX-00023)for the treatment of anxiety and depression.」J Med Chem.2006 49(11):3116-35参照)、ベスティピタント(またはGW597599、CAS RN334476-46-9)、OPC-14523またはVPI-013(Bermackら、「Effects of the potential antidepressant OPC-14523 [1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazynyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2-quinolinone menomethanesulfonate] a combined sigma and 5-HT1A ligand:modulation of neuronal activity in the dorsal raphe nucleus.」J Pharmacol Exp Ther.2004 310(2):578-83参照)、カソピタントまたはGW679769(CAS RN852393-14-7)、エルザソナンまたはCP-448,187(CAS RN361343-19-3)、GW823296(米国特許出願公開第US2005/0119248号参照)、デルセミンまたはNPS1506(CAS RN186495-49-8)、またはオシナプロン(CAS RN96604-21-6)がある。
当該薬剤のさらに追加の限定されない例として、Cortex Pharmaceuticals製のCX717、Fabre-Kramer Pharmaceuticals、Inc.製のTGBA01AD(セロトニン再吸収阻害剤、5-HT2作動剤、5-HT1A作動剤、および5-HT1D作動剤)、Organon製のORG420(NaSSA(ノルアドレナリン/特定のセロトニン抗うつ剤))、Pfizer製のCP-316,311(CRF1拮抗薬)、Bristol-Myers Squibb製のBMS-562086(CRF1拮抗薬)、Neurocrine/GlaxoSmithKline製のGW876008(CRF1拮抗薬)、Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.製のONO-2333Ms(CRF1拮抗薬)、Janssen(Johnson&Johnson)and Taisho製のJNJ-19567470またはTS-041(CRF1拮抗薬)、Sanofi-Aventis製のSSR125543またはSSR126374(CRF1拮抗薬)、Lu AA21004およびLu AA24530(両者ともH.Lundbeck A/S製)Sepracor Inc.製のSEP-225289、Neuro3d製のND7001(PDE2阻害剤)、Sanofi-Aventis製のSSR411298またはSSR101010(脂肪酸アミドヒドロラーゼ、またはFAAH、阻害剤)、GlaxoSmithKline製の163090(混合セロトニン受容体阻害剤)、Sanofi-Aventis製のSSR241586(NK2およびNK3受容体拮抗薬)、Sanofi-Aventis製のSAR102279(NK2受容体拮抗薬)、SK Pharmaceuticals (Johnson&Johnson)製のYKP581、Roche製のR1576(GPCR調節剤)、またはNeuro3d製のND1251(PDE4阻害剤)がある。
他の実施形態では、方法は、アンジオテンシン剤および抗精神病剤として報告された一つ以上の薬剤の組み合わせの使用を含んでよい。組み合わせの成員として、報告された抗精神病剤の限定されない例には、オランザピン、クエチアピン(Seroquel(登録商標))、クロザピン(CAS RN5786-21-0)またはその代謝産物ACP-104(N-デスメチルクロザピンまたはノルクロザピン、CAS RN6104-71-8)、レセルピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン、セルチンドール、トラゾドン、パリペリドン(CAS RN144598-75-4)、ミフェプリストン(CAS RN84371-65-3)、ビフェプルノクスまたはDU-127090(CAS RN350992-10-8)、アセナピンまたはORG5222(CAS RN65576-45-6)、イロペリドン(CAS RN133454-47-4)、オカペリドン(CAS RN129029-23-8)、SLV308(CAS RN269718-83-4)、エスリカルバゼピンまたはGP47779(CAS RN29331-92-8)、Org34517(CAS RN189035-07-2)、ORG34850(CAS RN162607-84-3)、Org24448(CAS RN211735-76-1)、ルラシドン(CAS RN367514-87-2)、ブロナンセリンまたはロナセン(CAS RN132810-10-7)、タルネタントまたはSB-223412(CAS RN174636-32-9)、内因性膵臓ホルモンであるセクレチン(CAS RN1393-25-5)またはヒトセクレチン(CAS RN108153-74-8)、ABT089(CAS RN161417-03-4)、SSR504734(Hashimoto「Glycine Transporter Inhibitors as Therapeutic Agents for Schizophrenia.」Recent Patents on CNS Drug Discovery,2006 1:43-53に記載される化合物13参照)、MEM3454(Mazurovら、「Selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor ligands.」Curr Med Chem.2006 13(13):1567-84参照)、パパベリン(CAS RN58-74-2)またはパパベリン塩酸塩(CAS RN61-25-6)、パリペリドン(CAS RN144598-75-4)、トリフルオペラジン(CAS RN117-89-5)、またはトリフルオペラジン塩酸塩(CAS RN440-17-5)等のホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤がある。
当該薬剤のさらなる限定されない例として、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、パーフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ピモジド、またはチオチキセン、SSR146977(Emonds-Altら、「Biochemical and pharmacological activities of SSR146977, a new potent nonpeptide tachykinin NK3 receptor antagonist.」Can J Physiol Pharmacol.2002 80(5):482-8参照)、SSR181507((3-エキソ)-8-ベンゾイル-N-[[(2s)7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-1-イル]メチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-メタンアミン一塩酸塩)、またはSLV313(1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-4-[5-(4-フルオロフェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペラジン)がある。
当該薬剤のさらに限定されない例として、Lundbeck製のLu-35-138(D4/5-HT拮抗薬)、Sanofi-Aventis製のAVE1625(CB1拮抗薬)、Solvay製のSLV310,313(5-HT2A拮抗薬)、Sanofi-Aventis製のSSR181507(D2/5-HT2拮抗薬)、GlaxoSmithKline製のGW07034(5-HT6拮抗薬)またはGW773812(D2,5-HT拮抗薬)、SK Pharmaceuticals製のYKP1538、Sanofi-Aventis製のSSR125047(シグマ受容体拮抗薬)、Memory Pharmaceuticals製のMEM1003(L型カルシウムチャネル調節剤)、Johnson&JohnsonのJNJ-17305600(GLYT1阻害剤)、Xytis製のXY2401(グリシン部位特異的NMDA調節剤)、Pfizer製のPNU170413、Forrest製RGH-188(D2、D3拮抗薬)、Sanofi-Aventis製のSSR180711(アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体部分的作動剤)またはSSR103800(GLYT1(1型グリシン輸送体)阻害剤)またはSSR241586(NK3拮抗薬)がある。
他の開示された実施形態では、報告された抗精神病剤は、統合失調症を治療するために使用されるものでよい。アンジオテンシン剤との組み合わせの一つとして、報告された統合失調症の薬剤の限定されない例として、モリンドン塩酸塩(MOBAN(商標))およびTC-1827(Bohmeら、「In vitro and in vivo characterization of TC-1827,a novel brain α4β2 nicotinic receptor agonist with pro-cognitive activity.」Drug Development Research 2004 62(1):26-40参照)がある。
いくつかの実施形態では、方法は、体重増加、メタボリック症候群、または肥満の治療、および/または体重減少を引き起こす、または体重増加を防止する治療のために報告された、アンジオテンシン剤および一つ以上の薬剤の組み合わせの使用を含んでよい。報告された薬剤の限定されない例として、市販または臨床的に利用可能な様々な痩せ薬を含む。いくつかの実施形態では、報告された薬剤は、オルリスタット(CAS RN96829-58-2)、シブトラミン(CAS RN106650-56-0)またはシブトラミン塩酸塩(CAS RN84485-00-7)、フェンテルミン(CAS RN122-09-8)またはフェンテルミン塩酸塩(CAS RN1197-21-3)、ジエチルプロピオンまたはアンフェプラモン(CAS RN90-84-6)またはジエチルプロピオン塩酸塩、ベンズフェタミン(CAS RN156-08-1)またはベンズフェタミン塩酸塩、フェンジメトラジン(CAS RN634-03-7または21784-30-5)またはフェンジメトラジン塩酸塩(CAS RN17140-98-6)またはフェンジメトラジン酒石酸、リモナバント(CAS RN168273-06-1)、ブプロピオン塩酸塩(CAS RN:31677-93-7)、トピラマート(CAS RN97240-79-4)、ゾニサミド(CAS RN68291-97-4)、またはAPD-356(CAS RN846589-98-8)である。
他の限定されない実施形態では、薬剤は、フェンフルラミンまたはPondimin(商標)(CAS RN458-24-2)、デクスフェンフルラミンまたはRedux(商標)(CAS RN3239-44-9)、またはレボフェンフルラミン(CAS RN37577-24-5)、またはその組み合わせ、またはフェンテルミンとの組み合わせであってよい。限定されない例として、フェンフルラミンおよびフェンテルミン(または「フェン-フェン」)の組み合わせ、およびデクスフェンフルラミンおよびフェンテルミン(または「デクスフェン-フェン」)の組み合わせがある。
併用療法は、対象または患者の病状を改善するため、本明細書に記載されるようにアンジオテンシン剤との上述の併用療法の一つであってよい。併用療法の限定されない例は、低用量の上述の追加薬剤、またはその組み合わせの使用を含み、それは薬剤または組み合わせが単独で使用される場合に発生する副作用を低減させる。例えば、フルオキセチンまたはパロキセチンまたはセルトラリンのような抗うつ剤は、アンジオテンシン剤と組み合わせて、減量または制限された量で、任意に投与頻度も減らして投与されてよい。
同様に、フェンフルラミンおよびフェンテルミン、またはフェンテルミンおよびデクスフェンフルラミンの組み合わせは、アンジオテンシン剤と組み合わせて、減量または制限された量で、任意に投与頻度も減らして投与されてよい。減量または頻度の減少により、組み合わせの副作用を低減または排除する可能性がある。
本明細書に開示される病状を治療するための代替の薬剤との組み合わせの肯定的な詳述(前述および後述)を踏まえ、本開示は、一つ以上の代替の薬剤または一つ以上の種類の代替の薬剤の明確な除外を伴う実施形態を含む。当業者に認識されるように、複数の代替の薬剤(または薬剤の種別)のすべての説明は、一つ以上の代替物の除外または一つ以上の種別の除外とともに残る部分等の可能性のある代替物のサブセットを必然的に含み、説明する。
代表的な組み合わせ
本明細書に記載されるように、本開示は、神経新生をもたらすために、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせたアンジオテンシン剤が使用される併用療法を含む。組み合わせて投与される場合、治療用化合物は、同時または順次に異なる時間で投与され、別々の組成物として処方でき、または治療用化合物は、単一の組成物として投与することができる。本開示の方法は、投与の順序に限定されない。
本明細書に記載されるように、本開示は、神経新生をもたらすために、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせたアンジオテンシン剤が使用される併用療法を含む。組み合わせて投与される場合、治療用化合物は、同時または順次に異なる時間で投与され、別々の組成物として処方でき、または治療用化合物は、単一の組成物として投与することができる。本開示の方法は、投与の順序に限定されない。
代替として、本開示は、アンジオテンシン剤および別の神経性薬剤での治療が、約48時間以上、約72時間以上、約96時間以上、約120時間以上、約144時間以上、約7日以上、約9日以上、約11日以上、約14日以上、約21日以上、約28日以上、約35日以上、約42日以上、約49日以上、約56日以上、約63日以上、約70日以上、約77日以上、約12週以上、約16週以上、約20週以上、または約24週以上、またはそれ以上の期間にわたって行われる方法を含む。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤を投与することによる治療は、別の神経性薬剤の投与の少なくとも約12時間、例えば、少なくとも約24、または少なくとも約36時間前に行われる。本開示のいくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤の投与の後に、他の神経性薬剤のみの投与がさらに行われてよい。他の実施形態では、アンジオテンシン剤のみの投与がさらに行われてよい。
時には、アンジオテンシン剤および一つ以上の追加薬剤での併用療法によって、有効性、安全性、治療指数、および/または忍容性の増強および/または副作用(頻度、重症度、または他の態様)、投与量レベル、投与頻度、および/または治療期間の減少が生じる。本明細書に記載される組み合わせにおいて有用な化合物は、上記および下記に記載される。化合物に関連する構造、合成過程、安全性プロフィール、生物活性データ、生物活性を決定する方法、医薬品、および投与方法は、当技術分野で周知であり、および/または引用文献に記載され、そのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる。アンジオテンシン剤と組み合わせて投与される化合物の用量は、例えば、ヒトにおいて確立された薬理的用量の範囲内の用量、または、確立されたヒト用量の一部、例えば、確立されたヒト用量の70%、50%、30%、10%、またはそれより少ない量あってよい。
いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせる神経性薬剤は、報告されたオピオイドまたは非オピオイド(オピオイド受容体とは無関係に作用する)剤であってよい。いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、拮抗する一つ以上のオピオイド受容体、または少なくとも一つのオピオイド受容体の逆作動剤として報告されるものである。オピオイド受容体拮抗薬または逆作動剤は、オピオイド受容体サブタイプに対して特異的または選択的(または代替として非特異的または非選択的)であってよい。拮抗薬は、OP1、OP2、およびOP3(それぞれ、別名デルタまたはδ、カッパまたはκ、およびミューまたはμ)と特定される3つの周知のオピオイド受容体サブタイプのうちの二つ以上を拮抗ように非特異的または非選択的であってもよい。そのため、これらのサブタイプのうちの二つまたは3つすべてを拮抗するオピオイド、またはこれらのサブタイプのうちの二つまたは3つすべてに対して特異的または選択的な逆作動剤は、実施に際して、神経性薬剤として使用してよい。また限定されない例として、逆作動剤の拮抗薬は、カッパサブタイプ等の、3つのサブタイプのうちの一つに対して特異的または選択的であってよい。
報告されたオピオイド拮抗薬の限定されない例として、ナルトリンドール、ナロキソン、ナロキセン、ナルトレキソン、JDTic(登録番号785835-79-2、別名3-イソキノリンカルボキサミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチル-1-ピペリジンイル]メチル]-2-メチルプロピル]-二塩酸塩、(3R)-(9CI))、ノルビナルトルフィミン、およびブプレノルフィンがある。いくつかの実施形態では、US20020132828号、米国特許第6,559,159号、および/またはWO2002/053533号に記載される報告された選択的カッパオピオイド受容体拮抗薬化合物が使用されてよい。これらの3 文献のすべては、完全に説明するように、参照することにより本明細書に含まれる。当該報告された拮抗薬のさらに限定されない例として、米国特許第6,900,228号に記載される化合物(参照することにより本明細書に組み込まれる)である、Bennettら、(2002)J Med.Chem.45:5617-5619)に記載されるアロディン(Ac[Phe(1,2,3),Arg(4),d-Ala(8)]Dyn A-(1-11)NH(2)、およびBennettら、2005)J Pept Res.65(3):322-32に記載される、アロディンの活性類似体であるアルビモパンがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に使用される神経性薬剤は、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度および/または性質と比較して、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対する特定の条件で「選択的」活性(拮抗薬または逆作動剤の場合等)を有する。例えば、いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、一つ以上のサブタイプに対して拮抗薬作用を有し、他のサブタイプに対してかなり弱い作用を有する、または実質的に作用を有しない。別の例として、本明細書に記載される方法に使用される追加神経性薬剤は、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプでは作動剤として作用し、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプでは拮抗薬として作用してよい。いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、カッパオピオイド受容体に対して活性を有するが、デルタおよびミュー受容体サブタイプの一つまたは両方に対してかなり低い活性を有する。他の実施形態では、神経性薬剤は、カッパおよびデルタサブタイプ等の二つのオピオイド受容体サブタイプに対して活性を有する。限定されない例として、薬剤ナロキソンおよびナルトレキソンは、二つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、一つ以上のオピオイド拮抗薬の選択的活性によって、有効性の増加、より少ない副作用、より少ない有効量、より少ない投薬頻度、または他の所望の特性がもたらされる。
オピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体または受容体サブタイプの一つ以上の特徴的反応を阻害できる薬剤である。限定されない例として、拮抗薬は、オピオイド受容体、受容体の作動剤または部分的作動剤(または他のリガンド)および/または下流シグナリング分子に競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害することができる。
オピオイド受容体の常時活動を遮断または阻害できる逆作動剤を使用してもよい。逆作動剤は、オピオイド受容体および/または下流シグナリング分子を競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害してよい。開示された方法に使用する逆作動剤の限定されない例として、ICI-174864(N,N-ジアリル-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu)、RTI-5989-1、RTI-5989-23、およびRTI-5989-25(Zakiら、J.Pharmacol.Exp.Therap.298(3):1015-1020、2001参照)がある。
本開示のさらなる実施形態は、アセチルコリンまたはアンドロゲン受容体の報告された調節剤等の追加薬剤とアンジオテンシン剤との組み合わせを含む。限定されない例として、アンドロゲン受容体作動剤、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)およびDHEA硫酸(DHEAS)がある。
また、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、HMG CoAレダクターゼの報告された阻害剤等の酵素阻害剤であってよい。当該阻害剤の限定されない例として、アトルバスタチン(CAS RN134523-00-5)、セリバスタチン(CAS RN145599-86-6)、クリルバスタチン(CAS RN120551-59-9)、フルバスタチン(CAS RN93957-54-1)およびフルバスタチンナトリウム(CAS RN93957-55-2)、シンバスタチン(CAS RN79902-63-9)、ロバスタチン(CAS RN75330-75-5)、プラバスタチン(CAS RN81093-37-0)またはプラバスタチンナトリウム、ロスバスタチン(CAS RN287714-41-4)、およびシンバスタチン(CAS RN79902-63-9)がある。一つ以上の当該阻害剤を含有する製剤も組み合わせて使用してよい。限定されない例として、Advicor(登録商標)(持続放出性ナイアシン含有製剤)またはAltocor(商標)(持続放出性製剤)等のロバスタチンを含有する製剤、およびVytorin(登録商標)(シンバスタチンとエゼチミブの組み合わせ)等のシンバスタチンを含有する製剤がある。
他の限定されない実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告されたRhoキナーゼ阻害剤であってよい。当該阻害剤の限定されない例として、ファスジル(CAS RN103745-39-7)、ファスジル塩酸塩(CAS RN105628-07-7)、ヒドロキシファスジルであるファスジルの代謝産物(Shimokawaら、「Rho-kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm.」Cardiovasc Res.1999 43:1029-1039参照)、Y27632(CAS RN138381-45-0)、(S)-ヘキサヒドロ-1-(4-エテニルイソキノリン-5-スルホニル)-2-メチル-1H-1,4-ジアゼピン、(S)-ヘキサヒドロ-4-グリシル-2-メチル-1-(4-メチルイソキノリン-5-スルホニル)-1H-1,4-ジアゼピン、または(S)-(+)-2-メチル-1-[(4-メチル-5-イソキノリン)スルホニル]-ホモピペラジン(別名H-1152P、Sasakiら、「The novel and specific Pho-kinase inhibitor(S)-(+)-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinoline)sulfonyl]-homopiperazine as a probing molecule for Pho-kinase-involved pathway.」Pharmacol Ther.2002 93(2-3):225-32参照)等のそのファスジル類似体、または米国特許第6,906,061号に記載される置換イソキノリンスルホンアミド化合物がある。
さらに、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告されたGSK-3阻害剤または調節剤であってよい。いくつかの限定されない実施形態では、報告されたGSK3-ベータ調節剤は、アルスターパウロン、ケンパウロン(9-ブロモ-7,12-ジヒドロインドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン)、グエンパウロン(Knockaertら、「Intracellular Targets of Paullones.Identification following affinity purification on immobilized inhibitor.」J Biol Chem.2002 277(28):25493-501参照)、アザケンパウロン(Kunickら、「1-Azakenpaullone is a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta.」Bioorg Med Chem Lett.2004 14(2):413-6参照)、または米国公開第20030181439号、国際公開WO01/60374号、Leostら、Eur.J.Biochem.267:5983-5994(2000)、Kunickら、J Med Chem.;47(1):22-36(2004)、またはShults,et al.,J.Med.Chem.42:2909-2919(1999)に記載される化合物等のパウロン、リチウムまたはその誘導体(例えば、米国特許第1,873,732号、第3,814,812号、および第4,301,176号に記載される化合物)、カルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体(例えば、バルプロエート、またはWerstuckら、Bioorg Med Chem Lett.,14(22):5465-7(2004)に記載される化合物)、ラモトリジン、SL76002(プロガビド)、ガバペンチン、チアガビン、またはビガバトリン等の抗けいれん剤、マレイミドまたはRo31-8220、SB-216763、SB-410111、SB-495052、またはSB-415286等の関連化合物、または、例えば、米国特許第6,719,520号、米国公開第20040010031号、国際公開WO-2004072062号、WO-03082859号、WO-03104222号、WO-03103663号、WO-03095452号、WO-2005000836号、WO0021927号、WO-03076398号、WO-00021927号、WO-00038675号、またはWO-03076442号、またはCoghlanら、Chemistry&Biology 7:793(2000)に記載される化合物、ピリジンまたはピリミジン誘導体、または関連化合物(5-インドツベルシジ、GI179186X、GW784752XおよびGW784775X、および、例えば、米国特許第6489344号、第6417185号、および第6153618号、米国公開第20050171094号、および第20030130289号、欧州特許EP-01454908号、EP-01454910号、EP-01295884号、EP-01295885号、およびEP-01460076号、EP-01454900号、国際公開WO01/70683号、WO01/70729号、WO01/70728号、WO01/70727号、WO01/70726号、WO01/70725号、WO-00218385号、WO-00218386号、WO-03072579号、WO-03072580号、WO-03027115号、WO-03027116号、WO-2004078760号、WO-2005037800号、WO-2004026881号、WO-03076437号、WO-03029223号、WO-2004098607号、WO-2005026155号、WO-2005026159号、WO-2005025567号、WO-03070730号、WO-03070729号、WO-2005019218号、WO-2005019219号、WO-2004013140号、WO-2004080977号、WO-2004026229号、WO-2004022561号、WO-03080616号、WO-03080609号、WO-03051847号、WO-2004009602号、WO-2004009596号、WO-2004009597号、WO-03045949号、WO-03068773号、WO-03080617号、WO99/65897号、WO00/18758号、WO0307073号、WO-00220495号、WO-2004043953号、WO-2004056368号、WO-2005012298号、WO-2005012262号、WO-2005042525号、WO-2005005438号、WO-2004009562号、WO-03037877号、WO-03037869号、WO-03037891号、WO-05012307号、WO-05012304号およびWO98/16528号、およびMassillonら、Biochem J 299:123-8(1994)に記載される化合物等)、Aloisine A(商標)(7-n-ブチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)[5H]ピロロ[2,3-b]ピラジン)または国際公開WO-00144206号、WO0144246号、またはWO-2005035532号に記載される化合物等のピラジン誘導体、TDZD-8(ベンジル-2-メチル-1,2,4-チアジアゾリジン-3,5-ジオン)、OTDZT(4-ジベンジル-5-オキソチアジアゾリジン-3-チオ)等のチアジアゾールまたはチアゾール、または例えば、米国特許第6645990号または第6762179、米国公開第20010039275号、国際公開WO01/56567号、WO-03011843号、WO-03004478号、またはWO-03089419号、またはMettey,Y.ら、J.Med.Chem.46,222(2003)に記載される関連化合物、TWS119またはDingら、Proc Natl Acad Sci USA.,100(13):7632-7(2003)に記載される関連化合物、国際公開第WO-03053330号、WO-03053444号、WO-03055877号、WO-03055492号、WO-03082853号、またはWO-2005027823号に記載される化合物等のインドール誘導体、米国特許第6727251号、第6696452号、第6664247号、第666073号、第6656939号、第6653301号、第6653300号、第6638926号、第6613776号、または第6610677号、または国際公開WO-2005002552号、WO-2005002576号、またはWO-2005012256号に記載される化合物等のピラジンまたはピラゾール誘導体、米国特許第6719520号、第6,498,176号、第6,800,632号、または第6,872,737号、米国公開第20050137201号、第20050176713号、第20050004125号、第20040010031号、第20030105075号、第20030008866号、第20010044436号、第20040138273号、または第20040214928号、国際公開WO99/21859号、WO-00210158号、WO-05051919号、WO-00232896号、WO-2004046117号、WO-2004106343号、WO-00210141号、WO-00218346号、WO00/21927号、WO01/81345号、WO01/74771号、WO05/028475号、WO01/09106号、WO00/21927号、WO01/41768号、WO00/17184号、WO04/037791号、WO-04065370号、WO01/37819号、WO01/42224号、WO01/85685号、WO04/072063号、WO-2004085439号、WO-2005000303号、WO-2005000304号、またはWO99/47522号、またはNaerum,L.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.12,1525(2002)に記載される化合物、CP-79049、GI179186X、GW784752X、GW784775X、AZD-1080、AR-014418、SN-8914、SN-3728、OTDZT、Aloisine(商標) A、TWS119、CHIR98023、CHIR99021、CHIR98014、CHIR98023、5-インドツベルシジ、Ro31-8220、SB-216763、SB-410111、SB-495052、SB-415286、アルスターパウロン、ケンパウロン、グエンパウロン、LY294002、ワートマンニン、シルデナフィル、CT98014、CT-99025、フラボペリドル、またはL803-mtsである。
