HRP20040708A2 - Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors - Google Patents

Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Info

Publication number
HRP20040708A2
HRP20040708A2 HR20040708A HRP20040708A HRP20040708A2 HR P20040708 A2 HRP20040708 A2 HR P20040708A2 HR 20040708 A HR20040708 A HR 20040708A HR P20040708 A HRP20040708 A HR P20040708A HR P20040708 A2 HRP20040708 A2 HR P20040708A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
alkyl
group
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HR20040708A
Other languages
English (en)
Inventor
Bailey Simon
Colette Louise Gautier Elisabeth
John Henderson Alan
Victor Magee Thomas
Marfat Anthony
Paul Mathias John
Gordon Mcleod Dale
Marina Monaghan Sandra
Luzia Christa Stammen Blanda
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0203196A external-priority patent/GB0203196D0/en
Priority claimed from GB0220999A external-priority patent/GB0220999D0/en
Priority claimed from GB0224453A external-priority patent/GB0224453D0/en
Priority claimed from GB0227139A external-priority patent/GB0227139D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HRP20040708A2 publication Critical patent/HRP20040708A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na derivate nikotinamida opće formule :
[image]
u kojoj R1, R2, R3, R4, X, Y, i Z imaju niže navedeno značenje,
i na postupke za njihovo dobivanje, međuprodukte koji se upotrebljavaju za dobivanje, pripravke koji ih sadržavaju i upotrebe takvih derivata.
3’,5’-cikličke nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) sadržavaju veliku klasu enzima podijeljenih u najmanje jedanaest različitih porodica koje su strukturno, biokemijski i farmakološki različite jedna od druge.
Enzimi unutar svake porodice se uobičajeno označavaju kao izoenzimi, ili izozimi. Unutar tog razreda je uključeno ukupno više od petnaest genskih produkata, i daljnja raznolikost rezultira iz različitog spajanja i post-translacijske obrade tih genskih produkata. Ovaj izum se najprije odnosi na četiri genska produkta iz četvrte porodice PDE, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D. Ti enzimi se zajedno označavaju kao izooblici ili podtipovi PDE4 porodice izozima.
PDE4 su karakterizirani selektivnom, visokoafinitetnom hidrolitičkom degradacijom drugog messenger cikličkog nukleotida, adenozin 3’,5’-cikličkog monofosfata (cAMP), i osjetljivošću na inhibiciju rolipramom. Posljednjih godina je otkriven određen broj selektivnih inhibitora PDE4, i korisni farmakološki učinci koji proizlaze iz te inhibicije su pokazani na raznim modelima bolesti (vidi, npr. Torphy i sur., Environ. HealthPerspect., 1994, 102 Suppl. 10, str. 79-84; Duplantier i sur., J. Med. Chem., 1996, 39, str. 120-125; Schneider i sur., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, str. 211-217; Banner i Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, str. 93-98; Barnette i sur., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, str. 674-679; Wright i sur., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, str. 1001-1008; Manabe i sur., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, str. 97-107 i Ukita i sur., J. Med. Chem., 1999, 42, str. 1088-1099). Prema tome, i dalje postoji značajan interes u struci s obzirom na otkriće daljnjih selektivnih inhibitora PDE4.
U struci su već postignuti uspješni rezultati u otkrivanju i razvoju selektivnih PDE4 inhibitora. In vivo, PDE4 inhibitori smanjuju utjecanje eozinofila u pluća životinja izloženih alergenu, dok također smanjuju bronhokonstrikciju i pojačanu bronhijalnu reaktivnost do koje dolazi nakon izlaganja alergenu. PDE4 inhibitori također suprimiraju aktivnost imunih stanica (uključujući CD4+ T-limfocite, monocite, mast stanice, i bazofile), smanjuju plućni edem, inhibiraju ekscitatorni neadrenergički nekolinergički neuroprijenos (eNANC), potenciraju inhibitorni neadrenergički nekolinergički neuroprijenos (iNANC), smanjuju mitogenezu glatkih mišića dišnih putova, i induciraju bronhodilataciju. PDE4 inhibitori također suprimiraju aktivnost brojnih upalnih stanica povezanih s patofiziologijom KOPB, uključujući monocite/makrofage, CD4+ T-limfocite, eozinofile i neutrofile.
PDE4 inhibitori također smanjuju mitogenezu vaskularnih glatkih mišića i snažno interferiraju sa sposobnošću epitelnih stanica zračnih putova da generiraju upalne medijatore. Preko otpuštanja neuralnih proteaza i kiselih hidrolaza iz njihovih granula, i razvijanja reaktivnih kisikovih spojeva, neutrofili pridonose uništenju tkiva povezanom s kroničnom upalom, i dalje su uključeni u patologiju stanja kao što je emfizem. Prema tome, PDE4 inhibitori su naročito korisni za liječenje velikog broja upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja ili stanja i za rane i neki od njih su u kliničkom razvoju uglavnom za liječenje astme, KOPB, bronhitisa i emfizema.
Učinci PDE4 inhibitora na razne reakcije upalnih stanica se mogu upotrijebiti kao temelj za profiliranje i odabir inhibitora za daljnju studiju. Ti učinci uključuju povišenje cAMP i inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulacije, kemotaksije, i otpuštanja tumor nekrotskog faktora alfa (TNFα) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Već su sintetizirani neki nikotinamidni derivati koji imaju PDE4 inhibitorno djelovanje. Na primjer, patentna prijava br. WO 98/45268 otkriva derivate nikotinamida koji djeluju kao selektivni inhibitori PDE4D izozima. Ti selektivni PDE4D inhibitori su predstavljeni sljedećom formulom:
[image]
gdje r može biti jednak 0, (A)m može biti kisik i (B)n može biti NH, o može biti jednak 0 ili 1, R2 i R3 mogu biti uzeti zajedno s ugljikom za koji su vezani, da formiraju (C3-C7)cikloalkilni prsten, (D)p može biti odsutan ili može biti -NH- ili -N(C1-C6)alkil-, q može biti jednak 0 ili 1, R4 može biti odsutan ili može predstavljati karboksi, R1 može biti odabran od brojnih supstituenata, među kojima (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C6-C10)aril ili (ne)zasićena (C3-C7)heterociklička skupina, pritom svaki od spomenutih cikloalkila, arila ili heterocikla može biti po potrebi supstituiran s jednim do tri supstituenta.
Patentna prijava br. WO 01/57036 također otkriva derivate nikotinamida koji su PDE4 inhibitori, korisni za liječenje raznih upalnih alergijskih i respiratornih bolesti i stanja, formule :
[image]
gdje: n je 1 ili 2, m je 0 do 2, Y je =C(RE)- ili -[N→(O)]-, W je -O-, -S(=O)t ili -N(R3)-, Q predstavlja razne prstene, među kojima monocikličke (C5-C7)cikloalkil skupine, Z je –OR12, -C(=O)R12 ili CN i R12 je odabran od: alkil, alkenil, cikloalkil, fenil, benzil i monocikličkih heterocikličkih skupina.
Međutim, još postoji velika potreba za dodatnim PDE4 inhibitorima koji pokazuju poboljšani terapijski indeks s mogućim manjim nuspojavama, kao što je, na primjer, povraćanje.
Prema tome, ovaj izum se bavi novim derivatima nikotinamida opće formule (1):
[image]
u kojoj:
R1 i R2 su svaki član nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo, cijano, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi,
X je -O-, -S- ili -NH-,
R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koja se sastoji od halo, cijano, trifluormetil, trifluoretil, trifluormetoksi, trifluoretiloksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)tioalkil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)alkil), hidroksi, -O-C(=O)(C1-C4)alkil, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkiloksi, ili
bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1) do (1.4):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1) do (1.4) za ostali dio formule (1),
Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, pritom je spomenuta fenil skupina po potrebi supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(C1-C4)alkil, karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil i C(=O)NH2,
Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.15):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do1,15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.15) za preostali dio R4 formule (1),
ili alternativno Y-Z zajedno predstavljaju skupinu formule (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1),
i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil-COOH, -(C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil, ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil skupina, gdje spomenuti fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil skupine su svaka po potrebi supstituirane s 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), C(=O)O(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil,
ili, ako je prikladno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i njihovi metaboliti,
pod uvjetom da:
kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil,
R2 je atom vodika,
X je -O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi,
Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil (C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana sa halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi ili hidroksi, i
Z je radikal –C(=O)-
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa (C1-C3)alkil,
fenil ili 5-ili 6-člani heterociklički prsten koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili fenil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi,
i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i
Y-Z predstavlja parcijalnu formulu (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.16) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.16) za preostali dio –R4 formule (1),
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili 5- ili 6- članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi,
i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i
Y ima parcijalnu formulu (1.6):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i
Z je radikal –C(=O)-,
onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadržava 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S.
Ustanovljeno je da su ti nikotinamidni derivati inhibitori PDE4 izoenzima, naročito korisni za liječenje upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti i stanja ili za rane, koji pokazuju izvrsnu terapijsku korist i terapijski indeks.
U gornjoj općoj formuli (1), halo označava atom halogena odabran iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, brom i jod, naročito fluor ili klor.
