JP4583761B2 - Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は一般式：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、及びＺは以下に示される意味を有する｝
のニコチンアミド誘導体に、並びに上記誘導体の調製用プロセス、その調製において使用される中間体、それを含む組成物及びその使用に関する。
３’，５’−環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、構造的に、生化学的に及び薬理学的に互いに区別される、少なくとも１１の異なるファミリーに分けられる大きなクラスの酵素を含む。それぞれのファミリー内の酵素は通常イソ酵素又はアイソザイムといわれる。総数１５以上の遺伝子産物がこのクラスに含まれ、及びさらに多様性がそれらの遺伝子産物の特異なスプライシング及び翻訳後プロセッシングから生ずる。本発明は主にＰＤＥｓの第四のファミリーの４の遺伝子産物、すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄに関連する。これらの酵素は集合的にＰＤＥ４アイソザイムファミリーのイソ形又はサブタイプといわれる。
ＰＤＥ４ｓはセカンドメッセンジャー環状ヌクレオチド、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的な、高いアフィニティーの加水分解により、及びロリプラムによる阻害への感受性により特徴付けられる。ＰＤＥ４ｓのいくつかの選択的阻害剤は近年発見されており、及びその阻害から生ずる有益な薬理学的効果がさまざまな疾患モデルにおいて示されている（例えば、Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ． ，１９９４， １０２ Ｓｕｐｐｌ． １０， ｐ．７９−８４；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９， ｐ．１２０−１２５；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９５， ５０，ｐ．２１１−２１７；Ｂａｎｎｅｒ ａｎｄ Ｐａｇｅ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９５， １１４， ｐ．９３−９８；Ｂａｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９５， ２７３， ｐ．６７４−６７９；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９７， ７５， ｐ．１００１−１００８；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９７， ３３２， ｐ．９７−１０７及びＵｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ４２， ｐ．１０８８−１０９９を参照のこと）。したがって、ＰＤＥ４ｓのさらなる選択的阻害剤の発見について本分野においてかなりの興味が存在し続けている。
選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見及び開発の分野において、既に成功の結果が得られている。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＰＤＥ４阻害剤は、またアレルゲンチャレンジ後に起こる気管支収縮及び上昇した気管支の敏感さを減少させる一方で、アレルゲンでチャレンジした動物の肺への好酸球の流入を減少させる。ＰＤＥ４阻害剤はまた（ＣＤ４+ Ｔ−リンパ球、単球、マストセル、及び好塩基球を含む）免疫細胞の活性を抑制し、肺水腫を減少させ、興奮性の非アドレナリン性非コリン性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害し、阻害性の非アドレナリン性非コリン性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を増強し、気道平滑筋有糸分裂誘発を減少させ、及び気管支拡張を誘導する。ＰＤＥ４阻害剤はまた単球／マクロファージ、ＣＤ４+ Ｔ−リンパ球、好酸球及び好中球を含む、ＣＯＰＤの病態生理に関連するいくつかの炎症性細胞の活性を抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はまた血管平滑筋有糸分裂誘発を減少させ、及び気道上皮細胞の前炎症性仲介物質を作出する能力を潜在的に妨害する。それらの顆粒からの中性プロテアーゼ及び酸性加水分解酵素の放出、及び活性酸素種の生成をとおして、好中球は慢性炎症に関連する組織破壊に寄与する、及びさらに気腫の如き状態の病理において示される。それゆえ、ＰＤＥ４阻害剤は多くの炎症性、呼吸性及びアレルギー性疾患、障害又は状態の治療に及び創傷に特に有用であり、及びそれらのいくつかは主に喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎及び気腫の治療のために臨床開発中である。
さまざまな炎症性細胞応答に対するＰＤＥ４阻害剤の効果はさらなる研究のためのプロファイリング及び阻害剤選択のための基礎として使用されうる。これらの効果は好酸球、好中球及び単球におけるｃＡＭＰの上昇及びスーパーオキシド生成、脱顆粒、走化性、及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）放出の阻害を含む。
ＰＤＥ４阻害活性を有するいくつかのニコチンアミド誘導体は既に合成されている。例えば、特許出願Ｎo ＷＯ ９８／４５２６８はＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示する。これらの選択的ＰＤＥ４Ｄ阻害剤は以下の式：
Figure 0004583761
｛式中、ｒは０に等しいものでありうる、（Ａ）mは酸素でありうる、及び（Ｂ）nはＮＨでありうる、ｏは０又は１に等しいものでありうる、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合する炭素に共にとられ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環を形成しうる、（Ｄ）pは存在しない又は−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−でありうる、ｑは０又は１に等しいものでありうる、Ｒ4は存在しない又はカルボキシを示しうる、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（不）飽和（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロ環状基の中の多くの置換基から選ばれうる、ここで前記シクロアルキル、アリール又はヘテロ環のそれぞれは１〜３の置換基により場合により置換されうる｝
により表される。
特許出願番号ＷＯ ０１／５７０３６はまた以下の式：
Figure 0004583761
｛式中、特に：ｎは１又は２である、ｍは０〜２である、Ｙは＝Ｃ（ＲE）−又は−［Ｎ→（Ｏ）］−である、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）t−又は−Ｎ（Ｒ3）−である、Ｑは単環状（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基の中のさまざまな環を示す、Ｚは−ＯＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12又はＣＮである及びＲ12はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び単環状へテロ環基から選ばれる｝
のさまざまな炎症性アレルギー性及び呼吸性疾患及び状態の治療において有用なＰＤＥ４阻害剤である、ニコチンアミド誘導体を開示する。
しかしながら、例えば、嘔吐の如き悪い効果ができるかぎり少ない改善された治療的指標を示す追加のＰＤＥ４阻害剤について大きな必要性がいまだある。
したがって、本発明は一般式（１）：
Figure 0004583761
｛式中：
＃Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、ハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群から独立に選ばれるメンバーである、
＃Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、
＃Ｒ3は
（ａ）ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換される、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
（ｂ）以下の構造（１．１）〜（１．４）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分へのそれぞれの部分式（１．１）〜（１．４）の結合点を示す｝
の１にしたがう二環状基
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｙは部分式（１．５）〜（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、
及びここで、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から選ばれるメンバーであり、ここで前記フェニル基はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル及びＣ（＝Ｏ）ＮＨ2から成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｚは部分式（１．９）〜（１．１５）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分Ｙへのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１５）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｒ4へのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１５）の結合点を示す｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃又はあるいは、Ｙ−Ｚは共に式（１．１６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
の基を示す、
＃及びＲ4は：
（ａ）カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換されるフェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
（ｂ）ヒドロキシ、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基はカルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換される
から成る群から選ばれるメンバーである｝
の新規ニコチンアミド誘導体又は、適切な場合、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの異性体、互変異性体、溶媒和物、同質異像、同位体変形及び代謝物に関し、
ここで：
１）：
＃Ｒ1が水素原子、ハロ及びメチルから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、
＃Ｙが部分式（１．５）又は（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す、及びここで、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から選ばれるメンバーである、ここで前記フェニル基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はヒドロキシにより場合により置換される｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより場合により置換される（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
ｂ）フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される又は
ｃ）ヒドロキシで又はフェニル若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される
でありえない、
２）及び：
＃Ｒ1が水素原子、ハロ及びメチルから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、及び
＃Ｙ−Ｚが部分式（１．１６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
ｂ）フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される
でありえない
３）及び：
＃Ｒ1が水素原子、ハロ及びメチルから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基（単数又は複数）により場合により置換される、及び
＃Ｙが部分式（１．６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）である
とき、Ｒ4はヒドロキシにより又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでありえない。
これらのニコチンアミド誘導体は、優れた治療的利用性及び治療的指標を示すことにより、炎症性、呼吸性及びアレルギー性疾患及び状態の治療に又は創傷に特に有用な、ＰＤＥ４イソ酵素の阻害剤であるということがわかっている。
本明細書中上記の一般式（１）において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから成る群から選ばれるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロを示す。
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルラヂカルはそれぞれ１〜４及び１〜６の炭素原子を含む直鎖又は有枝の基を示す。これはまた、それらが置換基を有する又は他のラヂカル、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシラヂカル、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルラヂカル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルラヂカル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカル等の置換基として起こる場合、適用する。好適な（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルラヂカルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。好適な（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシラヂカルの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、第二−ブチルオキシ及び第三−ブチルオキシである。好適な（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルラヂカルの例はチオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオ−イソ−プロピル、チオ−ｎ−ブチル、チオ−イソ−ブチル、チオ−第二−ブチル及びチオ−第三−ブチルである。（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルラヂカルはハロにより置換されるアルキルラヂカルである。それらは、別段の定めなき限り、１、２、３、４、５、６又は７のハロゲン原子を含みうる。前記ハロは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ又はクロロである。例えば、フルオロ置換されたアルキルラヂカルにおいては、メチル基はトリフルオロメチル基として存在しうる。同じことが、それらがヒドロキシ基（−ＯＨ）により置換されるアルキルラヂカルである点を除いては、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカルに適用する。本発明の好ましい態様にしたがって、上記ラヂカルは１のヒドロキシ置換基を含む。好適なヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカルの例はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチルである。
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルラヂカルは３−員〜８−員の飽和単環状環を示す。好適な（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルラヂカルの例は特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。これらのラヂカルはＲ3の定義において示されるように場合により置換されうる。置換される（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルラヂカルの例は、例えば、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、５−メチルシクロヘキシル、６−メチルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、５−ヒドロキシシクロヘキシル、６−ヒドロキシシクロヘキシル、２−フルオロシクロヘキシル、３−フルオロシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、５−フルオロシクロヘキシル、６−フルオロシクロヘキシル、２−メチル−３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル等である。
上記一般式（１）において、ヘテロアリールは、環員の総数の数及び質に因り１、２、３、４又は５のヘテロ原子（単数又は複数）を含む、単環状又は５〜１４環員を有するポリ環状芳香族系のラヂカルである。ヘテロ原子の例は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）である。いくつかのヘテロ原子が含まれる場合、これらは同一であり又は異なりうる。ヘテロアリールラヂカルはまた本発明にしたがう一般式（１）についての上記Ｒ3及びＲ4の定義において示されるように、置換されない、一置換され又は多置換されうる。好ましくは、ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１、２、３又は４、特に１、２又は３の同一の又は異なるヘテロ原子を含む、単環状又は二環状芳香族ラヂカルである。特に好ましくは、ヘテロアリールは単環状又は５〜１０環員を有する二環状芳香族ラヂカル、特に（ｉ）１〜４の窒素ヘテロ原子（単数又は複数）又は（ｉｉ）１又は２の窒素ヘテロ原子（単数又は複数）及び１の酸素へテロ原子又は１の硫黄へテロ原子又は（ｉｉｉ）１又は２の酸素又は硫黄へテロ原子（単数又は複数）を含む５−員〜６−員の単環状芳香族ラヂカルである。好適なヘテロアリールラヂカルの例はピロール、フラン、フラザン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリヂン、ピラジン、ピリミヂン、ピリダジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ナフチリヂン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、及び例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、及びベンゾチアゾールの如き、これらのヘテロアリールのベンゾ融合誘導体から誘導されるラヂカルである。特に好ましいものはピローリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサヂアゾリル、１，３，４−オキサヂアゾリル、フラニル、チエニル、ピリヂニル、ピリダジニル、ピリミヂニル及びピラジニルから選ばれるヘテロアリールラヂカルである。窒素へテロアリールラヂカルはまたＮ−オキシドとして又は第四塩として存在しうる。
本発明にしたがう一般式（１）において、ラヂカルが単又は多置換される場合、前記置換基は所望の位置（単数又は複数）に位置されうる。また、ラヂカルが多置換されるとき、前記置換基は、別段の定めなき限り、同一であり又は異なりうる。
式（１）のニコチンアミド誘導体は以下の例示的な方法によるように慣用の手順を用いて調製されることができ、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、及びＺは、別段の定めなき限り、式（１）のニコチンアミド誘導体について以前に定義されるとおりである。
一般式（１）中のＺが部分式（１．９）〜（１．１５）を示す場合、式（１）のニコチンアミド誘導体は式（２．１）の化合物：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3及びＹは式（１）のニコチンアミド誘導体について以前に示されるとおりである｝
から出発して調製されうる。
Ｚが部分式（１．１１）、（１．１２）又は（１．１４）の基を示す場合、式（２．１）の化合物は０℃〜室温（約２０℃）の温度で好適な溶媒（例えば、ヂクロロメタン）中で及び有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で対応する塩化Ｒ4−スルフォニル誘導体（Ｒ4ＳＯ2Ｃｌ又はＲ4ＮＨＳＯ2Ｃｌ又はＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｃｌ）と反応されうる。
Ｚが部分式（１．９）、（１．１３）又は（１．１５）の基を示す場合、式（２．１）の化合物は室温で好適な溶媒（例えば、ヂメチルフォルムアミド）及び有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルフォリン）の存在下で活性化剤を用いて対応するＲ4−カルボン酸誘導体（Ｒ4ＣＯＯＨ又はＲ4ＳＯ2ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又はＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）と反応されうる。上記酸の活性化は例えば：
ａ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド又は
ｂ）カルボニルヂイミダゾール又は
ｃ）（溶媒としてヂクロロメタンと共に）塩化オキサリル及びヂメチルフォルムアミド又は
ｄ）ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ試薬）
を用いて達成されうる。
Ｚが部分式（１．１０）の基を示す場合、式（２．１）の化合物は（ヂクロロメタンの如き）好適な溶媒中でカルボニルヂイミダゾールと又は（トリフォスゲンの如き）フォスゲン当量と反応されることができ、及び得られた中間体は置換基Ｒ4を有するアミンと反応される。
式（１）のニコチンアミド誘導体におけるＲ3及びＲ4がアルコキシ置換されるフェニル環を示すとき、これらの構造は当業者に周知のいくつかの脱保護条件を用いてヒドロキシアナログに変換されうるということが強調されなければならない。同様に、Ｒ4がエステル機能基を含むとき、これらの構造は当業者に周知の水酸化アルカリ金属を用いた単純な鹸化によりカルボン酸に容易に変換されうる。
一般式（２．１）の化合物は当業者に周知の方法により、一般式（３．１）の化合物：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3及びＹは式（１）のニコチンアミド誘導体について以前に示されるとおりである及びＰｒｏｔは、非限定的に、ベンジル又はカルバメート（例えば、ブトキシカルボニル）を含む、好適な保護基である｝
からの保護基「Ｐｒｏｔ」の除去により調製されうる。
式（３．１）の化合物は２の合成経路にしたがって調製されうる。上記第一の合成経路はスキーム１：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3、Ｙ及びＰｒｏｔは以前に示されるとおりであり、及びＲ’は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカルを示す｝
中に示される。
典型的な手順においては、式（６）のニコチン酸エステルは、室温〜１００℃の温度で、炭酸セシウムの如き塩基を含む適切な溶媒（例えば、ヂメチルフォルムアミド又はヂオキサン）中で式Ｒ3ＸＨ（７）の適切なアルコール、チオール又はアミンと反応され、式（５．１）の化合物を与えうる。これは水酸化アルカリで鹸化され、式（４．１）の酸を与えることができ、それはその後、以前に概略された活性化法の１において示されるものの如き活性化剤（すなわち、ａ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド又はｂ）カルボニルヂイミダゾール又はｃ）塩化オキサリル及びヂメチルフォルムアミド又はｄ）溶媒としてヂクロロメタンを伴うＨＡＴＵ試薬）を用いて、式ＮＨ2−Ｙ−Ｐｒｏｔの一保護されたヂアミンとの反応により、式（３）の化合物に変換される。
他の代替法にしたがって、式（３．１）の化合物はスキーム２：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3、Ｙ、Ｒ’及びＰｒｏｔは以前に示されるとおりである｝
中に示されるように調製されうる。
典型的な手順において、式（６）のニコチン酸エステルは水酸化アルカリ金属を用いて加水分解され、式（５．２）のニコチン酸にされることができ、それは以前に概略される活性化法の１を用いて、式ＮＨ2−Ｙ−Ｐｒｏｔの一保護されたヂアミンと反応される。前記段階で得られた式（４．２）のクロロピリヂンはその後、室温（約２０℃）〜１００℃の温度で、炭酸セシウムの如き塩基を含む適切な溶媒（例えば、ヂメチルフォルムアミド又はヂオキサン）中で式Ｒ3ＸＨ（７）の適切なアルコール、チオール又はアミンと反応されうる。
式ＮＨ2−Ｙ−Ｐｒｏｔの一保護されたヂアミンはもちろん、式（６）及び（７）の化合物は市販のものである又はそれらは当業者に周知の慣用の手順により調製されうる。
一般式（１）におけるＹ−Ｚが共に部分式（１．１６）の基を示す場合、式（１）のニコチンアミド誘導体はＲ4置換基を有するアミンの反応により及び以前に概略される活性化法の１を用いて、式（２．２）の化合物：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、及びＲ3は式（１）のニコチンアミド誘導体について以前に示されるとおりである｝
から出発して調製されうる。
式（２．２）の化合物は式（３．２）の対応するエステル：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＲ3は式（１）のニコチンアミド誘導体について以前に示されるとおりである及びＲ’’は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカル又はベンジルラヂカルを示す｝
から出発して調製されうる。Ｒ’’が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラヂカルを示す場合、式（２．２）の化合物は標準の手順にしたがって鹸化を介して得られる、あるいは式（２．２）の化合物は当業者に周知の標準の手順にしたがって水素化を介して得られる。
式（３．２）の化合物は２の合成経路にしたがって調製されうる。第一の合成経路はスキーム３：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3、Ｒ’及びＲ’’は以前に示されるとおりである｝
中に示される。
典型的な手順においては、以前に示される式（６）の化合物から得られる、式（５．２）のニコチン酸は以前に概略される活性化法の１を用いてアルキル−４−アミノシクロヘキシルカルボキシレートと反応されうる。式（４．３）のクロロピリヂンはその後室温（約２０℃）〜１００℃の温度で、炭酸セシウム如き塩基を含む適切な溶媒（例えば、ヂメチルフォルムアミド又はヂオキサン）中で式Ｒ3ＸＨ（７）の適切なアルコール、チオール又はアミンと反応される。
他の代替法にしたがって、式（３．２）の化合物はまた、以前に概略される活性化法の１を用いてアルキル−４−アミノシクロヘキシルカルボキシレートとの反応により以前に示される式（４．１）の化合物：
Figure 0004583761
から直接的に調製されうる。前記式（４．１）の化合物は既に上記に示されるように調製されうる。
最後の代替法にしたがって、式（１）のニコチンアミド誘導体はまた、以前に概略される活性化法の１を用いて、以前に示される式（４．１）の酸：
Figure 0004583761
と式（８）のアミン誘導体：ＮＨ2−Ｙ−Ｚ−Ｒ4との反応により調製されうる。前記式（４．１）の化合物は既に上記に示されるように調製されうる。
式（８）のアミン誘導体は以下のスキーム４：
Figure 0004583761
｛式中、Ｒ4、Ｚ及びＹは式（１）のニコチンアミド誘導体について以前に示されるとおりである及びＰｒｏｔは、非限定的に、ベンジル又はカルバメート（例えば、ブトキシカルボニル）を含む好適な保護基である｝
にしたがって調製されうる。
典型的な手順においては、保護されたアミンＰｒｏｔ−ＮＨ−Ｙは以前に概略される活性化法の１を用いて、式（１０）の酸と反応されうる。当業者に周知の方法による式（９）の生ずる化合物の脱保護は式（８）のアミンを与える。
式Ｙ−Ｐｒｏｔ−ＮＨ−Ｙの一保護されたアミンはもちろん、式（１０）の化合物は市販のものである又はそれらは当業者に周知の慣用の手順により調製されうる。
前記方法において用いる全ての上記反応及び新規出発物質の調製は慣用であり、及び所望の生成物を単離する手順に加えて、それらのパフォーマンス又は調製のための適切な試薬及び反応条件は文献の先例及びその中の実施例及び調製を引用して当業者に周知であろう。
式（１）のニコチンアミド誘導体の調製の上記に示されるプロセスの段階のいくつかについて、反応することを望まない可能性のある反応基を保護することが必要でありうる。上記の場合、非反応性の保護ラヂカルが使用されうる。特に、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， １９８１）により又はＭｃＯＭＩＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３）により示されるものの如き方法が使用されうる。
また、その調製のための中間体に加えて、式（１）のニコチンアミド誘導体は、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーの如き、さまざまな周知の方法にしたがって精製されうる。
第一の局面にしたがって、特に好ましいものは：
＃Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、ハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群から独立に選ばれるメンバーである、
＃Ｘは−Ｏ−である、
＃Ｒ3は：
（ａ）ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル又は
（ｂ）以下の構造（１．１）〜（１．４）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分へのそれぞれの部分式（１．１）〜（１．４）の結合点を示す｝
の１にしたがう二環状基
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｙは部分式（１．５）〜（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、
及びここで、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から選ばれるメンバーである、ここで、前記フェニル基はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｚは部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分Ｙへのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｒ4へのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）の結合点を示す｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃又はあるいは、Ｙ−Ｚは共に式（１．１６）の基：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す、
＃及びＲ4は：
（ａ）カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換される、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
（ｂ）ヒドロキシ、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基はカルボン酸、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換される
から成る群から選ばれるメンバーである、
式（１）のニコチンアミド誘導体又は、適切な場合、それらの医薬として許容される塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物、同質異像、同位体変形及び代謝物であり、ここで：
１）：
＃Ｒ1が水素原子、ハロ及びメチルから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、
＃Ｙが部分式（１．５）又は（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す及びここで、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から選ばれるメンバーである、ここで前記フェニル基はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はヒドロキシにより場合により置換される｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより場合により置換される（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
ｂ）フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される又は
ｃ）ヒドロキシで又はフェニル若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される
でありえない、
２）及び：
＃Ｒ1が水素原子、ハロ及びメチルから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、及び
＃Ｙ−Ｚが部分式（１．１６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
ｂ）フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される
でありえない、
３）及び：
＃Ｒ1が水素原子、ハロ及びメチルから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基（単数又は複数）により場合により置換される、及び
＃Ｙが部分式（１．６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4はヒドロキシにより又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでありえない。
より特に好ましいものは：
＃Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子及びハロから成る群から独立に選ばれるメンバーである、
＃Ｘは−Ｏ−である、
＃Ｒ3は：
（ａ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されるフェニル又は
（ｂ）以下の構造（１．１）、（１．３）又は（１．４）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分へのそれぞれの部分式（１．１）、（１．３）又は（１．４）の結合点を示す｝
の１にしたがう二環状基