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたグルタミン酸塩調節剤または代謝型グルタミン酸塩(mGlu)受容体調節剤であってよい。いくつかの実施形態では、報告されたmGlu受容体調節剤は、一つ以上のグループII受容体(mGlu2および/またはmGlu3)に対して活性を有するグループII調節剤であってよい。実施形態は、グループII調節剤がグループII作動剤であるものを含む。グループII作動剤の限定されない例として次のものがある。(i)グループIおよびII受容体では十分な活性を有する広域mGlu作動剤である(1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(AcPD)、(ii)Monnら、J.Med.Chem.,42(6):1027-40(1999)に記載される(-)-2-チア-4-アミノビシクロ-ヘキサン-4,6-ジカルボン酸塩(LY389795)、(iii)米国特許第20040102521号およびPellicciariら、J.Med.Chem.,39,2259-2269(1996)に記載される化合物、および(iv)以下に記載されるグループII特異的調節剤。
報告されたグループII拮抗薬の限定されない例として、次のものがある。(i)Janeら、Neuropharmacology 34:851-856(1995)に記載される(RS)-アルファ-メチル-4-スルホノフェニルグリシン(MSPG)、(RS)-アルファ-メチル-4-ホスホノフェニルグリシン(MPPG)、および(RS)-アルファ-メチル-4-テトラゾリルフェニルグリシン(MTPG)等のフェニルグリシン類似体、(ii)O'Neillら、Neuropharmacol.,45(5):565-74(2003)に記載されるLY366457、(iii)米国出願第20050049243号、第20050119345号および第20030157647号に記載される化合物、および(iv)以下に記載されるグループII特異的調節剤。
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたグループII調節剤は、他のmGluサブタイプ(グループIおよびIII )では実質的に活性を有しない条件でmGlu2および/またはmGlu3を調節できるグループII選択的調節剤である。グループII選択的調節剤の例として、Monnら、J.Med.Chem.,40,528-537(1997)、Schoeppら、Neuropharmacol.,36,1-11(1997)(例えば、1S,2S,5R,6S-2-アミノビシクロヘキサン-2,6-ジカルボン酸塩)、およびSchoepp,Neurochem.Int.,24,439(1994)に記載される化合物がある。
報告されたグループII選択的作動剤の限定されない例として、次のものがある。(i)Johnsonetら、Drug Metab.Disposition,30(1):27-33(2002)およびBondら、NeuroReport 8:1463-1466(1997)に記載され、経口投与の後に全身的に活性となる(例えば、Grillonら、Psychopharmacol.(Berl),168:446-454(2003))、(+)-2-アミノビシクロヘキサン-2,6-ジカルボン酸(LY354740)、(ii)Monnら、J.Med.Chem.42:1027-1040(1999)および米国特許第5,688,826号に記載される(-)-2-オキサ-4-アミノビシクロヘキサン-4,6-ジカルボン酸(LY379268)。LY379268は、血液脳関門にわたって容易に透過し、体外でヒトmGlu2およびmGlu3受容体に対して低ナノモル範囲のEC50値を有する(例えば、約10nM以下、または約5nM以下)、(iii)Monnら、J.Med.Chem.39:2990(1996)およびSchoeppら、Neuropharmacology,38:1431(1999)に記載される(2R,4R)-4-アミノピロリジン-2,4-ジカルボン酸塩((2R,4R)-APDC)、(iv)SChoepp,Neurochem.Int.,24:439(1994)に記載される(1S,3S)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸((1S、3S)-ACPD)、(v)Howson and Jane,British Journal of Pharmacology,139,147-155(2003)に記載される(2R,4R)-4-アミノピロリジン-2,4-ジカルボン酸((2R,4R)-APDC)、(vi)Brabet,et al.,Neuropharmacology 37:1043-1051(1998)に記載される(2S,1'S,2'S)-2-(カルボキシシクロプロピル)-グリシン(L-CCG-I)、(vii)Hayashiら、Nature,366,687-690(1993)に記載される(2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(DCG-IV)、(viii)Monn,et al.,J.Med.Chem.,40,528(1997)およびSchoeppら、Neuropharmacol.,36,1(1997)に記載される1S,2S,5R,6S-2-アミノビシクロヘキサン-2,6-ジカルボン酸塩、および(ix)米国特許第20040002478号、米国特許第6,204,292号、第6,333,428号、第5,750,566号および第6,498,180号、およびBondら、Neuroreport 8:1463-1466(1997)に記載される化合物。
本明細書に記載される方法に有用な報告されたグループII選択的拮抗薬の限定されない例として、例えば、Kingstonら、Neuropharmacology 37:1-12(1998)およびMonnら、J Med Chem 42:1027-1040(1999)に記載される競合的拮抗薬(2S)-2-アミノ-2-(1S,2S-2-カルボキシシクロプロプ-1-イル)-3-(キサント-9-イル)プロパン酸(LY341495)がある。LY341495は、血液脳関門にわたって容易に透過し、ヒトのクローンmGlu2およびmGlu3受容体に対して低ナノモル範囲のIC50値を有する(例えば、約10nM以下、または約5nM以下)。LY341495は、グループIおよびグループIII 受容体と比較して、低濃度では(例えば、ナノモル範囲)グループII受容体に対して高い選択性を有するが、LY341495はまた、高濃度では(例えば、1μM以上)mGlu2/3に加えて、mGlu7およびmGlu8に対しても拮抗薬活性を有する。LY341495は、KA、AMPA、およびNMDA iGlu受容体に対して実質的に活性を有する。
報告されたグループII選択的拮抗薬のさらなる限定されない例として、化学名で示される、および/または引用文献に記載される次の化合物がある。(i)α-メチル-L-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(CCG)、(ii)(2S,3S,4S)-2-メチル-2-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(MCCG)、(iii)Nakazatoら、J.Med.Chem.,47(18):4570-87(2004)に記載される(1R,2R,3R,5R,6R)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-6フルオロビシクロヘキサン-2,6-ジカルボン酸(MGS0039)、(iv)n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、5-メチルブチル、またはMGS0039の6-メチルペンチルエステルプロドラッグ、(v)MGS0210(3-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-アミノ-6-フルオロビシクロヘキサン-2,6-ジカルボン酸n-ヘプチルエステル)、(vi)Maら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,7:1195(1997)に記載される(RS)-1-アミノ-5-ホスホノインダン-1-カルボン酸(APICA)、(vii)Thomas,et al.,Br.J.Pharmacol.117:7OP(1996)に記載される(2S)-エチルグルタミン酸(EGLU)、(viii)(2S,1'S,2'S,3'R)-2-(2'-カルボキシ-3'-フェニルシクロプロピル)グリシン(PCCG-IV)、および(ix)米国特許第6,107,342号および米国出願第20040006114号に記載される化合物。APICAは、mGluR2およびmGluR3に対して約30μMのIC50値を有し、mM以下の濃度ではグループIまたはグループIII 受容体に対して明らかな活性を有しない。
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたグループII選択的調節剤は、mGlu3(mGlu2選択的)では実質的に活性を有しない条件でmGlu2の活性を調節でき、逆もまた同様(mGlu3選択的)のサブタイプ選択的調節剤である。サブタイプ選択的調節剤の限定されない例として、米国特許第6,376,532号(mGlu2選択的作動剤)および米国出願第20040002478号(mGlu3選択的作動剤)に記載される化合物がある。サブタイプ選択的調節剤のさらなる限定されない例として、以下に記載される調節剤等のアロステリックなmGlu 受容体調節剤(mGlu2およびmGlu3)およびNAAG関連化合物(mGlu3)がある。
他の限定されない実施形態では、報告されたグループII調節剤は、グループII受容体に加えて、グループIおよび/またはグループIII 受容体で活性を有する化合物であるが、一つ以上のmGlu受容体サブタイプに対して選択性を有する。当該化合物の限定されない例として、次のものがある。(i)Nicolettiら、Trends Neurosci.19:267-271(1996)、Nakagawaら、Eur.J.Pharmacol.,184,205(1990)、Hayashiら、Br.J.Pharmacol.,107,539(1992)、およびSchoeppら、Neurocham.,63.,page 769-772(1994)に記載される(2S,3S,4S)-2-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(L-CCG-I)(グループI/グループII作動剤)、(ii)(S)-4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニルグリシン(4C3HPG)(グループII作動剤/グループI競合的拮抗薬)、(iii )ガンマ-カルボキシ-L-グルタミン酸(GLA)(グループII拮抗薬/グループIII 部分的作動剤/拮抗薬)、(iv)Ohfuneetら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,3:15(1993)に記載される(2S,2'R,3'R)-2-(2,3-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(DCG-IV)(グループII作動剤/グループIII 拮抗薬)、(v)Eatonら、Eur.J.Pharmacol.,244:195(1993)、Collingridge and Watkins,TiPS,15:333(1994)、およびJolyら、J.Neurosci.,15:3970(1995)に記載される(RS)-a-メチル-4-カルボキシフェニルグリシン(MCPG)(グループI/グループII競合的拮抗薬)、および(vi)米国特許第5,916,920号、第5,688,826号、第5,945,417号、第5,958,960号、第6,143,783号、第6,268,507号、第6,284,785号に記載されるグループII/III 調節剤。
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたmGlu受容体調節剤は、実質的に(R)-MCPGを有しない(S)-MCPG(グループI/グループII競合的拮抗薬(RS)-MCPGの活性異性体)を含む。(S)-MCPGは、例えば、Sekiyamaら、Br.J.Pharmacol.,117:1493(1996)およびCollingridge and Watkins,TiPS,15:333(1994)に記載される。
本明細書に開示される方法で有用な報告されたmGlu調節剤のさらなる限定されない例として、米国特許第6,956,049号、第6,825,211号、第5,473,077号、第5,912,248号、第6,054,448号、および第5,500,420号、米国出願第20040077599号、第20040147482号、第20040102521号、第20030199533号、および第20050234048号、および国際公開出願WO97/19049号、WO98/00391号、およびEP0870760号に記載される化合物がある。
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたmGlu受容体調節剤は、N-アセチルアスパルチルグルタミン酸(NAAG)のプロドラッグ、代謝産物、または他の誘導体であり、Wroblewskaら、J.Neurocham.,69(1):174-181(1997)に記載される、mGluR3受容体に対して高度選択的作動剤である、哺乳類の中枢神経系におけるペプチド性神経伝達物質である。他の実施形態では、mGlu調節剤は、NAAGからN-アセチル-アスパラギン酸およびグルタミン酸塩への加水分解を触媒する、酵素N-アセチル化-アルファ-結合-酸性ジペプチダーゼ(NAALADase)の阻害剤等の、内因性NAAGレベルを調節する化合物である。NAALADase阻害剤には、Slusherら、Nat.Med.,5(12):1396-402(1999)に記載される2-PMPA(2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸)、およびJ.Med.Chem.39:619(1996)、米国公開第20040002478号、および米国特許第6,313,159号、第6,479,470号、および第6,528,499号に記載される化合物がある。いくつかの実施形態では、mGlu調節剤は、mGlu3選択的拮抗薬、ベータNAAGである。
報告されたグルタミン酸塩調節剤のさらなる限定されない例として、メマンチン(CAS RN19982-08-2)、メマンチン塩酸塩(CAS RN41100-52-1)、およびリルゾール(CAS RN1744-22-5)がある。
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたグループII調節剤は、グループIおよび/またはグループIII mGlu受容体に対して活性を有すると報告された一つ以上の追加化合物と組み合わせて投与される。例えば、場合によっては、方法は、少なくとも一つのグループI受容体および少なくとも一つのグループIImGlu受容体の活性を調節することを含む(例えば、本明細書に記載される化合物で)。グループI受容体の活性の調節で有用な化合物には、次のものがある。(i)Kozikowskiら、J.Med.Chem.,36:2706(1993)およびManahan-Vaughanら、Neurosience,72:999(1996)に記載されるトランス-アゼチジン-2,4,-ジカルボン酸(tADA)、(ii)Itoら、NeuroReport 3:1013(1992)に記載される(RS)-3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン(DHPG)、またはBakerら、Bioorg.Med.Chem.Lett.5:223(1995)に記載される、実質的に(R)-DHPGを有しない(S)-DHPGから成る組成物、(iii)Birseら、Neurosience 52:481(1993)に記載される(RS)-3-ヒドロキシフェニルグリシン、または例えば、Hayashiら、J.Neurosci.,14:3370(1994)に記載される、実質的に(R)-3-ヒドロキシフェニルグリシンを有しない(S)-3-ヒドロキシフェニルグリシンから成る組成物、および(iv)Porterら、Br.J.Pharmacol.,106:509(1992)に記載される(S)-ホモキスカル酸。
報告されたグループI調節剤のさらなる限定されない例として、次のものがある。(i)Brabet,et al.,Neuropharmacology,34,895-903、1995に記載される(RS)-3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン等のグループI作動剤、(ii)(S)-4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニルグリシン、7-(ヒドロキシイミノ)シクロプロパ-β-クロメン-1α-カルボン酸塩エチルエステル、(RS)-1-アミノインダン-1,5-ジカルボン酸(AIDA)、2-メチル-6(フェニルエチニル)ピリジン(MPEP)、2-メチル-6-(2-フェニルエテニル)ピリジン(SIB-1893)、6-メチル-2-(フェニルアゾ)-3-ピリジノール(SIB-1757)、(Sα-アミノ-4-カルボキシ-2-メチルベンゼン酢酸、米国特許第6,586,422号、第5,783,575号、第5,843,988号、第5,536,721号、第6,429,207号、第5,696,148号、および第6,218,385号、および米国公開第20030109504号、第20030013715号、第20050154027号、第20050004130号、第20050209273号、第20050197361号、および第20040082592号に記載される化合物等のグループI拮抗薬、(iii)(RS)-2-クロロ-5-ヒドロキシフェニルグリシン(CHPG)等のmGlu5選択的作動剤、および(iv)2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン(MPEP)、および米国特許第6,660,753号、および米国公開第20030195139号、第20040229917号、第20050153986号、第20050085514号、第20050065340号、第20050026963号、第20050020585号、および第20040259917号に記載される化合物等のmGlu5選択的拮抗薬。
グループIII 受容体を調節すると報告された化合物の限定されない例として、次のものがある。(i)Knopfelら、J.Med.Chem.,38,1417-1426(1995)に記載される(L)-2-アミノ-4-ホスホノ酪酸(L-AP4)、および(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ホスホノブタン酸等のグループIII 選択的作動剤、(ii)(RS)-α-シクロプロピル-4-ホスホノフェニルグリシン、(RS)-α-メチルセリン-O-リン酸(MSOP)、および米国特許第20030109504号に記載される化合物等のグループIII 選択的拮抗薬(RS)-α-シクロプロピル-4-ホスホノフェニルグリシン、および(iii)(1S,3R,4S)-1-アミノシクロペンタン-1,2,4-トリカルボン酸(ACPT-I)。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたアルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)調節剤であってよい。限定されない例として、CX-516またはアンパレックス(CAS RN154235-83-3)、Org-24448(CAS RN211735-76-1)、LY451395(2-プロパンスルホンアミド、N-[(2R)-2-[4'-[2-[メチルスルホニル]アミノ]エチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロピル]-)、LY-450108(Jheeら、「Multiple-dose plasma pharmacokinetic and safety study of LY450108 and LY451395(AMPA receptor potentiators) and their concentration in cerebrospinal fluid in healthy human subjects.」J Clin Pharmacol.2006 46(4):424-32参照)、およびCX717がある。報告された拮抗薬のさらなる例として、イラムパネル(CAS RN206260-33-5)およびE-2007がある。
組み合わせを使用するための報告されたAMPA受容体拮抗薬のさらに限定されない例として、YM90K(CAS RN154164-30-4)、YM872またはゾナンパネル(CAS RN210245-80-0)、NBQX(または2,3-ジオキソ-6-ニトロ-7-スルファモイルベンゾ(f)キノキサリン、CAS RN118876-58-7)、PNQX(1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-9-メチル-6-ニトロピリド[3,4-f]キノキサリン-2,3-ジオン)、およびZK200775([1,2,3,4-テトラヒドロ-7-モルホリニル-2,3-ジオキソ-6-(フルオロメチル)キノキサリン-1-イル]メチルホスホン酸塩)がある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたムスカリン様作用剤であってよい。報告されたムスカリン様作用剤の限定されない例として、ミラメリン(CI-979)、または米国特許第4,786,648号、第5,362,860号、第5,424,301号、第5,650,174号、第4,710,508号、第5,314,901号、第5,356,914号、または第5,356,912号に記載される構造または機能的に関連のある化合物、またはキサノメリン、または米国特許第5,041,455号、第5,043,345号、または第5,260,314号に記載される構造または機能的に関連のある化合物等のムスカリン作動剤がある。
他の限定されない例として、アルバメリン(LU25-109)または米国特許第6,297,262号、第4,866,077号、RE36,374号、第4,925,858号、PCT公開WO97/17074号、またはMoltzenら、J Med Chem.1994 Nov 25,37(24):4085-99に記載される機能または構造的に関連のある化合物等のムスカリン様作用剤、2,8-ジメチル-3-メチレン-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(YM-796)またはYM-954、または米国特許第4,940,795号、RE34,653号、第4,996,210号、第5,041,549号、第5,403,931号、または第5,412,096号、またはWanibuchiら、Eur.J.Pharmacol.,187,479-486(1990)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、セビメリン(AF102B)、または米国特許第4,855,290号、第5,340,821号、第5,580,880号(American Home Products)、または第4,981,858号(AF102Bの光学異性体)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、サブコメリン(SB202026)、または米国特許第5,278,170号、RE35,593号、第6,468,560号、第5,773,619号、第5,808,075号、第5,545,740号、第5,534,522号、または第6,596,869号、米国特許第公開第2002/0127271号、第2003/0129246号、第2002/0150618号、第2001/0018074号、第2003/0157169号、または第2001/0003588号、Bromidgeら、J Med Chem.19;40(26):4265-80(1997)、またはHarriesetら、British J.Pharm.,124,409-415(1998)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、タルサクリジン(WAL2014FU)、または米国特許第5,451,587号、第5,286,864号、第5,508,405号、第5,451,587号、第5,286,864号、第5,508,405号、または第5,137,895号、またはPharmacol.Toxicol,78,59-68(1996)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、またはテトラ(エチレングリコール)(4-メトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)[3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-III -イル)-1,2,5-チアジアゾール-4-イル]エーテル、またはCao,et al.(「Synthesis and biological characterization of 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1,2,5-Tthiadizaole derivatives as muscarinic agonists for the treatment of neurological disorders.」J.Med.Chem.46(20):4273-4286,2003)に記載されるように1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル-1,2,5-チアジアゾール誘導体と機能または構造的に関連のある化合物等の1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル-1,2,5-チアジアゾール誘導体がある。
さらに追加の限定されない例として、ベスピルジン、SR-46559、L-689,660、S-9977-2、AF-102、チオピロカルピン、またはクロザピンの類似体の薬剤的に許容可能な塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ型等のクロザピンの類似体、またはジアリール[a,d]シクロヘプテンのアミノ置換型等のジアリール[a,d]シクロヘプテン、またはクロザピンの代謝産物であると報告されているN-デスメチルクロザピン、またはUS2005/0192268号またはWO05/63254号に記載される類似体または関連化合物がある。
他の実施形態では、ムスカリン様作用剤は、55-LH-3B、55-LH-25A、55-LH-30B、55-LH-4-1A、40-LH-67、55-LH-15A、55-LH-16B、55-LH-l 1C、55-LH-31A、55-LH-46、55-LH-47、55-LH-4-3Aから選択されたm1受容体作動剤、またはUS2005/0130961号またはWO04/087158号に記載されるこれらの作動剤の一つ以上に機能または構造的に関連のある化合物である。
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用剤は、ベンゾイミダゾリジノン誘導体、または米国特許第6,951,849号、US2003/0100545号、WO04/089942号、またはWO03/028650号に記載される機能または構造的に関連のある化合物、スピロアザシクリック化合物、または1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-II-オンのような機能または構造的に関連のある関連化合物または米国特許第6,911,452号またはWO03/057698号に記載される化合物、またはテトラヒドロキノリン類似体、またはUS2003/0176418号、US2005/0209226号、またはWO03/057672号に記載される機能または構造的に関連のある化合物である。
さらに追加の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告されたHDAC阻害剤である。「HDAC」という用語は、ヒストンのN末端にあるリジン残基のイプシロンアミノ基からアセチル基を除去する酵素群の、いずれか一つを言及する。HDAC阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼによって媒介されるヒストンの脱アセチル化を阻害、減少、またはそうでなければ調節できる化合物を言及する。報告されたHDAC阻害剤の限定されない例として、酪酸、フェニル酪酸(PB)、4-フェニル酪酸(4-PBA)、ピバロイルオキシメチル酪酸(Pivanex、AN-9)、イソ吉草酸、吉草酸塩、バルプロエート、バルプロ酸、プロピオン酸、ブチルアミドアミド、イソブチルアミドアミド、フェニル酢酸塩、3-ブロモプロピオン酸、またはトリブチルアミジン等の短鎖脂肪酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC(TSC)、サリチルヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリンビスヒドロキサム酸(SBHA)、m-カルボキシ-ケイ皮酸ビスヒドロキサム酸(CBHA)、ピロキサミ(CAS RN382180-17-8)、ジエチルビス-(ペンタムエチレン-N,N-ジメチルカルボキサミド) マロン酸(EMBA)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ABHA)、アゼライン-1-ヒドロキサム酸-9-アニリド(AAHA)、6-(3-クロロフェニルウレイド)カルポイックヒドロキサム酸、またはA-161906等の、ヒドロキシアミド酸基を有する化合物、デプシペプチド(FK228)、FR225497、トラポキシンA、アピシジン、クラミドシン、またはHC-トキシン等の環状テトラペプチド、MS-275、デプデシン、スルホンアミドアニリド(例えば、ジアリルスルフィド)、BL1521、クルクミン(ディフェルロイルメタン)、CI-994(N-アセチルジナリン)、スピルコスタチンA、スクリプタイド、カルバマゼピン(CBZ)、または関連化合物等のベンズアミド、環状テトラペプチド基およびヒドロキサム酸基(当該化合物の例は、米国特許第6,833,384号および第6,552,065号に記載される)から成る化合物、ベンズアミド基およびヒドロキサム酸基から成る化合物(当該化合物の例は、Ryu,etら、Cancer Lett.2005 Jul 9(epub)、Plumbet al.,Mol Cancer Ther.,2(8):721-8(2003)、Ragnoら、,J Med Chem,47(6):1351-9(2004)、Maiら、J Med Chem.,47(5):1098-109(2004)、Maietら、J Med Chem.,46(4):512-24(2003)、Maiら、J Med Chem.,45(9):1778-84(2002)、Massaら、J Med Chem.,44(13):2069-72(2001)、Maiら、J Med Chem.,48(9):3344-53(2005)、およびMaiら、J Med Chem,46(23):4826-9(2003)に記載される)、米国特許第6,897,220号、第6,888,027号、第5,369,108号、第6,541,661号、第6,720,445号、第6,562,995号、第6,777,217号、または第6,387,673号、または米国特許公開第20050171347号、第20050165016号、第20050159470号、第20050143385号、第20050137234号、第20050137232号、第20050119250号、第20050113373号、第20050107445号、第20050107384号、第20050096468号、第20050085515号、第20050032831号、第20050014839号、第20040266769号、第20040254220号、第20040229889号、第20040198830号、第20040142953号、第20040106599号、第20040092598号、第20040077726号、第20040077698号、第20040053960号、第20030187027号、第20020177594号、第20020161045号、第20020119996号、第20020115826号、第20020103192号、または第20020065282号に記載される化合物、FK228、AN-9、MS-275、CI-994、SAHA、G2M-777、PXD-101、LBH-589、MGCD-0103、MK0683、フェニル酪酸ナトリウム、CRA-024781、およびその誘導体、塩、代謝産物、プロドラッグ、および立体異性体、および一つ以上のHDACSの転写および/または翻訳を阻害する分子がある。