(C1-C4)alkil ili (C1-C6)alkil radikali označavaju ravnolančanu ili razgranatu skupinu koja pojedinačno sadržava 1 do 4 i 1 do 6 ugljikovih atoma. To se također primjenjuje ako oni nose supstituente ili se pojavljuju kao supstituenti drugih radikala, na primjer u (C1-C4)alkoksi radikalima, (C1-C4)tioalkil radikalima, (C1-C4)haloalkil radikalima, hidroksi(C1-C4)alkil radikalima, C(=O)O(C1-C4)alkil radikalima itd.... Primjeri odgovarajućih (C1-C4)alkil i (C1-C6)alkil radikala su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, terc-butil, pentil i heksil. Primjeri odgovarajućih (C1-C4)alkoksi radikala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sec-butiloksi i terc-butiloksi. Primjeri odgovarajućih (C1-C4)tioalkil radikala su tiometil, tioetil, tio-n-propil, tio-izo-propil, tio-n-butil, tio-izo-butil, tio-sec-butil i tio-terc-butil. (C1-C4)haloalkil radikali su alkil radikali supstituirani sa halo. Oni mogu sadržavati 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma halogena, ako nije drukčije navedeno. Spomenuti halo je poželjno fluor, klor, brom ili jod, naročito fluor ili klor. Na primjer u fluor-supstituiranom alkil radikalu, metil skupina može biti prisutna kao trifluormetil skupina. Isto se odnosi na hidroksi(C1-C4)alkil radikale, osim što su oni alkil radikali supstituirani sa hidroksi skupinom (-OH). Prema poželjnom ostvarenju spomenutog izuma, takvi radikali sadržavaju jedan hidroksi supstituent. Primjeri odgovarajućih hidroksi(C1-C4)alkil radikala su hidroksimetil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
(C3-C8)cikloalkil radikali predstavljaju 3-člane do 8-člane zasićene monocikličke prstene. Primjeri odgovarajućih (C3-C8)cikloalkil radikala su naročito ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Ti radikali mogu biti po potrebi supstituirani kako je navedeno u definiciji R3. Primjeri supstituiranih (C3-C8)cikloalkil radikala su na primjer 2-metilcikloheksil, 3-metilcikloheksil, 4-metilcikloheksil, 5-metilcikloheksil, 6-metilcikloheksil, 2-hidroksicikloheksil, 3-hidroksicikloheksil, 4-hidroksicikloheksil, 5-hidroksicikloheksil, 6-hidroksicikloheksil, 2-fluorcikloheksil, 3-fluorcikloheksil, 4-fluorcikloheksil, 5-fluorcikloheksil, 6-fluorcikloheksil 2-metil-3-hidroksicikloheksil, 2-metil-4-hidroksicikloheksil, 2-hidroksi-4-metilcikloheksil, itd....
U gornjoj općoj formuli (1), heteroaril je radikal monocikličkog ili policikličkog aromatskog sustava koji ima 5 do 14 članova prstena, koji sadržava 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, ovisno o broju i kvaliteti ukupnog broja članova prstena. Primjeri heteroatoma su dušik (N), kisik (O) i sumpor (S). Ako sadržava nekoliko heteroatoma, oni mogu biti jednaki ili različiti. Heteroaril radikali također mogu biti nesupstituirani, monosupstituirani ili polisupstituirani, kako je navedeno u definiciji R3 i R4 iznad, za opću formulu (1) prema ovom izumu. Poželjno, heteroaril je monociklički ili biciklički aromatski radikal koji sadrži 1, 2, 3 ili 4, naročito 1, 2 ili 3, identična ili različita heteroatoma odabrana iz skupine koju sačinjavaju N, O i S. Naročito poželjno, heteroaril je monociklički ili biciklički aromatski radikal koji ima 5 do 10 članova prstena, naročito 5-člani do 6-člani monociklički aromatski radikal koji sadržava (i) od 1 do 4 heteroatoma dušika ili (ii) 1 ili 2 heteroatoma dušika i 1 heteroatom kisika ili 1 heteroatom sumpora ili (iii) 1 ili 2 heteroatoma kisika ili sumpora. Primjeri odgovarajućih heteroaril radikala su radikali izvedeni iz pirola, furana, furazana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola, tetrazola, triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, indola, izoindola, indazola, purina, naftiridina, ftalazina, kinolina, izokinolina, kinoksalina, kinazolina, cinolina, i benzo-kondenziranih derivata tih heteroarila, kao što su, na primjer, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, i benzotiazol.
Naročito poželjni su heteroaril radikali odabrani od pirolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, 1,2,4-oksadiazolila, 1,3,4-oksadiazolila, furanila, tienila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, i pirazinila. Dušikovi heteroaril radikali mogu također biti prisutni kao N-oksidi ili kao kvaternarne soli.
U općoj formuli (1) prema ovom izumu, kad je radikal mono- ili poli-supstituiran, spomenuti supstituent može biti smješten na bilo kojem željenom položaju. Također, kad je radikal polisupstituiran, spomenuti supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ako nije drukčije navedeno.
Derivati nikotinamida formule (1) se mogu pripraviti pomoću uobičajenih postupaka, kao npr. prema ilustrativnim postupcima u kojima R1, R2, R3, R4, X, Y, i Z su kako je ranije definirano za derivate nikotinamida formule (1), ako nije drukčije navedeno.
Ako Z u općoj formuli (1) predstavlja skupinu parcijalne formule (1.9) do (1.15), derivati nikotinamida formule (1) mogu se pripraviti počevši od spoja formule (2.1):
[image]
pritom R1, R2, X, R3 i Y su kako je prethodno opisano za derivate nikotinamida formule (1).
Ako Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.11), (1.12) ili (1.14), spojevi formule (2.1) mogu reagirati s odgovarajućim R4 derivatom sulfonil klorida (R4SO2Cl ili R4NHSO2Cl ili R4C(=O)NHSO2Cl) u odgovarajućem otapalu (npr. diklormetanu) i u prisutnosti organske baze (npr. trietilamina) pri temperaturi koja se kreće od 0 ºC do sobne temperature (oko 20 ºC).
Ako Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.9), (1.13) ili (1.15), spojevi formule (2.1) mogu reagirati s odgovarajućim R4-derivatom karboksilne kiseline (R4COOH ili R4SO2NH-CH2-COOH ili R4C(=O)NH-CH2-COOH) upotrebom aktivirajućeg sredstva u prisutnosti odgovarajućeg otapala (npr. dimetilformamida) i organske baze (npr. N-metilmorfolina) na sobnoj temperaturi. Aktivacija kiseline se može postići upotrebom na primjer:
1-hidroksibenzotriazola i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida, ili
karbonildiimidazola, ili
oksalil klorida i dimetilformamida (s diklormetanom kao otapalom), ili
o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorfosfata (HATU reagens).
Ako Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.10), spojevi formule (2.1) mogu reagirati s karbonildiimidazolom u odgovarajućem otapalu (kao što je diklormetan) ili s ekvivalentom fosgena (kao što je trifosgen) i dobiveni međuprodukt reagira s aminom koji ima supstituent R4.
Treba naglasiti da kad R3 i R4 u derivatima nikotinamida formule (1) predstavljaju alkoksi supstituirane fenil prstene, te strukture se mogu prevesti u hidroksi analog upotrebom određenih uvjeta uklanjanja zaštite koji su dobro poznati stručnjacima. Slično kad R4 sadrži estersku funkcionalnu skupinu, te strukture se mogu lako prevesti u karboksilnu kiselinu jednostavnom saponifikacijom upotrebom alkalijskog metalnog hidroksida, što je dobro poznato stručnjacima.
Spojevi opće formule (2.1) se mogu pripraviti uklanjanjem zaštitne skupine "Prot" iz spojeva opće formule (3.1):
[image]
gdje R1, R2, X, R3 i Y su kako je prethodno opisano za derivate nikotinamida formule (1), i Prot je odgovarajuća zaštitna skupina, koja uključuje, ali nije ograničena na, benzil ili karbamat (npr. butoksikarbonil), postupcima koji su dobro poznati stručnjacima.
Spojevi formule (3.1) se mogu pripraviti preko dva sintetička puta. Prvi sintetički put je prikazan na shemi 1:
[image]
gdje R1, R2, X, R3, Y i Prot su kako je prethodno opisano, i R' predstavlja (C1-C4)alkil radikal.
U tipičnom postupku nikotinat ester formule (6) može reagirati s odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom formule R3XH (7) u odgovarajućem otapalu (na primjer dimetilformamidu ili dioksanu) koje sadrži bazu, oka što je cezij karbonat, pri temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 100 ºC, da nastane spoj formule (5,1). On se može saponificirati s alkalijskim hidroksidom da se dobije kiselina formule (4.1), koja se zatim prevede u spoj formule (3) reakcijom s monozaštićenim diaminom formule NH2-Y-Prot, upotrebom aktivirajućeg sredstva kao što su ona opisana u jednom od aktivacijskih postupaka navedenih ranije (tj. a) 1-hidroksibenzotriazola i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida ili b) karbonildiimidazola ili c) oksalil klorida i dimetilformamida ili d) HATU reagensa s diklormetanom kao otapalom).
Prema drugoj alternativi, spojevi formule (3.1) se mogu pripraviti kako je prikazano u shemi 2:
[image]
gdje R1, R2, X, R3, Y, R' i Prot su kako je prethodno opisano.
U tipičnom postupku, nikotinat ester formule (6) se može hidrolizirati upotrebom alkalijskog metalnog hidroksida do nikotinske kiseline formule (5,2), koja reagira s monozaštićenim diaminom formule NH2-Y- Prot, upotrebom jednog od aktivacijskih postupaka prethodno navedenih. Klorpiridin formule (4,2), dobiven u prethodnom koraku, može zatim reagirati s odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom formule R3XH (7) u odgovarajućem otapalu (na primjer dimetilformamidu ili dioksanu) koje sadrži bazu, kao npr. cezij karbonat, pri temperaturama koje se kreću od sobne temperature (oko 20 ºC) do 100 ºC.
Spojevi formule (6) i (7), kao i monozaštićeni diamin formule NH2-Y-Prot, su ili komercijalni ili se mogu pripraviti uobičajenim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima.
Kad Y-Z u općoj formuli (1) predstavlja skupinu parcijalne formule (1.16), derivati nikotinamida formule (1) se mogu pripraviti počevši od spoja formule (2.2):
[image]
gdje R1, R2, X, i R3 su kako je prethodno opisano za derivate nikotinamida formule (1), reakcijom amina koji ima R4 supstituent i upotrebom jednog od prethodno navedenih aktivacijskih postupaka.
Spojevi formule (2.2) se mogu pripraviti počevši od odgovarajućeg estera formule (3.2):
[image]
gdje R1, R2, X i R3 su kako je prethodno opisano za derivate nikotinamida formule (1) i R" predstavlja (C1-C4)alkil radikal ili benzil radikal. Ako R" predstavlja (C1-C4)alkil radikal, spojevi formule (2.2) se dobivaju saponifikacijom prema standardnim postupcima, inače se spojevi formule (2.2) dobivaju hidrogeniranjem prema standardnim postupcima koji si dobro poznati stručnjacima.