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｙは部分式（１．５）〜（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、
及びここで、Ｒ5はフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで、前記フェニルはヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｚは部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分Ｙへのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｒ4へのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）の結合点を示す｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃又はあるいは、Ｙ−Ｚは共に式（１．１６）の基：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す、
＃及びＲ4は：
（ａ）カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びヒドロキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換される、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
（ｂ）ヒドロキシ、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基はカルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びヒドロキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基でそれぞれ場合により置換される
から成る群から選ばれるメンバーである、
式（１）のニコチンアミド誘導体又は、適切な場合、それらの医薬として許容される塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物、同質異像、同位体変形及び代謝物であり、ここで：
１）：
＃Ｒ1が水素原子及びハロから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、
＃Ｙが部分式（１．５）又は（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す、
及びここで、Ｒ5はフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、ここで前記フェニル基はヒドロキシにより場合により置換される｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより場合により置換される（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
ｂ）フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される又は
ｃ）ヒドロキシで又はフェニル若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される
でありえない、
２）及び：
＃Ｒ1が水素原子及びハロから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである及びまたハロ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、及び
＃Ｙ−Ｚが部分式（１．１６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
ｂ）フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、そのフェニル及びヘテロ環状環はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシによりそれぞれ場合により置換される
でありえない、
３）及び：
＃Ｒ1が水素原子及びハロから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において（Ｃ1−Ｃ4）チオアルキルにより置換されるフェニルである、及びまたハロ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選ばれる１の置換基（単数又は複数）により場合により置換される、
＃Ｙが部分式（１．６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4はヒドロキシにより又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（単数又は複数）を含む５−若しくは６−員のヘテロ環状環により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでありえない。
さらにより特に好ましいものは：
＃Ｒ1は水素原子又はフルオロである及びＲ2は水素原子である、
＃Ｘは−Ｏ−である、
＃Ｒ3は：
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチルオキシ、及びメチルチオから成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されるフェニル又は
（ｂ）以下の構造（１．１）、（１．３）又は（１．４）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分へのそれぞれの部分式（１．１）、（１．３）又は（１．４）の結合点を示す｝
の１にしたがう二環状基
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｙは部分式（１．５）〜（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合の点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式（１．５）〜（１．８）の結合点を示す、
及びここで、Ｒ5は上記環上でヒドロキシ置換基により置換されるベンジル基である｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃Ｚは部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分Ｙへのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｒ4へのそれぞれの部分式（１．９）〜（１．１１）及び（１．１５）の結合点を示す｝
から成る群から選ばれるメンバーである、
＃又はあるいは Ｙ−Ｚは共に式（１．１６）の基：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す、
＃及びＲ4は：
（ａ）カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−メチル、フルオロ、クロロ、メチル、イソ−プロピル、メトキシ及びヒドロキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル又は
（ｂ）ヒドロキシにより場合により置換されるナフチル、
（ｃ）ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル基により場合により置換されるピリヂル、
（ｄ）ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から選ばれる置換基で場合により置換される（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及びフェニルから成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで前記フェニルはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びヒドロキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される
から成る群から選ばれるメンバーである、
式（１）のニコチンアミド誘導体又は、適切な場合、それらの医薬として許容される塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物、同質異像、同位体変形及び代謝物であり、ここで：
１）：
＃Ｒ1が水素原子及びフルオロから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において−Ｓ−メチルにより置換されるフェニルである及びまたフルオロ、クロロ、メチル及びエチルから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、
＃Ｙが部分式（１．５）又は（１．８）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す、
及びここで、Ｒ5はヒドロキシにより場合により置換されるベンジルである｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4は：
ａ）置換されない（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
ｂ）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル、イソ−プロピル又はメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシにより場合により置換されるフェニル、
ｃ）ヒドロキシにより場合により置換されるピリヂル又は
ｄ）ヒドロキシで又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシにより場合により置換されるフェニルで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
でありえない、
２）及び：
＃Ｒ1が水素原子及びフルオロから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において−Ｓ−メチルにより置換されるフェニルである及びまたフルオロ、クロロ、メチル及びエチルから成る群から選ばれる１の置換基により場合により置換される、及び
＃Ｙ−Ｚが部分式（１．１６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−への部分式（１．１６）の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分−Ｒ4への部分式（１．１６）の結合点を示す｝
を示す
とき、Ｒ4は：
ａ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は
ｂ）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシにより場合により置換されるフェニルにより場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
でありえない、
３）及び：
＃Ｒ1が水素原子及びフルオロから成る群から選ばれる、
＃Ｒ2が水素原子である、
＃Ｘが−Ｏ−である、
＃Ｒ3が前記フェニルの−３又は−４位において−Ｓ−メチルにより置換されるフェニルである及びまたフルオロ、クロロ、メチル及びエチルから成る群から選ばれる１の置換基（単数又は複数）により場合により置換される、
＃Ｙが部分式（１．６）：
Figure 0004583761
｛式中、記号「＊」は式（１）の残りの部分−ＮＨ−へのそれぞれの部分式の結合点を示す、及び「＊＊」は式（１）の残りの部分Ｚへのそれぞれの部分式の結合点を示す｝
である、及び
＃Ｚがラヂカル−Ｃ（＝Ｏ）−である
とき、Ｒ4はヒドロキシにより場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでありえない。
式（１）のニコチンアミド誘導体化合物の特に好ましい例は後の実施例の節中に示される。
式（１）のニコチンアミド誘導体はまた場合により医薬として許容される塩に変換されうる。特に、これらの式（１）のニコチンアミド誘導体の医薬として許容される塩はその酸添加及び塩基性塩を含む。
好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する鉱物又は有機非毒性酸から形成される。これらの酸添加塩の好適な例は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、重硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、琥珀酸、糖酸、ベンゾエート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩である。
好適な塩基性塩は、アルカリ金属塩、土壌金属塩又はアンモニア及び生理学的に耐えうる有機アミンを伴う添加塩の如き、非毒性塩を形成する塩基から形成される。これらの塩基性塩の好適な例は、トリエチルアミン、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ヂイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ヂメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ヂシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ヂベンジルエチレンヂアミン、ヂフェニレンヂアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシン、ヂベンジルアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン又はα，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを伴う添加塩に加えて、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアンモニウム塩である。
酸性基及び塩基性基の両方を含む化合物はまた、本発明にまた含まれる、内部塩又はベタインの形態で存在しうる。好適な塩の概略については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １−１９， １９７７を参照のこと。
塩は一般的に当業者に知られる慣例の手順にしたがって、例えば、有機若しくは無機酸性若しくは塩基性溶媒又は分散剤と混合することにより又はあるいは陰イオン交換若しくは陽イオン交換により他の塩から、式（１）のニコチンアミド誘導体から得られうる。上記塩は溶液から沈殿し、及びろ過により回収されうる又は溶媒の蒸発により回復されうる。
式（１）のニコチンアミド誘導体はまた立体異性形で存在しうる。式（１）のニコチンアミド誘導体が１以上の不斉中心を含む場合、これらは互いに独立に（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置を有しうる。本発明は全ての式（１）のニコチンアミド誘導体の可能性のある立体異性体、例えば、エナンチオマー及びヂアステレオマー、及び２以上の立体異性形の混合物、例えば、全ての割合の、エナンチオマー及び／又はヂアステレオマーの混合物を含む。本発明はしたがって、左旋性及び右旋性対せき物として、エナンチオマーとして純粋な形態での、ラセミ体の形態での及び全ての割合の２のエナンチオマーの混合物の形態でのエナンチオマーに関する。本発明は同様にヂアステレオマーとして純粋な形態での及び全ての割合の混合物の形態でのヂアステレオマーに関する。シス／トランス異性の存在下では、本発明はシス形及びトランス形並びに全ての割合のこれらの形態の混合物の両方に関する。個々の立体異性体は、所望の場合、合成における立体化学的に均一な出発物質の使用により、立体選択的合成により又は慣例の方法にしたがう混合物の分離により、例えば、クロマトグラフィー、結晶化により若しくはキラル相上のクロマトグラフィーにより、調製されうる。適切な場合、誘導が立体異性体の分離の前に行われうる。立体異性体混合物は式（１）のニコチンアミド誘導体の段階で又は合成の過程における出発物質の又は中間体の段階で分離されうる。
本発明にしたがう式（１）の化合物はさらに可動性の水素原子を含み、すなわち、さまざまな互変異性形で存在しうる。本発明はまた式（１）の化合物の全ての互変異性体に関する。
本発明はさらに式（１）のニコチンアミド誘導体の他の型、例えば、水和物の如き溶媒和物及び同質異像、すなわち、本発明にしたがうニコチンアミド誘導体のさまざまな異なる結晶構造を含む。
本発明はまた式（１）のニコチンアミド誘導体又はその医薬として許容される塩の全ての好適な同位体変形を含む。式（１）のニコチンアミド誘導体又はその医薬として許容される塩の同位体変形は、少なくとも１の原子が通常天然に見られるものと同じ原子数を有するが通常天然に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子により置換されたものとして定義される。式（１）のニコチンアミド誘導体及びその医薬として許容される塩に導入されうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。式（１）のニコチンアミド誘導体及びその医薬として許容される塩のいくつかの同位体変形、例えば、3Ｈ又は14Ｃの如き放射活性同位体が導入されたものは薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃ、同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈの如き同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるいくつかの治療的利点、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性を与えることができ、及びそれゆえいくつかの状況のおいて好まれうる。本発明に係る式（１）のニコチンアミド誘導体及びその医薬として許容される塩の同位体変形は一般的に例示的な方法によるように、慣用の手順により又は好適な試薬の適切な同位体変形を用いて本明細書中後の実施例及び調製の節中に示される調製により調製されうる。
適切な場合、本発明はまた式（１）のニコチンアミド誘導体の活性代謝物、すなわち、細胞代謝の間に形成される及び生物に対して活性である誘導体に関する。例えば、上記代謝物は式（１）の化合物のグルクロニド誘導体、Ｎ−オキシド誘導体又はスルフォン酸誘導体でありうる。
さらなる局面にしたがって、本発明はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像、異性形、代謝物及び／又は同位体形との又はそれらの混合物に加えて、式（１）のニコチンアミド誘導体の混合物に関する。
本発明にしたがって、式（１）のニコチンアミド誘導体の全ての本明細書中上記に挙げた形態は、医薬として許容される塩（すなわち、前記溶媒和物、同質異像、異性形、代謝物及び同位体形）を除いて、以下において、式（１）のニコチンアミド誘導体の「誘導形」として定義される。
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形はＰＤＥ４酵素が関係している多くの障害、特に、炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸性疾患及び創傷の治療及び予防に好適な価値ある医薬活性化合物である。式（１）のニコチンアミド誘導体及びそれらの医薬として許容される塩並びに上記に挙げた誘導形は治療又は予防のための医薬として、動物に、好ましくは哺乳類に、及び特にヒトに、本発明にしたがって投与されうる。それらはそれ自体互いに混合物で又は腸溶性の（胃の）又は非経口の（非胃の）投与を許容する及び慣例の医薬として無害の賦形剤及び／又は添加物に加えて、活性構成成分として有効な用量の少なくとも１の式（１）のニコチンアミド誘導体、その医薬として許容される塩及び／又は誘導形を含む、医薬調製物の形態で投与されうる。
したがって、本発明はまた慣例の医薬として無害な賦形剤及び／又は添加物に加えて、有効な用量の少なくとも１の式（１）のニコチンアミド誘導体及び／又はそれらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形を含む医薬組成物に関する。上記組成物は標準の医薬の実施に矛盾しない周知の方法にしたがって調製される。前記組成物は一般的に０．５重量％〜６０重量％の活性化合物及び４０重量％〜９９．５重量％の賦形剤及び／又は添加物を含む。本発明にしたがって、前記賦形剤及び／又は添加物は最終医薬組成物において好ましい特性を提供するための当業者に周知の剤である。典型的な賦形剤及び／又は添加物は、非限定的に、酸性化及びアルカリ化剤、エーロゾル駆出剤、（抗菌、抗真菌、及び抗原生動物剤を含む）抗生剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、皮膚科活性剤、分散剤、懸濁剤、皮膚軟化薬、乳化剤、浸透エンハンサー、保存剤、金属イオン封鎖剤、溶媒、安定化剤、強化剤、糖、界面活性剤及び香味剤を含む。さらに、前記組成物は、ある特定の患者が治療される疾患、障害又は状態に適切なことに加えて、ある特定の患者に使用される、意図された投与経路に矛盾しない形態で調製される。構想されうる好適な投与経路は、例えば、局所の、経口の、鼻内の、肺の、直腸の、静脈内の、動脈内の、腹腔内の、包膜内の、脳室内の（心室内の）、尿道内の、胸骨内の、頭蓋内の、筋内の、皮下の又は眼の経路の如き、腸溶性及び非経口の投与経路である。
経口経路による投与が意図されるとき、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形は、即時の、遅延した、改変された、維持された、拍動性の又は制御された放出適用のために、香味又は着色剤を含みうる、錠剤、カプセル、複数の微粒子、ジェル、フィルム、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で投与されうる。式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はまた速い分散又は速い溶解投与形態として又は高エネルギー分散の形態で又はコーティングされた粒子として投与されうる。式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形の好適な調剤は、所望の場合、コーティングされ又はコーティングされない形態で存在しうる。
上記固体医薬組成物、例えば、錠剤は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）の如き賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの珪酸塩複合体の如き崩壊剤、及びポリヴィニルピローリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤が含まれうる。
一般的な例として、錠剤の調剤は典型的に約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含みうる、その一方で、錠剤充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇに及びうる。上記錠剤は標準のプロセス、例えば、直接圧縮又は湿性又は乾性粒状化プロセスにより製造されうる。上記錠剤核は適切なコーティングでコーティングされうる。
同じ型の固体組成物はまたゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中の充填剤として使用されうる。この点における好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤について、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はさまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素と、乳化及び／又は懸濁剤と及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにそれらの混合物の如き希釈剤と混合されうる。
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はまた注入により、例えば、静脈内で、動脈内で、腹腔内で、包膜内で、脳室内（心室内）で、尿道内で、胸骨内で、頭蓋内で、筋内で又は皮下で投与されうる、又はそれらは融合又は針なし注入技術により投与されうる。上記投与のために、それらは上記溶液を血液と等張にするために他の物質、例えば、十分な塩又はグルコースを含みうる、滅菌水性溶液の形態で最もよく使用される。上記水性溶液は、必要な場合、（好ましくは３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での上記調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
ヒト患者への経口投与及び注入について、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形の毎日の投与値は通常（単一の又は別々の用量で）０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はまた鼻内で又は吸入により投与されることができ、及び好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ（商標））又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ（商標））の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って又は伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレイ、霧吹き又は噴霧器からの乾燥粉末吸入剤又はエーロゾルスプレイ提示の形態で便利にデリバリーされうる。加圧エーロゾルの場合、投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。加圧容器、ポンプ、スプレイ、霧吹き又は噴霧器は、例えば、追加的に潤滑剤、例えば、トリオール酸ソルビタンを含みうる、溶媒としてエタノール及び駆出剤の混合物を用いて、活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は粉吹き器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ（例えば、ゼラチンで作られた）は式（１）のニコチンアミド誘導体及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
エーロゾル又は乾燥粉末調剤は好ましくは、それぞれの計測用量又は「パフ」が、患者へのデリバリーのために、１μｇ〜４０００μｇの式（１）のニコチンアミド誘導体を含むよう配合される。エーロゾルでの日全体の用量は１μｇ〜２０ｍｇの範囲であろう、それは単一の用量で又はより通常には日を通して別々の用量で投与されうる。
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はまたクリーム、ジェル、懸濁物、ローション、軟膏、散布剤、スプレイ、泡、ムース、薬物導入ドレッシング、溶液、スポンジ、繊維、マイクロエマルジョン、フィルム、皮膚パッチ、ワセリン若しくは白色軟パラフィンを基礎とした軟膏の如き軟膏の形態で又は皮膚パッチ若しくは他の装置を介して局所的に又は経皮的に投与されうる。浸透エンハンサーは使用されることができ、及び上記化合物はサイクロデキストリンと共に使用されうる。さらに、上記化合物はイオン導入、エレクトロポレーション、フォノフォレシス又はソノフォレシスを用いてデリバリーされうる。それらは創傷部位に直接的に投与されうる。それらはコーティングされた縫合中に導入されうる。例えば、それらは鉱油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート ６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水、ポリエチレングリコール及び／又は液体パラフィンの水性又は油性エマルジョンからなるローション又はクリーム中に導入されうる又はそれらは１以上の以下のもの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水から成る好適な軟膏中に又はセルロース若しくはポリアクリレート誘導体若しくは他の粘性の調節剤を伴うヒドロジェルとして又は場合によりまたトリオール酸ソルビタンの如き潤滑剤を含んでブタン／プロパン、ＨＦＡ、ＣＦＣ、ＣＯ2若しくは他の好適な駆出剤を伴う乾燥粉末若しくは液体スプレイ若しくはエーロゾルとして又は白色軟パラフィン若しくはポリエチレングリコールで飽和させたガーゼドレッシングを伴う若しくはヒドロジェル、ヒドロコロイド、アルギン酸若しくはフィルムドレッシングを伴うチュールドレッシングとして薬物導入ドレッシングとして、導入されうる。
急性の／外科的な創傷若しくはきずあとを有するヒト患者への局所投与ために、懸濁物若しくは他の調剤における上記化合物の毎日の投与値は０．０１〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／ｍｌでありうる。投与量は創傷の大きさ、上記創傷が開いているか又は閉じているか又は部分的に閉じているか、及び皮膚が無傷であるかどうかで変化するであろう。
あるいは、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形は、他の形態も考えられるが、例えば、ジェルの坐剤の形態で、直腸投与されうる。
それらはまた眼の経路を介して、特に眼の傷のために投与されうる。眼科使用のために、上記化合物は等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の微細化された懸濁物として又は好ましくは、等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の溶液として、場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤と共に、調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏中に調合されうる。
本明細書中上記に示されるさまざまな医薬調剤はまたＡ． Ｌｅｈｉｒ（Ｅｄ． Ｍａｓｏｎ， １９９２， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ）からの“Ｐｈａｒｍａｃｉｅ ｇａｌｅｎｉｑｕｅ”中に詳述される。
いかなる事件における医師も個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう、及びそれは治療すべき疾患、障害若しくは状態の重篤さ、他の治療との場合による組み合わせ、特定の患者の応答及び一般的に関連する疾患、障害若しくは状態に及び患者に特有の因子に加えて、患者の年齢、体重、健康状態及び性別で変化するであろう。したがって、ヒトの毎日の用量は通常、適切なように、単一の又は一度に２以上の投与について、５０ｍｇ〜５ｇの活性化合物を含みうる。もちろん、より高い若しくはより低い用量範囲が有効である個々の場合もありうる、及びそれは本発明の範囲内である。
本発明にしたがって、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はまたサイクロデキストリンと共に使用されうる。サイクロデキストリンは薬物分子と共に封入及び非封入複合体を形成することが知られる。薬物−サイクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性特性を改変しうる。薬物−サイクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。薬物との直接の複合体化の代わりに、サイクロデキストリンは補助添加物として、例えば、担体、希釈剤若しくは溶解剤として、使用されうる。α−、β−及びγ−サイクロデキストリンは最もよく使用され、及び好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に示される。
本発明の他の態様にしたがって、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形はまたいくつかの特に所望される治療的最終結果を得るために患者に共投与されるべき、１以上の追加の治療用剤との組み合わせとして使用されうる。第二の及びさらなる追加の治療用剤はまた式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形又は本分野において知られる１以上のＰＤＥ４阻害剤でありうる。より典型的には、第二の及びさらなる治療用剤は異なるクラスの治療用剤から選ばれるであろう。
本明細書中で使用されるとき、式（１）のニコチンアミド誘導体及び１以上の他の治療用剤についての、上記用語「共投与」、「共投与される」及び「との組み合わせで」は以下のものを意味すると意図され、並びに以下のものをいう及び含む：
・上記成分が、前記患者に実質的に同時に前記成分を放出する単一の投与形態中に共に調合されるとき、治療の必要のある患者へのニコチンアミド誘導体（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの同時投与、
・上記成分が、前記患者により実質的に同時に取られ、それに際して前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される別々の投与形態に互いに離れて調合されるとき、治療の必要のある患者へのニコチンアミド誘導体（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの実質的な同時投与、
・上記成分が、それぞれの投与間の顕著な時間間隔をもって前記患者により連続した時に取られ、それに際して前記成分は前記患者に実質的に異なる時に放出される別々の投与形態に互いに離れて調合されるとき、治療の必要のある患者へのニコチンアミド誘導体（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの連続投与；及び
・上記成分が、前記成分を制御された様式で放出し、それに際してそれらは前記患者により同時に、連続して、及び／又は重なって同時に及び／又は異なる時に投与される単一の投与形態中に共に調合されるとき、治療の必要のある患者へのニコチンアミド誘導体（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの連続投与。
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又はそれらの誘導形と共に使用されうる他の治療用剤の好適な例は、非限定的に：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）、
（ｃ）Ｈ１及びＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去の使用のためのα1−及びα2−アドレナリン性受容体アゴニスト血管収縮交感神経作用剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン性剤、
（ｆ）β2−アドレナリン性受容体アゴニスト、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリケートナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口又は吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性の炎症物に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドパミン受容体にはたらく化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト及び
（ｖ）ＮＦκβ経路の調節剤、例えば、ＩＫＫ阻害剤
を含む。
本発明にしたがって、式（１）のニコチンアミド誘導体と：
−特に、イプラトロピウム塩、すなわち、ブロミド、チオトロピウム塩、すなわち、ブロミド、オキシトロピウム塩、すなわち、ブロミド、ペレンゼピン、及びテレンゼピンを含む、ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン性剤、
−アルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールを含む、β2−アドレナリン性受容体アゴニスト、
−グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン、アセトニド、ベクロメタゾンヂプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、及びモメタゾンフロエートを含む、減少された体系的な副作用の吸入グルココルチコステロイド、