さらなる限定されない例として、ONO-2506またはアルンド酸(CAS RN185517-21-9)から選択された報告されたHDac阻害剤、MGCD0103(Gelmonら、「Phase I trials of the oral histone deacetylase (HDAC) inhibitor MGCD0103 given either daily or 3x weekly for 14 days every 3 weeks in patients (pts) with advanced solid tumors.」Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.23(16S, June 1 Supplement),2005:3147およびKalitaら、「Pharmacodynamic effect of MGCD0103, and oral isotype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, on HDAC enzyme inhibition and histone acetylation induction in Phase I clinical trials in patients (PTs) with advanced solid tumors or non-Hodgkin's lymphoma (NHL)」Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.23(16S, Part I of II, June 1 Supplement),2005:9631参照)、「Enhanced Isotype-Selectivity and Antiproliferative Activity of Thiophenyl Derivatives of Benzamide HDAC Inhibitors In Human Cancer Cells」(抜粋番号4725)と題された広告で、ワシントンDCで開催された第97回米国癌学会(AACR)の年次総会で提示されたベンズアミドHDac阻害剤の報告されたチオフェニル誘導体、および米国特許第6,541,661号に記載される、報告されたHDac阻害剤、SAHAまたはボリノスタット(CAS RN149647-78-9)、PXD101またはPXD101またはPX105684(CAS RN414864-00-9)、CI-994またはタセジナリン(CAS RN112522-64-2)、MS-275(CAS RN209783-80-2)、またはWO2005/108367で報告された阻害剤がある。
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、受容体量(例えば、直接GABA受容体と結合することによる)で、転写および/または翻訳段階(例えば、GABA受容体遺伝子発現を妨げることによる)で、および/または他の方法によって(例えば、GABA受容体のリガンドまたはエフェクターと結合する、またはGABA受容体活性を直接または間接的に調節する薬剤の活性を調節することによる)、GABA受容体活性を調節する報告されたGABA調節剤である。本明細書に記載される方法で有用なGABA-A受容体調節剤の限定されない例として、WO99/25353号、およびWO98/04560号に記載される誘導体等のチアゾロフタラジン誘導体、WO99/00391号に記載される類似体等の三環式ピラゾロ-ピリダジノン類似体、第5,637,617号に記載されるもの等のフェナメート、WO99/37649号、WO99/37648号、およびWO99/37644号に記載される誘導体等のトリアゾロ-ピリダジン誘導体、WO99/48892号に記載される誘導体等のピラゾロ-ピリジン誘導体、WO99/43661号および第5,723,462号に記載される誘導体等のニコチン性誘導体、第3,242,190号に記載されるムシモール、チオムシモール、および化合物、バクロフェンおよび第3,471,548号に公開される化合物、ファクロフェン、キスカルアミン、ZAPA、ザレプロン、THIP、イミダゾール-4-酢酸(IMA)、(+)-ビククリン、ガバリノールアミド、イソグビカイン、3-アミノプロパンスルホン酸、ピペリジン-4-スルホン酸、4,5,6,7-テトラヒドロ-[5,4-c]-ピリジン-3-オル、SR95531、RU5315、CGP55845、CGP35348、FG8094、SCH50911、NG2-73、NGD-96-3、Boweryら、Br.J.Pharmacol.,57;435(1976)に記載されるプリクロトキシンおよび他のビシクロリン酸がある。
GABA-A調節剤のさらなる限定されない例として、第6,503,925号、第6,218,547号、第6,399,604号、第6,646,124号、第6,515,140号、第6,451,809号、第6,448,259号、第6,448,246号、第6,423,711号、第6,414,147号、第6,399,604号、第6,380,209号、第6,353,109号、第6,297,256号、第6,297,252号、第6,268,496号、第6,211,365号、第6,166,203号、第6,177,569号、第6,194,427号、第6,156,898号、第6,143,760号、第6,127,395号、第6,103,903号、第6,103,731号、第6,723,735号、第6,479,506号、第6,476,030号、第6,337,331号、第6,730,676号、第6,730,681号、第6,828,322号、第6,872,720号、第6,699,859号、第6,696,444号、第6,617,326号、第6,608,062号、第6,579,875号、第6,541,484号、第6,500,828号、第6,355,798号、第6,333,336号、第6,319,924号、第6,303,605号、第6,303,597号、第6,291,460号、第6,255,305号、第6,133,255号、第6,872,731号、第6,900,215号、第6,642,229号、第6,593,325号、第6,914,060号、第6,914,063号、第6,914,065号、第6,936,608号、第6,534,505号、第6,426,343号、第6,313,125 号、第6,310,203号、第6,200,975号、第6,071,909号、第5,922,724号、第6,096,887号、第6,080,873号、第6,013,799号、第5,936,095号、第5,925,770号、第5,910,590号、第5,908,932号、第5,849,927号、第5,840,888号、第5,817,813号、第5,804,686号、第5,792,766号、第5,750,702号、第5,744,603号、第5,744,602号、第5,723,462号、第5,696,260号、第5,693,801号、第5,677,309号、第5,668,283号、第5,637,725号、第5,637,724号、第5,625,063号、第5,610,299号、第5,608,079号、第5,606,059号、第5,604,235号、第5,585,490号、第5,510,480号、第5,484,944号、第5,473,073号、第5,463,054号、第5,451,585号、第5,426,186号、第5,367,077号、第5,328,912号、第5,326,868号、第5,312,822号、第5,306,819号、第5,286,860号、第5,266,698号、第5,243,049号、第5,216,159号、第5,212,310号、第5,185,446号、第5,185,446号、第5,182,290号、第5,130,430号、第5,095,015号、第20050014939号、第20040171633号、第20050165048号、第20050165023号、第20040259818号、および第20040192692号に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、GABA-A調節剤は、サブユニット選択的調節剤である。アルファ1サブユニットに対して特異性を有するGABA-A調節剤の限定されない例として、アルピデムおよびゾルピデムがある。アルファ2および/またはアルファ3サブユニットに対して特異性を有するGABA-A調節剤の限定されない例として、第6,730,681号、第6,828,322号、第6,872,720号、第6,699,859号、第6,696,444号、第6,617,326号、第6,608,062号、第6,579,875号、第6,541,484号、第6,500,828号、第6,355,798号、第6,333,336号、第6,319,924号、第6,303,605号、第6,303,597号、第6,291,460号、第6,255,305号、第6,133,255号、第6,900,215号、第6,642,229号、第6,593,325号、および第6,914,063号に記載される化合物がある。アルファ2、アルファ3および/またはアルファ5サブユニットに対して特異性を有するGABA-A調節剤の限定されない例として、第6,730,676号および第6,936,608号に記載される化合物がある。アルファ5サブユニットに対して特異性を有するGABA-A調節剤の限定されない例として、第6,534,505号、第6,426,343号、第6,313,125 号、第6,310,203号、第6,200,975号および第6,399,604号に記載される化合物がある。さらなる限定されないサブユニット選択的GABA-A調節剤には、Squiresら、Pharmacol.Biochem.Behav.,10:825(1979)に記載されるCL218,872および関連化合物、およびNielsenら、Nature,286:606(1980)に記載されるベータ-カルボリン-3-カルボン酸エステルがある。
いくつかの実施形態では、GABA-A受容体調節剤は、報告されたアロステリックな調節剤である。様々な実施形態では、アロステリック調節剤は、効力、最大作用、親和性、および/または他のGABA調節剤への反応性等、標的GABA受容体にあるGABAの活性の一つ以上の態様を調節する。いくつかの実施形態では、アロステリック調節剤は、GABAの効果を増強(例えば、肯定的アロステリックな調節剤)、および/またはGABAの効果を低減させる(例えば、逆作動剤)。ベンゾジアゼピンGABA-A調節剤の限定されない例として、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カンナゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジポタシウムクロラゼパト、ジバプロン、エスタゾラム、エチル-ロファゾパト、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、フルラゼパム1HCl、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、イミダゼニル、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキソゾラム、ミダゾラム-HCl、ナバネジル、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム-タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、カゼパム、サルマゼニル、スリクロン、テマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾレゼパム、ゾルピデム、ゾルピクロン、およびゾピエロンがある。
ベンゾジアゼピンGABA-A調節剤のさらなる限定されない例として、Ro15-4513、CL218872、CGS8216、CGS9895、PK9084、U-93631、ベータ-CCM、ベータ-CCB、ベータ-CCP、Ro19-8022、CGS20625、NNC14-0590、Ru33-203、5-アミノ-1-ブロモウラシル、GYKI-52322、FG 8205、Ro19-4603、ZG-63、RWJ46771、SX-3228、およびL-655,078、WOngら、Eur J Pharmacol 209:319-325(1995)に記載されるNNC14-0578、NNC14-8198、および追加化合物、Yasumatsuら、Br J Pharmacol 111:1170-1178(1994)に記載されるY-23684および追加化合物、および米国特許第4,513,135号に記載される化合物が挙げられる。
バルビツール酸系催眠薬またはバルビツール酸誘導体GABA-A調節剤の限定されない例として、フェノバルビタール、ペントバルビタール、ペントバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、ジプロピル バルビツール酸、ユーナルコン、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、Na-メトヘキシタール、2,4,6(1H,3H,5)-ピリミジントリオン、セクブタバルビタールおよび/またはチオペンタールがある。
神経ステロイドGABA-A調節剤の限定されない例として、アルファキサロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、エストロゲン、プロゲステロン3-ベータ-ヒドロキシアンドロスト-5-エン-17-オン-3-硫酸、デヒドロエピアンドロステロン、エルタノロン、エチニルエストラジオール、5-プレグネン-3-ベータ-オル-20-オン-硫酸、5a-プレグネン-3α-オル-20-オン(5PG)、アロプレグナノロン、プレグナノロン、および第5,939,545号、第5,925,630号、第6,277,838号、第6,143,736号、RE35,517号、第5,925,630号、第5,591,733号、第5,232,917号、第20050176976号、WO96116076号、WO98/05337号、WO95/21617号、WO94/27608号、WO93/18053号、WO93/05786号、WO93/03732号、WO91116897号、EP01038880号、およびHanら、J.Med.Chem.,36,3956-3967(1993)、Andersonら、J.Med.Chem.,40,1668-1681(1997)、Hogenkampら、J.Med.Chem.,40,61-72(1997)、Upasaniら、J.Med.Chem.,40,73-84(1997)、Majewskaら、Science 232:1004-1007(1986)、Harrisonら、J.Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987)、Geeら、Eur.J.Pharmacol.,136:419-423(1987)およびBirtranら、Brain Res.,561,157-161(1991)に記載されるステロイド誘導体および代謝産物がある。
ベータ-カルボリンGABA-A調節剤の限定されない例として、アベカルニル、3,4-ジヒドロ-ベータ-カルボリン、ゲドカルニル、1-メチル-1-ビニル-2,3,4-トリヒドロ-ベータ-カルボリン-3-カルボン酸、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン、N-BOC-L-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-3-カルボン酸、トリプトリン、ピノリン、メトキシハルマラン、テトラヒドロ-ベータ-カルボリン(THBC)、1-メチル-THBC、6-メトキシ-THBC、6-ヒドロキシ-THBC、6-メトキシハルマラン、ノルハルマラン、3,4-ジヒドロ-ベータ-カルボリン、およびNielsenら、Nature,286:606(1980)に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、GABA調節剤は、GABA-B受容体活性を調節する。本明細書に記載される方法に有用な報告されたGABA-B受容体調節剤の限定されない例として、CGP36742、CGP-64213、CGP56999A、CGP54433A、CGP36742、SCH50911、CGP7930、CGP13501、第3,471,548号に記載されるバクロフェンおよび化合物、サクロフェン、ファクロフェン、2-ヒドロキシサクロフェン、SKF97541、Olpeら、Eur.J.Pharmacol.,187,27(1990)に記載されるCGP35348および関連化合物、Hillsら、Br.J.Pharmacol.,102,pp.5-6(1991)に記載されるホスフィン酸誘導体、および第4,656,298号、第5,929,236号、EP0463969号、EP0356128号、Kaupmannら、Nature 368:239(1997)、Karlaら、J Med Chem.,42(11):2053-9(1992)、Ansarら、Therapie,54(5):651-8(1999)、およびCastelliら、Eur J Pharmacol.,446(1-3):1-5(2002)に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、GABA調節剤は、GABA-C受容体活性を調節する。本明細書に記載される方法に有用な報告された報告されたGABA-C受容体調節剤の限定されない例として、シス-アミノクロトン酸(CACA)、P4MPA、PPAおよびSEPI等の1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメチルホスフィン酸(TPMPA)および関連化合物、2-メチル-TACA、(+/-)-TAMP、第3,242,190号に記載されるムシモールおよび化合物、ZAPA、アザ-THIP等のTHIPおよび関連類似体、プリコトロキシン、イミダゾール-4-酢酸(IMA)、およびCGP36742がある。
いくつかの実施形態では、GABA調節剤は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)の活性を調節する。
いくつかの実施形態では、GABA調節剤は、GABAトランスアミナーゼ(GTA)を調節する。GTA調節剤の限定されない例として、GABA類似体ビガバトリンおよび第3,960,927号に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、GABA調節剤は、細胞外領域からのGABAの再取り込み、および/または輸送を調節する。他の実施形態では、GABA調節剤は、GABA輸送体、GAT-1、GAT-2、GAT-3 および/またはBGT-1の活性を調節する。GABA再取り込みおよび/または輸送調節剤の限定されない例として、ニペコチン酸およびCI966、SKF89976A、TACA、スチリペントール、チアガビンおよび第5,010,090号に記載されるGAT-I 阻害剤等の関連誘導体(P75)、第4,383,999号に記載される(R)-1-(4,4-ジフェニル-3-ブテニル)-3-ピペリジンカルボン酸および関連化合物、Andersonら、J.Med.Chem.36,(1993)1716-1725に記載される(R)-1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)-3-ブテニル]-3-ピペリジンカルボン酸および関連化合物、Krogsgaard-Larsen,Molecular&Cellular Biochemistry 31,105-121(1980)に記載されるグバシンおよび関連化合物、および第6,906,177号およびAIi,F.E.ら、J.Med.Chem.1985,28,653-660に記載される化合物がある。GABA再吸収阻害剤を検出するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、第6,906,177号、第6,225,115号、第4,383,999号、AIi,F.E.ら、J.Med.Chem.1985,28,653-660に記載される。
いくつかの実施形態では、GABA調節剤は、例えば、第3,121,076号および第3,116,203号に記載されるベンゾジアゼピンクロナゼパム、例えば、第3,371,085号、第3,109,843号、および第3,136,815号に記載されるベンゾジアゼピンジアゼパム、例えば、第4,280,957号に記載される短時間作用型ジアゼパム誘導体ミダゾラム、例えば、第4,316,839号に記載されるイミダゾジアゼピンフルマゼニル、例えば、第3,296,249号に記載されるベンゾジアゼピンロラゼパム、例えば、Quirkら、Neuropharmacology 1996,35,1331、Surら、Mol.Pharmacol.1998,54,928、およびSurら、Brain Res.1999,822,265に記載されるベンゾジアゼピンL-655708、GABA-A受容体にあるベンゾジアゼピン部位を結合させる、例えば、第3,862,149号および第4,220,646号に開示されるベンゾジアゼピンガビトリル、ゾピクロン、例えば、Fosterら、J Pharmacol Exp Ther.,311(2):547-59(2004)、第4,521,422号および第4,900,836号に記載されるようなGABA-A増強剤強剤インジプロン、例えば、第4,794,185号およびEP50563号に記載されるゾルピデム、例えば、Stephensら、J Pharmacol Exp Ther.,253(1):334-43(1990)に記載されるアベカルニル、例えば、Chebibら、Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.1999,26,937-940、Leinekugel,et al.J.Physiol.1995,487,319-29、およびWhite,et al.,J.Neurocham.1983,40(6),1701-8に記載されるGABA-A作動剤イソグバシン、例えば、第4,278,676号およびKrogsgaard-Larsen,Acta.Chem.Scand.1977,31,584に記載されるGABA-A作動剤ガボクサドール(THIP)、例えば、第3,242,190号および第3,397,209号に記載されるGABA-A作動剤ムシモール、例えば、Nielsenら、J.Neurochem.,36(1):276-85(1981)に記載されるGABA-A逆作動剤ベータ-CCP、例えば、第4,370,338号およびEP50,551号に記載されるGABA-A増強剤強剤リルゾール、例えば、Froestlら、J.Med.Chem.38 3297(1995)、Hoskisonら、Neurosci.Lett.2004,365(1),48-53およびHueら、J.Insect Physiol.1997,43(12),1125-1131に記載されるGABA-B作動剤およびGABA-C拮抗薬SKF97541、例えば、米国特許第3,471,548号に記載されるGABA-B作動剤バクロフェン、例えば、Ulloorら、J.Neurophysol.2004,91(4),1822-31に記載されるGABA-C作動剤シス-4-アミノクロトン酸(CACA)、例えば、Kerrら、Brain Res.1987,405,150、Karlssonら、Eur.J Pharmacol.1988,148,485、およびHasuo,Gallagher Neurosci.Lett.1988,86,77に記載されるGABA-A拮抗薬ファクロフェン、例えば、Stellら、J.Neurosci.2002,22(10)、RC223、Wermuthら、J.Med.Chem.30 239(1987)、およびLuddens and Korpi,J.Neurosci.15:6957(1995)に記載されるGABA-A拮抗薬SR95531、例えば、GroeneWOud,J.Chem.Soc.1936,199、Olsenら、Brain Res.102:283(1976)およびHaWOrth,et al.Nature 1950,165,529に記載されるGABA-A拮抗薬ビククリン、Olpe,et al.Eur.J.Pharmacol.,1990,187,27、Hao,et al.Neurosci.Lett.1994,182,299、およびFroestl,et al.Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127に記載される選択的GABA-B拮抗薬CGP35348、例えば、Lingenhoehl,Pharmacol.Comm.1993,3,49に記載される選択的GABA-B拮抗薬CGP46381、例えば、Lanza,et al.Eur.J.Pharmacol.,1993,237,191、Froestlら、Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127、Bonannoら、Eur.J.Pharmacol.,1998,362,143、およびLibriら、Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol.1998,358,168に記載される選択的GABA-B拮抗薬CGP52432、Bruggerら、Eur.J.Pharmacol.,1993,235,153、Froestlら、Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127、およびKaupmannら、Nature 1998,396,683に記載される選択的GABA-B拮抗薬CGP54626、例えば、Daviesら、Neuropharmacology 1993,32,1071、Froestlら、Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127、およびDeisz,Neurosience 1999,93,1241に記載されるGABA-受容体拮抗薬である選択的GABA-B拮抗薬CGP55845、例えば、Bowery,TiPS,1989,10,401、およびKerrら、Neurosci Lett.1988,92(1):92-6に記載される選択的GABA-B拮抗薬サクロフェン、例えば、Kerrら、Neurosci.Lett.1988,92,92、およびCurtisら、Neurosci.Lett.1988,92,97に記載されるGABA-B拮抗薬2-ヒドロキシサクロフェン、例えば、Carruthersら、Bioorg Med Chem Lett 8:3059-3064(1998)、Bolserら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1996,274,1393、Hosfordら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1996,274,1399、およびOngら、Eur.J.Pharmacol.,1998,362,35に記載されるGABA-B拮抗薬SCH50,911、例えば、Schlickerら、Brain Res.Bull.2004,63(2),91-7、Murataら、Bioorg.Med.Chem.Lett.6:2073(1996)、およびRagozzinoら、Mol.Pharmacol.50:1024(1996)に記載される選択的GABA-C拮抗薬TPMPA、プレガバリン[(S)-(+)-3-イソブチルガバ]またはガバペンチン[1-(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸]等のGABA誘導体である。ガバペンチンは、例えば、米国特許第4,024,175号に記載され、体内でGABAに、および/または薬剤的に活性を有する体内GABA誘導体に代謝される脂溶性GABA作動剤プロガビドである。プロガビドは、例えば、米国特許第4,094,992号および第4,361,583号に記載され、例えば、米国特許第5,010,090号およびAndersenら、J.Med.Chem.1993,36,1716に記載されるGAT1阻害剤チアガビン、例えば、米国特許第4,699,927号およびCarrazら、Therapie,1965,20,419に記載されるGABAトランスアミナーゼ阻害剤バルプロ酸(2-プロピルペンタン酸またはジスプロピル酢酸)、例えば、米国特許第3,960,927号に記載されるGABAトランスアミナーゼ阻害剤ビガバトリン、または例えば、米国特許第4,513,006号に記載されるトピラマートである。
また、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告された抗てんかん剤である神経性感作物質であってよい。当該薬剤の限定されない例として、カルバマゼピンまたはテグレトール(CAS RN298-46-4)、クロナゼパム(CAS RN1622-61-3)、BPAまたは3-(p-ブロノフェニル)アラニン(CAS RN90580-64-6)、ガバペンチンまたはニューロンチン(CAS RN60142-96-3)、フェニトイン(CAS RN57-41-0)、トピラマート、ラモトリジンまたはラミクタル(CAS RN84057-84-1)、フェノバルビタール(CAS RN50-06-6)、オクスカルバゼピン(CAS RN28721-07-5)、プリミドン(CAS RN125-33-7)、エトスクシミド(CAS RN77-67-8)、レベチラセタム(CAS RN102767-28-2)、ゾニサミド、チアガビン(CAS RN115103-54-3)、デパコートまたはジバルプロエクスナトリウム(CAS RN76584-70-8)、フェルバメート(NaチャネルおよびNMDA受容体拮抗薬)、またはプレガバリン(CAS RN148553-50-8)がある。
さらなる実施形態では、神経性感作物質は、ドーパミン受容体の報告された直接または間接調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、間接ドーパミン作動剤のメチルフェニデート(CAS RN113-45-1)またはメチルフェニデート塩酸塩(別名Ritalin(登録商標) CAS RN298-59-9)、アンフェタミン(CAS RN300-62-9)およびメタンフェタミン(CAS RN537-46-2)、および直接的ドーパミン作動剤のスマニロール(CAS RN179386-43-7)、ロプリニロール(CAS RN91374-21-9)、およびロチゴチン(CAS RN99755-59-6)がある。さらなる限定されない例として、7-OH-DPAT、クインピロール、ハロペリドール、またはクロザピンがある。