Spojevi formule (3.2) se mogu pripraviti prema dva sintetička puta. Prvi sintetički put je prikazan u shemi 3:
[image]
gdje R1, R2, X, R3, R' i R" su kako je prethodno opisano.
U tipičnom postupku, nikotinska kiselina formule (5,2), koja se dobiva iz spoja formule (6) kako je prethodno opisano, može reagirati s alkil-4-aminocikloheksilkarboksilatom pomoću jednog od prethodno navedenih aktivacijskih postupaka. Klorpiridin formule (4,3) zatim reagira s odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom formule R3XH (7) u odgovarajućem otapalu (na primjer dimetilformamidu ili dioksanu) koje sadrži bazu, kao što je cezij karbonat, pri temperaturama koje se kreću od sobne temperature (oko 20 ºC) do 100 ºC.
Prema drugoj alternativi, spojevi formule (3.2) se mogu također pripraviti direktno iz spojeva formule (4.1) kako je prethodno opisano:
[image]
reakcijom s alkil-4-aminocikloheksilkarboksilatom, upotrebom jednog od ranije spomenutih aktivacijskih postupaka. Spomenuti spoj formule (4.1) se može pripraviti kako je već opisano ranije u tekstu.
Prema konačnoj alternativi, derivati nikotinamida formule (1) se također mogu pripraviti reakcijom kiseline formule (4.1), kako je prethodno opisano:
[image]
s aminskim derivatom formule (8): NH2-Y-Z-R4, upotrebom jednog od ranije spomenutih aktivacijskih postupaka. Spomenuti spoj formule (4.1) se može pripraviti kako je već opisano ranije u tekstu.
Aminski derivat formule (8) se može pripraviti prema sljedećoj shemi 4:
[image]
gdje R4, Z i Y su kako je prethodno opisano za derivate nikotinamida formule (1) i Prot je odgovarajuća zaštitna skupina, koja uključuje ali nije ograničena na benzil ili karbamat (npr. butoksikarbonil).
U tipičnom postupku, zaštićeni amin Prot-NH-Y može reagirati s kiselinom formule (10), upotrebom jednog od prethodno navedenih aktivacijskih postupaka. Uklanjanjem zaštite s dobivenog spoja formule (9) postupcima koji su dobro poznati stručnjacima, se dobiva amin formule (8).
Spojevi formule (10), kao i monozaštićeni amin formule Y-Prot-NH-Y, su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjaku.
Sve gornje reakcije i priprave novih početnih materijala koje se upotrebljavaju u prethodnim postupcima su uobičajene i odgovarajući reagensi i reakcijski uvjeti za njihovo provođenje ili pripravu, kao i postupci za izolaciju željenih produkata će biti dobro poznati prosječnim stručnjacima područja, s referencom na prethodnike u literaturi i njihove primjere i priprave.
Za neke od koraka gore opisanog postupka priprave derivata nikotinamida formule (1), može biti potrebno zaštititi potencijalne reaktivne funkcionalne skupine za koje se ne želi da reagiraju. U takvom slučaju, može se upotrijebiti bilo koji kompatibilni zaštitni radikal. Naročito se mogu upotrijebiti postupci kao što su oni opisani od T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ili od McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).
Također, derivati nikotinamida formule (1), kao i međuprodukti za njihovo dobivanje se mogu pročistiti prema raznim dobro poznatim postupcima, kao što je, na primjer, kristalizacija ili kromatografija.
Prema prvom aspektu, naročito poželjni su derivati nikotinamida formule (1) u kojima:
R1 i R2 su, svaki pojedinačno, nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo, cijano, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi,
X je -O-,
R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)tioalkil, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkoksi, ili
biciklička skupina koja odgovara jednoj od sljedećih struktura (1.1) do (1.4):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1) do (1.4) za preostali dio formule (1),
Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana s 1 do 3 supstituenta, svaki ej nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(C1-C4)alkil, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil i –C(=O)NH2,
Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio R4 formule (1),
ili alternativno Y-Z zajedno predstavljaju skupinu formule (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1),
i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-COOH, (C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil, ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil skupina, gdje spomenute fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil skupine su svaka po potrebi supstituirane s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina, C(=O)O(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil,
ili, ako je prikladno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i njihovi metaboliti,
pod uvjetom da:
1) kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran s (C1-C4)tioalkil na položaju 3 ili 4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi,
Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezivanja svake parcijalne formule za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezivanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana sa halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi ili hidroksi, i
Z je radikal -C(=O)-,
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa (C1-C3)alkil,
fenil ili 5-ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenil ili 5-ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi,
2) i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran s (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i
Y-Z predstavlja parcijalnu formulu (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1),
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi,
3) i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i
Y je parcijalna formula (1.6):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i
Z je radikal –C(=O)-,
onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S.
Još poželjniji su derivati nikotinamida formule (1) u kojima:
R1 i R2 su svaki član nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo,
X je –O-,
R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)cikloalkoksi i (C1-C4)tioalkil, ili
bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1), (1.3) ili (1.4) za preostali dio formule (1),
Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuti fenil je po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, C(=O)O(C1-C4)alkil i hidroksi(C1-C4)alkil,
Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.8) do (1.11) i (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio R4 formule (1),
ili alternativno Y-Z zajedno predstavljaju skupinu formule (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1),
i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-COOH, (C1-C4)-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi(C1-C4)alkil i hidroksi, ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil skupina, gdje spomenute fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil skupine su svaka po potrebi supstituirane s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), C(=O)O(C1-C4)alkil, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi(C1-C4)alkil i hidroksi,
ili, ako je prikladno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihove izomere, tautomere, solvate, polimorfe, izotopne varijacije i metabolite,
pod uvjetom da:
kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo,
R2 je atom vodika
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo i (C1-C3)alkil,
Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana sa hidroksi, i
Z je radikal –C(=O)-
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa (C1-C3)alkil,
fenil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, ili
(C1-C6)alkil, po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenil ili 5-ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi,
i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo,
R2 je atom vodika,
X je -O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo i (C1-C3)alkil, i
Y-Z je parcijalna formula (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –R4 formule (1),
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi,
i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo,
R2 je atom vodika,
X je -O-,
R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo i (C1-C3)alkil,
Y je parcijalna formula (1.6):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i
Z je radikal –C(=O),
onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S.
Čak još poželjniji su derivati nikotinamida formule (1) u kojima:
R1 je atom vodika ili fluor i R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil po potrebi supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, brom, metil, etil, metoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, ciklopropil, ciklobutiloksi, i metiltio, ili
bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1), (1.3) ili (1.4) za preostali dio formule (1),
Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1),
i gdje R5 je benzil skupina supstituirana hidroksi supstituentom na prstenu,
Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio R4 formule (1),
ili alternativno Y-Z zajedno predstavljaju skupinu formule (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –R4 formule (1),
i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju:
fenil po potrebi supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina, -C(=O)-O-metil, fluor, klor, metil, izo-propil, metoksi i hidroksi, ili
naftil po potrebi supstituiran sa hidroksi,
piridil po potrebi supstituiran sa hidroksi ili –C(=O)-Ometil skupinom,
(C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil,
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)Ometil, -C(=O)Oetil, (C3-C8)cikloalkil i fenil, gdje spomenuti fenil je po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil, metoksi i hidroksi,
ili, ako je prikladno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i metaboliti,
pod uvjetom da:
kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i fluor,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran sa -S-metilom na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil i etil,
Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i kad R5 je benzil po potrebi supstituiran sa hidroksi, i
Z je radikal -C(=O)-
onda R4 ne može biti:
nesupstituirani (C3-C8)cikloalkil,
fenil po potrebi supstituiran sa hidroksi, fluor, klor, metil, izo-propil ili metoksi ili (C1-C3)alkoksi,
piridil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenilom po potrebi supstituiranim sa hidroksi, fluor, klor, metil ili metoksi,
i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i fluor,
R2 je atom vodika,
X je –O-,
R3 je fenil supstituiran sa –S-metilom na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil i etil, i
Y-Z predstavlja parcijalnu formulu (1.16):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1),
onda R4 ne može biti:
(C3-C8)cikloalkil ili
(C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenilom po potrebi supstituiranim sa hidroksi, fluor, klor, metil i metoksi,
i kad:
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i fluor,
R2 je atom vodika,
X je -O-,
R3 je fenil supstituiran sa -S-metilom na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil i etil,
Y je parcijalna formula (1.6):
[image]
gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i
Z je radikal -C(=O)-,
onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi.
Naročito poželjni primjeri derivata nikotinamidnih spojeva formule (1) su kako je opisano u dijelu primjera niže u tekstu.
Derivati nikotinamida formule (1) se mogu također po potrebi transformirati u farmaceutski prihvatljive soli. Naročito, te farmaceutski prihvatljive soli derivata nikotinamida formule (1) uključuju kisele adicijske i njihove bazične soli.
Prikladne kisele adicijske soli se formiraju iz minerala i organskih netoksičnih kiselina koje formiraju netoksične soli. Odgovarajući primjeri tih kiselih adicijskih soli su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hidrogen fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat soli.
Odgovarajuće bazične soli se dobivaju iz baza, koje formiraju netoksične soli, kao što su soli alkalijskih metala, soli zemnoalkalijskih metala ili adicijske soli s amonijakom i fiziološki podnošljivi organski amini. Prikladni primjeri tih bazičnih soli su natrij, kalij, aluminij, kalcij, magnezij, cink ili amonijeve soli, kao i adicijske soli s trietilaminom, etanolamin, dietanolamin, trimetilamin, metilamin, propilamin, diizopropilamin, N,N-dimetiletanolamin, benzilamin, dicikloheksilamin, N-benzil-p-fenetilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, difenilendiamin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzilamin, tris(2-hidroksietil)amin, ili α,α,α-tris(hidroksimetil)metilamin.