−又はアデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト
の組み合わせは好ましい。
治療についての本明細書中の全ての引用文献は治療的な、緩和的な及び予防的な処置を含むことが理解されるべきである。以下の記載は式（１）のニコチンアミド誘導体が置かれうる治療適用に関する。
式（１）のニコチンアミド誘導体はＰＤＥ４アイソザイムを阻害し、及びそれにより、ＰＤＥ４ファミリーのアイソザイムが全ての哺乳類の生理においてはたす重要な役割のために、さらに以下に示されるように、広範囲の治療適用を有する。ＰＤＥ４アイソザイムにより達成される酵素的役割は前炎症性白血球内のアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。ｃＡＭＰは、今度は、体内の無数のホルモンの効果の仲介を担う、及びその結果、ＰＤＥ４阻害はさまざまな生理学的プロセスにおいて顕著な役割をはたす。好酸球、好中球及び単球におけるｃＡＭＰの増大に加えて、スーパーオキシド生成、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害を含む、さまざまな炎症性細胞応答に対するＰＤＥ阻害剤の効果を記述する本分野における広範な文献がある。
それゆえ、本発明のさらなる局面は、ＰＤＥ４アイソザイムが関連する疾患、障害及び状態の治療における、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形の使用に関する。より特に、本発明はまた：
・全ての型、病因又は病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−仲介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理的妨害により引き起こされる内因性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、未知の又は不明な原因の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、菌、真菌、原生動物又はウイルス感染により引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び喘鳴乳児症候群から成る群から選ばれるメンバーである喘息、
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、及び気腫、
・全ての型、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、肺の気腫又はそれに関連する呼吸困難、不可逆性の、進行性の気道閉塞により特徴付けられるＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び他の薬物療法の結果の気道高反応性の再燃から成る群から選ばれるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患、
・全ての型、病因又は病原のじん肺症、特にアルミニウム肺症又はボーキサイト労働者病、炭粉症又は鉱夫の喘息、石綿症又はスチームパイプ取付け工の喘息、石粉症又は石粉症、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することにより引き起こされるｐｔｉｌｏｓｉｓ、鉄粒子の吸入により引き起こされる鉄症、珪肺症又はとぎ屋病、綿肺症又は綿粉塵喘息及びタルクじん肺症から成る群から選ばれるメンバーであるじん肺症；
・全ての型、病因又は病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性の喉頭気管の気管支炎、アラキヂン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾燥気管支炎、感染性喘息気管支炎、生産的な気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎及び小胞性気管支炎から成る群から選ばれるメンバーである気管支炎、
・全ての型、病因又は病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、のう胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛状気管支拡張症、のう状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び小胞気管支拡張症から成る群から選ばれるメンバーである気管支拡張症、
・全ての型、病因又は病原の季節性アレルギー性鼻炎又は四季を通じてのアレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、特に化膿性の又は非化膿性の副鼻腔炎、急性又は慢性の副鼻腔炎及び篩骨の、前部の、上顎の又は蝶形骨の副鼻腔炎から成る群から選ばれるメンバーである副鼻腔炎、
・すべての型、病因又は病原の慢性関節リウマチ、特に急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎骨の関節炎から成る群から選ばれるメンバーである慢性関節リウマチ、
・痛風、並びに炎症に関連した熱及び痛み、
・すべての型、病因又は病原の好酸球関連障害、特に好酸球増加症、肺の浸潤好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺性好酸球増加症、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選ばれるメンバーである好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹、
・全ての型、病因又は病原のじんま疹、特に免疫仲介じんま疹、補体仲介じんま疹、じんま疹誘発性物質で誘発されたじんま疹、天然薬物誘発性じんま疹、ストレス誘発性じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン性じんま疹、常染色体ドミナント形での又は獲得形での寒冷じんま疹、接触じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹から成る群から選ばれるメンバーであるじんま疹、
・全ての型、病因又は病原の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎から成る群から選ばれるメンバーである結膜炎、
・全ての型、病因又は病原のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全て又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選ばれるメンバーであるブドウ膜炎、
・乾癬；
・全ての型、病因又は病原の多発性硬化症、特に原発性進行性多発性硬化症及び再発性軽減性多発性硬化症から成る群から選ばれるメンバーである多発性硬化症、
・全ての型、病因又は病原の自己免疫／炎症性疾患、特に自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病又はＩ型真性糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、散在性間隙性肺線維症又は間隙性肺線維症、特発性肺線維症、のう胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、最小変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性の家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡から成る群から選ばれるメンバーである自己免疫／炎症性疾患、
・器官移植後の同種異系移植拒絶の予防、
・全ての型、病因又は病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特にコラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ大腸炎、経壁の大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選ばれるメンバーである炎症性腸疾患、
・全ての型、病因又は病原の敗血症性卒中、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質又はアディソン病、癌性悪液質及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選ばれるメンバーである敗血症性卒中、
・肝臓の傷害、
・原発性肺高血圧／特発性高血圧、うっ血性心不全に二次的な肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に二次的な肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧及び低酸素症で誘発された肺高血圧を含む、全ての型、病因又は病原の肺高血圧、
・骨欠損疾患、原発性骨粗しょう症及び二次的な骨粗しょう症、
・全ての型、病因又は病原の中枢神経系障害、特にうつ、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶の欠陥、遅発性ジスキネジー、薬物依存、動脈硬化症性痴呆及びハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振せん麻痺、及び視床萎縮症に伴う痴呆から成る群から選ばれるメンバーである中枢神経系障害、
・感染、特に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及びＨｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ及びＨｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘを含むヘルペスウイルスから成る群から選ばれるメンバーであるウイルスを含む、上記ウイルスがそれらの宿主内でＴＮＦ−αの産生を増大させる又は上記ウイルスがそれらの宿主内でＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であるので、それらの複製又は他の生命維持活性が不利な影響を受けるウイルスによる感染、
・特に、非限定的に、アンフォテリシン、例えば、アンフォテリシンＢ及びリポソームアンフォテリシンＢに加えて、ポリミキシン、例えば、ポリマイシンＢ、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール、トリアゾール、例えば、フルコナゾール及びイトラナゾールを含む、体系的な酵母及び真菌感染の治療のための選択の他の薬物と共に投与されるとき、前記酵母及び真菌がＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性である又はそれらの宿主内でＴＮＦ−α産生を誘発する酵母及び真菌感染、例えば、真菌髄膜炎、
・虚血−再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ球性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓及び尿管疾患、尿生殖器の及び胃腸の障害及び前立腺疾患、
・急性創傷の治癒におけるきずあとの形成の如き、ヒト又は動物の体におけるきずあとの形成の減少、及び
・消炎性、皮膚軟化性、皮膚の弾性及び水分を増大させる活性を含む、乾癬、他の皮膚科の及び美容用の使用
から成る群から選ばれる疾患、障害及び状態の治療における、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形の使用に関する。
本発明のまたさらなる局面はまた、ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物の製造のための、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形の使用にも関する。特に、本発明は炎症性、呼吸性、アレルギー性及びきずあと形成疾患、障害、及び状態の治療のための、及びより正確には上記に列挙される疾患、障害、及び状態の治療のための薬物の製造のための、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形の使用に関する。
その結果として、本発明は、前記哺乳類を有効な量の式（１）のニコチンアミド誘導体、その医薬として許容される塩及び／又は誘導形で処置することを含む、ＰＤＥ４阻害剤を伴う、ヒトを含む哺乳類の治療の特に興味ある方法を提供する。より正確には、本発明は、前記哺乳類を有効な量の式（１）のニコチンアミド誘導体、その医薬として許容される塩及び／又は誘導形で処置することを含む、炎症性、呼吸性、アレルギー性及びきずあと形成疾患、障害又は状態を治療するための、ヒトを含む哺乳類の治療の特に興味ある方法を提供する。
以下の実施例は式（１）のニコチンアミド誘導体の調製を例示する：
実施例
実施例１：ａｎｔｉ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−ヒドロキシ安息香酸（１０１ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で１．５時間攪拌した。塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ニコチンアミド（０．３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）（調製２を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１６７ｍｌ、０．７６７ｍｍｏｌ）をその後添加し、及び上記反応混合物を室温でさらなる１８時間攪拌した。上記混合物をその後ヂクロロメタン（１０ｍｌ）及び１０％クエン酸（１０ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を分離し、及び疎水性のフリットを通した。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をメタノール（５ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１６０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４７６。
実施例２−１０
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示された例（表１）の化合物を適切なカルボン酸及びアミンを出発物質として用いて実施例１の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
1これらの例をヂクロロメタン：ペンタン（容積で１：１）の溶媒混合物で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール（容積で５０：１）に変え、その後ヂエチルエーテルで粉砕した。
実施例２：
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４９０
実施例３：
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４９０
実施例４：
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+５２６
実施例５：
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］+５１０
実施例６：
Figure 0004583761
実施例７：
Figure 0004583761
実施例８：
Figure 0004583761
実施例９：
Figure 0004583761
実施例１０：
Figure 0004583761
実施例１１：ａｎｔｉ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（調製４を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１８ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で１８時間攪拌した。上記混合物をその後ヂクロロメタン（６ｍｌ）及び１０％酢酸（６ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例１２−４０
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示される例（表２）の化合物を適切なカルボン酸及びアミンを出発物質として用いて、実施例１１の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Figure 0004583761
1これらの例を酢酸エチル及び水の間で分割し、及び上記有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
2これらの例をヂクロロメタン：メタノール（容積で１００：０〜９５：５）の溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物を得た。
実施例１２：
Figure 0004583761
実施例１３：
Figure 0004583761
実施例１４：
Figure 0004583761
発見Ｃ，６７．１４；Ｈ，５．６２；Ｎ，８．８２．Ｃ26Ｈ26ＦＮ3Ｏ4はＣ，６７．３７；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．０７％を必要とする。
実施例１５：
Figure 0004583761
実施例１６：
Figure 0004583761
実施例１７：
Figure 0004583761
実施例１８：
Figure 0004583761
実施例１９：
Figure 0004583761
実施例２０：
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+５０２，５０４
実施例２１：
Figure 0004583761
実施例２２：
Figure 0004583761
実施例２３：
Figure 0004583761
実施例２４：
Figure 0004583761
実施例２５：
Figure 0004583761
実施例２６：
Figure 0004583761
実施例２７：
Figure 0004583761
発見Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．８３．Ｃ24Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏ4．０．１ｍｏｌ ＣＨ2Ｃｌ2はＣ，６０．６９；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．７５％を必要とする。
実施例２８：
Figure 0004583761
実施例２９：
Figure 0004583761
発見Ｃ，６０．１１；Ｈ，４．９９；Ｎ，７．９５．Ｃ25Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ5．０．２５ｍｏｌ ＣＨ2Ｃｌ2はＣ，６０．０９；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．３３％を必要とする。
実施例３０：
Figure 0004583761
実施例３１：
Figure 0004583761
実施例３２：
Figure 0004583761
実施例３３：
Figure 0004583761
実施例３４：
Figure 0004583761
実施例３５：
Figure 0004583761
実施例３６：
Figure 0004583761
実施例３７：
Figure 0004583761
実施例３８：
Figure 0004583761
実施例３９：
Figure 0004583761
実施例４０：
Figure 0004583761
実施例４１：ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−フルオロ−６−ヒドロロキシ安息香酸（１１５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１８４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２９６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）（調製１１を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１６ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中で攪拌した。上記混合物をその後酢酸エチル（６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（６ｍｌ）で洗浄し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。それをその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（２４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４２：ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸（１１７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１８８ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３１５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）（調製１３を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１７ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中で１８時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル（６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（６ｍｌ）で洗浄し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。それをその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（２５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４３：ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−フタルアミド酸メチルエステル
Figure 0004583761
フタル酸モノメチルエステル（１４１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中で攪拌し、及び塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）を添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（０．１７ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で窒素気体下で１８時間攪拌し、上記反応混合物をその後酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機層をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−フタルアミド酸メチルエステル（３８５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４４：ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［アセチル−（２−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−酢酸１−｛［アセチル−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル（２７５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）（調製１９を参照のこと）及び水酸化リチウム（一水和物、３２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に溶解し、及び上記反応混合物を室温で２時間攪拌した。２Ｍ塩酸（０．４ｍｌ）を添加し、及び生ずる沈殿物をフィルターでろ過し、及び水（３０ｍｌ）で洗浄した。上記固体をその後ヂクロロメタン／ヂエチルエーテル中に溶解し、及び無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［アセチル−（２−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４５：ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［アセチル−（３−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
Ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３３７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）（調製１８を参照のこと）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及びヂイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（０．０５１ｍｌ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で窒素気体下で２時間おき、及び上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、及びアンバーリスト１５樹脂（１ｇ）を添加した。上記反応を室温でさらなる１８時間おいた。上記混合物をその後セライト（５ｇ）の短いカラムをとおしてろ過し、及び上記セライトをメタノール（２倍 １０ｍｌ）で洗浄した。上記ろ過物をその後混合し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテルで共沸させた。生ずる白色固体をペンタンでスラリー化し、及びろ過して、ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［アセチル−（３−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２９０ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４６：ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［アセチル−（４−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［４−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（９７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）（調製１７を参照のこと）をヂクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、及びヂイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（０．０１５ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温及び窒素気体下で２時間おき、その後ｉｎ ｖａｃｕｏで上記溶媒を除去した。上記残留物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、及びアンバーリスト１５樹脂（１ｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を添加した。上記反応混合物を室温でさらなる１８時間おいた。上記混合物をその後セライト（５ｇ）の短いカラムをとおしてろ過し、及び上記セライトをメタノール（２倍 １０ｍｌ）で洗浄した。上記ろ過物を混合し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテルで共沸させた。生ずる白色固体をペンタンでスラリー化し、及びろ過して、ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［アセチル−（４−ヒドロキシベンジル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（４６ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４７：ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（９１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１３４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１８ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で１８時間攪拌した。上記Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドをｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をヂクロロメタン（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の間で分割した。上記有機相を分離し、及び水中の１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相をその後無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物を酢酸エチル／ペンタン（容積で１：１、５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例４８〜７１
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表３）の化合物を適切なカルボン酸及びアミンを出発物質として用いて実施例４７の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Figure 0004583761
1これらの例を上記反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分割することにより作出し、及び上記有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
2これらの例をヂクロロメタン：メタノール（容積で１００：０〜９５：５その後７０：３０）の溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をその後酢酸エチル中に溶解し、水及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び減圧下で濃縮させて、所望の化合物を得た。
3これらの化合物をメタノール及び酢酸エチルで完全に溶解するまで希釈し、その後無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
実施例４８：
Figure 0004583761
実施例４９：
Figure 0004583761
実施例５０：
Figure 0004583761
実施例５１：
Figure 0004583761
実施例５２：
Figure 0004583761
実施例５３：
Figure 0004583761
実施例５４：
Figure 0004583761
実施例５５：
Figure 0004583761
実施例５６：
Figure 0004583761
実施例５７：
Figure 0004583761
実施例５８：
Figure 0004583761
実施例５９：
Figure 0004583761
実施例６０：
Figure 0004583761
実施例６１：
Figure 0004583761
実施例６２：
Figure 0004583761
実施例６３：
Figure 0004583761
実施例６４：
Figure 0004583761
実施例６５：
Figure 0004583761
実施例６６：
Figure 0004583761
実施例６７：
Figure 0004583761
実施例６８：
Figure 0004583761
発見Ｃ，５９．２９；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．３８．Ｃ27Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ5．０．１ｍｏｌ Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、１ｍｏｌ Ｈ2ＯはＣ，５９．６３；Ｈ５．２６；Ｎ，１０．４４％を必要とする。
実施例６９：
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+５６１，［Ｍ−Ｈ］+５３７。
実施例７０：
Figure 0004583761
実施例７１：
Figure 0004583761
実施例７２：ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−アミノメチルフェノール（６２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ｓｙｎ−５−フルオロ−２（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１４２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）（調製２５を参照のこと）及びトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３８６ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でヂクロロメタン（１０ｍｌ）中で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後水（６ｍｌ）及び水中のクエン酸溶液（６ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相を分離し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をヂエチルエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１０２ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例７３−７５
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表４）の化合物を適切なアミン出発物質を用いて実施例７２の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
1この化合物をワークアップ後に水相をろ過することにより単離した。上記固体をメタノール中に溶解し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、所望の化合物を得た。
実施例７３
Figure 0004583761
実施例７４
Figure 0004583761
実施例７５
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+５３７，［Ｍ−Ｈ］+５１３。
実施例７６：ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−フタルアミド酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−フタルアミド酸メチルエステル（３７８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）（実施例４３を参照のこと）及び水中の１Ｍ水酸化リチウム溶液（１．５ｍｌ、１．４８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、及び上記反応を室温で１８時間攪拌した。２Ｍ塩酸（０．８ｍｌ）を添加し、及び上記反応混合物をヂクロロメタン（３倍 １０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−フタルアミド酸（２３５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
実施例７６ａ：ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−イソフタルアミド酸メチルエステル