さらなる限定されない例として、ブロモクリプチン(CAS RN25614-03-3)、アドロゴリド(CAS RN171752-56-0)、プラミペキソール(CAS RN104632-26-0)、ロピニロール(CAS RN91374-21-9)、アポモルヒネ(CAS RN58-00-4)またはアポモルヒネ塩酸塩(CAS RN314-19-2)、リスリド(CAS RN18016-80-3)、シベナデト塩酸塩またはビオザン(CAS RN154189-24-9)、L-DOPAまたはレボドパ(CAS RN59-92-7)、メレボドパ(CAS RN7101-51-1)、エチレボドパ(CAS RN37178-37-3)、タリペキソール塩酸塩(CAS RN36085-73-1)またはタリペキソール(CAS RN101626-70-4)、ノロミロール(CAS RN90060-42-7)、キネロラン(CAS RN97466-90-5)、ペルゴリド(CAS RN66104-22-1)、フェノルドパム(CAS RN67227-56-9)、カルモキシロール(CAS RN98323-83-2)、テルグリド(CAS RN37686-84-3)、カベルゴリン(CAS RN81409-90-7)、キナゴリド(CAS RN87056-78-8)またはキナゴリド塩酸塩(CAS RN94424-50-7)、スマニロール、ドカルパミン(CAS RN74639-40-0)、SLV-308または2(3H)-ベンゾキサゾロン、7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-一塩酸塩(CAS RN269718-83-4)、アリピプラゾール(CAS RN129722-12-9)、ビフェプルノクス、リスデクスアンフェタミン(CAS RN608137-33-3)、サフィナミド(CAS RN133865-89-1)、またはアデラールまたはアムフェタミン(CAS RN300-62-9)がある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたナトリウムとカルシウムの二重チャネル調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、サフィナミドおよびゾニサミドがある。さらなる限定されない例として、エネカジン(CAS RN259525-01-4)、レボセモチアジル(CAS RN116476-16-5)、ビサラミル(CAS RN89194-77-4)、SL-34.0829(米国特許第6,897,305号参照)、リファリジン(CAS RN119514-66-8)、JTV-519(4-[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピオニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン一塩酸塩)、およびデラプリルがある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、アムロジピン(CAS RN88150-42-9)またはアムロジピンマレイン酸(CAS RN88150-47-4)、ニフェジピン(CAS RN21829-25-4)、MEM-1003(CAS RN、Roseら、「Efficacy of MEM1003, a novel calcium channel blocker, in delay and trace eyeblink conditioning in older rabbits.」Neurobiol Aging.2006 Apr 16,[Epub ahead of print]参照)、イスラジピン(CAS RN75695-93-1)、フェロジピン(CAS RN72509-76-3、3,5-ピリジンジカルボン酸、1,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-エチルメチルエステル)またはフェロジピン(CAS RN86189-69-7、3,5-ピリジンジカルボン酸、4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-、エチルメチルエステル、(+-)-)、レミルジピン(CAS RN125729-29-5または94739-29-4)、クレビジピン(CAS RN166432-28-6または167221-71-8)、ベラパミル(CAS RN52-53-9)、ジコノチド(CAS RN107452-89-1)、モナテピルマレイン酸(CAS RN132046-06-1)、マニジピン(CAS RN89226-50-6)、フルニジピン(CAS RN138661-03-7)、ニトレンジピン(CAS RN39562-70-4)、ロペラミド(CAS RN53179-11-6)、アミアダロン(CAS RN1951-25-3)、ベプリジル(CAS RN64706-54-3)、ジルチアゼム(CAS RN42399-41-7)、ニモジピン(CAS RN66085-59-4)、ラモトリジン、シンナリジン(CAS RN298-57-7)、ラシピジン(CAS RN103890-78-4)、ニルバジピン(CAS RN75530-68-6)、ドタリジン(CAS RN84625-59-2)、シルニジピン(CAS RN132203-70-4)、オキソジピン(CAS RN90729-41-2)、アラニジピン(CAS RN86780-90-7)、アニパミル(CAS RN83200-10-6)、イペノキサゾン(CAS RN104454-71-9)、エフォニジピン塩酸塩またはNZ105(CAS RN111011-53-1)またはエフォニジピン(CAS RN111011-63-3)、テミベリン(CAS RN173324-94-2)、プラニジピン(CAS RN99522-79-9)、ドプロピジル(CAS RN79700-61-1)、レルカニジピン(CAS RN100427-26-7)、テロジリン(CAS RN15793-40-5)、ファントファロン(CAS RN114432-13-2)、アゼルニジピン(CAS RN123524-52-7)、ミベフラジル(CAS RN116644-53-2)またはミベフラジルジ塩酸塩(CAS RN116666-63-8)、SB-237376(Xuら、「Electrophysiologic effects of SB-237376: a new antiarrhythmic compound with dual pottasium and calcium chennel blocking action.」J Cardiovasc Pharmacol.2003 41(3):414-21参照)、BRL-32872(CAS RN113241-47-7)、S-2150( Ishibashiら、「Pharmacodynamics of S-2150,asimultaneous calcium-blocking and alpha1-inhibiting antiyhypertensive drug,in rats.」J Pharm Pharmacol.2000 52(3):273-80参照)、ニソルジピン(CAS RN63675-72-9)、セモチアジル(CAS RN116476-13-2)、パロニジピン(CAS RN96515-73-0)またはパロニジピン塩酸塩(CAS RN96515-74-1)、SL-87.0495(米国特許第6,897,305号参照)、YM430(4(((S)-2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)アミノ)ブチルメチル2,6-ジメチル-((S)-4-(m-ニトロフェニル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸塩)、バルニジピン(CAS RN104713-75-9)、およびAM336またはCVID(Adamsら、「Omega-Conotoxin CVID Inhibits a Pharmacologically Distinct Voltage-sensitive Calcium Channel Associated With Transmitter Release from Preganglionic Nerve Terminals」J.Biol.Chem.,278(6):4057-4062,2003参照)等の報告されたカルシウムチャネル拮抗薬であってよい。さらなる限定されない例は、NMED-160である。
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、メラトニン受容体の報告された調節剤であってよい。当該調節剤の限定されない例として、メラトニン受容体作動剤メラトニン、LY-156735(CAS RN118702-11-7)、アゴメラチン(CAS RN138112-76-2)、6-クロロメラトニン(CAS RN63762-74-3)、ラメルテオン(CAS RN196597-26-9)、2-メチル-6,7-ジクロロメラトニン(CAS RN104513-29-3)、およびML23(CAS RN108929-03-9)がある。
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、メラノコルチン受容体の報告された調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、メラノタンII(CAS RN121062-08-6)、PT-141またはブレメラノチド(CAS RN189691-06-3)、HP-228(Gettingら、「The melanocortin peptide HP228 displays protective effects in acute model of inflammation and organ damage.」Eur J Pharmacol.2006 Jan 24参照)、またはAction Pharma A/SからのAP214から選択されたメラノコルチン受容体作動剤がある。
さらなる実施形態として、アンジオテンシン剤と、アンジオテンシンII受容体等にあるアンジオテンシンII機能の報告された調節剤との組み合わせがある。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤と使用される神経性感作物質は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の報告された阻害剤、またはアリスキレン等のレンニン阻害剤であってよい。当該報告された阻害剤の限定されない例として、アラセプリル、カプトプリル(Capoten(登録商標))、ファンチアプリル、ピボプリル、ピバロプリル、またはゾフェノプリル等のスルフヒドリル含有(またはメルカプト含有)薬剤、エナラプリル(Vasotec(商標) またはRenitec(商標))またはエナラプリラト、ラミプリル(Altace(商標)またはTritace(登録商標)またはRamace(商標))、キナプリル(Accupril(商標))またはキナプリル塩酸塩、ペリンドプリル(Coversyl(登録商標))またはペリンドプリルエルブミン(Aceon(商標))、リシノプリル(Lisodur(商標)またはPrinivil(商標)またはZestril(登録商標))等のジカルボン酸塩含有薬剤、フォシノプリル(Monopril(登録商標))、フォシノプリラト、フォシノプリルナトリウム(CAS RN88889-14-9)、ベナゼプリル(Lotensin(登録商標))またはベナゼプリル塩酸塩、イミダプリルまたはイミダプリル塩酸塩、モエキシプリル(Univasc(商標))、またはトランドラプリル(Mavik(商標))等のホスホン酸塩含有(またはリン酸含有)薬剤がある。他の実施形態では、調節剤は、生物学的利用能を増加させるエステルの形で経口投与によって投与され、その後、より強力な活性を有する代謝産物へ変換される。
さらなる実施形態として、消化過程における形成の必要性を未然に防ぐために投与されてよいカソキニンおよびラクトキニン(カゼインおよび乳清の分解産物)等の、自然発生する報告されたアンジオテンシンII調節物質がある。報告されたアンジオテンシン受容体拮抗薬のさらなる限定されない実施形態には、カンデサルタン(Atacand(登録商標)またはRatacand(商標)、139481-59-7)またはカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン(Teveten(登録商標))またはエプロサルタンメシラート、イルベサルタン(Aprovel(登録商標)またはKarvea(商標)またはAvapro(登録商標))、ロサルタン(Cozaar(登録商標)またはHyzaar(登録商標))、オルメサルタン(Benicar(商標)、CAS RN144689-24-7)またはオルメサルタンメドキソミル(CAS RN144689-63-4)、テルミサルタン(Micardis(登録商標)またはPritor(商標))、またはバルサルタン(Diovan(登録商標))がある。
組み合わせて使用されてよい報告されたアンジオテンシン調節剤のさらなる限定されない例として、ナテグリニドまたはスターリックス(CAS RN105816-04-4)、タソサルタンまたはその代謝産物であるエノルタソサルタン、オマパトリラット(CAS RN167305-00-2)、またはナテグリニドとバルサルタン、アモルジピンとベナゼプリル(ロトレル10-40またはロトレル5-40)、またはデラプリルとマニジピン(CHF1521)との組み合わせがある。
また、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される薬剤は、限定されない例として、一つ以上のモノアミン神経伝達物質(本明細書において「モノアミン」と称される)または微量アミン(TA)等の他の生体アミンによって媒介された神経伝達を調節する報告された化合物(または「モノアミン調節剤」)であってよい。TAは、古典的生体アミンと構造的に関連のある、内因性の中枢神経系活性アミンである(例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン(4-(2-アミノエチル)ベンゼン-1,2-ジオル)、および/またはセロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)、またはその代謝産物、前駆体、プロドラッグ、または類似体)。そのため、本開示の方法は、アンジオテンシン剤と組み合わせた一つ以上の報告されたTAの投与を含む。さらなる中枢神経系活性モノアミン受容体調節剤は、当技術分野で周知であり、例えば、Merck Index,12版(1996)に記載される。
特定の食品生産物、例えば、チョコレート、チーズ、およびワインは、TAおよび/またはTA関連化合物の重要な食事源も提供することができる。構成的要因として有用な哺乳類のTAの限定されない例には、これらに限定されないが、トリプタミン、p-チラミン、m-チラミン、オクトパミン、シネフリンまたはβ-フェニルエチルアミン(β-PEA)がある。さらなる有用なTA関連化合物として、これらに限定されないが、5-ヒドロキシトリプタミン、アンフェタミン、ブフォテニン、5-メトキシトリプタミン、ジヒドロメトキシトリプタミン、フェニレフリン、またはその代謝産物、前駆体、プロドラッグ、または類似体がある。
いくつかの実施形態では、構成的要因は、生体アミンまたは微量アミン関連受容体(TAAR)のリガンド、および/またはTAの一つ以上の生物学的効果を媒介する薬剤である。TAは、古典的生体アミン受容体と相同性を有するGタンパク質共役受容体(TAAR1-TAAR9)群から成るTAARという多数の独特の受容体に結合し、およびそれらを活性化することが分かっている。例えば、TAAR1は、チラミンおよびβ-PEAの両方によって活性化される。
そのため、限定されない実施形態として、構成的要因が、哺乳類の中枢神経系において重要な神経修飾物質の役割を有すると示され、海馬の比較的高レベルな位置で発見された(例えば、Tagaら、Biomed Chromatogr.,3(3):118-20(1989))β-PEAであり、β-PEA前駆体L-フェニルアラニン、β-PEA代謝産物β-フェニル酢酸(β-PAA)、またはβ-PEA類似体メチルフェニデート、アンフェタミン、および関連化合物等の、β-PEAの代謝産物、プロドラッグ、前駆体、または他の類似体である、方法および組み合わせ組成物がある。
ほとんどのTAおよびモノアミンは、例えば、それらの細胞外代謝が急速なため、半減期が短い(例えば、約30秒未満)。そのため、本開示の実施形態は、モノアミン代謝を阻害することによって一つ以上のモノアミンの細胞外濃度を増加させるモノアミン「代謝調節剤」の使用を含む。いくつかの実施形態では、代謝調節剤は、モノアミンの細胞外分解を不活性種に触媒する酵素モノアミンオキシダーゼ(MAO)の阻害剤である。イソ型MAO-Aおよび/またはMAO-Bは、TA代謝に主要経路を提供する。そのため、いくつかの実施形態では、TAレベルは、MAO-Aおよび/またはMAO-Bの活性を調節することによって制御される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようにアンジオテンシン剤と組み合わせたMAO-Aおよび/またはMAO-Bの阻害剤を投与することによって、内因性TAレベルが上昇する(そしてTAシグナル伝達は強化される)。
モノアミンオキシダーゼ(MAO)の報告された阻害剤の限定されない例として、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)(5-HT)およびノルエピネフリン(NE)を選択的に決定するMAO-Aイソ型および/またはフェニルエチルアミン(PEA)およびベンジルアミンを選択的に決定するMAO-Bイソ型の報告された阻害剤(MAO-AおよびMAO-Bの両方とも、ドーパミン(DA)を代謝する)がある。様々な実施形態では、MAO阻害剤は、不可逆的または可逆的であってよく(例えば、MAO-A(RIMA)の可逆的阻害剤)、MAO-Aおよび/またはMAO-Bに対する様々な効力を有する可能性がある(例えば、非選択的二重阻害剤またはイソ型選択的阻害剤)。本明細書に記載される方法において有用なMAO阻害剤の限定されない例として、クロルジリン、L-デプレニル、イソカルボキサジド(Marplan(商標))、アヤフアスカ、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、モクロベミド(Aurorix(登録商標))、フェネルジン(Nardil(登録商標))、トラニルシプロミン(Parnate(商標))(フェネルジンの同属)、トロキサトン、レボ-デプレニル(Selegiline(商標))、ハルマラ、RIMA(例えば、Da Pradaら、J Pharmacol Exp Ther 248:400-414(1989)に記載されるモクロベミド、ブロファロミン、およびCuretら、J Affect Disord 51:287-303(1998))に記載されるベフロキサトン、Ann.Neurol.,40(1):99-107(1996)に記載されるラザベミド(Ro19 6327)、およびAubinら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,310:1171-1182(2004)に記載されるSL25.1131がある。
さらなる実施形態では、モノアミン調節剤は、モノアミンをシナプス間隙および/または他の細胞外領域から離すための輸送を阻害することによって細胞外モノアミン値を増加させる「吸収阻害剤」である。いくつかの実施形態では、モノアミン調節剤は、一つ以上の他のモノアミンと比較して、一つ以上のモノアミンの吸収を選択的/優先的に阻害する可能性があるモノアミン吸収阻害剤である。「吸収阻害剤」という用語は、モノアミンの輸送(例えば、吸収阻害剤)および/または輸送タンパク質(例えば、ドーパミン輸送体(DAT)、NE輸送体(NET)、5-HT輸送体(SERT)、および/または神経外モノアミン輸送体(EMT))によるモノアミン基質の結合(例えば、吸収遮断薬)および/または細胞外モノアミンの除去を媒介する他の分子を阻害する化合物を含む。モノアミン吸収阻害剤は、通常、例えば、Koe,J.Pharmacol.Exp.Ther.199:649-661(1976)に記載されるように、特定のモノアミンに対する効力で分類される。しかしながら、一つ以上のモノアミンに対して活性を有するものとしての化合物の言及は、体内で調節されたモノアミンを含まない、または含むことを目的とせず、むしろ、本明細書に記載される療法で使用するために化合物を選択する際の、熟練した療法士に対する一般的ガイダンスである。
本明細書に開示されるように、アンジオテンシン剤と組み合わせて、またはアンジオテンシン剤を使用した方法で使用される生体アミン調節剤に関する実施形態では、調節剤は、次のものであってよい。(i)ブプロピオン(例えば、米国特許第3,819,706号および第3,885,046号)、または(S,S)-ヒドロキシブプロピオン(例えば、米国特許第6,342,496号)等のノルエピネフリンおよびドーパミン再吸収阻害剤、(ii)メジホキサミン、アミネプチン(例えば、米国特許第3,758,528号および第3,821,249号)、Andersen,Eur J Pharmacol,166:493-504(1989)に記載されるGBR12909、GBR12783およびGBR13069等の選択的ドーパミン再吸収阻害剤、または(iii)例えば、シナプス前の受容体(例えば、自己受容体、ヘテロ受容体)を調節し、モノアミンの凝縮(例えば、小胞形成)および/または放出(例えば、小胞融合および放出)を調節し、および/またはモノアミン放出を調節することによって、シナプス前の部位からの生体アミン等のモノアミンの放出を刺激するモノアミン「リリーサー」。有利にも、モノアミンリリーサーは、シナプス前ニューロンの活性とは無関係にシナプス間隙または他の細胞外領域内で一つ以上のモノアミン値を増加させる方法を提供する。
本明細書に記載される組み合わせにおいて有用なモノアミンリリーサーとして、フェンフルラミンまたはp-クロロアンフェタミン(PCA)またはドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン放出化合物アミネプチン(例えば、米国特許第3,758,528号および第3,821,249号)がある。
アンジオテンシン剤と併用される薬剤は、報告されたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、PDE活性の報告された阻害剤には、cAMP特異的PDEの阻害剤がある。本明細書に記載される方法において有用なcAMP特異的PDE阻害剤の限定されない例として、米国特許第5,665,754号、US20040152754号またはUS20040023945号に開示される化合物等のピロリジノン、米国特許第6,747,035号または第6,828,315号、WO97/49702号またはWO97/42174号に開示される化合物等のキナゾリノン、キサンチン誘導体、米国特許第6,410,547号または第6,090,817号、またはWO97/22585号に開示される化合物等のフェニルピリジン、WO97/36905号に開示される化合物等のジアゼピン誘導体、米国特許第5,693,659号またはWO96/00215号に開示される化合物等のオキシム誘導体、米国特許第5,817,670号、第6,740,662号、第6,136,821号、第6,331,548号、第6,297,248号、第6,541,480号、第6,642,250号、または第6,900,205号、またはTrifilieffら、Pharmacology,301(1):241-248(2002)、またはHerspergerら、J Med Chem.,43(4):675-82(2000)に記載される化合物等のナフチリジン、米国特許第5,902,824号、第6,211,203号、第6,514,996号、第6,716,987号、第6,376,535号、第6,080,782号、または第6,054,475号、またはEP819688号、EP685479号、またはPerrierら、Bioorg.Med.Chem.Lett.9:323-326(1999)に開示される化合物等のベンゾフラン、米国特許第6,191,138号、第6,121,279号、または第6,127,378号に開示されるもの等のフェナントリジン、米国特許第6,166,041号または第6,376,485号に開示されるもの等のベンゾオキサゾール、米国特許第6,228,859号に開示される化合物等のプリン誘導体、米国特許第5,981,527号または第5,712,298号、またはWO95/01338号、WO97/48697またはAshtonら、J.Med Chem 37:1696-1703(1994)に開示される化合物等のベンズアミド、米国特許第6,297,264号、第5,866,593,65号、第5,859,034号、第6,245,774号、第6,197,792号、第6,080,790号、第6,077,854号、第5,962,483号、第5,674,880号、第5,786,354号、第5,739,144号、第5,776,958号、第5,798,373号、第5,891,896号、第5,849,770号、第5,550,137号、第5,340,827号、第5,780,478号、第5,780,477号、または第5,633,257号、またはWO95/35283号に開示される置換フェニル化合物、米国特許第5,877,190号に開示されるもの等の置換ビフェニル化合物、または米国特許第6,800,625号またはWO98/14432号に記載される化合物等のキノリノンがある。
本明細書に記載される方法において有用な報告されたcAMP特異的PDE阻害剤のさらなる限定されない例として、米国特許第6,818,651号、第6,737,436号、第6,613,778号、第6,617,357号、第6,146,876号、第6,838,559号、第6,884,800号、第6,716,987号、第6,514,996号、第6,376,535号、第6,740,655号、第6,559,168号、第6,069,151号、第6,365,585号、第6,313,116号、第6,245,774号、第6,011,037号、第6,127,363号、第6,303,789号、第6,316,472号、第6,348,602号、第6,331,543号、第6,333,354号、第5,491,147号、第5,608,070号、第5,622,977号、第5,580,888号、第6,680,336号、第6,569,890号、第6,569,885号、第6,500,856号、第6,486,186号、第6,458,787号、第6,455,562号、第6,444,671号、第6,423,710号、第6,376,489号、第6,372,777号、第6,362,213号、第6,313,156号、第6,294,561号、第6,258,843号、第6,258,833号、第6,121,279号、第6,043,263号、RE38,624号、第6,297,257号、第6,251,923号、第6,613,794号、第6,407,108号、第6,107,295号、第6,103,718号、第6,479,494号、第6,602,890号、第6,545,158号、第6,545,025号、第6,498,160号、第6,743,802号、第6,787,554号、第6,828,333号、第6,869,945号、第6,894,041号、第6,924,292号、第6,949,573号、第6,953,810号、第6,156,753号、第5,972,927号、第5,962,492号、第5,814,651号、第5,723,460号、第5,716,967号、第5,686,434号、第5,502,072号、第5,116,837号、第5,091,431号、第4,670,434号、第4,490,371号、第5,710,160号、第5,710,170号、第6,384,236号、または第3,941,785号、またはUS20050119225号、US20050026913号、US20050059686号、US20040138279号、US20050222138号、US20040214843号、US20040106631号、US20030045557号、US20020198198号、US20030162802号、US20030092908号、US20030104974号、US20030100571号、US20030092721号、US20050148604号、WO99/65880号、WO00/26201号、WO98/06704号、WO00/59890号、WO9907704号、WO9422852号、WO98/20007号、WO02/096423号、WO98/18796号、WO98/02440号、WO02/096463号、WO97/44337号、WO97/44036号、WO97/44322号、EP0763534号、Aokiら、J Pharmacol Exp Ther.,295(1):255-60(2000)、Del Piazら、Eur.J.Med.Chem.,35、463-480(2000)、またはBarnetteら、Pharmacol.Rev.Commun.8:65-73(1997)に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、報告されたcAMP特異的PDE阻害剤は、シロミラスト(SB-207499)、フィラミナスト、チベネラスト(LY-186655)、イブジラスト、ピクラミラスト(RP73401)、ドキソフィリン、シパムフィリン(HEP-688)、アチゾラム(CP-80633)、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、メソプラム(ZK-117137)、ザルダベリン、ビンポセチン、ロリプラム(ZK-62711)、アロフィリン(LAS-31025)、ロフルミラスト(BY-217)、プマフェントリン(BY-343)、デンブフィリン、EHNA、ミルリノン、シグアゾダン、ザプリナスト、トラフェントリン、イスブフィリン、IBMX、1C-485、ジフィリン、ベロリリン、バミフィリン、ペントキシフィリン、エンプロフィリン、リリミラスト(BAY19-8004)、フィラミナスト(WAY-PDA-641)、ベナフェントリン、トレキンジン、ニトロカゾン、シロストアミド、ベスナリノン、ピロキシモン、エノキシモン、アムリノン、オルプリノン、イマゾダンまたは5-メチル-イマゾダン、インゾリダン、アナグレリド、カルバゼラン、アムピゾン、エモラダン、モタピゾン、フタラノゾール、リキサジノン(RS82856)、カジノン、ベモランダン(RWJ22867)、アジベンダン(BM14,478)、ピモベンダン(MCI-154)、サテリノン(BDF8634)、テトミラスト(OPC-6535)、ベンザフェントリン、スルマゾール(ARL115)、レビジノン、349-U-85、AH-21-132、ATZ-1993、AWD-12-343、AWD-12-281、AWD-12-232、BRL50481、CC-7085、CDC-801、CDC-998、CDP-840、CH-422、CH-673、CH-928、CH-3697、CH-3442、CH-2874、CH-4139、キロサイエンス245412、CI-930、CI-1018、CI-1044、CI-1118、CP-353164、CP-77059、CP-146523、CP-293321、CP-220629、CT-2450、CT-2820、CT-3883、CT-5210、D-4418、D-22888、E-4021、EMD-54622、EMD-53998、EMD-57033、GF-248、GW-3600、IC-485、ICI63197、ICI153,110、IPL-4088、KF-19514、KW-4490、L-787258、L-826141、L-791943、LY181512、NCS-613、NM-702、NSP-153、NSP-306、NSP-307、Org-30029、Org-20241、Org-9731、ORG9935、PD-168787、PD-190749、PD-190036、PDB-093、PLX650、PLX369、PLX371、PLX788、PLX939、Ro-20-1724、RPR-132294、RPR-117658A、RPR-114597、RPR-122818、RPR-132703、RS-17597、RS-25344、RS-14203、SCA 40、Sch-351591、SDZ-ISQ-844、SDZ-MKS-492、SKF94120、SKF-95654、SKF-107806、SKF96231、T-440、T-2585、WAY-126120、WAY-122331、WAY-127093B、WIN-63291、WIN-62582、V-11294A、VMX554、VMX565、XT-044、XT-611、Y-590、YM-58897、YM-976、ZK-62711、メチル3-[6-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2-(3-チエニルカルボニル)ベンゾ[b]フラン-3-イル]プロピオン酸、4-[4-メトキシ-3-(5-フェニルペンチルオキシ)フェニル]-2-メチル安息香酸、メチル 3-{2-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-6-ヒドロキシベンゾ[b]フラン-3-イル}プロピオン酸、(R*,R*)-(±)-メチル3-アセチル-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-メチル-1-ピロリジンカルボン酸塩、または4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メチルヒドロピリジノ[2,3-b]ピリジン-2-オンである。
いくつかの実施形態では、報告されたPDE阻害剤は、cGMP特異的PDEを阻害する。本明細書に開示される組み合わせおよび方法において使用するためのcGMP特異的PDE阻害剤の限定されない例として、米国特許第6,677,335号、第6,458,951号、第6,251,904号、第6,787,548号、第5,294,612号、第5,250,534号、または第6,469,012号、WO94/28902号、WO96/16657号、EP0702555号、およびEddahibi,Br.J.Pharmacol.,125(4):681-688(1988)に記載される化合物等のピリミジンまたはピリミジノン誘導体、米国特許第4,460,765号に開示される化合物等のグリセオール酸誘導体、Ukita,J.Med.Chem.42(7):1293-1305(1999)に記載されるもの等の1-アリルナフタレンリグナン、4-[[3',4'-(メチレンジオキシ)ベンジル]アミノ]-6-メトキシキナゾリン)または米国特許第3,932,407号または第4,146,718号、またはRE31,617号に記載される化合物等のキナゾリン誘導体、米国特許第6,686,349号、第6,635,638号、第6,818,646号、US20050113402号に記載されるもの等のピロロキノロンまたはピロロピリジノン、米国特許第6,492,358号、第6,462,047号、第6,821,975号、第6,306,870号、第6,117,881号、第6,043,252号、または第3,819,631号、US20030166641号、WO97/43287号、Dauganら、J Med Chem.,46(21):4533-42(2003)、またはDauganら、J Med Chem.,9;46(21):4525-32(2003)に開示される化合物等のカルボリン誘導体、米国特許第6,130,333号、第6,566,360号、第6,362,178号、または第6,582,351号、US20050070541号、またはUS20040067945号に開示される化合物等のイミダゾ誘導体、または米国特許第6,825,197号、第5,719,283号、第6,943,166号、第5,981,527号、第6,576,644号、第5,859,009号、第6,943,253号、第6,864,253号、第5,869,516号、第5,488,055号、第6,140,329号、第5,859,006号、または第6,143,777号、WO96/16644号、WO01/19802号、WO96/26940号、Dunn,Org.Proc.Res.Dev.,9:88-97(2005)、またはBiら、Bioorg Med Chem Lett,11(18):2461-4(2001)に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組み合わせおよび方法において使用されるPDE阻害剤は、カフェインである。いくつかの実施形態では、該カフェインは、アンジオテンシン剤から成る製剤で投与される。他の実施形態では、該カフェインは、アンジオテンシン剤と同時に投与される。代替の実施形態では、該カフェインは、コーヒー、茶、または清涼飲料等のカフェイン含有飲料より低いまたは高い製剤、用量、または濃度で投与される。さらなる実施形態では、該カフェインは、これらに限定されないが、非経口(例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、直腸、または鼻腔内(これらに限定されないが、鼻粘膜、気管および細気管支へ組成物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入を含む)投与を含む非口径手段によって投与される。本開示は、カフェインまたはアンジオテンシン剤と組み合わせて使用するための別の一つ以上の記載された薬剤を明白に除外した実施形態を含む。