Spojevi, koji sadržavaju i kisele skupine i bazične skupine mogu također biti prisutni u obliku internalnih soli ili betaina, koji su također uključeni u ovaj izum. Za pregled prikladnih soli, vidi Berge i sur., J. Pharm. Sci., 66,1-19, 1977.
Soli se općenito mogu dobiti iz derivata nikotinamida formule (1) uobičajenim postupcima koji su poznati prosječnom stručnjaku područja, na primjer, spajanjem s organskim ili anorganskim kiselim ili bazičnim otapalom ili disperzantom, ili alternativno iz drugih soli anionskom izmjenom ili kationskom izmjenom. Sol se može taložiti iz otopine i sakupiti filtracijom ili se može rekuperirati uparavanjem otapala.
Derivati nikotinamida formule (1) mogu također biti prisutni u stereoizomernim oblicima. Ako derivati nikotinamida formule (1) sadrže jedan ili više centara asimetrije, oni mogu nezavisno jedan o drugom imati (S) konfiguraciju ili (R) konfiguraciju. Izum uključuje sve moguće stereoizomere derivata nikotinamida formule (1), na primjer enantiomere i dijastereomere, i smjese dvaju ili više stereoizomernih oblika, na primjer smjese enantiomera i/ili dijastereomera, u svim omjerima. Izum se prema tome odnosi na enantiomere u enantiomerno čistom obliku, i kao levorotacijske i dekstrorotacijske antipode, u obliku racemata i u obliku smjesa dvaju enantiomera u svim omjerima. Izum se slično odnosi na dijastereomere u dijastereomerno čistom obliku i u obliku smjesa u svim omjerima. U prisutnosti cis/trans izomerije, izum se odnosi i na cis oblik i trans oblik i smjese tih oblika u svim omjerima. Pojedinačni stereoizomeri se mogu pripraviti, ako je poželjno, upotrebom stereokemijski homogenih početnih tvari u sintezi, stereoselektivnom sintezom ili razdvajanjem smjese prema uobičajenim postupcima, na primjer kromatografijom, kristalizacijom ili kromatografijom na kiralnim fazama. Ako je prikladno, može se izvesti derivatizacija prije razdvajanja stereoizomera. Stereoizomerna smjesa se može razdvojiti u stadiju derivata nikotinamida formule (1) ili u stadiju početnog materijala ili međuprodukta u tijeku sinteze.
Spojevi formule (1) prema izumu mogu dalje sadržavati mobilne atome vodika, tj. mogu biti prisutni u raznim tautomernim oblicima. Ovaj izum se također odnosi na sve tautomere spojeva formule (1).
Ovaj izum dalje uključuje druge tipove derivata nikotinamida formule (1), na primjer, solvate kao što su hidrati i polimorfe, tj. razne kristalne strukture derivata nikotinamida prema ovom izumu.
Ovaj izum također uključuje sve prikladne izotopne varijacije derivata nikotinamida formule (1) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Izotopna varijacija derivata nikotinamida formule (1) ili njena farmaceutski prihvatljiva sol se definira kao ona u kojoj je najmanje jedan atom zamijenjen atomom koji ima isti atomski broj ali različitu atomsku masu od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu uključiti u derivate nikotinamida formule (1) i njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, sumpora, fluora i klora kao što su 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F i 36Cl, pojedinačno. Određene izotopne varijacije derivata nikotinamida formule (1) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, na primjer, one u koje je uključen radioaktivni izotop kao npr. 3H ili 14C, su korisne za studije distribucije lijeka i/ili supstrata u tkivu. Tritirani, tj., 3H, i ugljik-14, tj., 14C, izotopi su naročito poželjni zbog svoje lakoće priprave i detekcije.
Dalje, supstitucija s izotopima kao što je deuterij, tj., 2H, može pružiti određene terapijske prednosti koje proizlaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primjer, povećanog in vivo poluživota ili smanjenih potreba za doziranjem i tako može biti poželjan u nekim okolnostima. Izotopne varijacije derivata nikotinamida formule (1) i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma se mogu općenito pripraviti uobičajenim postupcima kao npr. ilustrativnim postupcima i pripravama opisanim u dijelu Primjera i Priprava dalje u tekstu, upotrebom odgovarajućih izotopnih varijacija prikladnih reagensa.
Ako je poželjno, ovaj izum također obuhvaća aktivne metabolite derivata nikotinamida formule (1), tj. derivate koji se formiraju tijekom staničnog metabolizma i koji djeluju na organizam. Na primjer, takvi metaboliti mogu biti derivati glukuronida, derivati N-oksida ili sulfonatni derivati spojeva formule (1).
Prema daljnjem aspektu, ovaj izum obuhvaća smjese derivata nikotinamida formule (1), kao i smjese njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, polimorfa, izomernih oblika, metabolita i/ili izotopnih oblika ili koje ih uključuju.
Prema ovom izumu, svi prethodno spomenuti oblici derivata nikotinamida formule (1), osim farmaceutski prihvatljivih soli (tj. spomenuti solvati, polimorfi, izomerni oblici, metaboliti i izotopni oblici), su definirani kao "derivirani oblici" derivata nikotinamida formule (1) u daljnjem tekstu.
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili derivirani oblici, su vrijedni farmaceutski aktivni spojevi, koji su prikladni za terapiju i profilaksu brojnih poremećaja koji uključuju PDE4 enzime, naročito upalnih poremećaja, alergijskih poremećaja, respiratornih bolesti i rana. Derivati nikotinamida formule (1) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivirani oblici, kako je spomenuto ranije, se mogu prema izumu primijeniti na životinje, poželjno na sisavce, i naročito na ljude, kao lijekovi za terapiju ili profilaksu. Oni se mogu primijeniti sami po sebi, u smjesama jedan s drugim ili u obliku farmaceutskih pripravaka koji omogućavaju enteralnu (gastričnu) ili parenteralnu (ne-gastričnu) primjenu i koji sadržavaju, kao aktivni sastojak, djelotvornu dozu najmanje jednog nikotinamidnog derivata formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika, uz uobičajene farmaceutske neškodljive ekscipijente i/ili aditive.
Prema tome, ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadržavaju djelotvornu dozu najmanje jednog nikotinamidnog derivata formule (1) i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika, uz uobičajene farmaceutske neškodljive ekscipijente i/ili aditive.
Takvi pripravci se pripravljaju prema dobro poznatim postupcima koji su kompatibilni sa standardnom farmaceutskom praksom. Spomenuti pripravak općenito sadrži od 0,5% do 60% po masi aktivnog spoja i od 40% do 99,5% po masi ekscipijenata i/ili aditiva. Prema ovom izumu, spomenuti ekscipijenti i/ili aditivi su sredstva dobro poznata prosječnom stručnjaku područja, za postizanje poželjnih svojstava u konačnom pripravku. Tipični ekscipijenti i/ili aditivi uključuju, ali nisu ni na koji način ograničeni na, sredstva za zakiseljavanje i alkaliziranje, propelente aerosola, antimikrobna sredstva (uključujući antibakterijska, antifungalna i antiprotozoalna sredstva), antioksidante, sredstva za puferiranje, sredstva za zavaravanje, dermatološki aktivna sredstva, sredstva za dispergiranje, sredstva za suspendiranje, emolijense, sredstva za emulgiranje, sredstva za pojačavanje penetracije, konzervanse, sredstva za sekvestraciju, otapala, stabilizatore, sredstva za učvršćivanje, šećere, surfaktante i sredstva za aromatiziranje. Dalje, spomenuti pripravci se pripravljaju u obliku koji je kompatibilan za namijenjeni put primjene, koji se koristi za bilo kojeg danog pacijenta, kao i koji odgovara bolesti, poremećaju ili stanju zbog kojeg se bilo koji dani pacijent tretira. Prikladni putevi primjene koji se mogu razmatrati su enteralni i parenteralni putevi primjene, kao što su, na primjer, lokalni, oralni, intranazalni, plućni, rektalni, intravenski, intraarterijski, intraperitonealni, intratekalni, intraventrikularni, intrauretralni, intrasternalni, intrakranijalni, intramuskularni, subkutani ili očni putevi.
Kad je predviđena primjena oralnim putem, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici se mogu primijeniti u obliku tableta, kapsula, multi-čestica, gelova, filmova, ovula, eliksira, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati sredstva za aromatiziranje ili bojenje, za primjene s neposrednim, odgođenim, modificiranim, zadržanim, pulsnim ili kontroliranim oslobađanjem. Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici se mogu također primjenjivati kao brzo-dispergirajući ili brzo-otapajući dozirni oblici ili u obliku visoko energetske disperzije ili kao obložene čestice.
Prikladne formulacije derivata nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici mogu biti u obloženom ili neobloženom obliku, kako je poželjno.
Takvi čvrsti farmaceutski pripravci, na primjer, tablete, mogu sadržavati ekscipijente kao što je mikrokristalna celuloza, laktoza, natrij citrat, kalcij karbonat, dibazični kalcij fosfat, glicin i škrob (poželjno kukuruzni, krumpirov ili tapioka škrob), sredstva za raspadanje kao što je natrij škrobglikolat, kroskarameloza natrij i određeni kompleksni silikati, i granulacijska veziva, kao što je polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatina i akacija. Dodatno, mogu se uključiti sredstva za podmazivanje, kao što su magnezij stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.
Kao opći primjer, pripravak tablete bi mogao tipično sadržavati između oko 0,01 mg i 500 mg aktivnog spoja, dok se mase tabletnih punila mogu kretati od 50 mg do 1000 mg. Tablete se mogu proizvesti standardnim postupkom, na primjer direktnim komprimiranjem ili vlažnim ili suhim postupkom granulacije. Tabletne jezgre se mogu obložiti odgovarajućim ovojnicama.
Čvrsti pripravci sličnog tipa se mogu također upotrijebiti kao punila u želatinskim ili HPMC kapsulama. Poželjni ekscipijenti u tom smislu uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili polietilen glikole visoke molekulske mase.
Za vodene suspenzije i/ili eliksire, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici, se mogu spojiti s raznim sredstvima za zaslađivanje ili aromatiziranje, sredstvima za bojenje ili bojama, sa sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje i s razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol i glicerin, i njihove kombinacije.