Figure 0004583761
イソフタル酸モノメチルエステル（１４１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中に溶解し、及び塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）を添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（０．１７ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で窒素気体下で１８時間攪拌し、及びその後酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機相をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−イソフタルアミド酸メチルエステル（３９８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
実施例７６ｂ：ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−テレフタルアミド酸メチルエステル
Figure 0004583761
テレフタル酸モノメチルエステル（１４１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中で溶解し、及び塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）を添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（０．１７ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で窒素気体下で１８時間攪拌し、及びその後酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機層をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−テレフタルアミド酸メチルエステル（３９５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
実施例７７−７８
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表５）の化合物を適切なエステルを出発物質として用いて実施例７６の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
実施例７７
Figure 0004583761
実施例７８
Figure 0004583761
実施例７９：５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ピペリヂン−４−イル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
４−メチルサリチル酸（９１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１３５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、塩酸５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリヂン−４−イル−ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）（調製２９を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４ｍｌ）中で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の間で分割し、上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を１００％ヂクロロメタン〜容積で９９：１ ヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製した。生ずる白色泡沫をペンタン（５ｍｌ）で粉砕し、５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ピペリヂン−４−イル］−ニコチンアミド（１６９ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例８０−９１
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表６）の化合物を適切なカルボン酸を出発物質として用いて実施例７９の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
実施例８０：
Figure 0004583761
実施例８１：
Figure 0004583761
実施例８２：
Figure 0004583761
実施例８３：
Figure 0004583761
発見Ｃ，６１．８５；Ｈ，４．６８；Ｎ，９．１９。Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ4．０．７ｍｏｌ Ｈ2ＯはＣ，６１．８５；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．０２％を必要とする。
実施例８４：
Figure 0004583761
実施例８５：
Figure 0004583761
実施例８６：
Figure 0004583761
実施例８７：
Figure 0004583761
実施例８８：
Figure 0004583761
実施例８９：
Figure 0004583761
実施例９０：
Figure 0004583761
実施例９１：
Figure 0004583761
実施例９２：ｅｎｄｏ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛８−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
４−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、塩酸１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｅｎｄｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（調製３２を参照のこと）及びＮ−メチルモルフォリン（０．０７ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でヂクロロメタン（５ｍｌ）中で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（６ｍｌ）で洗浄し、上記有機層を分離し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をその後ヂクロロメタン：ペンタン（容積で５０：５０）〜ヂクロロメタン：メタノール（容積で１００：０その後９７：３）の溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｅｎｄｏ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛８−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ニコチンアミド（５０ｍｇ）を白色泡沫として与えた。
Figure 0004583761
実施例９３〜９８
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表７）の化合物を適切なアミン及びカルボン酸を出発物質として用いて実施例９２の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
1フラッシュカラムクロマトグラフィーの溶離液はヂクロロメタン：メタノール（容積で１００：０〜９８：２）であった。
2上記化合物をクロマトグラフィー後ペンタン中の２０％酢酸エチル中にスラリー化し、及びろ過し、ペンタンで洗浄し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させて、所望の生成物を得た。
3上記化合物をクロマトグラフィー後ヂエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物を得た。
実施例９３
Figure 0004583761
実施例９４
Figure 0004583761
実施例９５
Figure 0004583761
実施例９６
Figure 0004583761
実施例９７
Figure 0004583761
実施例９８
Figure 0004583761
実施例９９：ｅｘｏ−２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アゾ−バイシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0004583761
フタル酸モノメチルエステル（１５５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温でヂクロロメタン（５ｍｌ）中で攪拌し、及びｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２９９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（調製３５を参照のこと）を添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（０．１１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で窒素気体下で１８時間攪拌し、その後飽和水性塩酸ナトリウム溶液（５ｍ）で洗浄し、及び上記有機相を分離した。上記有機相をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を容積で１００：０〜９７：３ ヂクロロメタン：メタノールで溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｅｘｏ−２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アゾ−バイシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボニル）−安息香酸メチルエステル（２９８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
Figure 0004583761
実施例１００：ｅｘｏ−２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝−安息香酸
Figure 0004583761
ｅｘｏ−２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（実施例９９を参照のこと）（２２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水性水酸化リチウム（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間メタノール（５ｍｌ）中で攪拌した。出発物質が残っていたので、上記反応を還流で熱し、及びさらなる５時間攪拌した。上記反応混合物をその後冷却し、及び上記ｐＨが５に達するまで氷酢酸を添加した。上記メタノールを減圧下で除去し、及び上記残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。上記有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ｅｘｏ−２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル｝−安息香酸（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
実施例１０１：ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
グリコール酸（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８１μｌ、１．３ｍｍｏｌ）及び塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド中に溶解し、及び室温で１８時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル及び水の間で分割し、上記有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（５：９５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、及びその後さらにメタノール：酢酸エチル（０：１００〜５：９５の勾配）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色粉末（１００ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１０２−１２５
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表８）の化合物を調製２２のアミン及び適切なカルボン酸を用いて実施例１０１の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Figure 0004583761
1９５：５：０．５〜９０：１０：０．５ 酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム溶液、その後９５：５：０．５ ヂクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液の勾配を用いたクロマトグラフィーによる精製。
2トリエチルアミンをＮ−モルフォリンで置き換えた。
水性溶液をさらにヂクロロメタン（５ｍｌ）で４回抽出した。
９９：１：０．１ ヂクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液、その後９７：３：０．１ ヂクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製。
3上記化合物をヂクロロメタン中の１％メタノールを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の前にシリカゲル上に前吸着させた。
4１８時間攪拌後、Ｌ−マンデル酸（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を２４時間攪拌し続けた。
実施例１０２
Figure 0004583761
実施例１０３
Figure 0004583761
実施例１０４
Figure 0004583761
実施例１０５
Figure 0004583761
実施例１０６
Figure 0004583761
実施例１０７
Figure 0004583761
実施例１０８
Figure 0004583761
実施例１０９
Figure 0004583761
実施例１１０
Figure 0004583761
実施例１１１
Figure 0004583761
実施例１１２
Figure 0004583761
実施例１１３
Figure 0004583761
実施例１１４
Figure 0004583761
実施例１１５
Figure 0004583761
実施例１１６
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-５０２
実施例１１７
Figure 0004583761
実施例１１８
Figure 0004583761
実施例１１９
Figure 0004583761
実施例１２０
Figure 0004583761
実施例１２１
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-５４２，５４４
発見；Ｃ，５９．５７；Ｈ，４．５０；Ｎ，７．５１；Ｃ27Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ5はＣ，５９．６２；Ｈ，４．４５；Ｎ，７．７２％を必要とする。
実施例１２２
Figure 0004583761
実施例１２３
Figure 0004583761
実施例１２４
Figure 0004583761
実施例１２５
Figure 0004583761
実施例１２６：ｓｙｎ−５−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルスルファモイル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
Figure 0004583761
５−クロロスルフォニル−２−ヒドロキシ−安息香酸（１２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２２０μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（５ｍｌ）中の塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、調製２２を参照のこと）の攪拌した懸濁物に添加し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記混合物をヂクロロメタン及び水の間で分割した。上記ヂクロロメタン層を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、ｓｙｎ−５−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルスルファモイル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（１７０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１２７：ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２，２−ヂメチル−マロンアミド酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２，２−ヂメチル−マロンアミド酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１１１を参照のこと）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解し、及び１Ｍ水酸化リチウム溶液（６００μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で１８時間攪拌し、及びその後ヂクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。上記ヂクロロメタン層をピペットで分離し、及び上記水層を１Ｎ塩酸及びヂクロロメタン（５ｍｌ）の間で分割した。上記水相をヂクロロメタン（５×５ｍｌ）で抽出し、及び上記混合したヂクロロメタン層をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物を、メタノール：ヂクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液（１０：９０：１〜２０：８０：３の段階）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２，２−ヂメチル−マロンアミド酸（９０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１２８−１３３
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表９）の化合物を表８の化合物から適切なエステルを用いて実施例１２７の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
実施例１２８
Figure 0004583761
実施例１２９
Figure 0004583761
実施例１３０
Figure 0004583761
実施例１３１
Figure 0004583761
実施例１３２
Figure 0004583761
実施例１３３
Figure 0004583761
実施例１３４
Figure 0004583761
実施例１３５
Figure 0004583761
実施例１３６
Figure 0004583761
実施例１３７
Figure 0004583761
実施例１３８：ｓｙｎ−２−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−テレフタルアミド酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−２−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−テレフタルアミド酸メチルエステル（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１２１を参照のこと）を１，４−ヂオキサン（３ｍｌ）中に懸濁し、及び１Ｍ水酸化リチウム溶液（３５０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で１８時間攪拌し、その後１，４−ヂオキサン（３ｍｌ）及び１Ｍ水酸化リチウム溶液（５００μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物をさらなる２４時間攪拌した。上記反応混合物を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で希釈し、及びヂクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出し、及び上記混合したヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、ｓｙｎ−２−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−テレフタルアミド酸を白色固体（６６ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-５２８，５３０
実施例１３９：ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−スクシンアミド酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−スクシンアミド酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１１０を参照のこと）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解し、及び１Ｍ水酸化リチウム溶液（７５０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で１８時間攪拌し、その後上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で希釈し、及びヂクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、上記混合したヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−スクシンアミド酸を白色固体（６０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１４０：ｓｙｎ−３−［１−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロペンチル］−プロピオン酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−３−［１−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロ−ヘキシルカルバモイル）−シクロペンチル］−プロピオン酸第三−ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１１７を参照のこと）を１，４−ヂオキサン中に溶解し、及び塩化水素（１，４−ヂオキサン中の４Ｍ溶液）を添加した。上記混合物を室温で１８時間攪拌し、その後上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液（１０：９０：１〜１５：８５：２〜２０：８０：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−３−［１−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロペンチル］−プロピオン酸（６０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１４１：ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、調製２５を参照のこと）をトリエチルアミン（４２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（４６μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（７ｍｌ）中に溶解し、及び室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、及び上記水溶液をヂクロロメタン（５×２００ｍｌ）で抽出した。上記混合したヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（４：９６〜１０：９０の勾配）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミドを白色固体（４０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１４２：ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、調製２５を参照のこと）をトリエチルアミン（５７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−プロパノール（７８μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及び室温で窒素気体下で６６時間攪拌した。上記反応混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、及び上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液（４：９６：０〜１０：９０：１の勾配）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミドを白色固体（９０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１４３：ｓｙｎ−３−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0004583761
ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、調製２５を参照のこと）をトリエチルアミン（５７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及び室温で窒素気体下で６６時間攪拌した。上記反応混合物を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で洗浄し、上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、ｓｙｎ−３−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−プロピオン酸メチルエステルを白色固体（１３０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１４４：ｓｙｎ−７−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−ヘプタノン酸メチルエステル
Figure 0004583761
ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、調製２５を参照のこと）をトリエチルアミン（５７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）及び７−アミノヘプタノン酸メチルエステル（６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及び室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（２×５０ｍｌ）で、及びその後１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）で洗浄した。上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、ｓｙｎ−７−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−ヘプタノン酸メチルエステルを白色固体（１６８ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１４５：ｓｙｎ−３−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−プロピオン酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−３−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−プロピオン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１４３を参照のこと）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム溶液（４６０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水中に溶解し、及びヂクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。上記水層を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で希釈し、及びヂクロロメタン（４×１５０ｍｌ）で抽出した。上記混合したヂクロロメタン層をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン中に再溶解し、及び１０％炭酸カリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。上記水溶液を１Ｍ塩酸で酸性化し、及びヂクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。これらの混合したヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、ｓｙｎ−３−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−プロピオン酸を白色固体（３０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１４６：ｓｙｎ−７−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−ヘプタノン酸
Figure 0004583761
ｓｙｎ−７−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−ヘプタノン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１４４を参照のこと）を１Ｍ水酸化リチウム溶液（５００μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中に溶解し、及び上記混合物を室温で６６時間攪拌した。上記反応混合物を水（２００ｍｌ）中に溶解し、及びヂクロロメタン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。上記水層を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で酸性化し、及びヂクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。上記混合したヂクロロメタン層をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、ｓｙｎ−７−［３−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−ヘプタノン酸（６０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１４７：ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（１１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を窒素気体下でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中に溶解し、及び３０分間攪拌した。塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、調製７を参照のこと）及び４−メチルモルフォリン（１７０μｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル及び水の間で分割し、及び上記有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（２１０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１４８：ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５４５μｌ、３．９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ安息香酸（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、調製４７を参照のこと）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、及び上記混合物を１８時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を酢酸エチル及び２Ｎ塩酸の間で分割した。上記酢酸エチル層を水、その後濃縮した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物を酢酸エチル：シクロヘキサンを溶離液として用いて（１０：９０〜６０：４０の勾配）シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１５０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１４９：ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイル−アミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
上記表題の化合物を実施例１４８中に示される手順にしたがって、３５％収率で塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド及び２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸から得た。
Figure 0004583761