さらなる代替の実施形態では、該カフェインは、通常、本明細書に開示されるような組み合わせ、または方法において使用する前に、カフェインとともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から分離したもの等の遊離形である。他の実施形態では、該カフェインは、通常、カフェインとともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から完全または部分的に精製される。カフェインとともに見いだされる分子または巨大分子の例示的な事例として、植物または植物部位、動物または動物部位、および食品または飲料製品がある。
報告されたPDE1阻害剤の限定されない例として、IBMX、ビンポセチン、MMPX、KS-505a、SCH-51866、W-7、PLX650、PLX371、PLX788、フェノチアジン、または米国特許第4,861,891号に記載される化合物がある。
PDE2阻害剤の限定されない例として、EHNA、PLX650、PLX369、PLX788、PLX939、Boessら、Neuropharmacology,47(7):1081-92(2004)に記載されるBay60-7550または関連化合物、またはUS20020132754号に記載される化合物がある。
報告されたPDE3阻害剤の限定されない例として、シロストアミド、シロスタゾール、ベスナリノン、またはOPC3911等のジヒドロキノリノン化合物、ピロキシモンまたはエノキシモン等のイミダゾロン、ミルリノン、アムリノンまたはオルプリノン等のビピリジン、イマゾダンまたは5-メチル-イマゾダン等のイミダゾール、インドリダン等のピリダジノン、LY181512(Komasら、「Differential sensitivity to cardiotonic drugs of cyclic AMP phosphodiesterases isolated from canine vantricular and sonoatrial-enriched tissues.」J Cardiovasc Pharmacol.1989 14(2):213-20参照)、イブジラスト、イソマゾール、モタピゾン、フタラゾノール、トレキンジン、リキサジノン(RS82856)、Y-590、SKF94120、カジノン、ICI153,110、ベモランダン(RWJ22867)、シグアゾダン(SK&F94836)、アジベンダン(BM14,478)、ピモベンダン(UD-CG115、MCI-154)、ベンザリノン(BDF8634)、NSP-153、ザルダベリン、キナゾリン、ベンザフェントリン、スルマゾール(ARL115)、ORG9935、CI-930、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582、ATZ-1993、WIN-63291、ZK-62711、PLX650、PLX369、PLX788、PLX939、アナグレリド、カルバゼラン、アンピゾン、エモラダン、または第6,156,753号に開示される化合物がある。
報告されたPDE4阻害剤の限定されない例として、米国特許第5,665,754号、US20040152754号またはUS20040023945号に開示される化合物等のピロリジノン、米国特許第6,747,035号または第6,828,315号、WO97/49702号またはWO97/42174号に開示される化合物等のキナゾリノン、キサンチン誘導体、米国特許第6,410,547号または第6,090,817号またはWO97/22585号に開示される化合物等のフェニルピリジン、WO97/36905号に開示される化合物等のジアゼピン誘導体、米国特許第5,693,659号またはWO96/00215号に開示される化合物等のオキシム誘導体、米国特許第5,817,670号、第6,740,662号、第6,136,821号、第6,331,548号、第6,297,248号、第6,541,480号、第6,642,250号、または第6,900,205号、Trifilieffら、Pharmacology,301(1):241-248(2002)またはHerspergerら、J Med Chem.,43(4):675-82(2000)に記載される化合物等のナフチリジン、米国特許第5,902,824号、第6,211,203号、第6,514,996号、第6,716,987号、第6,376,535号、第6,080,782号、または第6,054,475号、EP819688号、EP685479号、またはPerrierら、Bioorg.Med.Chem.Lett.9:323-326(1999)に開示される化合物等のベンゾフラン、米国特許第6,191,138号、第6,121,279号、または第6,127,378号に開示されるもの等のフェナントリジン、米国特許第6,166,041号または第6,376,485号に開示されるもの等のベンゾオキサゾール、米国特許第6,228,859号に開示される化合物等のプリン誘導体、米国特許第5,981,527号または第5,712,298号、WO95/01338号、WO97/48697号、またはAshtonら、J.Med Chem 37:1696-1703(1994)に記載される化合物等のベンズアミド、米国特許第6,297,264号、第5,866,593,65号、第5,859,034号、第6,245,774号、第6,197,792号、第6,080,790号、第6,077,854号、第5,962,483号、第5,674,880号、第5,786,354号、第5,739,144号、第5,776,958号、第5,798,373号、第5,891,896号、第5,849,770号、第5,550,137号、第5,340,827号、第5,780,478号、第5,780,477号、または第5,633,257号、またはWO95/35283号に開示される化合物等の置換フェニル化合物、米国特許第5,877,190号に開示されるもの等の置換ビフェニル化合物、または米国特許第6,800,625号またはWO98/14432号に記載される化合物等のキノリノンがある。
本明細書に記載される方法において有用な報告されたPDE4阻害剤のさらなる例として、米国特許第6,716,987号、第6,514,996号、第6,376,535号、第6,740,655号、第6,559,168号、第6,069,151号、第6,365,585号、第6,313,116号、第6,245,774号、第6,011,037号、第6,127,363号、第6,303,789号、第6,316,472号、第6,348,602号、第6,331,543号、第6,333,354号、第5,491,147号、第5,608,070号、第5,622,977号、第5,580,888号、第6,680,336号、第6,569,890号、第6,569,885号、第6,500,856号、第6,486,186号、第6,458,787号、第6,455,562号、第6,444,671号、第6,423,710号、第6,376,489号、第6,372,777号、第6,362,213号、第6,313,156号、第6,294,561号、第6,258,843号、第6,258,833号、第6,121,279号、第6,043,263号、RE38,624号、第6,297,257号、第6,251,923号、第6,613,794号、第6,407,108号、第6,107,295号、第6,103,718号、第6,479,494号、第6,602,890号、第6,545,158号、第6,545,025号、第6,498,160号、第6,743,802号、第6,787,554号、第6,828,333号、第6,869,945号、第6,894,041号、第6,924,292号、第6,949,573号、第6,953,810号、第5,972,927号、第5,962,492号、第5,814,651号、第5,723,460号、第5,716,967号、第5,686,434号、第5,502,072号、第5,116,837号、第5,091,431号、第4,670,434号、第4,490,371号、第5,710,160号、第5,710,170号、第6,384,236号、または第3,941,785号、US20050119225号、US20050026913号、WO99/65880号、WO00/26201号、WO98/06704号、WO00/59890号、WO9907704号、WO9422852号、WO98/20007号、WO02/096423号、WO98/18796号、WO98/02440号、WO02/096463号、WO97/44337号、WO97/44036号、WO97/44322号、EP0763534号、Aokiら、J Pharmacol Exp Ther.,295(1):255-60(2000)、Del Piazら、Eur.J.Med.Chem.,35;463-480(2000)、またはBarnetteら、Pharmacol.Rev.Commun.8:65-73(1997)に開示される化合物がある。
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な報告されたPDE5阻害剤の限定されない例として、米国特許第6,677,335号、第6,458,951号、第6,251,904号、第6,787,548号、第5,294,612号、第5,250,534号、または第6,469,012号、WO94/28902号、WO96/16657号、EP0702555号、またはEddahibi,Br.J.Pharmacol.,125(4):681-688(1988)に記載される化合物等のピリミジンまたはピリミジノン誘導体、米国特許第4,460,765号に開示される化合物等のグリセオール酸誘導体、Ukita,J.Med.Chem.42(7):1293-1305(1999)に記載されるもの等の1-アリルナフタレンリグナン、4-[[3',4'-(メチレンジオキシ)ベンジル]アミノ]-6-メトキシキナゾリン)または米国特許第3,932,407号または第4,146,718号、またはRE31,617号に記載される化合物等のキナゾリン誘導体、米国特許第6,686,349号、第6,635,638号、または第6,818,646号、US20050113402号に記載されるもの等のピロロキノロンまたはピロロピリジノン、米国特許第6,492,358号、第6,462,047号、第6,821,975号、第6,306,870号、第6,117,881号、第6,043,252号、または第3,819,631号、US20030166641号、WO97/43287号、Dauganら、J Med Chem.,46(21):4533-42(2003)、およびDauganら、J Med Chem.,9;46(21):4525-32(2003)に記載される化合物等のカルボリン誘導体、米国特許第6,130,333号、第6,566,360号、第6,362,178号、または第6,582,351号、US20050070541号、またはUS20040067945号に開示される化合物等のイミダゾ誘導体、または米国特許第6,825,197号、第6,943,166号、第5,981,527号、第6,576,644号、第5,859,009号、第6,943,253号、第6,864,253号、第5,869,516号、第5,488,055号、第6,140,329号、第5,859,006号、または第6,143,777号、WO96/16644号、WO01/19802号、WO96/26940号、Dunn,Org.Proc.Res.Dev.,9:88-97(2005)、またはBiら、Bioorg Med Chem Lett,11(18):2461-4(2001)に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、報告されたPDE5阻害剤は、ザプリナスト、MY-5445、ジピリダモール、ビンポセチン、FR229934、1-メチル-3-イソブチル-8-(メチルアミノ)キサンチン、フラズロシリン、Sch-51866、E4021、GF-196960、IC-351、T-1032、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DMPPO、RX-RA-69、KT-734、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702、PLX650、PLX134、PLX369、PLX788、またはベスナリノンである。
いくつかの実施形態では、報告されたPDE5阻害剤は、米国特許第5,346,901号、第5,250,534号、または第6,469,012号に開示されるシルデナフィルまたは関連化合物、米国特許第5,859,006号、第6,140,329号、第6,821,975号、または第6,943,166号に開示されるタダラフィルまたは関連化合物、または米国特許第6,362,178号に開示されるバルデナフィルまたは関連化合物である。
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な報告されたPDE6阻害剤の限定されない例として、ジピリダモールまたはザプリナストがある。
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において使用するための報告されたPDE7阻害剤の限定されない例として、BRL50481、PLX369、PLX788、または米国特許第6,818,651号、第6,737,436号、第6,613,778号、第6,617,357号、第6,146,876号、第6,838,559号、または第6,884,800号、US20050059686号、US20040138279号、US20050222138号、US20040214843号、US20040106631号、US20030045557号、US20020198198号、US20030162802号、US20030092908号、US20030104974号、US20030100571号、US20030092721号、またはUS20050148604号に記載される化合物がある。
PDE8活性の報告された阻害剤の限定されない例として、ジピリダモールがある。
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な報告されたPDE9阻害剤の限定されない例として、SCH-51866、IBMX、またはBAY73-6691がある。
PDE10阻害剤の限定されない例として、シルデナフィル、SCH-51866、パパベリン、ザプリナスト、ジピリダモール、E4021、ビンポセチン、EHNA、ミルリノン、ロリプラム、PLX107、または米国特許第6,930,114号、US20040138249号、またはUS20040249148号に記載される化合物がある。
PDE11阻害剤の限定されない例として、WO9519978号に記載されるIC-351または関連化合物、WO9307124号に記載されるE4021または関連化合物、EP579496号に記載されるUK-235,187または関連化合物、PLX788、ザプリナスト、ジピリダモール、またはUS20040106631号またはMawら、Bioorg Med Chem Lett.2003 Apr 17;13(8):1425-8に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、報告されたPDE阻害剤は、米国特許第5,091,431号、第5,081,242号、第5,066,653号、第5,010,086号、第4,971,972号、第4,963,561号、第4,943,573号、第4,906,628号、第4,861,891号、第4,775,674号、第4,766,118号、第4,761,416号、第4,739,056号、第4,721,784号、第4,701,459号、第4,670,434号、第4,663,320号、第4,642,345号、第4,593,029号、第4,564,619号、第4,490,371号、第4,489,078号、第4,404,380号、第4,370,328号、第4,366,156号、第4,298,734号、第4,289,772号、RE30,511号、第4,188,391号、第4,123,534号、第4,107,309号、第4,107,307号、第4,096,257号、第4,093,617号、第4,051,236号、または4,036,840号に記載される化合物である。
いくつかの実施形態では、報告されたPDE阻害剤は、二重特異的PDEを阻害する。本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な二重特異的PDE阻害剤の限定されない例として、本明細書に記載されるcAMP特異的またはcGMP特異的PDE阻害剤、MMPX、KS-505a、W-7、フェノチアジン、Boessら、Neuropharmacology,47(7):1081-92(2004)に記載されるBay60-7550または関連化合物、EP579496号に記載されるUK-235,187または関連化合物、または米国特許第6,930,114号または第4,861,891号、US20020132754号、US20040138249号、US20040249148号、US20040106631号、WO951997号、またはMawら、Bioorg Med Chem Lett.2003 Apr 17;13(8):1425-8に記載される化合物がある。
いくつかの実施形態では、報告されたPDE阻害剤は、他のPDEイソ酵素と比較して、二つのPDEイソ酵素に対して実質的により活性を有している二重選択性を提示する。例えば、いくつかの実施形態では、報告されたPDE阻害剤は、US20030104974号に記載される化合物等のPDE4/PDE7二重阻害剤、ザルダベリン、トラフェントリン、ベナフェントリン、トレキンジン、Org-30029、L-686398、SDZ-ISQ-844、Org-20241、EMD-54622、または米国特許第5,521,187号、または第6,306,869号に記載される化合物等のPDE3/PDE二重4阻害剤、またはKF19514(5-フェニル-3-(3-ピリジル)メチル-3H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-4(5H)-オン)等のPDE1/PDE二重4阻害剤である。
さらに、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告された神経ステロイドであってよい。当該神経ステロイドの限定されない例として、アロプレグナノロンおよびアロプレグナノロンがある。
また、神経性感作物質は、一般的に、報告された非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)または抗炎症機序標的薬剤であってよい。報告されたNSAIDの限定されない例として、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセン、またはアスピリン等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がある。アンジオテンシン剤と組み合わせて使用するためのさらなる限定されない例として、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセメタシン、ブフェキサマク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フロブフェン、イソキシカム、ケブゾン、ロナゾラク、メクロフェンアミド酸、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフルム酸、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロルノキシカム、ナブメトン、ミノサイクリン、ベノリレート、アロキシプリン、サルサラート、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェノブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ケトロラク、フェンクロフェナク、スリンダク、トルメチン、キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、フルフェンアミド酸またはメフェンアミド酸がある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、片頭痛を治療するために報告された薬剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、アルモトリプタンまたはアルモトリプタンリンゴ酸塩、ナラトリプタンまたはナラトリプタン塩酸塩、リザトリプタンまたはリザトリプタン安息香酸、スマトリプタンまたはスマトリプタンコハク酸、ゾルミトリプタンまたはゾルミトリプタン、フロバトリプタンまたはフロバトリプタンコハク酸、またはエレトリプタンまたはエレトリプタン臭化水素酸塩等のトリプタンがある。本開示の実施形態は、生命にかかわるセロトニン症候群を引き起こす、トリプタンとSSRIまたはSNRIとの組み合わせを除外してよい。
他の限定されない例として、ジヒドロエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミンメシラート、エルゴタミンまたはエルゴタミン酒石酸、ジクロフェナクまたはジクロフェナクカリウムまたはジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ジバルプロエクスまたはジバルプロエクスナトリウム、プロプラノロールまたはプロプラノロール塩酸塩、ベラパミル、メチセルギド(CAS RN361-37-5)、メトクロプラミド、プロクロルペラジン(CAS RN58-38-8)、アセトアミノフェン、トピラマート、GW274150([2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン)、またはガナキサロン(CAS RN38398-32-2)等の麦角誘導体がある。
さらなる限定されない例として、セレコキシブ等のCOX-2阻害剤がある。
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、核ホルモン受容体の報告された調節剤であってよい。核ホルモン受容体は、場合によっては細胞シグナル経路の一部として、遺伝子発現を制御するためのリガンド相互作用によって活性化する。報告された調節剤の限定されない例には、ジヒドロテストステロン等のジヒドロテストステロン作動剤、LG121071(4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]-キノリン)等の2-キノロン、米国特許第6,017,924号に記載される非ステロイド性作動剤または部分的作動化合物、LGD2226(WO01/16108号、WO01/16133号、WO01/16139号、およびRosenら、「Novel,non-steroidal,selective androgen receptor modulators (SARMs) with anabolic activity in bone and muscle and improved safety profile.」J Musculoskelet Neuronal Interact.2002 2(3):222-4参照)、またはLGD2941(Ligand Pharmaceuticals Inc.とTAPPharmaceutical Products Inc.との共同制作による)がある。
報告された調節剤のさらなる限定されない例として、アンダリン、オスタリン、プロスタリン、またはアンドロムスチン(すべてGTx,Inc.より)等の選択的アンドロゲン受容体調節剤(SARM)、GTx-007(米国特許第6,492,554号)等のビカルタミドまたはビカルタミド誘導体、または米国特許第6,492,554号に記載されるSARMがある。
報告された調節剤のさらに限定されない例として、シプロテロン、ビカルタミド、フルタミド、またはニルタミド等のアンドロゲン受容体拮抗薬、以下の構造で示されるLG120907等の2-キノロン:
または以下の構造で示される誘導体化合物:
(Allanら、「Therapeutic androgen receptor ligands」Nucl Recept Signal 2003;1:e009参照)、Miyachiら、(「Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide skeleton.」Bioorg.Med.Chem.Lett.1997 7:1483-1488)に記載されるような調節剤等のフタルアミド、オサテロンまたはオサテロン酢酸、ヒドロキシフルタミド、または米国特許第6,017,924号に記載される非ステロイド性拮抗薬がある。
報告された調節剤の他の限定されない例として、オールトランスレチノイン酸(Tretinoin(商標))等のレチノイン酸受容体作動剤、イソトレチノイン(13-シス-レチノイン酸)、9-シスレチノイン酸、ベキサロテン、TAC-101(4-[3,5-ビス(トリメチルシリル ベンズアミド]安息香酸)、AC-261066(Lundら、「Discovery of a potent, orally available, and isoform-selective retinoic acid beta2 receptor agonist.」J Med Chem.2005 48(24):7517-9参照)、LGD1550((2E,4E,6E)-3-メチル-7-(3,5-ジ-テル-ブチルフェン-イル)オクタトリエノイク酸)、E6060(E6060[4-{5-[7-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]-1H-2-ピロリル}安息香酸]、Schapiraら、によって記載されるような作動剤1または2(「In silico discovery of novel Retinoic Acid Receptor agonist structures.」BMC Struct Biol.2001;1:1(Published online 2001 June 4)、ここで 「作動剤1は、Bionet Researchから購入された(カタログ番号:1G-433S)。作動剤2は、Sigma-Aldrichから購入された(Sigma Aldrich library of rare chemicals.カタログ番号:S08503-1」)、AGN190121(CAS RN:132032-67-8)、AGN190168(またはタザロテンまたはCAS RN118292-40-3)、またはその代謝産物AGN190299(CAS RN118292-41-4)等の合成アセチレンレチノイン酸、エトレチナート、アシトレチン、AGN190073(CAS 132032-68-9)、またはAGN190089(または3-ピリジンカルボン酸、6-(4-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-3-ブテン-1-イニル)-、エチルエステルまたはCAS RN116627-73-7)等のアセチレンレチノアートがある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用するための追加薬剤は、チロキシン、トリ-イオドチロニン、またはレボチロキシンから選択された報告された調節剤であってよい。
また追加薬剤は、カルシトリオールまたはMaら、(「Identification and characterization of noncalcemic, tissue-selective, nonsecosteroidal vitamin D receptor modulators.」J Clin Invest.2006 116(4):892-904)またはMolnarら、(「Vitamin D receptor agonists specifically modulete the volume of the ligand-binding pocket.」J Biol Chem.2006 281(15):10516-26)またはMillikenら、(「EB1089, a vitamin D receptor agonist, reduces proliferation and decreases tumor growth rate in a mouse model of hormone-induced mammary cancer.」Cancer Lett.2005 229(2):205-15)またはYeeら、(「Vitamin D receptor modulators for inflammation and cancer.」Mini Rev Med Chem.2005 5(8):761-78)またはAdachiら、「Selective activation of vitamin D receptor by lithocholic acid acetate, a bile acid derivative.」J Lipid Res.2005 46(1):46-57)に記載される化合物等のビタミンD(1,25-ジヒドロキシビタミンD3)受容体調節剤である。
さらに、追加薬剤は、メチルプレドニゾロンまたはそのプロドラッグであるメチルプレドニゾロンスレプタナート、PI-1020(NCX-1020またはブデソニド-21-ニトロキシ安息香酸メチル)、フランカルボン酸フルチカゾン、GW-215864、ベータメタゾン吉草酸塩、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、またはBVT-3498(AMG-311)等の報告されたコルチゾール受容体調節剤であってよい。
また追加薬剤は、スピロノラクトンまたはエプレレノン等の報告されたアルドステロン(または電解質コルチコイド)受容体調節剤であってよい。
他の実施形態では、追加薬剤は、アソプリスニル(CAS RN199396-76-4)、メソプロゲスチンまたは J1042、J956、メドロキシプロゲステロン酢酸(MPA)、R5020、タナプロゲト、トリメゲストン、プロゲステロン、ノルゲストメト、酢酸メレンゲストロール酢酸、ミフェプリストン、オナプリストン、ZK137316、ZK230211(Fuhrmannら、「Synthesis and biological activity of a novel, highly potent progesterone receptor antagonist.」J Med Chem.2000 43(26):5010-6参照)、またはSpitz「Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview.」Steroids 2003 68(10-13):981-93に記載される化合物等の報告されたプロゲステロン受容体調節剤であってよい。
さらなる実施形態では、追加薬剤は、次のものであってよい。報告されたi)ムラグリタザール、テサグリタザール、レグリタザール、GW-409544(Xuら、「Structural determinations of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferator-activated receptors.」Proc Natl Acad Sci USA.2001 98(24):13919-24参照)、またはDRL11605(Dr.Reddy's Laboratories)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)作動剤、ii)クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、DRF-10945(Dr.Reddy's Laboratories)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動剤、iii)GW501516(CAS RN317318-70-0)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動剤、またはiv)ヒドロキシオクタデカジエン酸(HODE)等のペルオキシソーム増殖因子活性化ガンマ受容体作動剤、v)15-デオキシ-デルタ12,14-プロスタグランジンJ2等のプロスタグランジン誘導体、ピオグリタゾン、トログリタゾン等のチアゾリジンジオン(グリタゾン)、ロシグリタゾンまたはロシグリタゾンマレイン酸、シグリタゾン、バラグリタゾンまたはDRF-2593、AMG131(Amgenより)、またはG1262570(Glaxo Wellcomeより)である。さらなる実施形態では、PPARリガンドは、T0070907(CAS RN313516-66-4)またはGW9662(CAS RN22978-25-2)等のPPARγ拮抗薬である。