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici se mogu također primijeniti injekcijom, na primjer, intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili subkutano, ili se mogu primijeniti tehnikama infuzije ili injekcije bez igle. Za takvu primjenu, najbolje je da se upotrebljavaju u obliku sterilne vodene otopine koja može sadržavati druge tvari, na primjer, dovoljno soli ili glukoze da načini otopinu izotoničnom sa krvi. Vodene otopine bi trebale biti prikladno puferirane (poželjno na pH od 3 do 9), ako je potrebno. Dobivanje takvih pripravaka u sterilnim uvjetima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima.
Za oralnu primjenu i injekcije ljudskim pacijentima, dnevna razina doze derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih deriviranih oblika će obično biti od 0,001 mg/kg do 100 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama).
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici se također mogu primijeniti intranazalno ili inhalacijom i prikladno se daju pomoću inhalatora suhog praška ili u obliku aerosola iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja, atomizatora ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelenta, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, hidrofluoralkana kao što je 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A [zaštićeni naziv]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana (HFA 227EA [zaštićeni naziv] ), ugljik dioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, dozirna jedinica se može odrediti pomoću ventila za dostavljanje izmjerene količine. Tlačni spremnik, pumpa, sprej, atomizator ili nebulizator može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. upotrebom smjese etanola i propelenta kao otapala, koje može dodatno sadržavati lubrikant, npr. sorbitan trioleat. Kapsule i patrone (načinjene, na primjer, od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru se mogu formulirati tako da sadržavaju smjesu praška nikotinamidnog derivata formule (1) i odgovarajuće praškaste baze kao što je laktoza ili škrob.
Pripravci aerosola ili suhog praška su poželjno načinjeni tako da svaka izmjerena doza ili "udah" sadrži od 1 µg do 4000 µg nikotinamidnog derivata formule (1) za dostavljanje pacijentu. Ukupna dnevna doza iz aerosola će se kretati od 1 µg do 20 mg, što se može primijeniti kao jedna doza, ili, češće, u podijeljenim dozama tijekom dana.
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici, se također mogu primijeniti lokalno, ili transdermalno, u obliku krema, gelova, suspenzija, losiona, masti, pudera, sprejeva, pjena, zavoja s uklopljenim lijekom, otopina, spužvi, vlakana, mikroemulzija, filmova, flastera za kožu, masti kao što su masti na bazi vazelina bijelog mekog parafina ili putem flastera za kožu ili drugog uređaja. Mogu se upotrijebiti pojačivači penetracije, i spoj se može upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinima. Dodatno, spojevi se mogu dostaviti upotrebom iontoforeze, elektroporacije, fonoforeze ili sonoforeze. Mogu se primijeniti direktno na mjesto ozljede. Mogu se uklopiti u obloženi šav. Na primjer, mogu se uklopiti u losion ili kremu koja se sastoji od vodene ili uljne emulzije mineralnih ulja, sorbitan monostearata, polisorbata 60, voska cetil estera, cetearil alkohola, 2- oktildodekanola, benzil alkohola, vode, polietilen glikola i/ili tekućeg parafina, ili se mogu uklopiti u odgovarajuću mast koja se sastoji od jednog ili više od sljedećeg: mineralno ulje, tekući vazelin, bijeli vazelin, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilenski spoj, emulgirajući vosak i voda, ili kao hidrogel s celulozom ili poliakrilatnim derivatima ili drugim modifikatorima viskoznosti, ili kao suhi prašak ili tekući sprej ili aerosol s butanom/propanom, HFA, CFC, CO2 ili drugim odgovarajućim propelentom, po potrebi također uključujući lubrikant kao npr. sorbitan trioleat, ili kao zavoj s uklopljenim lijekom, bilo kao impregnirana kompresa, gaze impregnirane mekim bijelim parafinom ili polietilen glikolima ili komprese s hidrogelom, hidrokoloidom, alginatom ili filmom.
Za lokalnu primjenu ljudskim pacijentima s akutnim/kirurškim ranama ili ožiljcima, dnevna razina doze spojeva, u suspenziji ili drugom pripravku, može biti od 0,01 do 50 mg/ml, poželjno od 0,3 do 30 mg/ml. Doza će varirati ovisno o veličini rane, da li je rana otvorena ili zatvorena ili djelomično zatvorena, i da li je koža netaknuta ili nije.
Alternativno, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici, mogu se primijeniti rektalno, na primjer u obliku supozitorija ili gela, iako se mogu razmotriti i drugi oblici.
Oni se također mogu primijeniti očnim putem, naročito za očne ožiljke. Za oftalmičku upotrebu, spojevi se mogu formulirati kao mikronizirane suspenzije u izotoničnoj, pH podešenoj, sterilnoj fiziološkoj otopini, ili, poželjno, kao otopine u izotoničnoj, pH podešenoj, sterilnoj fiziološkoj otopini, po potrebi u kombinaciji s konzervansom kao što je benzilalkonij klorid. Alternativno, mogu se formulirati u mast kao što je vazelin.
Razni farmaceutski pripravci, kao što su ovi gore opisani, su također detaljno opisani u "Pharmacie galenique" od A. Lehir (Izd. Mason, 1992, 2. izdanje).
Liječnik će u bilo kojem slučaju odrediti stvarno doziranje koje će biti najprikladnije za bilo kojeg pojedinačnog pacijenta i ono će se mijenjati ovisno o dobi, težini, zdravstvenom stanju i spolu pacijenta, kao i ozbiljnosti bolesti, poremećaja ili stanja koje se liječi, eventualnoj kombinaciji s drugim tretmanom(ima), reakciji određenog pacijenta i općenito bilo kojem faktoru koji se tiče bolesti, poremećaja ili stanja i pacijenta. Prema tome, dnevna doza kod muškaraca može obično sadržavati od 50 mg do 5 g aktivnog spoja za primjenu odjednom ili u dva ili više puta, kako je prikladno. Naravno, mogu postojati pojedinačni slučajevi koji zahtijevaju više ili niže doze i takvi su unutar opsega ovog izuma.
Prema ovom izumu, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici, mogu se također upotrijebiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine je poznato da formiraju inkluzijske i ne-inkluzijske komplekse s molekulama lijekova. Formiranje kompleksa ciklodekstrin-lijek može modificirati svojstva topljivosti, brzine otapanja, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti molekule lijeka. Kompleksi ciklodekstrin-lijek su općenito korisni za većinu dozirnih oblika i puteva primjene. Kao alternativa direktnom kompleksiranju s lijekom, ciklodekstrin se može upotrijebiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, razrjeđivač ili solubilizator. Najčešće se upotrebljavaju α-, ß- i γ-ciklodekstrini i odgovarajući primjeri su opisani u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Prema još jednom ostvarenju ovog izuma, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici, mogu se također upotrijebiti kao kombinacija s jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava, da se zajedno primijene pacijentu, kako bi se postigao neki naročito poželjan terapijski krajnji rezultat. Drugo i ostala dodatna terapijska sredstva mogu također biti derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi derivirani oblici, ili jedan ili više PDE4 inhibitora koji su poznati u struci. Tipičnije, drugo i dodatna terapijska sredstva će biti odabrana iz različite klase terapijskih sredstava.
Kako su ovdje upotrijebljeni, termini "ko-primjena", "ko-primijenjen" i "u kombinaciji sa", kad se odnosi na derivate nikotinamida formule (1) i jedno ili više drugih terapijskih sredstava, je predviđen da znači, i odnosi se na i uključuje sljedeće:
- simultanu primjenu takve kombinacije nikotinamidnog(ih) derivata i terapijskog(ih) sredst(a)va pacijentu kojem je takav tretman potreban, kad su takve komponente zajedno formulirane u jedan dozirni oblik koji otpušta spomenute komponente uglavnom u isto vrijeme spomenutom pacijentu,
- uglavnom simultanu primjenu takve kombinacije nikotinamidnog(ih) derivata i terapijskog(ih) sredst(a)va pacijentu kojem je takav tretman potreban, kad su takve komponente formulirane odvojeno jedna od druge u zasebne dozirne oblike koje uzima uglavnom u isto vrijeme spomenuti pacijent, pritom se spomenute komponente otpuštaju uglavnom u isto vrijeme u spomenutom pacijentu,
- sekvencijsku primjenu takve kombinacije nikotinamidnog(ih) derivata i terapijskog(ih) sredst(a)va pacijentu kojem je takav tretman potreban, kad su takve komponente formulirane odvojeno jedna od druge u odvojene dozirne oblike koje spomenuti pacijent uzima uzastopno, sa značajnim vremenskim intervalom između svake primjene, pritom se spomenute komponente otpuštaju u značajno različitim vremenima u spomenutom pacijentu; i
- sekvencijska primjena takve kombinacije nikotinamidnog(ih) derivata i terapijskog(ih) sredst(a)va pacijentu kojem je takav tretman potreban, kad su takve komponente formulirane zajedno u jedan dozirni oblik koji otpušta spomenute komponente na kontrolirani način, pri čemu se oni primjenjuju istovremeno, uzastopno, i/ili preklapajući u istom i/ili različitim vremenima spomenutom pacijentu.
Prikladni primjeri drugih terapijskih sredstava koja se mogu upotrijebiti u kombinaciji s derivatima nikotinamida formule (1), njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i/ili njihovim deriviranim oblicima uključuju, ali nisu ni na koji način ograničeni na:
a) Inhibitore 5-lipooksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipooksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP),
b) Antagoniste leukotriena (LTRA), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,
c) Antagoniste histaminskog receptora, uključujući antagoniste H1 i H3,
d) α1- i α2-adrenoceptor agonistička vazokonstrikcijska simpatomimetička sredstva za dekongestantnu upotrebu,
e) Antagoniste muskarinskih M3 receptora ili antikolinergička sredstva,
f) Agoniste ß2-adrenoceptora,
g) Teofilin,
h) Natrijkromoglikat,
i) COX-1 inhibitore (NSAID) i COX-2 selektivne inhibitore,
j) Oralne ili inhalacijske glukokortikosteroide,
k) Monoklonalna antitijela aktivna protiv endogenih upalnih medijatora,
l) Sredstva anti-tumor nekrotskog faktora (anti-TNF-α),
m) Inhibitore adhezije molekula, uključujući antagoniste VLA-4,
n) Antagoniste kinin-B1- i B2-receptora,
o) Imunosupresivna sredstva,
p) Inhibitore matriksnih metaloproteaza (MMP),
q) Antagoniste tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptora,
r) Inhibitore elastaze,
s) Agoniste adenozin A2a receptora,
t) Inhibitore urokinaze,
u) Spojeve koji djeluju na dopaminske receptore, npr. D2 agoniste i
v) Modulatore NFKκß puta, npr. IKK inhibitore.