実施例１５０：ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨｕｎｉｇｓ塩基（８２０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２．７ｍｌ）中の（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（７４．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、調製４７を参照のこと）の懸濁物に添加し、及び上記混合物を１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、及びヂエチルエーテル（２×１２．５ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を濃縮した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をメタノール：水酸化アンモニウム溶液：ヂクロロメタンを溶離液として用いて（５：０．５：９５）シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、続いてシクロヘキサン：酢酸エチル（３３：６７）を溶離液として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに精製し、ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミドをオフホワイトの泡沫（２５．１ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１５１：ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−アミノメチルフェノール（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下でヂクロロメタン（３ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、調製４７を参照のこと）及び４−ヂメチルアミノピリヂン（４３．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記混合物を１８時間攪拌し、及びその後水（２０ｍｌ）で洗浄し、及びその後１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）で希釈した。上記混合物をヂクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル（３３．３：６６．６）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミドをオフホワイトの泡沫（９６ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１５２：ｓｙｎ−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中のｓｙｎ−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、調製４５を参照のこと）及び３−フルオロフェノール（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び６５℃で１８時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル及び水の間で分割し、及び上記有機溶液をＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッヂを用いて乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）カートリッヂ上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１９ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１５３−１５９
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表１０）の化合物を２−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（調製４５を参照のこと）及び適切なフェノールを用いて実施例１５２の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
実施例１５３
Figure 0004583761
実施例１５４
Figure 0004583761
実施例１５５
Figure 0004583761
実施例１５６
Figure 0004583761
実施例１５７
Figure 0004583761
実施例１５８
Figure 0004583761
実施例１５９
Figure 0004583761
実施例１６０：ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ｍ−トリルオキシ−ニコチンアミド
Figure 0004583761
炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（３ｍｌ）中のｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、調製４５を参照のこと）及び３−ヒドロキシトルエン（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び５５℃で１８時間攪拌した。炭酸セシウム（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシトルエン（１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加し、及び上記混合物を６５℃で３時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び酢酸エチル及び水の間で分割した。上記酢酸エチル層を水、及びその後飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をペンタン中の酢酸エチル（５０：５０）を溶離液として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−ｍ−トリルオキシ−ニコチンアミド（３６ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１６１：ａｎｔｉ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−安息香酸（１１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を１．５時間攪拌した。塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、調製３９を参照のこと）及び４−メチルモルフォリン（１６７μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を１８時間攪拌し、及びその後ヂクロロメタン及び１０％クエン酸溶液（１０ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を分離し、疎水性フリットを通し、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノールで粉砕し、及び得られた固体をろ過により単離し、ａｎｔｉ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（２６ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-４９２
実施例１６２：ｅｘｏ−５−フルオロ−Ｎ−［８−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイル）−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、調製３５を参照のこと）を４−メチルモルフォリン（５７μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（５ｍｌ）中の塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸（６９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で２４時間攪拌した。水を添加し、及び上記混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（５：９５）を溶離液として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｅｘｏ−５−フルオロ−Ｎ−［８−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾイル）−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（８５ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１６３：ｅｘｏ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、調製３５を参照のこと）を４−メチルモルフォリン（５７μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（５ｍｌ）中の塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（７３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で２４時間攪拌した。水を添加し、及び上記混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（５：９５）を溶離液として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｅｘｏ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ニコチンアミド（１６５ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１６４：ｅｘｏ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛８−［２−（ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、調製３５を参照のこと）を４−メチルモルフォリン（１０４μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を含むヂクロロメタン（５ｍｌ）中の塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（１８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水で希釈し、及び上記有機相をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、及びその後メタノール：ヂクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液を溶離液として（１：９９：０．１〜５：９５：０．５の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をメタノールで粉砕し、及びろ過により単離し、その後ｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、ｅｘｏ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛８−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ニコチンアミド（２７０ｍｇ）を得た。
Figure 0004583761
実施例１６５：ｅｘｏ−３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸２−ヒドロキシ−ベンジル−アミド
Figure 0004583761
塩化ｅｘｏ−３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルの溶液を、ヂクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフォスゲン（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ１０分間にわたりｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（６２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、調製３５を参照のこと）を添加し、及び室温で１８時間攪拌することにより新たに調製した。トリエチルアミン（２１８μｌ、１．５ｍｍｏｌ）及び塩酸２−アミノメチルフェノール（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２００１， ４１（４９）， ８６６５を参照のこと）を上記溶液（３ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜５：９５の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、単離した物質をヂエチルエーテルで粉砕し、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、ｅｘｏ−３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸２−ヒドロキシベンジルアミドをオフホワイトの固体（２２ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１６６−１６７
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表１１）の化合物を同じ塩化カルバモイル及び適切なアミンを用いて実施例１６５の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
1アミンについては、引用文献Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５，３６（８）， １２７９を参照のこと
2アミンについては、引用文献ＤＥ ２５５２４２３を参照のこと
実施例１６６
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+５３１
実施例１６７
Figure 0004583761
実施例１６８：ｅｘｏ−３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸３−メチル−ベンジル−アミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、調製５８を参照のこと）、塩酸２−アミノメチルフェノール（６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２００１，４１（４９），８６６５を参照のこと）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（５０μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４ｍｌ）中で混合し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）及びヂクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分割した。上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、及び上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜２：９８の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をペンタン中の酢酸エチル（１０：９０）で粉砕し、ｓｙｎ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色粉末（６１ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１６９：ｓｙｎ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（１４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、調製５８を参照のこと）、塩酸３−アミノメチルフェノール（２２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、引用文献Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６（８），１２７９を参照のこと）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（５０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４ｍｌ）中で混合し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）の間で分割した。上記酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル：ペンタン（１０：９０）で粉砕し、形成された固体をろ過により単離し、及びヂエチルエーテルで粉砕した。この物質をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（２：９８〜３：９７の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色泡沫（８３ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１７０：ｓｙｎ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、調製５８を参照のこと）、塩酸４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノール（９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、調製４９を参照のこと）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（６０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で混合し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）及びヂクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分割した。上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜２：９８の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を酢酸エチル：ペンタン（１０：９０）で粉砕し、ｓｙｎ−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色固体（８３ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１７１：ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ベンジル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、調製５２を参照のこと）、塩酸３−アミノメチルフェノール（３３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、引用文献Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５，３６（８），１２７９を参照のこと）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（７０μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で混合し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）及びヂクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分割した。上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜２：９８の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色粉末（１２７ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１７２：ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサン−カルボン酸（１６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、調製５５を参照のこと）、塩酸２−アミノメチルフェノール（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、引用文献Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５，３６（８），１２７９を参照のこと）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（６０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４ｍｌ）中で混合し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）の間で分割した。上記酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、形成された固体をろ過により単離し、及びヂエチルエーテルで洗浄した。この物質をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（２：９８）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色泡沫（７７ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４６４
実施例１７３：ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、調製５５を参照のこと）、塩酸４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノール（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、調製４９を参照のこと）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１８９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（７０μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で混合し、及び室温で窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１０ｍｌ）及びヂクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分割した。上記ヂクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜２：９８の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をヂエチルエーテル：ペンタン（２０：８０）で粉砕し、ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミドを白色粉末（８３ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１７４：ｓｙｎ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（９．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピローリヂノン（１５０ｍｌ）中の調製６０からの酸（１０．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．６５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記溶液を１０分間攪拌した。１−メチル−２−ピローリヂノン（５０ｍｌ）中の調製６２からのアミン（１１．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（１７．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の溶液をその後添加し、及び上記反応を室温で１８時間攪拌した。上記混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を酢酸エチル（１．２５Ｌ）及び１Ｎ塩酸（８００ｍｌ）の間で分割した。上記層を分離し、上記有機相を２Ｎ塩酸（２倍）、水（２倍）及び塩水で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記粗い生成物をメタノールから再結晶化し、上記表題の化合物を白色結晶固体（１５．６ｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１７５：ｓｙｎ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、調製６４を参照のこと）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルフォリン（１２０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−安息香酸（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で１６時間攪拌した。ヂクロロメタンを添加し、及び上記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。上記相を分離し、及び上記有機相をＷｈａｔｍａｎ（商標）相分離管をとおしてろ過し、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をヂエチルエーテル及びヂクロロメタンで粉砕し、ｓｙｎ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色固体（１４５ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１７６−１９４
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表１３）の化合物を調製６４のアミン及び適切なカルボン酸を用いて実施例１７５の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Aヂイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
B出発のカルボン酸については引用文献Ｃｈｅｍ． Ａｎｄ Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ， １９９６， ４４（４）， ７３４を参照のこと。
C出発のカルボン酸については引用文献Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４，（９），７５８を参照のこと。
実施例１７６
Figure 0004583761
実施例１７７
Figure 0004583761
実施例１７８
Figure 0004583761
実施例１７９
Figure 0004583761
実施例１８０
Figure 0004583761
実施例１８１
Figure 0004583761
実施例１８２
Figure 0004583761
実施例１８３
Figure 0004583761
実施例１８４
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-５１４
実施例１８５
Figure 0004583761
実施例１８６
Figure 0004583761
実施例１８７
Figure 0004583761
実施例１８８
Figure 0004583761
実施例１８９
Figure 0004583761
実施例１９０
Figure 0004583761
実施例１９１
Figure 0004583761
実施例１９２
Figure 0004583761
実施例１９３
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-５５２
実施例１９４
Figure 0004583761
実施例１９５：ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、調製６７を参照のこと）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸セシウム（６０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメトキシフェノール（２４０μｌ、１．８５ｍｍｏｌ）と混合し、及び上記反応混合物を６５℃で窒素気体下で１６時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び酢酸エチル及び水の間で分割した。上記水層をクエン酸の添加によりｐＨ４に調節し、及び上記層を分離した。上記有機層を水で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜１：９９の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をさらにメタノール：ヂクロロメタン（０．５：９９．５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をヂエチルエーテル中に再懸濁し、及び形成された固体をろ過により単離し、ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ニコチンアミドを白色固体（５４ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例１９６−２１５
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表１４）の化合物を適切な塩化アリール及びフェノールを用いて実施例１９５の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Figure 0004583761
Aアセトニトリルを溶媒として使用した。
B酢酸エチル：シクロヘキサンを溶離液として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
実施例１９６
Figure 0004583761
実施例１９７
Figure 0004583761
実施例１９８
Figure 0004583761
実施例１９９
Figure 0004583761
実施例２００
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-５１４
実施例２０１
Figure 0004583761
実施例２０２
Figure 0004583761
実施例２０３
Figure 0004583761
実施例２０４
Figure 0004583761
実施例２０５
Figure 0004583761
実施例２０６
Figure 0004583761
実施例２０７
Figure 0004583761
実施例２０８
Figure 0004583761
実施例２０９
Figure 0004583761
実施例２１０
Figure 0004583761
実施例２１１
Figure 0004583761
実施例２１２
Figure 0004583761
実施例２１３
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+５０４
実施例２１４
Figure 0004583761
実施例２１５
Figure 0004583761
実施例２１６：ｓｙｎ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０６ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）を４−メチルモルフォリン（１００ｍｌ）中の２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（１０．５ｇ、３９ｍｍｏｌ、調製６０を参照のこと）に添加した。塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（９．７１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で２０分間攪拌した。塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンザミド（１１．６６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、調製６６を参照のこと）を４−メチルモルフォリン（１００ｍｌ）中に溶解し、及びヂイソプロピルアミン（１２．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で１５時間攪拌し、及びその後カルボン酸を含む混合物に添加した。上記反応混合物を室温で１７時間攪拌し、及びその後酢酸エチル（１ｌ）及び水（１．５ｌ）の間で分割した。上記相を分離し、及び上記有機相を１０％クエン酸溶液（３００ｍｌ、その後２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３倍 ５００ｍｌ）で洗浄し、及びその後酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。上記有機溶液を水（３倍 ５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をメタノールで粉砕し、及び得られた物質をろ過により単離し、及びメタノール及びヂエチルエーテルで洗浄した。得られた物質をｉｎ−ｖａｃｕｏで５０℃で１７時間乾燥させ、及び酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結晶化した。得られた物質をプロパン−２−オールで粉砕し、及び上記残留物をろ過により単離し、及びプロパン−２−オール及びヂエチルエーテルで洗浄し、その後ｉｎ−ｖａｃｕｏで５０℃で１７時間乾燥させ、ｓｙｎ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色固体（１５．３ｇ）として得た。
Figure 0004583761
実施例２１７−２１８
一般式：
Figure 0004583761
の以下の表に示した例（表１５）の化合物を塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンザミド（調製６６を参照のこと）及び適切なカルボン酸を用いて実施例２１６の方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004583761
実施例２１７
Figure 0004583761
実施例２１８
Figure 0004583761
調製
調製１：ａｎｔｉ−（４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−（４−ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、引用文献ＷＯ ９８／４５２６８を参照のこと）、ａｎｔｉ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４．１３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）（調製４０を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．９１ｇ、２９ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（４．８１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（３．１８ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後ヂクロロメタン（２００ｍｌ）及び２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記水相をヂクロロメタン（２倍 ２００ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。上記混合した有機抽出物をその後無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−（４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（６．５ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製２：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−（４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（調製１を参照のこと）をヂクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、及びヂオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。上記反応混合物を２時間攪拌した。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をトルエンで共沸させ、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−ニコチンアミド（５．０２ｇ）を無色の油として得た。