さらなる実施形態では、追加薬剤は、「オーファン」核ホルモン受容体の報告された調節剤であってよい。実施形態には、米国特許第6,924,311号に記載される化合物等の肝臓X受容体の報告された調節剤、Maloneyら、(「Identification of a chemical tool for the orphan nuclear receptor FXR.」J Med Chem.2000 43(16):2971-4)に記載されるようなGW4064等のファルネソイドX受容体、RXR受容体、1,4-ビス[2-(3,5-ジクロロピリジルオキシ)]ベンゼン(TCPOBOP)等のCAR受容体、またはSR-12813(テトラ-エチル2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エテニル-1,1-ビスホスホン酸塩)等のPXR受容体がある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、エチルエイコサペンタエン酸またはエチル-EPA(別名5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸エチルエステルまたはミラキシオン、CAS RN86227-47-6)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、またはレチノイド酸薬である。さらなる限定されない例として、該薬剤は、DHAとEPAとの組み合わせであるオマコル、またはイデベノン(CAS RN58186-27-9)であってよい。
さらなる実施形態では、報告された向知性化合物は、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤として使用されてよい。当該化合物の限定されない例として、ピラセタム(Nootropil(登録商標))、アニラセタム、オキシラセタム、プラムイラセタム、ピリチノール(Enerbol(商標))、メシル酸エルゴロイド(Hydergine(登録商標))、ガランタミンまたはガランタミン臭化水素酸塩、セレギリン、セントロフェノキシン(Lucidril(登録商標))、デスモプレシン(DDAVP)、ニセルゴリン、ビンポセチン、ピカミロン、バソプレッシン、ミラセミド、FK-960、FK-962、レベチラセタム、ニフィラセタム、またはヒューペルジンA(CAS RN:102518-79-6)がある。
当該化合物のさらなる限定されない例として、アナプソス(CAS RN75919-65-2)、ネブラセタム(CAS RN97205-34-0または116041-13-5)、メトリホナート、エンサクリン(またはCAS RN155773-59-4またはKA-672)またはエンサクリンHCl、ロカン(CAS RN122933-57-7またはEGb761)、AC-3933(5-(3-メトキシフェニル)-3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン)またはそのヒドロキシル化代謝産物SX-5745(3-(5-ヒドロキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン)、JTP-2942(CAS RN148152-77-6)、サベルゾール(CAS RN104383-17-7)、ラドスチギル(CAS RN209394-27-4)、コリンアルフォスセラート(CAS RN28319-77-9またはGliatilin(商標))、ジメボン(CAS RN3613-73-8)、トラミプロベンザ(CAS RN3687-18-1)、オミガピル(CAS RN181296-84-4)、セバラセタム(CAS RN113957-09-8)、ファソラセタム(CAS RN110958-19-5)、PD-151832(Jaenら、「In vitro and in vivo evaluation of the subtype-selective muscarinic agonist PD151832.」Life Sci.1995 56(11-12):845-52参照)、ビンコナート(CAS RN70704-03-9)、Harvey (「Natural Products in Drug Discovery and Development.27-28 June 2005,London,UK.」IDrugs.2005 8(9):719-21)に記載されるようなPYM-50028、PYM-50028(Cogane)またはPYM-50018(Myogane)、SR-46559A(3-[N-(2 ジエチル-アミノ-2-メチルプロピル)-6-フェニル-5-プロピル)、ジヒドロエルゴクリスチン(CAS RN17479-19-5)、ダベロチン(CAS RN118976-38-8)、ザナペジル(CAS RN142852-50-4)がある。
さらに限定されない例として、NBI-113(Neurocrine Biosciences,Inc.より)、NDD-094(Novartisより)、P-58またはP58(Pfizerより)、またはSR-57667(Sanofi-Synthelaboより)がある。
また、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、ニコチン性受容体の報告された調節剤であってよい。当該調節剤の限定されない例には、ニコチン、アセチルコリン、カルバミルコリン、エピバチジン、ABT-418(イソクサゾール部分がニコチンのピリジル基を置換しているニコチンと構造的に類似した)、エピボキシジン(エピバチジンおよびABT-418の両方の成分を有する構造的類似体)、ABT-594(エピバチジンのアゼチジン類似体)、ロベリン、以下の式で示されるSSR-591813:
またはSIB-1508(アルチニクリン)がある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される薬剤は、報告されたアロマターゼ阻害剤である。報告されたアロマターゼ阻害剤には、これらに限定されないが、非ステロイド性またはステロイド性薬剤がある。ヘム補欠分子グループを介してアロマターゼを阻害する前者の限定されない例として、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、またはボロゾール(Rivisor(商標))がある。アロマターゼを不活性化するステロイド性アロマターゼ阻害剤AIの限定されない例として、これらに限定されないが、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、アンドロステジオン、またはフォルメスタン(Lentaron(登録商標))がある。
本明細書に開示されるような組み合わせ、または方法において使用するための報告されたアロマターゼのさらなる限定されない例として、アミノグルテチミド、4-アンドロステン-3,6,17-トリオン(または「6-OXO」)、またはゾレドロン酸またはZometa(登録商標)(CAS RN118072-93-8)がある。
さらなる実施形態は、アンジオテンシン剤の組み合わせを含み、報告された選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)は、本明細書に記載されるように使用されてよい。限定されない例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、バゾドキシフェン、アルゾキシフェン、またはラソフォキシフェンがある。さらなる限定されない例として、センチュロマン、クロミフェン、またはドロロキシフェン等のステロイド拮抗薬または部分的作動剤がある。
他の実施形態では、アンジオテンシン剤の組み合わせ、および報告されたカンナビノイド受容体調節剤は、本明細書に記載されるように使用されてよい。限定されない例には、合成カンナビノイド、内因性カンナビノイド、または天然カンナビノイドがある。いくつかの実施形態では、報告されたカンナビノイド受容体調節剤は、リモナバント(SR141716またはアコンプリア)、ナビロン、レボナントラドール、マリノール、またはサティベックス(THCおよびCBDの両方を含有する抽出物)である。内因性カンナビノイドの限定されない例として、アラキドニルエタノールアミン(アナンドアミド)、ドコサテトラエニルエタノールアミドまたはホモ-γ-リノエニルエタノールアミド等のアナンドアミド類似体、非カンナビ様パルミトイルエタノールアミンまたはオレオイルエタノールアミン等のN-アシルエタノールアミン信号脂肪、または2-アラキドニルグリセロールがある。天然カンナビノイドの限定されない例として、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビシクロル(CBL)、カンナビバロル(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、またはカンナビゲロールモノエチルエーテル(CBGM)がある。
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される薬剤は、報告されたFAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)阻害剤である。報告された阻害剤の限定されない例として、URB597(3'-カルバモイル-ビフェニル-3-イル-シクロヘキシルカルバミン酸塩)、CAY10401(l-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-9-オクタデシル-1-オン)、OL-135(l-オキソ-l[5-(2-ピリジル)-2-イル]-7-フェニルヘプタン)、アナンドアミド(CAS RN94421-68-8)、AA-5-HT(Bisognoら、「Arachidonoylserotonin and other novel inhibitors of fatty acid amide hydrolase.」Biochem Biophys Res Commun.1998 248(3):515-22参照)、1-オクタンスルホニルフッ化物、またはDi Marzoら、(「A structure/activity relationship study on arvanil, and endocannibinoid and vanilloid hybrid.」J Pharmacol Exp Ther.2002 300(3):984-91)に記載されるO-2142または別のアルバニル誘導体FAAH阻害剤がある。
さらに限定されない例には、SSR411298(Sanofi-Aventisより)、JNJ28614118(Johnson&Johnsonより)、またはSSR101010(Sanofi-Aventisより)がある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、酸化窒素機能の報告された調節剤であってよい。一つの限定されない例は、シルデナフィル(Viagra(登録商標))である。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、プロラクチンの報告された調節剤またはプロラクチン調節剤であってよい。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、限定されない例としてリバビリンおよびアマンタジンを有する報告された抗ウイルス剤である。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、天然産物の成分、または当該細分の誘導体であってよい。いくつかの実施形態では、該成分またはその誘導体は、通常、本明細書に開示されるような組み合わせ、または方法において使用される前に、該成分または誘導体とともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から離れたもの等の遊離形である。他の実施形態では、該成分または誘導体は、通常、該成分または誘導体とともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から完全または部分的に精製される。本明細書に記載されるような成分または誘導体とともに発見された分子または巨大分子の模範的な事例には、植物または植物部位、動物または動物部位、および食品または飲料製品がある。
当該成分の限定されない例として、葉酸、かんきつ類フラボノイド等のフラボノイド、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、またはイソラムネチン等のフラボノール、ルテオリンまたはアピゲニン等のフラボン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、またはエリオジクチオール等のフラバノン、(+)-カテキン、(+)-ガロカテキン、(-)-エピカテキン、(-)-エピガロカテキン、(-)-エピカテキン3-ガラート、(-)-エピガロカテキン3-ガラート、テアフラビン、テアフラビン3-ガラート、テアフラビン3'-ガラート、テアフラビン3,3'ジガラート、テアルビジン、またはプロアントシアニジン等のフラバン-3-オル(単肢、二量体、または高分子フラバノールを含む)、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、またはペツニジン等のアントシアニジン、ダイゼイン、ゲニステイン、またはグリシタイン等のイソフラボン、フラボピリドール、キサントフモール等のプレニル化カルコン、イソキサントフモール等のプレニル化フラバノン、カルコナリンゲニン等の非プレニル化カルコン、ナリンゲニン等の非プレニル化フラバノン、レスベラトロル、または抗酸化栄養補助食品(ダークチョコレートまたは未加工または粗製チョコレート等のチョコレートに存在するもの等)がある。
さらなる限定されない例には、フラボ配糖体またはテルペン等のイチョウの成分がある。いくつかの実施形態では、該成分は、フラボノールまたはフラボン配糖体、またはケルセチンまたはケンペロール配糖体、またはルチン等のフラバノイド、またはギンゴライドA、B、CまたはM、またはビロバライド等のテルペノイドである。
さらに限定されない例として、US2005/245601AA号、US2002/018807AA号、US2003/180406AA号、US2002/086833AA号、US2004/0236123号、WO9809533号、またはWO9945788号に記載されるような、フラバノール、または関連オリゴマー、またはポリフェノールである成分、US2005/171029AA号に記載されるようなプロシアニジンまたはその誘導体またはポリフェノール、US2003/104075AA号に記載されるようなL-アルギニンと任意に組み合わせたプロシアニジン、US2005/031762AA号に記載されるような低脂肪ココア抽出物、US2002/107292AA号に記載されるような、脂溶性生物活性化合物を含有する組成物、US2002/004523AA号に記載されるような、一つ以上のポリフェノールまたはプロシアニジンを含有するもの等のココア抽出物、米国特許第5,139,802号または第5,130,154号に記載されるような酸化茶葉の抽出物、WO2002/024002号に記載されるような保健食品がある。
もちろん、単独または本明細書に記載されるような組み合わせにおいて上記の成分から成る組成物は、本開示に含まれる。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、カルシトニンまたはオーファンペプチド'PHM-27(Maら、「Discovery of novel peptide/receptor interactions: identification of PHM-27 as a potent agonist of the human calcitonin receptor.」Biochem Pharmacol.2004 67(7):1279-84参照)等の報告されたカルシトニン受容体作動剤であってよい。さらに限定されない例は、Kemia,Incからの作動剤である。
代替の実施形態では、該薬剤は、副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン受容体の調節剤等の副甲状腺ホルモン活性の報告された調節剤であってよい。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、N-アセチルシステインまたはアセチルシステイン、ジスフェントンナトリウム(またはCAS RN168021-79-2またはセロビベ)、アクチビン(CAS RN104625-48-1)、セレン、L-メチオニン、アルファ、ガンマ、ベータ、またはデルタ、または混合トコフェロール、アルファリポ酸、コエンザイムQ、ベンゾイミダゾール、安息香酸、ジピリダモール、グルコサミン、IRFI-016(2(2,3-ジヒドロ-5-アセトキシ-4,6,7-トリメチルベンソフラニル)酢酸)、L-カルノシン、L-ヒスチジン、グリシン、フラボコキシド(またはLIMBREL(商標)、任意にカテキン(3,3',4',5,7-ペンタヒドロキシフラバン(2R,3S型)を有するバイカリン)、および/またはその立体異性体、マソプロコール(CAS RN27686-84-6)、メスナ(CAS RN19767-45-4)、プロブコール(CAS RN23288-49-5)、シリビン(CAS RN22888-70-6)、ソルビニル(CAS RN68367-52-2)、スペルミン、タンゲレチン(CAS RN481-53-8)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、プロピルガラート(PG)、第三-ブチル-ヒイドロキノン(TBHQ)、ノルジヒドログアイアレチック酸(CAS RN500-38-9)、アスタキサンチン(CAS RN472-61-7)、または抗酸化物質フラボノイド等の報告された抗酸化物質であってよい。
さらなる限定されない例として、ビタミンA(レチノール)またはC(アスコルビン酸)またはE(トコトリエノールおよび/またはトコフェロールを含む)等のビタミン、コエンザイムQ10(CoQ10)、マンガニーズ、またはメラトニン等のビタミン共同因子またはミネラル、リコピン、ルテイン、アルファ-カロチン、ベータ-カロチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、またはカンタキサンチン等のカロテノイドテルペノイド、ユージノール等の非カロテノイドテルペノイド、フラボノイドポリフェノール(またはバイオフラボノイド)、レスベラトロル、プテロスチルベン(レスベラトロルのメトキシル化類似体)、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、プロアントシアニジン、またはタンニン等のフラボノール、ケルセチン、ルチン、ルテオリン、アピゲニン、またはタンゲリチン等のフラボン、ヘスペレチンまたはその代謝産物ヘスペリジン、ナリンゲニンまたはその前駆体ナリンギン、またはエリオジクチオール等のフラバノン、カテキン、ガロカテキン、エピカテキンまたはそのガラート型、エピガロカテキンまたはそのガラート型、テアフラビンまたはそのガラート型、またはテアルビジン等のフラバン-3-オル(アントシアニジン)、ゲニステイン、ダイゼイン、またはグリシタイン等のイソフラボンフィトエストロゲン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、またはペツニジン等のアントシアニン、エラグ酸、没食子酸、サリチル酸、ロスマリン酸、ケイ皮酸またはフェルラ酸等のその誘導体、クロロゲン酸、チコリ酸、ガロタンニン、またはエラギタンニン等のフェノール酸またはそのエステル、クルクミン等の非フラボノイドフェノール酸、アントキサンチン、ベータシアニン、クエン酸、尿酸、R-α-リポ酸、またはシリマリンがある。
さらに限定されない例には、1-(カルボキシメチルチオ)テトラデカン、2,2,5,7,8-ペンタメチル-1-ヒドロキシクロマン、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジノール-N-オキシル、2,5-ジ-t-ブチルヒドロキノン、2-t-ブチルヒドロキノン、3,4-ジヒドロキシフェニルエタノール、3-ヒドロキシピリジン、3-ヒドロキシタモキシフェン、4-クマル酸、4-ヒドロキシアニソール、4-ヒドロキシフェニルエタノール、4-メチルカテコール、5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリン、6,6'-メチレンビス(2,2-ジメチル-4-mエタンスルホン酸-1,2-ジヒドロキノリン)、6-ヒドロキシ-2、5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸、6-メチル-2-エチル-3-ヒドロキシピリジン、6-O-パルミトイルアスコルビン酸、アセトバニロン、アクテオシド、アクトベジン、アリシン、硫化アリル、アルファ-ペンチル-3-(2-キノリニルメトキシ)ベンゼンメタノール、アルファ-トコフェロール酢酸、アポリポタンパク質A-IV、ベメチル、ボルジン、ブシラミン、カルシウムクエン酸、カンタキサンチン、クロセチン、ジアリル三硫化物、ジカルビン、ジヒドロリポ酸、ジメフォスフォン、エブセレン、エファモル、エンケファリン-Leu、Ala(2)-Arg(6)-、エルゴチオネイン、エスクレチン、必須303フォルテ、エトニウム、エトフィリンクロフィブレート、フェノザン、グラウシン、H290-51、ヒスチジル-プロリンジケトピペラジン、ヒドロキノン、ヒポタウリン、イデベノン、インドール-3-カルビノール、イソアスコルビン酸、コウジ酸、ラシジピン、ロドキサミドトロメタミン、メキシドル、モリン、N,N'-ジフェニル-4-フェニレンジアミン、N-イソプロピル-N-フェニル-4-フェニレンジアミン、N-モノアセチルシスチン、ニカラベン、ニコチノイル-GABA、ニテカポン、ニトロキシル、ノビレチン、オキシメタシル、p-t-ブチル カテコール、フェニドン、プラミペキソール、プロアントシアニジン、プロシアニジン、プロリンジチオカルバミン酸塩、プロピルガラート、プルプロガリン、ピロリジンチオカーバメート、レバミピド、レチノール パルミチン酸、サルビン、亜セレン酸、セサミン、セサモール、セレン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、テアフラビン、チアゾリジン-4-カルボン酸、チリラザド、トコフェリルキノン、トコトリエノール、アルファ、トコトリエノール、トリシクロデカン-9-イル-キサントゲン酸塩、ウコン抽出物、U74389F、U74500A、U78517F、ユビキノン9、バニリン、ビンポセチン、キシロメタゾリン、ゼタカロチン、ジラスコルブ、ジンクチオイン、またはゾニサミドがある。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、ノルエピネフリン受容体の報告された調節剤であってよい。限定されない例として、アトモキセチン(Strattera(登録商標))、タルスプラム、トモキセチン、ノルトリプチリン、ニソキセチン、レボキセチン(例えば、米国特許第4,229,449号に記載)、またはトモキセチン(例えば、米国特許第4,314,081号に記載)等のノルエピネフリン再吸収阻害剤、またはベータアドレナリン作動剤等の直接作動剤がある。
さらなる限定されない例として、エチレフリンまたはクロニジン(CAS RN4205-90-7)、ヨヒンビン、ミルタザピン、アチパメゾール、カルベジロール等のα2-アドレナリン受容体(またはα2アドレナリン受容体)の報告された作動剤等のアルファアドレナリン作動剤、デクスメデトミジンまたはデクスメデトミジン塩酸塩、エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、リダミジン、テトラメチルピラジン、チザニジンまたはチザニジン塩酸塩、アプラクロニジン、ビトルテロールメシラート、ブリモニジンまたはブリモニジン酒石酸、ジピベフリン(体内でエピネフリンに変換された)、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパ、αメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリンまたはD(-)エフェドリン、一つまたは二つ、3つまたは4つのエフェドリンの光学活性型の混合物、CHF1035またはノロミロール塩酸塩(CAS RN138531-51-8)、またはロフェキシジン(CAS RN31036-80-3)がある。
代替の限定されない例として、ヨヒンビン(CAS RN146-48-5)またはヨヒンビン塩酸塩、イダゾキサン、フルパロキサン、ミルタザピン、アチパメゾール、またはRX781094(Elliottら、「Peripheral pre and postjunctional alpha 2-adrenoceptors in man: studies with RX781094, a selective alpha 1 antagonist.」J Hypertens Suppl.1983 1(2):109-11参照)等のα2-アドレナリン受容体の報告された拮抗薬等のアドレナリン拮抗薬がある。
他の限定されない実施形態には、シラゾリン、モダフィニル、エルゴタミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン(ミドドリンのデグリシン酸塩化によって形成された主要代謝産物デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ)、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリン等のα1-アドレナリン受容体の報告された調節剤がある。
さらに限定されない実施形態として、アルブタミン、ベフノロール、シマテロール、ヒゲナミン、イソクスプリン、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ラクトパミン、トレトキノール、またはTQ-1016(TheraQuest Biosciences,LLCより)等のベータアドレナリン受容体の報告された調節剤、またはプレナルテロール、Ro363、またはザモテロール等の報告されたβ1-アドレナリン受容体調節剤、またはドブタミン等の報告されたβ1-アドレナリン受容体作動剤がある。
また、報告された調節剤は、レボサルブタモール(CAS RN34391-04-3)、メタプロテレノール、MN-221またはKUR-1246((-)-ビス(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]エチル}アミノ)-1,2,3、4-テトラヒドロナフタレン-7-イル]オキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド)一硫酸またはビス(2-[[(2S)-2-([(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)-フェニル]エチル]アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-7-イル]オキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド)硫酸またはCAS RN194785-31-4)、ナイリドリン、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ジンテロールまたはブロモアセチルアルプレノロールメンタン、またはアルブテロール、アルブテロール硫酸、サルブタモール(CAS RN35763-26-9)、クレンブテロール、ブロキサテロール、ドペキサミン、フォルモテロール、フォルモテロールフマル酸、イソエタリン、レブアルブテロール酒石酸ヒドロフルオロアルカン、またはマブテロール等の報告されたβ2-アドレナリン受容体作動剤等のβ2-アドレナリン受容体の調節剤であってよい。
さらなる限定されない実施形態として、AJ-9677またはTAK677([3-[(2R)-[[(2R)-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]-1H-インドール-7-イルオキシ]酢酸)等のβ3-アドレナリン受容体の報告された調節剤、またはSR58611A(Simiandら、Eur J Pharmacol,219:193-201(1992)に記載される)、BRL26830A、BRL35135、BRL37344、CL316243またはICID7114等の報告されたβ3-アドレナリン受容体作動剤がある。
さらに代替の実施形態として、エピネフリンまたはエフェドリン等の報告された非選択的アルファおよびベータアドレナリン受容体作動剤、カルベジロール等の報告された非選択的アルファおよびベータアドレナリン受容体拮抗薬、イソプロテレノール等のβ1およびβ2アドレナリン受容体作動剤、またはCGP12177、フェノテロール、またはヘキソプレナリン等のβ1およびβ2アドレナリン受容体拮抗薬がある。
報告されたアドレナリン作動剤の限定されない例として、アルブテロール、アルブテロール硫酸、サルブタモール(CAS RN35763-26-9)、クレンブテロール、アドラフィニル、およびSR58611A(Simiandら、Eur J Pharmacol,219:193-201(1992)に記載される)、クロニジン(CAS RN4205-90-7)、ヨヒンビン(CAS RN146-48-5)またはヨヒンビン塩酸塩、アルブタミン、ベフノロール、BRL26830A、BRL35135、BRL37344、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、カルベジロール、CGP12177、シマテロール、シラゾリン、CL316243、クレンブテロール、デノパミン、デクスメデトミジンまたはデクスメデトミジン塩酸塩、ドブタミン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、フェノテロール、フォルモテロール、フォルモテロールフマル酸、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、ICID7114、イソエタリン、イソプロテレノール、イソクスプリン、レブアルブテロール酒石酸ヒドロフルオロアルカン、リダミジン、マブテロール、メトキシフェナミン、モダフィニル、ナイリドリン、オルシプレナリン、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リトドリン、ro363、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、テルブタリン、テトラメチルピラジン、チザニジンまたはチザニジン塩酸塩、トレトキノール、ツロブテロール、ザモテロール、またはジンテロールがある。さらなる限定されない例には、アプラクロニジン、ビトルテロールメシラート、ブリモニジンまたはブリモニジン酒石酸、ジピベフリン(体内でエピネフリンに変換される)、エピネフリン、エルゴタミン、グアナベンズ、グアンファシン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトキサミン、メチルドパ、ミドドリン(ミドドリンのデグリシン酸塩化によって形成された主要代謝産物デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ)、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、アルファメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリンまたはD(-)エフェドリン、一つまたは二つ、3つまたは4つのエフェドリンの光学活性型の混合物、CHF1035またはノロミロール塩酸塩(CAS RN138531-51-8)、AJ-9677またはTAK677((3-((2R)-(((2R)-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]-1H-インドール-7-イルオキシ]酢酸)、MN-221またはKUR-1246((-)-ビス(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル) フェニル]エチル}アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-7-イル]オキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド)一硫酸またはビス(2-[[(2S)-2-([(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)-フェニル]エチル]アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-7-イル]オキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド)硫酸またはCAS RN194785-31-4)、レボサルブタモール(CAS RN34391-04-3)、ロフェキシジン(CAS RN31036-80-3)またはTQ-1016(TheraQuest Biosciences,LLCより)がある。
さらなる実施形態では、イダゾキサンまたはフルパロキサン等の報告されたアドレナリン拮抗薬は、本明細書に記載される向知性薬剤と組み合わせた薬剤として使用されてよい。