Prema ovom izumu, poželjna je kombinacija derivata nikotinamida formule (1) sa:
- agonistima muskarinskog M3 receptora ili antikolinergičkim sredstvima, uključujući naročito soli ipratropija, posebno bromida, soli tiotropija, posebno bromida, soli oksitropija, posebno bromida, perenzepin, i telenzepin,
- agonistima ß2-adrenoceptora, uključujući albutarol, salbutamol, formoterol i salmeterol,
- glukokortikosteroidima, naročito inhalacijskim glukokortikosteroidima sa smanjenim sustavnim nuspojavama, uključujući prednizon, prednizolon, flunisolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon propionat, i mometazon furoat,
- ili agonistima adenozinskih A2a receptora.
Treba razumjeti da sve prisutne reference na tretman uključuju kurativni, palijativni i profilaktički tretman. Opis koji slijedi se tiče svih terapijskih primjena za koje se mogu upotrijebiti derivati nikotinamida formule (1).
Derivati nikotinamida formule (1) inhibiraju PDE4 izozim i prema tome imaju široki opseg terapijskih primjena, kao što je opisano dalje u tekstu, zbog esencijalne uloge, koju PDE4 porodica izozima ima u fiziologiji svih sisavaca. Enzimska uloga koju imaju PDE4 izozimi je intracelularna hidroliza adenozin 3’,5’-monofosfata (cAMP) unutar pro-upalnih leukocita. cAMP, zauzvrat, je odgovoran za posredovanje djelovanja brojnih hormona u tijelu, i kao posljedica, inhibicija PDE4 ima značajnu ulogu u mnoštvu fizioloških procesa. Postoji mnogo literature u struci koja opisuje učinke PDE inhibitora na razne reakcije upalnih stanica, koji uz povećanje cAMP, uključuju inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, kemotaksiju i otpuštanje tumor nekrotskog faktora (TNF) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Prema tome, daljnji aspekt ovog izuma se odnosi na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika, za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja u koja su uključeni PDE4 izozimi. Specifičnije, ovaj izum također obuhvaća upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika, za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja odabranih iz skupine koju sačinjavaju:
- astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, ozbiljna astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, ekstrinzična astma uzrokovana faktorima okoliša, esencijalna astma nepoznatog ili neočitog uzroka, ne-atopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma inducirana vježbom, astma inducirana alergenom, astma inducirana hladnim zrakom, profesionalna astma, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i sindrom zviždućeg djeteta,
- kronična ili akutna bronhokonstrikcija, kronični bronhitis, opstrukcija malih dišnih puteva, i emfizem,
- opstruktivne ili upalne bolesti dišnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito opstruktivna ili upalna bolest dišnih puteva koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju kronična eozinofilna pneumonija, kronična opstruktivna bolest pluća (KOPB), KOPB koja uključuje povezani kronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneju, KOPB koja je karakterizirana ireverzibilnom, progresivnom opstrukcijom dišnih puteva, sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS) i egzacerbacija hiperreaktivnosti dišnih puteva kao posljedica terapije drugim lijekom,
- pneumokonioza bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito pneumokonioza koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju aluminoza ili bolest bauksitnih radnika, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma mehaničara parnih strojeva, halikoza ili kremena bolest, ptiloza uzrokovana udisanjem prašine od nojeva perja, sideroza uzrokovana udisanjem čestica željeza, silikoza ili bolest mlinara, bisinoza ili astma pamučne prašine i talk pneumokonioza;
- bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidinski bronhitis, kataralni bronhitis, hropćući bronhitis, suhi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
- bronhiektaza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito bronhiektaza koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju cilindrična bronhiektaza, sakulirana bronhiektaza, fusiformna bronhiektaza, kapilarna bronhiektaza, cistična bronhiektaza, suha bronhiektaza i folikularna bronhiektaza,
- sezonski alergijski rinitis ili trajni alergijski rinitis ili sinusitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito sinusitis koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju purulentni ili nepurulentni sinusitis, akutni ili kronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni, ili sfenoidni sinusitis,
- reumatoidni artritis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito reumatoidni artritis koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju akutni artritis, akutni gihtni artritis, kronični upalni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme artritis, proliferativni artritis, psorijatični artritis i vertebralni artritis,
- giht, i groznica i bol povezane s upalom,
- poremećaj povezan s eozinofilima bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito poremećaj povezan s eozinofilima odabran iz skupine koju sačinjavaju eozinofilija, plućna infiltracijska eozinofilija, Lofflerov sindrom, kronična eozinofilijska pneumonija, tropska plućna eozinofilija, bronhopneumonijska aspergiloza, aspergilom, granulomi koji sadrže eozinofile, alergijski granulomatozni angiitis ili Churg-Straussov sindrom, nodozni poliarteritis (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis,
- atopijski dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, ili alergijski ili atopijski ekcem,
- urtikarija bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito urtikarija koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju imuno-posredovana urtikarija, komplement-posredovana urtikarija, urtikariogena materijalom inducirana urtikarija, fizička agensom inducirana urtikarija, stresom inducirana urtikarija, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, kronična urtikarija, angioedem, kolinergička urtikarija, hladna urtikarija u autosomalnom dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, snažna urtikarija i papularna urtikarija,
- konjunktivitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito konjunktivitis odabran iz skupine koju sačinjavaju aktinični konjunktivitis, akutni kataralni konjunktivitis, akutni zarazni konjunktivitis, alergijski konjunktivitis, atopijski konjunktivitis, kronični kataralni konjunktivitis, purulentni konjunktivitis i vernalni konjunktivitis,
- uveitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito uveitis odabran iz skupine koju sačinjavaju upala svih ili dijela uvee, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigeni uveitis, posteriorni uveitis, horoiditis; i horioretinitis,
- psorijaza;
- multipla skleroza bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito multipla skleroza koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju primarna progresivna multipla skleroza i relapsirajuća remitentna multipla skleroza,
- autoimune/upalne bolesti bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito autoimuna/upalna bolest koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, aplastična anemija, anemija čistih eritrocita, idiopatska trombocitopenijska purpura, sistemski eritematozni lupus, polihondritis, skleroderma, Wegnerova granulomatoza, dermatomiozitis, kronični aktivni hepatitis, miastenija gravis, Stevens-Johnsonov sindrom, idiopatski soor, autoimune upalne bolesti crijeva, ulcerativni kolitis, endokrina oftalmopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, kronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna bilijarna ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes melitus tip 1, keratokonjunktivitis sicca, epidemijski keratokonjunktivitis, difuzna intersticijska plućna fibroza ili intersticijska plućna fibroza, idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa i bez nefrotskog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotski sindrom, nefropatija s minimalnom promjenom, upalne/proliferativne kožne bolesti, benigni familijarni pemfigus, eritematozni pemfigus, folijski pemfigus, i obični pemfigus,
- prevencija odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije organa,
- upalna bolest crijeva (IBD) bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito upalna bolest crijeva koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju kolagenozni kolitis, polipozni kolitis, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohnova bolest (CD),
- septički šok bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito septički šok koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju otkazivanje bubrega, akutno otkazivanje bubrega, kaheksija, malarijska kaheksija, hipofizna kaheksija, uremijska kaheksija, srčana kaheksija, suprarenalna kaheksija ili Addisonova bolest, kancerozna kaheksija i kaheksija kao posljedica infekcije virusom ljudske imunodeficijencije (HIV),
- ozljeda jetre,
- plućna hipertenzija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, plućnu hipertenziju kao sekundarnu uz kongestivno zatajenje srca, plućnu hipertenziju kao sekundarnu uz kroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu vensku hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu hipertenziju induciranu hipoksijom,
- bolesti gubitka kosti, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza,
- poremećaji središnjeg živčanog sustava bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito poremećaj središnjeg živčanog sustava koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju depresija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, oštećenje učenja i pamćenja, tardivna diskinezija, ovisnost o drogama, aterosklerotska demencija i demencije koje prate Huntingtonovu koreju, Wilsonovu bolest, agitirajuću paralizu, i atrofije talamusa,
- infekcija, naročito infekcija virusima gdje takvi virusi povećavaju produkciju TNF-α u svom domaćinu, ili gdje su takvi virusi osjetljivi na regulaciju na gore TNF-α u svom domaćinu, tako da se na njihovu replikaciju ili druge vitalne aktivnosti štetno utječe, uključujući virus koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju HIV-1, HIV-2, i HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenca, adenovirusi i herpes virusi, uključujući Herpes zoster i Herpes simplex,
- infekcije kvascima i gljivicama, gdje su spomenuti kvasci i gljivice osjetljivi na regulaciju prema gore pomoću TNF-α ili aktivnu produkciju TNF-α u svom domaćinu, npr. gljivični meningitis, naročito kad se primjenjuju zajedno s drugim lijekovima izbora za liječenje sistemskih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući, ali ne ograničeno na, polimiksine, npr. polimicin B, imidazole, npr. flukonazol i itranazol, kao i amfotericine, npr. amfotericin B i liposomalni amfotericin B,
- ishemijska-reperfuzijska ozljeda, ishemijska bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalna autoimunost, kronična limfocitna leukemija, HIV infekcije, eritematozni lupus, bolest bubrega i mokraćovoda, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaji i bolesti prostate,
- smanjivanje stvaranja ožiljaka na ljudskom i životinjskom tijelu, kao što je stvaranje ožiljaka prilikom zacjeljivanja akutnih rana, i
- psorijaza, ostale dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogističko djelovanje, omekšavanje kože, elastičnost kože i povećavanje vlage.