調製３：ａｎｔｉ−（４−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸（１０．８８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）（引用特許出願 ＷＯ ９８／４５２６８を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１１．４６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１５０ｍｌ）中で攪拌し、及びａｎｔｉ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）（調製４０を参照のこと）を添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（７．５９ｍｌ、０．０６９ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（４００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−（４−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１４．５２ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製４：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−（４−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１４．８１ｇ、０．０３９ｍｏｌ）（調製３を参照のこと）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、及びヂオキサン（２００ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。上記反応混合物を窒素気体下で室温で４時間攪拌した。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる白色沈殿をエーテル（５０ｍｌ）で粉砕し、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１４．００ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製５：ａｎｔｉ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３．９５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）（調製４１を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．５６ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（５．６１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を室温で３０分間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中で攪拌した。Ｎ−メチルモルフォリン（４．９５ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）をその後添加し、続いてａｎｔｉ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４．８２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）（調製４３を参照のこと）を添加し、及び上記反応混合物を窒素気体下で室温で１８時間攪拌した。上記混合物をその後酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分割し、上記有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（３倍 １０ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（７．５６ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製６：ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（７．６４ｇ、０．０２ｍｏｌ）（調製５を参照のこと）、４−フルオロフェノール（２．３０ｇ、０．０２ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．３５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を６０℃で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中で攪拌した。上記混合物をその後酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分割し、上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物を１００％ヂクロロメタン〜容積で９８：２ ヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４．９３ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製７：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４．９３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）（調製６を参照のこと）をヂクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、及び塩化水素ガスを、上記溶液が飽和されるまで（３０分間）０℃で上記溶液をとおして泡立たせた。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温でさらなる２時間攪拌し、及び上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。生ずる白色沈殿をエーテル（３倍 １０ｍｌ）で粉砕し、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３．６４ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製８：ａｎｔｉ−［（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１．１３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）（調製７を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（７３４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．６５ｍｌ、５．８９ｍｏｌ）及び第三−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（５１６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分割し、上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ａｎｔｉ−［（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．４８ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製９：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−［４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−［（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．４７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）（調製８を参照のこと）をヂクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、及び塩化水素ガスを、上記溶液が飽和されるまで（３０分間）０℃で上記溶液をとおして泡立たせた。上記反応をその後窒素気体下で室温でさらなる１８時間攪拌し、及び上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。生ずる白色沈殿をエーテル（３倍 １０ｍｌ）で粉砕し、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−［４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１．２４ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製１０：ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（６７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）（調製５を参照のこと）、３，４−ヂフルオロフェノール（２３６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を６０℃で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）中で攪拌した。上記混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割し、上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４９０ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製１１：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（調製１０を参照のこと）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及び塩化水素ガスを、上記溶液が飽和されるまで（３０分間）０℃で上記溶液をとおして泡立たせた。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温で１８時間攪拌し、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。生ずる白色沈殿をエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３６０ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製１２：ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（６７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）（調製５を参照のこと）、３−クロロ−４−フルオロフェノール（２６６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を６０℃で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂエチルエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５４０ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製１３：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（調製１２を参照のこと）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及び塩化水素ガスを、上記溶液が飽和されるまで（３０分間）、０℃で上記溶液をとおして泡立たせた。上記反応混合物を窒素気体下で室温で１８時間攪拌し、及び上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。生ずる白色沈殿をエーテル（３倍 ５ｍｌ）で粉砕し、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３９０ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製１４：４−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド
Figure 0004583761
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．１４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を窒素気体下で室温でヂクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化第三−ブチル−ヂメチル−シリル（６．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．０３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、及びその後１Ｍ塩酸（２倍 ５０ｍｌ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留の黄色油を容積で１：１のヂクロロメタン：ペンタンで溶離してシリカゲルのプラグをとおし、４−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（７．５ｇ）を黄金色油として得た。
Figure 0004583761
調製１５：３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド
Figure 0004583761
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．１４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を窒素気体下で室温でヂクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化第三−ブチル−ヂメチル−シリル（６．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．０３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、及び上記混合物を１Ｍ塩酸（２倍 ５０ｍｌ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留の黄色油を容積で１：１のヂクロロメタン：ペンタンで溶離してシリカゲルのプラグをとおし、３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（９．２ｇ）を黄金色油として得た。
Figure 0004583761
調製１６：２−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド
Figure 0004583761
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．１４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を窒素気体下で室温でヂクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化第三−ブチル−ヂメチル−シリル（６．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．０３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、及びその後１Ｍ塩酸（２倍 ５０ｍｌ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留の黄色油を容積で１：１のヂクロロメタン：ペンタンで溶離してシリカゲルのプラグをとおし、２−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（８．６ｇ）を黄金色油として得た。
Figure 0004583761
調製１７：ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［４−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）（調製７を参照のこと）をヂクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、及びヂイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を１時間攪拌し、及び４−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（７５０ｍｇ、３．１７３ｍｍｏｌ）（調製１４を参照のこと）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７３ｍｇ、３．１７３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）をその後連続して添加した。上記反応混合物を窒素気体下で室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、及び上記有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を容積で１００：２〜１００：４のヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［４−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２７０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+５６８。
調製１８：ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）（調製７を参照のこと）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及びヂイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１時間攪拌し、及び３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（７６６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）（調製１５を参照のこと）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１９ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。上記反応混合物を窒素気体下で室温でさらなる１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、上記有機相を分離し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を容積で１００：２のヂクロロメタン：メタノールで溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ａｎｔｉ−Ｎ−｛４−［３−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンジルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（９３７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
調製１９：ａｎｔｉ−酢酸２−｛［アセチル−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（３５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）（調製２６を参照のこと）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及び塩化アセチル（０．１４ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を窒素気体下で室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物をその後飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水中の１０％クエン酸溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で連続して洗浄し、その後有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ａｎｔｉ−酢酸２−｛［アセチル−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル（２７７ｍｇ）をクリーム泡沫として得た。
Figure 0004583761
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）［Ｍ−Ｈ−ＯＡｃ］+５６８。
調製２０：｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３．００ｇ、０．０１７ｍｏｌ）（調製４１を参照のこと）をヂクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１滴）、続いて塩化オキサリル（３．０ｍｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で４時間維持し、その時間後、上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、及びトリエチルアミン（５ｍｌ）を添加し、続いて（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．４０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）（調製４２ａ）を添加した。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温でさらなる１８時間維持した。上記反応混合物をその後水（１００ｍｌ）で洗浄し、及び上記有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を酢酸エチル／ペンタン（容積で１：１、１０ｍｌ）で粉砕し、｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（２．５ｇ、８０：２０ ｓｙｎ：ａｎｔｉ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製２１：ｓｙｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（２．４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）（８０：２０ ｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物）（調製２０を参照のこと）、４−フルオロフェノール（８００ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を５０℃で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物を１００％ヂクロロメタン〜容積で９８：２のヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（２．４ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製２２：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（２．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）（調製２１を参照のこと）をヂオキサン（１００ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、及び窒素気体下で室温で４時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる白色沈殿をヂクロロメタン（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）及びヂエチルエーテル（２０ｍｌ）で粉砕し、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１．７ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製２３：ｓｙｎ−［（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１３０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．１２ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）及び第三−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１００ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をその後ヂエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、ｓｙｎ−［（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製２４：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−［（４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．４７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）（調製２３を参照のこと）をヂクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、及び塩化水素ガスを、上記溶液が飽和されるまで（１５分間）０℃で上記溶液をとおして泡立たせた。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温でさらなる４５分間攪拌し、及び上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。生ずる白色沈殿をエーテル（３倍 １０ｍｌ）で粉砕し、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−アミノ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２．０７ｇ）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４０５。
調製２５：ｓｙｎ−５−フルオロ−２（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ヂクロロメタン（５ｍｌ）中のｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（調製２２を参照のこと）の溶液を３５分間にわたりヂクロロメタン（５ｍｌ）中のカルボニルヂイミダゾール（２５３ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）の懸濁物に一滴ずつ添加した。上記反応混合物をその後水（１０ｍｌ）、続いて飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相を分離し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を１００％ヂクロロメタン〜容積で９９：１その後９８：２のヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−５−フルオロ−２（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（１４７ｍｇ）を白色泡沫として得た。
Figure 0004583761
調製２６：ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（７６９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）（調製１６を参照のこと）及び塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（９００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）（調製７を参照のこと）をヂクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、及びヂイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で３０分間攪拌し、及び酢酸（０．１９ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．６８１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後室温で１８時間維持した。上記混合物をその後水（１０ｍｌ）で停止させ、上記有機相を分離し、及び無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を容積で１００：２のヂクロロメタン：メタノールで溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ａｎｔｉ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（８００ｍｇ）を白色固体（酢酸塩）として得た。
Figure 0004583761
調製２７：４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（５．００ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）（調製４１を参照のこと）をヂクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１滴）を添加し、続いて塩化オキサリル（７．４５ｍｌ、８５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１８時間維持し、その後上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をその後ヂクロロメタン（１５０ｍｌ）中に懸濁し、及びトリエチルアミン（１１．９１ｍｌ、８５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−アミノ−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（６．８５ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温で６４時間攪拌し、その後水（２倍 １００ｍｌ）、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及び水中の１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。上記有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（８．７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0004583761
調製２８：４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（４．０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）（調製２７を参照のこと）、４−フルオロフェノール（１．３７８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．２９ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）を５５℃で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機層をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂクロロメタンで溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を最終的にヂエチルエーテル（２５ｍｌ）で粉砕し、４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（２．５９ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製２９：塩酸５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリヂン−４−イル−ニコチンアミド
Figure 0004583761
４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（２．５８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）（調製２８を参照のこと）をヂクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、及び塩化水素ガスを０℃で１０分間上記溶液をとおして泡立たせた。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温でさらなる４５分間維持し、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。生ずる白色沈殿をヂエチルエーテル（２倍 １０ｍｌ）で粉砕し、塩酸５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリヂン−４−イル−ニコチンアミド（２．１４ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３０：ｅｎｄｏ−３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（調製４４を参照のこと）をヂクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解し、及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（０．４ｍｌ）を添加し、続いて塩化オキサリル（４．４ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後室温で１８時間維持し、その時間後上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をトルエンで共沸させ、その後ヂクロロメタン（２００ｍｌ）中に懸濁し、及び３−アミノ−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）（引用特許出願 ＷＯ ００／３８６８０を参照のこと）を添加し、続いてトリエチルアミン（２．８２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温で３時間維持し、その後飽和水性塩化ナトリウム溶液（３倍 １００ｍｌ）で洗浄し、及び上記有機層を分離した。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物を容積で１００：０〜９０：１０のヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｅｎｄｏ−３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（１．１２ｇ）を白色泡沫として得た。
Figure 0004583761
調製３１：ｅｎｄｏ−３−｛［（５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