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、カルボニックアンヒドラーゼの報告された調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、アセタゾールアミド、ベンゼンスルホンアミド、ベンゾルアミド、ブリンゾールアミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾラミドまたはドルゾラミドHCl、エトキシゾールアミド、フルルビプロフェン、マフェニド、メタゾールアミド、セゾールアミド、ゾニサミド、ベンドロフルメチアジド、ベンツチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ダンシルアミド、ジアゾキシド、エチナメート、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メルクリ安息香酸、メチクロチアジド、トリクロロメタジド、アムロジピン、シアナミド、またはベンゼンスルホンアミドがある。当該薬剤のさらなる限定されない例には、(4S-トランス)-4-(エチルアミノ)-5,6-ジヒドロ-6-メチル-4H-チエノ(2,3-B)チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキサイド、(4S-トランス)-4-(メチルアミノ)-5,6-ジヒドロ-6-メチル-4H-チエノ(2,3-B)チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキサイド、(R)-N-(3-インドール-1-イル-2-メチル-プロピル)-4-スルファモイル-ベンズアミド、(S)-N-(3-インドール-1-イル-2-メチル-プロピル)-4-スルファモイル-ベンズアミド、1,2,4-トリアゾール、1-メチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[C]イソチアゾール-5-スルホン酸アミド、2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、3-メルクリ-4-アミノベンゼンスルホンアミド、3-ニトロ-4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド、A-(アミノスルホニル)-N-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メチル]-ベンズアミド、4-(アミノスルホニル)-N-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-ベンズアミド、4-(アミノスルホニル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-ベンズアミド、4-(アミノスルホニル)-N-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-ベンズアミド、A-(アミノスルホニル)-N-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]-ベンズアミド、4-(アミノスルホニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-ベンズアミド、4-(ヒドロキシ水銀)安息香酸、A-フルオロベンゼンスルホンアミド、4-メチルイミダゾール、4-スルホンアミド-[1-(4-アミノブタン)]ベンズアミド、4-スルホンアミド-[4-(チオメチルアミノブタン)]ベンズアミド、5-アセトアミド-1,3,4-チアジアゾール-2-スルホンアミド、6-オキソ-8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-シクロヘプタ[c][1]ベンゾピラン-3-O-スルファミン酸塩、(4-スルファモイル-フェニル)-チオカルバミド酸O-(2-チオフェン-3-イル-エチル)エステル、(R)-4-エチルアミノ-3,4-ジヒドロ-2-(2-メチルエチル)-2H-チエノ[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド-1、1-ジオキサイド、3,4-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-(2-チエニルメチル)-2H-チエノ[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド-1、1-ジオキサイド、3,4-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-2H-チエノ [3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド-1,1-ジオキサイド、N-[(4-メトキシフェニル)メチル]2,5-チオフェンジスルホンアミド、2-(3-メトキシフェニル)-2H-チエノ-[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルフィンアミド1,1-ジオキサイド、(R)-3,4-ジヒドロ-2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルアミノ-2H-チエノ[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド-1,1-ジオキサイド、(S)-3,4-ジヒドロ-2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルアミノ-2H-チエノ[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド-1,1-ジオキサイド、3,4-ジヒドロ-2-(3-メトキシフェニル)-2H-チエノ-[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド-1,1-ジオキサイド、[2H-チエノ[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド,2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(4-モルホリニル)-,1,1-ジオキサイド]、[2H-チエノ[3,2-E]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド,2-(3-メトキシフェニル)-3-(4-モルホリニル)-,1,1-ジオキサイド]、アミノジ(エチルオキシ)エチルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド、N-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-ベンジル)-4-スルファモイル-ベンズアミド、N-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-4-スルファモイル-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-ベンジル)-4-スルファモイル-ベンズアミド、N-(2-チエニルメチル)-2,5-チオフェンジスルホンアミド、N-[2-(1H-インドール-5-イル)-ブチル]-4-スルファモイル-ベンズアミド、N-ベンジル-4-スルファモイル-ベンズアミド、またはスルファミド酸2,3-O-(1-メチルエチリデン)-4,5-O-スルホニル-ベータ-フルクトピラノースエステルがある。
さらに追加の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、フロプロプリオン等のカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)、またはトルカポン(CAS RN134308-13-7)、ニテカポン(CAS RN116313-94-1)、またはエンタカポン(CAS RN116314-67-1または130929-57-6)等のCOMT阻害剤の報告された調節剤であってよい。
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、シクロパミン、ジェルビン、エゼチミブ、リガデノソン(CAS RN313348-27-5、またはCVT-3146)、米国特許第6,683,192号に記載され、米国特許第7,060,450号で同定された化合物、または米国特許第6,552,016号に記載されるCUR-61414または別の化合物等のヘッジホッグ経路またはシグナル伝達活性の報告された調節剤であってよい。
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸モフェチル(CAS RN128794-94-5)等のIMPDHの報告された調節剤であってよい。
さらに追加の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、シグマ-1およびシグマ-2を含む、シグマ受容体の報告された調節剤であってよい。当該調節剤の限定されない例として、(+)-ペンタゾシン、SKF10,047(N-アリルノルメタゾシン)、または1,3-ジ-O-トリルグアニジン(DTG)等のシグマ-1および/またはシグマ-2受容体の作動剤がある。さらなる限定されない例には、SPD-473(Shire Pharmaceuticalsより)、当該分野で周知のシグマ調節活性を有する分子(例えば、Bowenら、Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218(2000)参照)、米国特許第5,489,709号、第6,147,063号、第5,298,657号、第6,087,346号、第5,574,070号、第5,502,255号、第4,709,094号、第5,478,863号、第5,385,946号、第5,312,840号、または第5,093,525号、WO9014067号に記載されるもの等のグアニジン誘導体、ハロペリドール、リムカゾール、パーフェナジン、フルフェナジン、(-)-ブタクラモール、アセトフェナジン、トリフルオペラジン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、クロルプロマジンおよびトリフルプロマジン、BMY14802、BMY13980、レモキシプリド、チオスピロン、シヌペロン(HR375)、またはWY47384等の、一つ以上のシグマ受容体にある活性を有する抗精神病薬がある。
さらなる限定されない例として、イグメシン、米国公開第20030171347号に開示されるBD1008および関連化合物、de Costaら、J.Med.Chem.,32(8):1996-2002(1989)に記載されるU50488および関連化合物のシス異性体、U101958、SKF10,047、アポモルヒネ、Oshiroら、J Med Chem.,43(2):177-89(2000)に記載されるOPC-14523および関連化合物、PCP等のアリルシクロヘキサミン、デキストラールオーファン等の(+)-モルフィナン、(+)-3-PPPおよびOHBQ等のフェニルピペリジン、プロゲステロンおよびデスオキシコルチコステロン等の神経ステロイド、ブチロフェノン、BD614、またはPRX-00023がある。さらに追加の限定されない例には、米国特許第6,908,914号、第6,872,716号、第5,169,855号、5,第561,135号、第5,395,841号、第4,929,734号、第5,061,728号、第5,731,307号、第5,086,054号、第5,158,947号、第5,116,995号、第5,149,817号、第5,109,002号、第5,162,341号、第4,956,368号、第4,831,031号、または第4,957,916号、米国公開第20050132429号、第20050107432号、第20050038011号、第20030105079号、第20030171355号、第20030212094号、または第20040019060号、欧州特許EP503 411号、EP362 001-A1号、またはEP461 986号、国際公開WO92/14464号、WO93/09094号、WO92/22554号、WO95/15948号、WO92/18127号、91/06297号、WO01/02380号、WO91/18868号、またはWO93/00313号、またはRussellet al.,J Med Chem.,35(11):2025-33(1992)またはChambersら、J.Med.Chem.,35(11):2033-9(1992)に記載される化合物がある。
さらに限定されない例として、IPAG(1-(4-ヨードフェニル)-3-(2-アダマンチル)グアニジン)、Pre-084、カルベタペンタン、4-IBP、Middlemissら、Br.J.Pharm.,102:153(1991)に記載されるL-687,384および関連化合物、Bowenら、J Pharmacol Exp Ther.,262(1):32-40(1992))に記載されるBD737および関連化合物、Oshiroら、J Med Chem.,43(2):177-89(2000)に記載されるOPC-14523または関連化合物等のシグマ-1作動剤、イグメシン、(+)-ペンタゾシンおよび(+)-エチルケトシクラゾシン等の(+)-ベンゾモルファン、米国特許第5,736,546号またはMatsunoら、Eur J Pharmacol.,306(1-3):271-9(1996)に記載されるSA-4503または関連化合物、SK&F10047、またはイフェンプロジル等のシグマ-1選択的作動剤、ハロペリドール、CB64D、CB184を含む(+)-5,8-二置換モルファン7-オン、またはBowenら、Eur.J.Pharmacol.,278:257-260(1995)またはBerthaら、J.Med.Chem.38:4776-4785(1995)に記載される関連化合物等のシグマ-2作動剤、または1-(4-フルオロフェニル)-3-[4-[3-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-1-ブチル]-1H-インドール、Lu28-179、Lu29-253または米国特許第5,665,725号または第6,844,352号、米国公開第20050171135号、国際特許公開第WO92/22554号またはWO99/24436号、Moltzenら、J.Med.Chem.,26;38(11):2009-17(1995)またはPerregaardら、J Med Chem.,26;38(11):1998-2008(1995)に開示される関連化合物等のシグマ-2選択的作動剤がある。
代替の限定されない例として、BD-1047(N(-)[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-メチル-2-(ジメチルアミノ)エチルアミン)、BD-1063(1(-)[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチルピペラジン)、リムカゾール、ハロペリドール、BD-1047、BD-1063、BMY14802、DuP734、NE-100、AC915、またはR-(+)-3-PPP等のシグマ-1拮抗薬がある。特定の限定されない例には、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルタリン、クロルジリン、イミプラミン、イグメシン、オピプラモール、シラメシン、SL82.0715、リムカゾール、DuP734、BMY14802、SA4503、OPC 14523、パナマシン、またはPRX-00023がある。
アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤の他の限定されない例には、アカンプロセート(CAS RN77337-76-9)、限定されない例としてLIF、EGF、FGF、bFGFまたはVEGF等の成長因子、オクトレオチド(CAS RN83150-76-9)、限定されない例としてケタミン、DTG、(+)-ペンタゾシン、DHEA、Lu28-179(1'-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-1-ブチル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H)、4'-ピペリジン])、BD1008(CAS RN138356-08-8)、ACEA1021(リコスチネルまたはCAS RN153504-81-5)、GV150526A(ガベスチネルまたはCAS RN153436-22-7)、セルトラリン、クロルジリン、またはメマンチン等のNMDA調節剤、またはメトホルミンがある。
さらに、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、ブスピロン(ブスパー)等の5TH1a受容体作動薬として報告されているものである。いくつかの実施形態では、報告されている5HT1a受容体作動薬は、限定されないが、タンドスピロン、ゲピロン、およびイプサピロン等のアザピロンである。制限されない、さらなる報告された5HT1a受容体作動薬には、フレシノクサン(CAS RN98206-10-1)、MDL72832塩化水素、U-92016A、(+)-UH301、F13714、F13640,6-ヒドロキシ-ブスピロン(米国2003/009851参照)、アダタンセリン、ブスピロン-サッカリド(WO 00/12067参照)、または8-ヒドロキシ-2-ジプロプリァミノトテラリン(8-OHDPAT)が挙げられる。
更なる制限されない5TH1a受容体作動薬の例には、以下が挙げられる。
OPC-14523 (1-[3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2[1H]-キノリノンモノメタンスルホナート)、BMS-181100またはBMY 14802 (CAS RN105565-56-8)、フリバンセリン(CAS RN 167933-07-5)、レピノタン(CAS RN 144980-29-0)、レソピトロン(CAS RN 132449-46-8)、ピクロゾタン(CAS RN 182415-09-4)、アリピプラゾル、Org-13011 (1-(4-トリフルオロメチル-2-ピリジニル)-4-[4-[2-オキソ-1-ピロリジニル]ブチル]ピペラジン (E)-2-ブテン二酸)、SDZ-MAR-327 (Christianら、「Positron emission tomographic analysis of central dopamine D1 receptor binding in normal subjects treated with the atypical neuroleptic, SDZ MAR 327」 Int J Mol Med. 1998 1(1):243-7)、MKC-242 ((S)-5-[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミの]プロポキシ]-1,3-ベンゾジオキソールHCl)、ビラゾドン、サリゾタン (CAS RN 177975-08-5)、ロキシンドール(CAS RN 112192-04-8)または、ロキシンドールメタンスルホナート (CAS RN 119742-13-1)、アルネスピロン(CAS RN 138298-79-0)、ブロメルグリド (CAS RN 83455-48-5)、キサリブロデン(CAS RN 135354-02-8)、マザペルチンこはく酸塩 (CAS RN 134208-18-7) または マザペルチン (CAS RN 134208-17-6)、PRX-00023、F-13640 ((3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-[4-フルオロ-4-[[(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]エチル]ピペリジン-1-イル]メタノ、フマル酸塩); エプタピロン (CAS RN 179756-85-5)、ジプラシドン(CAS RN 146939-27-7)、スネピトロン(Beckerら、「G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D」 PNAS 2004 101(31):11304-11309) ウメスピロン(CAS RN 107736-98-1)、SLV-308、ビフェプルノクス、およびザロスピロン (CAS RN 114298-18-9)。
OPC-14523 (1-[3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2[1H]-キノリノンモノメタンスルホナート)、BMS-181100またはBMY 14802 (CAS RN105565-56-8)、フリバンセリン(CAS RN 167933-07-5)、レピノタン(CAS RN 144980-29-0)、レソピトロン(CAS RN 132449-46-8)、ピクロゾタン(CAS RN 182415-09-4)、アリピプラゾル、Org-13011 (1-(4-トリフルオロメチル-2-ピリジニル)-4-[4-[2-オキソ-1-ピロリジニル]ブチル]ピペラジン (E)-2-ブテン二酸)、SDZ-MAR-327 (Christianら、「Positron emission tomographic analysis of central dopamine D1 receptor binding in normal subjects treated with the atypical neuroleptic, SDZ MAR 327」 Int J Mol Med. 1998 1(1):243-7)、MKC-242 ((S)-5-[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミの]プロポキシ]-1,3-ベンゾジオキソールHCl)、ビラゾドン、サリゾタン (CAS RN 177975-08-5)、ロキシンドール(CAS RN 112192-04-8)または、ロキシンドールメタンスルホナート (CAS RN 119742-13-1)、アルネスピロン(CAS RN 138298-79-0)、ブロメルグリド (CAS RN 83455-48-5)、キサリブロデン(CAS RN 135354-02-8)、マザペルチンこはく酸塩 (CAS RN 134208-18-7) または マザペルチン (CAS RN 134208-17-6)、PRX-00023、F-13640 ((3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-[4-フルオロ-4-[[(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]エチル]ピペリジン-1-イル]メタノ、フマル酸塩); エプタピロン (CAS RN 179756-85-5)、ジプラシドン(CAS RN 146939-27-7)、スネピトロン(Beckerら、「G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D」 PNAS 2004 101(31):11304-11309) ウメスピロン(CAS RN 107736-98-1)、SLV-308、ビフェプルノクス、およびザロスピロン (CAS RN 114298-18-9)。
加えて、さらなる制限しない例には、AP-521 (AsahiKaseiによる部分作動薬) およびDu-123015 (Solvayによる)が挙げられる。
代替的に、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、報告されている、5HT4受容体作動薬(あるいは、部分作動薬)であることができる。いくつかの実施形態では、報告されている5HT4受容体作動薬、または部分作動薬は、非制限の例として、シサプリドなどの置換ベンズアミド、単独または組み合わせでのシサプリド光学異性体((+)シサプリドおよび(-)シサプリド)、モサプリド、およびレンザプリドが挙げられる。他の実施形態では、化学物質は、プルカロプリドのようなベンゾフラン誘導体である。さらなる実施形態は、テガセロドまたはベンジミダゾロンのようなインドールを含む。5HT4受容体作動薬または部分作動薬として報告されている非制限の化学物質には、ザコプリド(CAS RN 90182-92-6)、SC-53116 (CAS RN 141196-99-8)、およびそのラセミ化合物であるSC-49518 (CAS RN 146388-57-0)、BIMU1 (CAS RN 127595-43-1)、TS-951 (CAS RN 174486-39-6)あるいは、ML10302 CAS RN 148868-55-7)が挙げられる。更なる非制限の化学物質には、メトクロプラミド、5-メチルオキシトリプタミン、RS67506、2-[1-(4-ピペロニル)ピペラジニル]ベンゾチアゾール、RS66331、BIMU8、SB 205149 (レンザプリドのn-ブチル4級類似物質)、または、Buchheitrが説明するインドールカルバジミダミドが挙げられる (「The serotonin 5-HT4 receptor. 2. Structure-activity studies of the indole carbazimidamide class of agonists.」 J Med Chem. (1995) 38(13):2331-8)。さらに追加の非制限の例には、以下が挙げられる。ノルシサプリド (CAS RN 102671-04-5)(シサプリドの代謝物)、モサプリドクエン酸塩、テガセロドのマレイン酸塩型(CAS RN 189188-57-6)、ザクロプリド塩化水素 (CAS RN 99617-34-2)、メザコプリド (CAS RN 89613-77-4)、SK-951 ((+-)-4-アミノ-N-(2-(1-アザビシクロ(3.3.0)オクタン-5-イル)エチル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-メチルベンゾ(b)フラン-7-カルボキサミドヘミフマル酸)、ATI-7505, a cisapride analog from ARYx Therapeuticsからのシサプリド類似物質、SDZ-216-454(選択的な5HT4受容体作動薬で、濃度依存様態で、cAMP生成を刺激する。(see Marksteinら、「Pharmacological characterisation of 5-HT receptors positively coupled to adenylyl cyclase in the rat hippocampus.」 Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (1999) 359(6):454-9)、SC-54750またはアミノメチルラザアザマンタン、Y-36912または、Sondaらの開示による4-アミノ-N-[1-[3-(ベンジルスルホニル)プロピル]ピペリジン-4-イルメチル]-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド (「Synthesis and pharmacological properties of benzamide derivatives as selective serotonin 4 receptor agonists.」 Bioorg Med Chem. (2004) 12(10):2737-47)、Hagaらにより報告された、TKS159または4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-[(2S,4S)-1-エチル-2-ヒドロキシメチル-4-ピロリジニル]ベンズアミド(「Effect of TKS159, a novel 5-hydroxytryptamine4 agonist, on gastric contractile activity in conscious dogs.」、RS67333または1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(1-n-ブチル-4-ピペリジニル)-1-プロパノン、Tazawa(2002) らによって報告されたKDR-5169または4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロシトキシ)ベンズアミド塩化水素二水和物、「KDR-5169, a new gastrointestinal prokinetic agent, enhances gastric contractile and emptying activities in dogs and rats.」 Eur J Pharmacol 434(3):169-76)、SL65.0155または5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-3-[1-(2-フェニルエチル)-4-ピペラジニル]-1,3,4-オキサジアゾル-2(3H)-オン 一塩酸塩、およびY-34959または4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-[1-[5-(1-メチルリンドール-3-イルカルボニルアミノ)ペンチル]ピペラリジン-4-イルメチル]ベンズアミド。
アンジオテンシン薬剤との併用として報告されている5HT4受容体作動薬および部分作動薬の制限されない例には、以下が挙げられる。メトクロプラミド(CAS RN 364-62-5)、5-メトキシトリプタミン (CAS RN 608-07-1)、RS67506 (CAS RN 168986-61-6), 2-[1-(4-ピペロニル)ピペラジニル]ベンゾチアゾール(CAS RN 155106-73-3)、RS66331 (Buccafuscoら、「Multiple Central Nervous System Targets for Eliciting Beneficial Effects on Memory and Cognition.」(2000) Pharmacology 295(2):438-446参照)、BIMU8 (エンド-N-8-メチル-8-アザビシクロロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,3-デヒドロ-2-オキソ-3-(プロプ-2-イル)-1H-ベンジミド-アゾール-1-カルボキサミド)またはSB 205149 (レンザプリドのn-ブチル4級類似物質)。メトクロプラミド二塩酸塩 (CAS RN 2576-84-3)、メトクロプラミド二塩酸塩(CAS RN 5581-45-3)または メトクロプラミド二塩酸塩(CAS RN 7232-21-5あるいは54143-57-6)などのメトクロプラミドに関連する化合物を本明細書で記述する組み合わせ、または方法で使用することができる。
さらに、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、以下に挙げるような、報告された5HT3受容体拮抗薬であることができる。アザセトロン(CAS RN 123039-99-6)、オンダンセトロン(CAS RN 99614-02-5) または オンダンセとロン塩化水素(CAS RN 99614-01-4)、シランセトロン (CAS RN 120635-74-7)、アロキシまたは パロノセトロン 塩化水素 (CAS RN 135729-62-3),パレノセトロン(CAS RN 135729-61-2または135729-56-5)、シスプラチン(CAS RN 15663-27-1)、ロトロネックスまたはアロセトロン塩化水素 (CAS RN 122852-69-1)、アンゼメットまたはドラセトロンメシラート(CAS RN 115956-13-3)、ザコプリドまたは R-ザコプリド、E-3620 ([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-- 8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[(1-メチル-2-ブチニル)オキシ]ベンズアミド)または E-3620 HCl (3(S)-エンド-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル- 8- アザビシクロ [3.2.1] オクト- 3-イル)-2-(1-メチル-2-ブチニル)オキシ)-ベンズアミド-HCl); YM 060または ラモセルトン 塩化水素(CAS RN 132907-72-3)、DDP 225 またはMCI 225 (CAS RN 135991-48-9)のような、米国特許6,846,823号に記載されるチエノ[2,3-d]ピリミジン誘導体拮抗剤、マリノルまたはドロナビノル(CAS RN 1972-08-3)、またはLac Hydrin または乳酸アンモニウム (CAS RN 515-98-0)、キトリル または グラニセトロン塩化水素 (CAS RN 107007-99-8)、ベメセトロン(CAS RN 40796-97-2)、トロピセトロン(CAS RN 89565-68-4)、ザトセトロン(CAS RN 123482-22-4)、ミリセトロン(CAS RN 135905-89-4)またはミリセトロンマレイン酸塩 (CAS RN 148611-75-0)または レンザプリド(CAS RN 112727-80-7)。