Još jedan aspekt ovog izuma se također odnosi na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika, za proizvodnju lijeka koji ima PDE4 inhibitorsko djelovanje. Naročito, ovaj izum se odnosi na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika, za proizvodnju lijeka za liječenje upalnih, respiratornih, alergijskih i bolesti, poremećaja i stanja koja formiraju ožiljke, i preciznije za liječenje bolesti, poremećaja, i stanja koja su prethodno nabrojena.
Kao posljedica, ovaj izum pruža naročito zanimljiv postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, s inhibitorom PDE4, uključujući tretiranje spomenutog sisavca s djelotvornom količinom nikotinamidnog derivata formule (1), njegovim farmaceutski prihvatljivim solima i/ili deriviranim oblicima. Preciznije, ovaj izum pruža naročito zanimljiv postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, za liječenje upalne, respiratorne, alergijske i bolesti, poremećaja ili stanja koje formira ožiljke, uključujući tretiranje spomenutog sisavca s djelotvornom količinom nikotinamidnog derivata formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili deriviranih oblika.
Sljedeći primjeri ilustriraju pripravu derivata nikotinamida formule (1):
Primjeri
Primjer 1: anti-2-(benzo[1,31dioksol-5-iloksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzoil amino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-hidroksibenzojeva kiselina (101 mg, 0,767 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (155 mg, 1,15 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (220 mg, 1,15 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Zatim se dodaju anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidroklorid (0,3 g, 0,767 mmol) (vidi pripravu 2) i N-metil morfolin (0,167 ml, 0,767 mmol), i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi daljnjih 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između diklormetana (10 ml) i 10% limunske kiseline (10 ml). Organski sloj se odvoji i propusti kroz hidrofobnu fritu. Otapalo se ukloni u vakuumu, i ostatak se triturira s metanolom (5 ml) da nastane anti-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (160,7 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,30 (1H, s), 8,57-8,61 (1H, d), 8,01-8,05 (1H, d), 7,74-7,79 (1H, d), 7,33-7,40 (1H, d), 7,12-7,17 (1H, m), 6,93-6,99 (1H, d), 6,78-6,84 (2H, m), 6,69-6,70 (1H, d), 6,59-6,63 (1H, d), 6,19-6,23 (1H, d), 6,02 (2H, s), 3,96-4,09 (2H, m), 2,14-2,26 (4H, m), 1,39-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 476.
Primjeri 2-10
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 1) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 1, upotrebom odgovarajuće karboksilne kiseline i amina kao početnih materijala.
TABLICA 1
[image]
[image]
1 Ovi primjeri se pročiste flash kromatografijom na stupcu silikagela eluiranjem sa smjesom otapala diklormetana:pentana (1:1, po volumenu), mijenjajući do diklormetana:metanola (50:1, po volumenu) prije trituriranja sa dietil eterom.
Primjer 2:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,08 (1H, s), 8,57-8,61 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 7,74-7,79 (1H, d), 7,10-7,20 (3H, m), 6,81-6,89 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,59- 6,63 (1H, d), 6,13-6,18 (1H, d), 6,02 (2H, s), 3,96-4,09 (2H, m), 2,31 (3H, s); 2,09-2,29 (4H, m), 1,39-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 490
Primjer 3:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,23 (1H, s), 8,73-8,78 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, d), 7,67-7,76 (1H, d), 7,14-7,20 (1H, d), 7,05-7,12 (1H, m), 6,79-6,82 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,56-6,62 (2H, m), 6,00-6,04 (1H, d), 5,99 (2H, s), 3,90-4,05 (2H, m), 2,30 (3H, s); 2,05-2,22 (4H, m), 1,36-1,49 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 490
Primjer 4:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 11,68 (1H, s), 8,53-8,58 (1H, d), 8,17-8,19 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,70-7,78 (2H, m), 7,62-7,66 (1H, d), 7,38-7,44 (1H, t), 7,23- 7,28 (2H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 6,79-6,83 (1H, d), 6,64 (1H, s), 6,52-6,60 (2H, m), 6,00 (2H, s), 3,97-4,05 (2H, m), 2,17-2,23 (4H, brt), 1,39-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 526
Primjer 5:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 13,24 (1H, s), 8,34-8,38 (1H, m), 8,05-8,07 (1H, d), 7,73-7,99 (1H, d), 7,25-7,32 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 6,88-6,96 (1H, m), 6,83-6,87 (1H, d), 6,76-6,81 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,53-6,63 (2H, m), 6,03 (2H, s), 3,95-4,15 (2H, m), 2,12-2,26 (4H, m), 1,39-1,54 (4H, m) ppm.
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 510
Primjer 6:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,28-8,35 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, d), 7,73-7,84 (1H, d), 7,57-7,71 (2H, d), 6,76-6,91 (3H, m), 6,67 (1H, s), 6,57-6,62 (1H, d), 6,16 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,83-5,92 (1H, d), 3,90-4,08 (2H, m), 2,08-2,23 (4H, m), 1,35-1,50 (4H, m) ppm.
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 492
Primjer 7:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,30-8,36 (1H, m), 8,04-8,08 (1H, d), 7,73-7,82 (1H, d), 7,29-7,41 (2H, m), 6,93-6,98 (1H, d), 6,79-6,87 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,57-6,63 (1H, d), 6,11-6,20 (1H, d), 6,03 (2H, s), 3,93-4,10 (2H, m), 2,10-2,29 (4H, m), 1,39-1,57 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 492
Primjer 8:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,27-8,36 (1H, m), 8,01-8,07 (1H, m), 7,73-7,82 (1H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 6,78-6,90 (2H, m), 6,63-6,67 (1H, m), 6,54-6,62 (1H, m), 6,05-6,15 (1H, m), 6,02 (2H, s), 3,88-4,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,09-2,26 (4H, m), 1,37-1,49 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 506
Primjer 9:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,03-8,09 (1H, d), 7,93-7,99 (1H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 6,87-6,93 (1H, m), 6,77-6,84 (1H, d), 6,70-6,73 (1H, d), 6,57-6,62 (1H, d), 5,97 (2H, s), 3,80-3,98 (2H, m), 1,96-2,18 (4H, m), 1,41-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 492
Primjer 10:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,26 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m), 8,04-8,07 (1H, d), 7,74-7,82 (1H, d), 7,17-7,22 (1H, d), 6,83-6,86 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,55- 6,67 (3H, m), 6,03-6,12 (1H, d), 6,02 (2H, s), 3,92-4,08 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,12-2,25 (4H, m), 1,36-1,51 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 506
Primjer 11: anti-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
2-fluor-6-hidroksibenzojeva kiselina (128 mg, 0,82 mmol),1-hidroksibenzotriazol (166 mg, 1,23 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (204 mg, 1,07 mmol), anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (300 mg, 0,82 mmol) (vidi pripravu 4) i N-metil morfolin (0,18 ml, 1,64 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između diklormetana (6 ml) i 10% octene kiseline (6 ml) i organski sloj odvoji. Organski sloj se osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (5 ml) da nastane anti-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (110 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10,95 (1H, brs), 8,23-8,28 (1H, d), 8,19-8,22 (1H, d), 8,04-8,18 (1H, m), 7,98-8,03 (1H, d), 7,15-7,28 (5H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 1,31-1,49 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 468
Primjeri 12-40
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 2) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 11, upotrebom odgovarajuće karboksilne kiseline i amina kao početnih materijala.
TABLICA 2
[image]
[image]
[image]
1 Ovi primjeri se razdijele između etil acetata i vode, i organska faza se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida.
2 Ovi primjeri se pročiste flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala diklormetana:metanola (100:0 mijenjajući do 95:5, po volumenu) da nastane konačni spoj.
Primjer 12:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,29 (1H, s), 8,56-8,60 (1H, d), 8,18-8,21 (1H, d), 7,66-7,72 (1H, d), 7,36-7,40 (2H, m), 7,12-7,18 (4H, d), 6,96-6,99 (1H, d), 6,78-6,83 (1H, d), 6,17-6,22 (1H, d), 3,96-4,12 (2H, m), 2,12-2,29 (4H, m), 1,40-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 450
Primjer 13:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,05 (1H, s), 8,58-8,62 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, d), 7,68-7,75 (1H, d), 7,09-7,20 (6H, m), 6,83-6,88 (1H, d), 6,15-6,19 (1H, d), 3,94-4,11 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,13-2,24 (4H, m), 1,40-1,55 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 464
Primjer 14:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12,26 (1H, s), 8,58-8,62 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, d), 7,20-7,24 (1H, d), 7,10-7,19 (4H, m), 6,78 (1H, s), 6,61-6,67 (2H, d), 6,04-6,10 (2H, d), 3,92-4,10 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,15-2,23 (4H, m), 1,40-1,55 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 464
Ustanovljeno C, 67,14; H, 5,62; N, 8,82. C26H26FN3O4 treba imati C, 67,37; H, 5,65; N, 9,07%.