ｅｎｄｏ−３−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（調製３０を参照のこと）、４−フルオロフェノール（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を６０℃で窒素気体下で１８時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機層をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（３倍 １０ｍｌ）で洗浄し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、残留物を得、それを容積で１０：９０〜５０：５０の酢酸エチル：ペンタンの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を最終的にペンタン（５ｍｌ）で粉砕し、ｅｎｄｏ−３−｛［（５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３２：ｅｎｄｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｅｎｄｏ−３−｛［（５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（１．９２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（調製３１を参照のこと）をメタノール中の２．２Ｍ塩化アセチル（２０ｍｌ）中に溶解し、及び上記反応を室温で窒素気体下で１時間攪拌した。上記反応混合物をその後５０℃で３時間熱し、その後上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をその後ヂクロロメタン（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分割し、上記水相のｐＨを炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨ＞８に調節し、及び上記有機層を分離した。上記水相をその後さらに酢酸エチル（５０ｍｌ）、続いてヂクロロメタン中の１０％メタノール（５倍 ５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後減圧下で濃縮させた。上記残留物をトルエンで共沸させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（１．４０ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３３：ｅｘｏ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（８．７８ｇ、５０ｍｍｏｌ）（調製４１を参照のこと）をヂクロロメタン（１ｌ）中に溶解し、及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（０．４ｍｌ）を添加し、続いて塩化オキサリル（２２．３ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後室温で１８時間維持し、その時間後、上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をトルエンで共沸させ、その後ヂクロロメタン（３００ｍｌ）中に懸濁し、及びｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン（引用特許出願 ＷＯ ００／３８６８０）（１０．８２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヂクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（１４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温で５時間維持し、及びその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（３倍 ３００ｍｌ）で洗浄した。上記有機相を分離し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を容積で１００：０〜９０：１０のヂクロロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｅｘｏ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１７ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３４：ｅｘｏ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｅｘｏ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（７．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）（調製３３を参照のこと）、４−フルオロフェノール（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を７０℃で窒素気体下で２０時間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２００ｍｌ）中で攪拌した。上記反応混合物をその後酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機層を分離した。上記有機相をその後飽和水性塩化ナトリウム溶液（３倍 ２００ｍｌ）で洗浄し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を容積で２０：８０〜１００：０の酢酸エチル：ペンタンの溶媒勾配で溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をペンタン（３０ｍｌ）で粉砕し、ｅｘｏ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（６．３ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３５：ｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
炭素上の１０％パラヂウム（０．５ｇ）及び蟻酸アンモニウム（７．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を窒素気体下のエタノール（３５ｍｌ）中のｅｘｏ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（５．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（調製３４を参照のこと）の溶液に添加し、及び上記反応混合物を還流で２５分間熱した。上記反応混合物をその後冷却し、ａｒｂｏｃｅｌの短いカラムをとおしてろ過し（エタノールで洗浄し）、及び上記ろ過物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を容積で９０：１０：１のヂクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３．４ｇ）を白色泡沫として得た。
Figure 0004583761
調製３６：ｅｘｏ−［２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アゾ−バイシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸−第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
Ｎ−第三−ブトキシカルボニル−グリシン（２８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（３７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温でヂクロロメタン（１０ｍｌ）中で攪拌し、及びｅｘｏ−Ｎ−（８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（調製３５を参照のこと）を添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（０．２１ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をその後窒素気体下で室温で４時間攪拌し、その後水（１０ｍｌ）で洗浄した。上記有機相を分離し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を容積で１００：０〜９８：２のヂクロロメタン：メタノールで溶離してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｅｘｏ−［２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アゾ−バイシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸−第三−ブチルエステル（７６０ｍｇ）を油として得た。
Figure 0004583761
調製３７：塩酸ｅｘｏ−Ｎ−［８−（２−アミノ−アセチル）−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｅｘｏ−［２−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−８−アゾ−バイシクロ［３．２．１］−オクト−８−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸−第三−ブチルエステル（７６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）（調製３６を参照のこと）をメタノール（１０ｍｌ）中の２Ｍ塩化アセチル中に溶解した。上記反応混合物を５０℃で窒素気体下で３時間攪拌し、及び上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をメタノール（５ｍｌ）で共沸させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、塩酸ｅｘｏ−Ｎ−［８−（２−アミノ−アセチル）−８−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（６００ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３８：ａｎｔｉ−（４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−（４−ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（５．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）（引用特許出願 ＷＯ ９８／４５２６８）、塩酸１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６６ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ）、１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（４．５０ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を室温で窒素気体下で４５分間Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）中で攪拌した。ａｎｔｉ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（３．８７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）（調製４０を参照のこと）をその後添加し、続いてＮ−メチルモルフォリン（４ｍｌ、３６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物をさらなる１６時間攪拌した。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、上記残留物を酢酸エチル中に溶解し、及び上記溶液を水及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。上記有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をその後ヂエチルエーテルで粉砕し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、ａｎｔｉ−（４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（６．６９５ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製３９：塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−（４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（６．７ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）（調製３８を参照のこと）をヂオキサン（４０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、及び上記反応混合物を９０分間攪拌した。上記溶媒をその後ｉｎ ｖａｃｕｏで減少させ、及び固体を沈殿させた。上記沈殿物をヂエチルエーテル中に懸濁し、ろ過し、及びその後ｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、塩酸ａｎｔｉ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（６．１３ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製４０：ａｎｔｉ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
ａｎｔｉ １，４−ヂアミノシクロヘキサン（１８．２７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をヂクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を０℃で窒素気体下で冷却した。上記反応混合物を０℃で維持し、及びヂクロロメタン（７０ｍｌ）中の二炭酸ヂ−第三−ブチル（６．９８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液を５時間にわたり一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温でさらなる１６時間攪拌し、及びその後水（２００ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を分離し、１０％水性クエン酸溶液（２００ｍｌ）で抽出し、及び上記有機相を捨てた。上記水相のｐＨをその後０．８８アンモニアの添加によりｐＨ＞８まで増大させ、及びヂクロロメタン（３倍 １５０ｍｌ）で抽出した。上記有機抽出物を混合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ａｎｔｉ（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４．８３ｇ）を固体として得た。
Figure 0004583761
調製４１：２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
Figure 0004583761
エチル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸塩（５０．４ｇ、０．２４７ｍｏｌ）（引用文献Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６（１８）， ２６７６−８８）をテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中に溶解し、及び２Ｍ水性水酸化リチウム溶液（２４７ｍｌ、０．４９５ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で３日間攪拌した。上記溶液のｐＨを６Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１まで減少させ、及びその後ヂクロロメタン（３倍）で抽出した。上記混合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、固体を得、それをヂエチルエーテルで粉砕し、及びその後ｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（４０．５６ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0004583761
調製４２ａ：８０：２０ ｓｙｎ：ａｎｔｉ−（４−アミノ−シクロへキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
８０：２０ ｓｙｎ：ａｎｔｉ １，４−ヂアミノシクロヘキサン（２０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）をヂクロロメタン（１６０ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を０℃で窒素気体下で冷却した。上記反応混合物を０℃で維持し、及びヂクロロメタン（４０ｍｌ）中の二炭酸ヂ−第三−ブチル（７．６５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液を５時間にわたり一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温でさらなる１６時間攪拌し、及びその後水（２００ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を分離し、１０％水性クエン酸溶液（２００ｍｌ）で抽出し、及び上記有機相を捨てた。上記水相のｐＨをその後．８８アンモニアの添加によりｐＨ＞８まで増大させ、及びヂクロロメタン（２倍 １５０ｍｌ）で抽出した。上記有機抽出物を混合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をその後ペンタンで粉砕し、８０：２０ ｓｙｎ：ａｎｔｉ（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．１４３ｇ）を固体として得た。
Figure 0004583761
調製４２ｂ：ｓｙｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
木炭上の５％パラヂウム（５ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）と混合し、及びメタノール（４００ｍｌ）中の（４−アジド−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１７０ｇ、０．７１ｍｏｌ、ＷＯ ９９／５４２８４を参照のこと）に添加した。上記混合物を室温で１８時間水素化し（８０気圧）、及びその後ろ過した。上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、及び上記残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で、及びその後ヘキサン（２００ｍｌ）で粉砕した。得られた固体をろ過により単離し、酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶解し、及びＣｅｌｉｔｅ（商標）をとおしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、スラッシュを得、それをヘキサン（３００ｍｌ）で希釈した。得られた固体をろ過により単離し、及び酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で洗浄した。上記母液を混合し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、上記残留物を溶離液として酢酸エチル及びその後メタノールを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を酢酸エチル及びヘキサンから結晶化させ、及び最初の収穫物と混合し、ｓｙｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを白色固体（７６ｇ）として得た。
Ｍｐ ８８−９０℃
調製４３：ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、調製４１を参照のこと）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド）（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８４７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．３８ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）中の（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．２８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、調製４２ｂを参照のこと）に添加した。上記混合物を１８時間攪拌し、及びその後酢酸エチル及び水の間で分割した。上記有機溶液を水で、及びその後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル（４０：６０）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．０１ｇ）を得た。
Figure 0004583761
調製４４：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩化水素（１，４−ヂオキサン中４Ｍ、２０ｍｌ）を１，４−ヂオキサン（１０ｍｌ）中のｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．０１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、調製４３を参照のこと）に添加し、及び１時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、及び上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕した。生ずる物質をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミドをオフホワイトの固体（１．１１ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製４５：ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（３．２７ｇ、１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中の塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、調製４４を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（１．９１ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）に添加した。上記混合物を１８時間攪拌し、及びその後ｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分割し、及び上記有機相をｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ及び蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を用いてその後カラム用溶離液を水酸化アンモニウム：メタノール：ヂクロロメタン（１：１０：９０）に変えてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をメタノール：ヂクロロメタン（５：９５）で粉砕し、ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色固体（９４０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製４６：ｓｙｎ−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２．２４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２６．２ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸（０．９１６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（１．３７ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）及びｓｙｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．０１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、調製４２−Ｂを参照のこと）に添加し、及び１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（１００ｍｌ）並びにヂエチルエーテル（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合物の間で分割した。上記水層を分離し、及び酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル：シクロヘキサンを溶離液として（２５：７３〜５０：５０の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを白色固体（１．０７ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製４７：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（９８９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、調製４６を参照のこと）を１，４−ヂオキサン（４Ｍ、２０ｍｌ）中の塩化水素の溶液中に懸濁し、及び室温で３．５時間攪拌し、その後上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミドを白色固体（１．０４ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製４８：ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ヂクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（調製４７を参照のこと）及びトリエチルアミン（１１０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素気体下でヂクロロメタン（５ｍｌ）中の１，１’−カルボニルヂイミダゾール（３９９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１時間にわたり添加した。上記混合物を１８時間攪拌し、及びその後水（１０ｍｌ）で希釈した。上記有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（５：９５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミドを白色泡沫（２６９ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製４９：塩酸４−アミノメチル−３−フルオロフェノール
Figure 0004583761
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、水酸化パラヂウム（６００ｍｇ）、エタノール（６０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（６ｍｌ）の混合物を１８時間水素化した（６０ｐｓｉ）。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記フィルターケークをメタノールで洗浄し、及び上記ろ過物をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、塩酸４−アミノメチル−３−フルオロフェノール（４．７１ｇ）を得た。
Figure 0004583761
調製５０：ａｎｔｉ−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３ｇ、１７ｍｍｏｌ、調製４１を参照のこと）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド）（４．２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．４６ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）中で３０分間攪拌した。塩酸ａｎｔｉ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．３１ｇ、１７ｍｍｏｌ、引用文献Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７， ２０（２）， ２７９を参照のこと）及び４−メチルモルフォリン（３．７６ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記混合物を水及び酢酸エチルの間で分割し、及び上記有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜３：９７の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、単離した物質をｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、ａｎｔｉ−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを固体（４．２３ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５１：ａｎｔｉ−４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ、調製５０を参照のこと）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）中の４−フルオロフェノール（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．７１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び窒素気体下で６０℃で１８時間攪拌した。上記混合物を水及び酢酸エチルの間で分割し、及び上記有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜２：９８の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、単離した物質をｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、ａｎｔｉ−４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを固体（３．７１ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５２：ａｎｔｉ−４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0004583761
ａｎｔｉ−４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステル（３．７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、調製５２を参照のこと）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び１Ｍ水酸化リチウム溶液（１９ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、及び窒素気体下で１８時間攪拌した。２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、及び上記混合物をヂクロロメタン（３倍）で抽出した。上記混合した有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂエチルエーテルで粉砕し、及び得られた固体をｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、ａｎｔｉ−４−｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（２．４５ｇ）を得た。
Figure 0004583761
調製５３：ｓｙｎ−４−［（２−クロロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004583761
２−クロロニコチン酸（２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を窒素気体下でヂクロロメタン（３２０ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル（３．３２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、及びその後一滴のＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドを添加し、及び上記混合物を３時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、及び上記残留物をヂクロロメタン（１１０ｍｌ）中に溶解した。ヂクロロメタン（５０ｍｌ）中のｓｙｎ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルトシレート（６．１８ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、調製６２を参照のこと）及びトリエチルアミン（５．３１ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記混合物を窒素気体下で１８時間攪拌した。上記反応混合物を水（２倍 １００ｍｌ）、その後飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、クエン酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させて、ｓｙｎ−４−［（２−クロロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを橙色の固体（４．８０ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５４：ｓｙｎ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004583761
ｓｙｎ−４−［（２−クロロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、調製５３を参照のこと）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）中の４−フルオロフェノール（６６１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４９５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び窒素気体下で５５℃で１８時間攪拌した。上記混合物を水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の間で分割し、上記有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜１：９９の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを白色固体（１．０７８ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５５：ｓｙｎ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0004583761