さらに、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、以下に挙げるような、報告された5HT2A/2C受容体拮抗薬であることができる。ケンタセリン (CAS RN 74050-98-9)または、ケンタセリン酒石酸塩; リスペリドン オランザピン、アダタンセリン(CAS RN 127266-56-2)、リタンセリン(CAS RN 87051-43-2)、エトペリドン、ネファゾドン、デラムシクラン (CAS RN 120444-71-5)、ジオデンまたはジプラシドン塩化水素(CAS RN 138982-67-9)、ゼルドックス またはジプラしドンまたはジプラシドン塩化水素、EMD 281014 (7-[4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピペラジン-1-カルボニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル HCl); MDL 100907またはM100907 (CAS RN 139290-65-6)、エフェくソール XR (Venlafaxineの製剤)、ゾマリルまたはイロぺリドン クエチアピン (CAS RN 111974-69-7) または、クエチアピンフマル酸塩(CAS RN 111974-72-2)またはセロクエル SB 228357またはSB 243213 (Bromidgeら「Biarylcarbamoylindolines are novel and selective 5-HT(2C) receptor inverse agonists: identification of 5-methyl-1-[[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]- 5-pyridyl]carbamoyl]-6-trifluoromethylindoline (SB-243213) as a potential antidepressant/anxiolytic agent.) J Med Chem. 2000 43(6):1123-34、SB 220453また とナベルサット(CAS RN 175013-84-0)、セルチンドール(CAS RN 106516-24-9)、エプリバンセリン(CAS RN 130579-75-8)または エプリバンセリンフマル酸塩 (CAS RN 130580-02-8)、ルバザドン塩化水素(CAS RN 161178-10-5)、シプロヘプタジン (CAS RN 129-03-3)、ピゾチリン、または ピゾチフェン(CAS RN 15574-96-6)、メスレルジン(CAS RN 64795-35-3)、イリンダロン(CAS RN 96478-43-2)、MDL 11939 (CAS RN 107703-78-6); またはプルバンセリン(CAS RN 443144-26-1。
さらなる限定しない調節剤の例には、m-クロロフェニルピペラジンのような報告された5-HT2C作動薬、または部分作動薬または、ACP 103 (CAS RN: 868855-07-6)、APD125 (Arena Pharmaceuticalsより入手)、AVE 8488 (Sanofi-Aventisより入手) あるいは、TGWOOAD/AA(Fabre Kramer Pharmaceuticalsより入手)のような、5-HT2A受容体逆作動薬が挙げられる。
さらに、さアンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、以下に挙げるような、報告された5HT6受容体拮抗薬であることができる。SB-357134 (N-(2,5-ジブロモ-3-フルオロフェニル)-4-メトキシ-3-ピペラジン-1-イルベンゼンスルホアミド)、SB-271046 (5-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-スルホアミド)、Ro 04-06790 (N-(2,6-ビス(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-アミノベンゼンスフホアミド)、Ro 63-0563 (4-アミノ-N-(2,6ビス-メチルアミノ-イリジン-4-イル)-ベンゼンスルホアミド)、クロザピン またはその代謝物であるN-デスメチルクロザピン、オランザピン (CAS RN 132539-06-1、フルペルラピン(CAS RN 67121-76-0)、セロクエル(クエチアピン またはクエチアピンフマル酸塩、クロミプラミン(CAS RN 303-49-1、アミトリピティリン(CAS RN50-48-6)ドキセピン(CAS RN 1668-19-5)、ノルトリプチリン(CAS RN 72-69-5)、5-メトキシトリプタミン (CAS RN 608-07-1)、ブロモクリプチン(CAS RN 25614-03-3)、オクトクロテピン(CAS RN 13448-22-1)、クロルプロマジン (CAS RN 50-53-3);ロキサピン(CAS RN 1977-10-2)、フルフェナジン(CAS RN 69-23-8)または GSK 742457(David Wittyにより提示、「Early Optimisation of in vivo Activity: the discovery of 5-HT6 Receptor Antagonist 742457」 GlaxoSmithKline at SCIpharm 2006, International Pharmaceutical Industry Conference in Edinburgh, 16 May 2006)。
非制限の追加例として、報告された5HT6調節剤は以下であることができる。SB-258585 (4-インド-N-[4-メトキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホアミド)、PRX 07034 (Predix Pharmaceuticalsより)または、E-6801(6-クロロ-N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-イルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホアミド)または、E-6837 (5-クロロ-N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-イル)ナフタレン-2-スルホアミド)等の部分作動薬。
本発明を概して説明したが、同じものは、実例として記載され、特別の定めのない限り、開示された発明を限定するものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。
実施例1:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するアラセプリルの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、PCT出願US06/026677号(完全に説明するように、参照することにより本明細書に含まれる)に記載されるように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度の5アラセプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、PCT出願US06/026677号(完全に説明するように、参照することにより本明細書に含まれる)に記載されるように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度の5アラセプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図1に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、アラセプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例2:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するエナラプリルの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のエナラプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のエナラプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図2に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、エナラプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例3:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するリシノプリルの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のリシノプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のリシノプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図3に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、リシノプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例4:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するカプトプリルの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のカプトプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のカプトプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図4に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、カプトプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例5:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するロサルタンの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のロサルタン(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、実施例1に記載されるように、各濃度のロサルタン(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図5に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、ロサルタンが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例6:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するベナゼプリルの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のベナゼプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のベナゼプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図6に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、ベナゼプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例7:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するトランドラプリルの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のトランドラプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のトランドラプリル(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図7に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、トランドラプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例8:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するカンデサルタンの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のカンデサルタン(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のカンデサルタン(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図8に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、カンデサルタンが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例9:ヒト神経幹細胞の神経分化に対するテルミサルタンの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のテルミサルタン(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
ヒト神経幹細胞(hNSC)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のテルミサルタン(試験化合物)で処理し、TUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
結果は図9に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、テルミサルタンが神経分化を促進したことを示唆する。
実施例10:ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとイブジラストの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のイブジラストおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のイブジラストおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図10に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。イブジラストとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、イブジラストまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、イブジラストとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例11:ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとエノキシモンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のエノキシモンおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のエノキシモンおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図11に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。エノキシモンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、エノキシモンまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、エノキシモンとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例12:ヒト神経幹細胞の分化に対する、イブジラストとカンデサルタンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のイブジラストおよび/またはカンデサルタン(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のイブジラストおよび/またはカンデサルタン(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図12に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。イブジラストとカンデサルタンとの組み合わせの濃度反応曲線を、イブジラストまたはカンデサルタン単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、イブジラストとカンデサルタンとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例13:ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとバクロフェンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のバクロフェンおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のバクロフェンおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図13に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、バクロフェンまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例14:ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとドネペジルの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のドネペジルおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のドネペジルおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図14に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、ドネペジルまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、ドネペジルとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例15:ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとバルデナフィルの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のバルデナフィルおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のバルデナフィルおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図15に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。バルデナフィルとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、バルデナフィルまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、バルデナフィルとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例16:ヒト神経幹細胞の分化に対する、テルミサルタンとロリプラムの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のロリプラムおよび/またはテルミサルタン(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のロリプラムおよび/またはテルミサルタン(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図16に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。ロリプラムとテルミサルタンとの組み合わせの濃度反応曲線を、ロリプラムまたはテルミサルタン単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、ロリプラムとテルミサルタンとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
実施例17:相乗効果の判定
相乗効果の存在は、併用指数(CI)を使用して判定した。EC50に基づいたCIを使用して、一対の化合物を組み合わせた場合に相加、相乗(相加以上)、または拮抗効果を有するかを判定した。CIは、薬物間相互作用の性質の定量的尺度であり、両化合物をそれぞれ単独で試験した場合のEC50と、各化合物を組み合わせて試験した場合のEC50を比較する。併用指数(CI)は、以下の式:
と等しい。
相乗効果の存在は、併用指数(CI)を使用して判定した。EC50に基づいたCIを使用して、一対の化合物を組み合わせた場合に相加、相乗(相加以上)、または拮抗効果を有するかを判定した。CIは、薬物間相互作用の性質の定量的尺度であり、両化合物をそれぞれ単独で試験した場合のEC50と、各化合物を組み合わせて試験した場合のEC50を比較する。併用指数(CI)は、以下の式:
式中、C1およびC2は、それぞれ第一及び第二の化合物の濃度であり、組み合わせて試験する場合に神経分化において50%活性をもたらし、IC1およびIC2は、各化合物の濃度であり、単独で試験する場合に50%活性をもたらす。1未満のCIは、相乗効果の存在を示唆し、CIが1の場合、相加効果を示唆し、CIが1より大きい場合、両化合物間の拮抗作用を示唆する。
これらの各組み合わせに対して、CIが1未満であるため、両化合物は、神経分化において相乗効果を有する。上記は、両化合物に対する比較のポイントとしてのEC50の選択に基づく。比較は、使用したポイントによって限定されず、EC20、EC30、EC40、EC60、EC70、EC80、またはそれ以上、それ以下、またはこれらのポイントの間にある他のEC値等の別のポイントで同じ比較を行ってよい。
実施例18:ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとテオフィリンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のテオフィリンおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
ヒト神経幹細胞(hNSC)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のテオフィリンおよび/またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのTUJ-1抗体、または星状細胞の分化を検出するためのTUJ-1抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
結果は、図17に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。テオフィリンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、テオフィリンまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、テオフィリンとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
特許、特許出願、および公報を含む、本明細書に挙げるすべての参照文献は、過去に具体的に含まれている、または含まれていないに関わらず、参照することにより本明細書に含まれる。
これで本即時開示を完全に記載したが、当業者は、同じものが本開示の精神と範囲から逸脱することなく、過度の実験を行うことなく、広範囲の同等のパラメータ、濃度、および条件内で行われることを認識する。
本開示がその特定の実施形態に関連して記載されたが、当然のことながら、さらに修正可能である。本出願は、概して、開示された原理に従い、本開示のいかなる変化、使用、または適応を、その範囲に含むことを意図しており、それには、本開示が関連する当技術分野で周知の慣行または慣例の範囲内で行なわれる、あるいは、以上説明する本質的特徴に適用されるような本開示からの当逸脱が含まれる。
Claims (40)
- 対象または患者における、細胞変性、精神障害、細胞外傷および/または損傷、あるいは他の神経に関連する疾患に関係する神経系障害を治療する方法であって、当該方法が、上記対象または患者における上記障害において改善をもたらすために、アンジオテンシン活性調節剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記細胞変性に関連する神経系障害は、神経細胞変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性障害、虚血性障害、または、それらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記精神状態に関連する神経系障害は、精神神経障害、感情障害、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害(躁うつ病)、季節性気分(または感情)障害、統合失調症または他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、脳性麻痺,またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。請求項1に記載の方法。
- 細胞外傷および/または損傷に関連する前記神経系障害は、神経外傷および損傷、手術関連の外傷および/または損傷、網膜損傷および外傷,てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、環境有害物質に関連する脊髄損傷、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記神経に関連する疾患は、学習障害、記憶障害、自閉症、注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記精神状態は、うつ病を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記調節剤は、レニン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはアンジオテンシン受容体の拮抗薬、またはその組み合わせである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記うつ病は、前記対象または患者の、モルヒネ、アルコール、または薬物使用に起因する請求項6に記載の方法。
- 前記調節剤は、アリスケリン、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、イミダプリル、モエキシプリル、またはトランドラプリルである、請求項1〜6、または8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調節剤は、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、またはロサルタンである、請求項9に記載の方法。
- 前記調節剤は、カンデサルタンである、請求項9記載の方法。
- 神経性薬剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記神経性薬剤は、ムスカリン剤、PDE阻害剤、またはGABA阻害剤である、請求項12に記載の方法。
- 前記PDEは、PDE3、PDE4、またはPDE5である、請求項13に記載の方法。
- 前記調節剤は、アリスケリン、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、イミダプリル、モエキシプリル、またはトランドラプリルである、請求項12に記載の方法。
- 前記神経性薬剤は、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、バデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンである、請求項15に記載の方法。
- 対象または患者に移植する細胞または組織を調製方法であって、当該細胞を、神経新生を刺激または増加させるために、アンジオテンシン活性調節剤に接触させるステップを含む、前記方法。
- 細胞または組織における神経新生を刺激、または増加させる方法であって、当該細胞を、アンジオテンシン活性調節剤と一定量の神経性薬剤に接触させるステップを含む、前記方法。
- 前記細胞または組織は、動物の対象またはヒト患者中にある、請求項18に記載の方法。
- 前記患者は、神経新生を必要としている、または中枢あるいは末梢神経系の疾病、疾患、または傷害があると診断されている、請求項19に記載の方法。
- 前記神経性薬剤は、オピオイド、または非オピオイド神経性薬剤である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非オピオイド神経性薬剤は、ドーパミンまたはムスカリン受容体リガンドである、請求項21に記載の方法。
- 前記神経新生は、神経系統に沿う、神経幹細胞(NSC)の分化を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記神経新生は、グリア系統に沿う、神経幹細胞(NSC)の分化を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記オピオイドは、カッパオピオイド受容体拮抗剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記オピオイドは、カッパオピオイド受容体拮抗剤である、請求項25に記載の方法。
- 前記オピオイドは、JDTic、ノルビナルトルフィミン、またはブプレノルフィンである、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞または組織は、減少した細胞新生を示すか、または細胞新生を減少するか若しくは阻害する薬剤に晒されている、請求項19または20に記載の方法。
- 前記神経新生を減少または阻害する薬剤はオピオイド受容体作動薬である、請求項28に記載の方法。
- 前記オピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは他のアヘン剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記対象または患者は、一つ以上の薬物に対する、嗜癖または依存性を有する、請求項19または20に記載の方法。
- 前記神経性薬剤は、ムスカリン剤またはGABA阻害剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記PDEは、PDE3、PDE4、またはPDE5である、請求項32に記載の方法。
- 前記調節剤は、アリスケリン、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、イミダプリル、モエキシプリル、またはトランドラプリルである、請求項18に記載の方法。
- 前記神経薬剤は、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、バルデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンである、請求項34に記載の方法。
- 前記調節剤は、カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンであり、前記神経薬剤は、PDE阻害剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記PDE阻害剤は、イブジラスト、エノキシモン、バルデナフィル、ろりぷらむ、またはテオフィリンである、請求項36に記載の方法。
- 前記調節剤は、カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンであり、前記神経性薬剤は、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、ヴぁルデナフィル、またはテオフィリンである、請求項18に記載の方法。
- カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンを、イブジラスト、バクロフェン、ドネペジル、バルデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンとの組み合わせで含む、組成物。
- 前記組み合わせが、単一の剤型を成す、請求項39に記載の組成物。
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