炭素上の１０％パラヂウム（２５０ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）中のｓｙｎ−４−［（２−クロロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（１．０７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、調製５４を参照のこと）に添加した。上記混合物を６０ｐｓｉで３０分間水素化し、及びその後Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過した。上記フィルターケークをメタノールで洗浄し、及び上記混合したろ過物をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（０：１００〜１：９９の勾配）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−４−［（２−クロロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸を白色粉末（３６３ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５６：ｓｙｎ−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004583761
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、調製４１を参照のこと）を窒素気体下でヂクロロメタン（８０ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル（１．４９ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、及びその後一滴のＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドを添加し、及び上記混合物を１．２５時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させ、及び上記残留物をヂクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解した。ヂクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルトシレート（２．７７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、調製６２を参照のこと）及びトリエチルアミン（２．３８ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）の懸濁物を添加し、及び上記混合物を窒素気体下で１８時間攪拌した。上記混合物を水（２倍 ７５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタンを溶離液として（０：１００〜１：９９の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを橙色の固体（２．１８ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５７：ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004583761
炭酸セシウム（３．３８ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）及び３，４−メチレンヂオキシフェノール（７８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）中のｓｙｎ−４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（２．０３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、調製５６を参照のこと）の溶液に添加し、及び上記混合物を窒素気体下で１８時間５５℃で攪拌した。上記混合物を水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の間で分割し、上記有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物を、ヂクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサン−カルボン酸ベンジルエステルを橙色の固体（２．０７ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５８：ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0004583761
炭素上の１０％パラヂウム（５０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）中のｓｙｎ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、調製５７を参照のこと）に添加した。上記混合物を６０ｐｓｉで２時間水素化し、及びその後Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過した。上記フィルターケークをメタノールで洗浄し、及び上記混合したろ過物をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をメタノール：ヂクロロメタン（２：９８）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−４−｛［２−（ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体（５０ｍｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製５９：ｓｙｎ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルトシレート
Figure 0004583761
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（７０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）中に溶解し、及び上記混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をトルエン共沸（２倍 ５０ｍｌ）により乾燥させた。ベンジルアルコール（３６ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）、トルエン（２２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルフォン酸水和物（１５．９ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物をＤｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋｅトラップを用いて還流で２４時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びヂエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。形成された固体をろ過により単離し、及びヂエチルエーテルで洗浄し、及びその後４０℃でｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、上記表題の化合物（２７．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+２８３
調製６０：２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
Figure 0004583761
ヂオキサン（３００ｍｌ）中の３，４−ヂフルオロフェノール（２９．２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後ろ過した。エチル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸塩（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６（１８）， ２６７６−８８）（３０．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び新たに乾燥させた炭酸セシウム（７３．２ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を還流下で１８時間攪拌した。上記冷却した混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記残留物を水（１５００ｍｌ）及びエーテル（１５００ｍｌ）の間で分割し、及び上記層を分離した。上記水相をさらにエーテルで抽出し、及び上記混合した有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、その後塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、茶色油（４８．３ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中のこの中間体エステル及び１Ｎ水酸化リチウム溶液（４５０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間激しく攪拌した。上記テトラヒドロフランをｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留の水溶液を２Ｎ塩酸（ｃａ． １５０ｍｌ）を用いてｐＨ５まで酸性化した。上記溶液をエーテル（２倍）で洗浄し、及びその後さらなる２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）の添加によりさらに酸性化した。生ずる沈殿物をろ過し、及び乾燥させ、上記表題の化合物を白色固体（２５．９２ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製６１：ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（８．７２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．９９ｇ、５１．７５ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１１０ｍｌ）中の調製４２Ｂからのアミン（９．６４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記懸濁物を５分間攪拌した。塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（１１．２２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、続いて５−メチルサリチル酸（６．３３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ添加し、及び上記反応を室温で４８時間攪拌した。上記混合物をヂクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、及び水（２５０ｍｌ）で洗浄した。上記水層を、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３まで酸性化し、及び上記有機層で再分割した。この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留の橙色の油を酢酸エチル及びその後エーテルで粉砕し、生ずる固体をろ過し、エーテルで洗浄し、及び吸引下で乾燥させ、上記表題の化合物を白色結晶固体（９．９５ｇ）として得た。
Figure 0004583761
調製６２：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド
Figure 0004583761
乾燥ヂクロロメタン（６００ｍｌ）中の調製６１からの保護されたアミン（９．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を４℃まで冷却し、及び窒素でパージした。この溶液を塩化水素ガスで飽和し、及びその後さらなる３時間攪拌した。上記混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタンで共沸させた。上記生成物をエーテルで粉砕し、及び生ずる固体をろ過し、及び乾燥させて、上記表題の化合物（７．６ｇ）を得た。
Figure 0004583761
調製６３：ｓｙｎ−（４−｛［２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、調製４３を参照のこと）をＮ−メチルピローリヂノン（１０ｍｌ）中の３，４−ヂフルオロフェノール（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と混合し、及び８０℃で１６時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、及び上記溶液を酢酸エチル（４倍 ２５ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機溶液を１０％クエン酸溶液（２倍 ２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル：ペンタンを溶離液として（５０：５０）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ｓｙｎ−（４−｛［２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを白色固体（３４０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４６６
調製６４：ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−（４−｛［２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリヂン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１１．２５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、調製６３を参照のこと）を０℃でヂクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解した。塩化水素ガスを上記溶液中に４５分間攪拌しながら泡立たせ、及び上記混合物を０℃でさらなる２０分間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。上記水溶液をヂクロロメタンで抽出した。上記相を分離し、及び上記有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（７．３６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３６６
調製６５：ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
４−メチルサリチル酸（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（６５ｍｌ）中のｓｙｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ、調製４２−ｂを参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．８８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（６．２３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。上記混合物を室温で７２時間攪拌し、及びヂクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。水（１５０ｍｌ）を添加し、及び上記水層を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３まで酸性化した。上記相を分離し、及び上記有機相を水（２倍 １００ｍｌ）で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記有機溶液をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を熱い酢酸エチルで粉砕して、ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+３７１
調製６６：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、調製６５を参照のこと）をヂクロロメタン（４００ｍｌ）中に懸濁し、及び０℃まで冷却した。上記混合物を窒素下でパージし、及び塩化水素ガスを上記混合物中に１０分間泡立たせ、飽和溶液を得た。上記反応混合物を４℃で３時間攪拌し、及びその後ｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をヂクロロメタン（２倍）で共蒸発させ、及びヂエチルエーテルで粉砕した。得られた物質をろ過により単離し、及びヂエチルエーテルで洗浄し、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミドを白色固体（４．２１ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+２４９
調製６７：ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（１．６８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）（調製６６を参照のこと）、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１．０３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、調製４１を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（４．６ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）に添加し、及び上記混合物を室温で窒素気体下で１６時間攪拌した。追加の塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（０．５６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物をさらなる２時間攪拌した。上記反応混合物を１Ｎ塩酸及びヂクロロメタンの間で分割した。上記相を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン（２倍）で抽出した。上記混合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。得られた物質を酢酸イソプロピルから再結晶化し、ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドを白色固体（１．３ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４０６
調製６８：ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（２４５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）中の塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、調製６２を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４９２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（０．６５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、調製４１を参照のこと）、及びトリエチルアミン（０．９６ｍｌ、８．７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び上記混合物を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分割した。上記層を分離し、及び上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４０６
調製６９：ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
Figure 0004583761
３−メチルサリチル酸（２．７４ｇ、１８ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（４５ｍｌ）中のｓｙｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ、調製４２−ｂを参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．１９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（４．９７ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。上記混合物を室温で４０時間攪拌し、及びヂクロロメタン及び水（７５ｍｌ）の間で分割した。上記水層をヂクロロメタンで抽出し、及び上記混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。得られた物質をろ過により単離し、ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．１４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３４９
調製７０：塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミド
Figure 0004583761
ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、調製６９を参照のこと）をヂクロロメタン（１７ｍｌ）中に懸濁し、及び０℃まで冷却した。塩化水素ガスを上記混合物をとおして２０分間泡立たせ、及び上記混合物を室温まで温め、及び１６時間攪拌した。塩化水素を上記混合物を通してさらなる１５分間泡立たせ、及び上記混合物を室温で１５分間攪拌した。メタノールを上記反応混合物に添加し、及び上記溶媒をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミド（０．９６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+２４９
調製７１：ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 0004583761
塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル−３−エチルカルボヂイミド（０．８１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩酸ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミド（０．９６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、調製７０を参照のこと）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（４９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、調製４１を参照のこと）、及びヂイソプロピルアミン（２．２ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び上記混合物を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタン及び水の間で分割した。上記層を分離し、及び上記有機層を１０％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（０．７１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４０６
調製７２：２−（３，４−ヂクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004583761
エチル２−クロロ−５−フルオロニコチン酸塩（５．０９ｇ、２５ｍｍｏｌ、引用文献Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６（１８）２６７−８８を参照のこと）及び３，４−ヂクロロフェノール（６．１１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン中に溶解し、及び上記溶液をアルゴンでパージした。無水炭酸セシウム（１２．２１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を還流下で１７時間熱した。上記反応混合物を水（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）の間で分割した。上記水層を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３まで酸性化し、及び上記相を分離した。上記水層を酢酸エチル（２倍 １００ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、赤色油を得た。単離した物質を酢酸エチル中に再溶解し、及び５％炭酸カリウム溶液（２倍 ２００ｍｌ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２倍 ２００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。上記有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル：ペンタンを溶離液として（４：９６）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、２−（３，４−ヂクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステルを無色の油として得、それを静止して結晶化させた（４．９５ｇ）。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+３５２
調製７３：２−（３，４−ヂクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
Figure 0004583761
２−（３，４−ヂクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル（４．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、調製７２を参照のこと）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した。水（２７ｍｌ）及び水酸化リチウム（１．５６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を激しく７時間攪拌した。上記反応混合物を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ５まで酸性化し、及び上記混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の間で分割した。上記水層を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３まで酸性化し、及び上記相を分離した。上記水相を酢酸エチル（２倍 ５０ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、２−（３，４−ヂクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸を白色固体（４．４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+３４８
調製７４：２−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004583761
上記表題の化合物を調製７２中に示される手順にしたがって２３％収率でエチル２−クロロ−５−フルオロニコチン酸塩及び３，５−ヂフルオロフェノールから調製した。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+３７１
調製７５：２−（３，５−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
Figure 0004583761
２−（３，４−ヂクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル（０．６８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、調製７４を参照のこと）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に溶解した。水（４．５ｍｌ）及び水酸化リチウム（２３９ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を激しく７時間攪拌した。上記反応混合物を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ５まで酸性化し、及び上記混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分割した。上記水層を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３まで酸性化し、及び上記相を分離した。上記水相を酢酸エチル（２倍 ２５ｍｌ）で抽出し、及び上記混合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、２−（３，５−ヂフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸を白色固体（０．５７ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］-２６８
調製７６：酢酸３−シクロブトキシ−フェニルエステル
Figure 0004583761
酢酸３−ヒドロキシ−フェニルエステル（１ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素気体下でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシクロブタノール（０．５８ｇ、８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（２．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルアゾヂカルボキシレート（１．５７ｍｌ、８ｍｍｏｌ）と混合した。上記混合物を室温まで温め、及び１６時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記残留物を酢酸エチル：ペンタンを溶離液として（０：１００〜１５：８５の勾配）用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸３−シクロブトキシ−フェニルエステル（３４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+２０７
調製７７：３−シクロブトキシ−フェノール
Figure 0004583761
酢酸３−シクロブトキシ−フェニルエステル（３４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）中に溶解し、及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２４時間攪拌し、及びその後２Ｍ塩酸で酸性化した。上記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、及び上記有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ−ｖａｃｕｏで濃縮させ、３−シクロブトキシ−フェノール（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+１６５
ニコチンアミド誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
式（１）のニコチンアミド誘導体のＰＤＥ４阻害活性は化合物のＰＤＥ４によるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する能力により決定される（また引用文献１を参照のこと）。トリチウム標識したｃＡＭＰをＰＤＥ４と共にインキュベートする。インキュベーションに続いて、生成された放射性標識ＡＭＰは珪酸イトリウムＳＰＡビーズに結合することができる。これらのＳＰＡビーズは続いてシンチレーション計測により定量されうる光を産出する。ＰＤＥ４阻害剤の添加はｃＡＭＰからのＡＭＰの形成を妨げ、及びカウントは減少される。ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ50はＰＤＥ４のみ（阻害剤なし）コントロールウェルに比較してカウントにおいて５０％の減少を引き起こす化合物濃度として定義されうる。
式（１）のニコチンアミド誘導体の抗炎症特性はそれらのヒト末梢血単核細胞からのＴＮＦα放出を阻害する能力により示される（また引用文献２を参照のこと）。静脈血を健康なボランティアから集め、及び単核細胞をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｆｉｃｏｌｌ）クッションをとおした遠心分離により精製する。これらの細胞からのＴＮＦα生成をリポポリサッカライドの添加により刺激する。ＬＰＳ存在下での１８時間のインキュベーション後、上記細胞上清を除去し、及び上記上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡにより決定する。ＰＤＥ４阻害剤の添加は生成されるＴＮＦαの量を減少させる。ＬＰＳ刺激されたコントロールウェルに比較してＴＮＦα産生の５０％阻害を与える化合物濃度に等しい、ＩＣ50を決定する。
全ての例は上記に示した分析において試験され、及び３００ｎＭ未満のＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）を有することがわかった。そしてほとんどの試験された化合物について、それらは１００ｎＭ未満のＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）を有することがわかった。
例示目的のために、以下の表は本発明のいくつかの代表的な例の正確なＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）を示す：
Figure 0004583761
Figure 0004583761
引用文献
Figure 0004583761

Claims (8)

  1. 以下の式：
    Figure 0004583761
    の化合物又はその医薬として許容される塩。
  2. 以下の式：
    Figure 0004583761
    の化合物又はその医薬として許容される塩。
  3. 以下の式の化合物：
    Figure 0004583761
    を以下の式の化合物：
    Figure 0004583761
    と反応させる段階を含む点で特徴付けられる、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩の製造方法。
  4. 以下の式の化合物：
    Figure 0004583761
    を以下の式の化合物：
    Figure 0004583761
    と反応させる段階を含むことを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩の製造方法。
  5. 慣例の医薬として無害の賦形剤及び／又は添加物と共に、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
  6. 慣例の医薬として無害の賦形剤及び／又は添加物と共に、請求項２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
  7. 医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
  8. 医薬としての使用のための、請求項２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
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