Primjer 15:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,55 (1H, s), 8,43-8,49 (1H, d), 8,24-8,30 (1H, d), 8,08-8,14 (1H, d), 7,84-7,90 (1H, d), 7,22-7,35 (1H, t), 7,08-7,20 (4H, m), 6,74-6,83 (2H, d), 3,60-3,80 (2H, m), 1,76-1,90 (4H, m), 1,20-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 16:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,28 (1H, s), 8,50-8,57 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, d), 7,70-7,78 (1H, d), 7,10-7,20 (4H, m), 6,68 (1H, s), 6,62-6,67 (1H, d), 6,12-6,21 (1H, d), 3,85-3,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,00-2,28 (4H, m), 1,40-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482
Primjer 17:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 13,25 (1H, s), 8,33-8,40 (1H, m), 8,03-8,07 (1H, d), 7,70-7,79 (1H, d) 7,25-7,35 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 7,12-7,20 (4H, m), 6,85-7,00 (1H, dd), 6,75-6,83 (1H, d), 6,50-6,63 (1H, dd), 3,87-4,12 (2H, m), 2,13-2,26 (4H, m), 1,41-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+NH4]+ 503
Primjer 18:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,55-8,63 (1H, d), 8,32-8,38 (1H, d), 8,19-8,23 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, d), 7,17-7,28 (5H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 3,69-3,85 (2H, m), 1,83-2,00 (4H, m), 1,33-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+NH4]+ 503
Primjer 19:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,69 (1H, s), 8,23-8,34 (1H, d), 8,18 (1H, s), 7,90-7,98 (2H, m), 7,15-7,28 (5H, m), 6,98-7,07 (1H, t), 6,66-6,80 (2H, m), 3,61-3,78 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,35 (2H, s, maskiran otapalom), 1,75- 1,95 (4H, m), 1,22-1,46 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482
Primjer 20:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,63-8,69 (1H, d), 8,32-8,37 (1H, d), 8,17-8,21 (1H, d), 7,92-7,99 (2H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,16-7,27 (4H, m), 6,86-6,93 (1H, d), 3,70-3,86 (2H, m), 1,85-2,01 (4H, m), 1,30-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 502, 504
Primjer 21:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10,72 (1H, s) 8,29-8,36 (1H, m), 8,17-8,22 (1H, m), 8,05-8,15 (1H, m), 7,92-7,98 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,63-7,68 (1H, d), 7,15-7,26 (4H, m), 6,92-6,99 (1H, d), 3,63-3,82 (2H, m), 1,76-1,98 (4H, m), 1,28-1,48 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 502, 504
Primjer 22:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 14,67 (1H, s), 8,63-8,76 (1H, m), 8,34-8,43 (1H, d), 8,16-8,32 (2H, m), 7,83-8,03 (3H, m), 7,59-7,69 (1H, t), 7,32-7,40 (1H, d), 7,17-7,31 (4H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 3,69-3,85 (2H, m), 1,83-2,00 (4H, m), 1,33-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 518
Primjer 23:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13,08 (1H, s), 8,28-8,36 (2H, t), 8,18-8,22 (1H, d), 7,91-7,97 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, d), 7,15-7,31 (4H, m), 6,40-6,44 (1H, d), 6,38 (1H, s), 3,65-3,88 (2H, m), 1,78-2,04 (4H, m), 1,30-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 498
Primjer 24:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,76 (1H, s) 8,29-8,35 (1H, d), 8,18-8,21 (1H, d), 7,90-7,96 (1H, m), 7,83-7,89 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,45-7,52 (1H, d), 7,16- 7,23 (4H, m), 6,72-6,78 (1H, d), 3,63-3,83 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1,80-1,98 (4H, m), 1,30-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482
Primjer 25:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,24 (1H, s), 8,25-8,32 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,84-7,99 (2H, t), 7,17-7,27 (4H, m), 6,99-7,10 (1H, t), 6,54-6,68 (3H, m), 3,60-3,77 (2H, m), 3,35 (2H, s, maskiran otapalom), 1,74-1,95 (4H, m), 1,12-1,42 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482
Primjer 26:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11,68 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,45-8,50 (1H, d), 8,32-8,37 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, m), 7,16-7,32 (5H, m), 6,81-6,87 (1H, m), 6,68-6,74 (1H, d), 3,67-4,06 (2H, m), 1,78-1,98(4H, m), 1,35-1,56 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 484
Primjer 27:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,59 (1H, s), 8,89-8,97 (1H, d), 8,32-8,38 (1H, d), 8,19-8,22 (1H, d), 8,13-8,17 (1H, m), 7,93-8,01 (1H, m), 7,93-8,01 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, d), 7,16-7,36 (4H, m), 3,67-3,90 (2H, m), 1,79-2,02 (4H, m), 1,48-1,77 (2H, m), 1,32-1,47 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 469
Ustanovljeno C, 60,94; H, 4,79; N, 11,83. C24H22F2N4O4·0,1mol CH2Cl2 treba imati C, 60,69; H, 4,69; N, 11,75%.
Primjer 28:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,19 (1H, s), 8,23-8,31 (1H, d), 8,18-8,21 (1H, m), 7,91-7,96 (1H, d), 7,65-70 (1H, d), 7,16-7,25 (4H, m), 6,98-7,09 (1H, m), 6,51-6,62 (3H, m), 3,56-3,77 (2H, m), 2,61-2,47 (2H, m), 2,23-2,33 (2H, m), 1,72-1,93 (4H, m), 1,18-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 496
Primjer 29:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,96 (1H, s), 10,04 (1H, s), 8,18-8,42 (3H, m), 7,90-8,10 (1H, m), 7,63-7,76 (1H, d), 7,07-7,45 (4H, m), 6,13-6,40 (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 1,72-2,15 (4H, m), 1,28-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 484
Ustanovljeno C, 60,11; H, 4,99; N, 7,95. C25H23F2N3O5·0,25mol CH2Cl2 treba imati C, 60,09; H, 4,64; N, 8,33%.
Primjer 30:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 14,27 (1H, s), 8,33-8,38 (1H, d), 8,19-8,23 (1H, d), 7,92-8,01 (1H, m), 7,17-7,37 (5H, m), 6,12 (1H, s), 6,08 (1H, s), 3,60- 4,00 (8H, parcijalno maskiran otapalom), 1,82-2,03 (4H, d), 1,24-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 528
Primjer 31:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,08 (1H, brs), 8,80-8,86 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,35-8,42 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, m), 7,84-7,89 (1H, d), 7,72-7,78 (1H, d), 7,44-7,52 (1H, t), 7,28-7,36 (1H, t), 7,19-7,24 (5H, m), 3,72- 3,93 (2H, m), 1,93-2,06 (4H, d), 1,36-1,62 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 518
Primjer 32:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,77 (1H, s), 8,50-8,58 (1H, d), 8,33-8,38 (1H, d), 8,18-8,23 (1H, d), 7,92-8,02 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, d), 7,16-7,38 (4H, m), 7,07-7,14 (1H, d), 6,73-6,83 (1H, t), 3,70-3,92 (5H, m), 1,80-2,08 (4H, m), 1,23-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 498
Primjer 33:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,26-8,38 (1H, d), 8,19-8,22 (1H, m), 7,92-8,08 (2H, m), 7,16-7,36 (4H, m), 6,96-7,05 (1H, d), 6,68-6,75 (1H, d), 3,62-3,83 (2H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,16 (3H, s), 1,78-2,02 (4H, m), 1,23-1,48 (4H, m), 1,08-1,16 (6H, d) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 522
Primjer 34:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13,43 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m), 8,22-8,25 (1H, d), 7,92-8,02 (1H, m), 7,18-7,37 (5H, m), 6,54-6,60 (1H, d), 6,47-6,53 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,73-3,88 (2H, m), 1,89-2,04 (4H, d), 1,37-1,43 (4H, m) ppm.
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 496
Primjer 35:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,41 (1H, s), 8,32-8,38 (1H, d), 8,08-8,10 (1H, d), 7,96-8,04 (2H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 6,96-7,02 (1H, t), 6,78-6,83 (1H, d), 6,64-6,70 (1H, d), 3,61-3,78 (2H, brs), 2,08 (3H, s), 1,80-1,98 (4H, m), 1,30- 1,44 (4H, m) ppm.
LCMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482, [M+NH4]+ 499.
Primjer 36:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,42 (1H, s), 8,32-8,38 (1H, d), 8,18-8,20 (1H, d), 8,00-8,05 (1H, d), 7,93-8,00 (1H, m), 7,15-7,26 (6H, m), 7,08-7,13 (1H, d), 3,66-3,80 (2H, brs), 2,14 (3H, s), 1,80-1,97 (4H, m), 1,27-1,50 (4H, m) ppm.
LCMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482, [M+NH4]+ 499.
Primjer 37:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,18 (1H, s), 8,28-8,33 (1H, d), 8,18-8,20 (1H, d), 7,93-7,99 (1H, m), 7,83-7,89 (1H, d), 7,17-7,28 (4H, m), 6,98-7,05 (2H, d), 6,63-6,67 (2H, d), 3,60-3,80 (2H, brs), 3,30 (2H, s, maskiran otapalom), 1,73-1,92 (4H, m), 1,19-1,40 (4H, m) ppm.
LCMS (termosprej): m/z [M+H]+ 482, [M+NH4]+ 499.
Primjer 38:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,08-9,13 (1H, brs), 8,32-8,37 (1H, d), 8,09-8,11 (1H, m), 7,94-8,00 (2H, m), 7,19-7,32 (6H, m), 6,91-6,96 (1H, d), 3,64-3,84 (5H, s + brs), 1,80-1,98 (4H, m), 1,30-1,50 (4H, m) ppm.
LCMS (termosprej): m/z [M+H] 498.
Primjer 39:
1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ = 9,18-9,28 (1H, brs), 8,28-8,34 (1H, d), 8,19-8,21 (1H, d), 8,02-8,08 (1H, t), 7,95-7,99 (1H, m), 7,67-7,71 (1H, d), 7,18-7,29 (4H, m), 7,00-7,08 (2H, d), 6,65-6,70 (2H, d), 3,60-3,79 (3H, brs + d), 3,35-3,59 (3H, m, maskiran otapalom), 1,74-1,96 (4H, m), 1,19-1,42 (4H, m) ppm.
LCMS (termosprej): m/z [M+H]+ 539.
Primjer 40:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,63 (1H, s), 8,25-8,35 (1H, d), 8,19-8,21 (1H, d), 8,00-8,07 (1H, t), 7,93-7,98 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, d), 7,15-7,30 (4H, m), 7,00-7,14 (2H, m), 6,77-6,82 (1H, d), 6,70-6,76 (1H, t), 3,60-3,80 (3H, m + d), 3,41-3,58 (3H, m + s), 1,69-1,99 (4H, m), 1,20-1,44 (4H, m) ppm.
LCMS (termosprej): m/z [M+H]+ 539.
Primjer 41: anti-5-fluor-2-(3,4-difluor-fenoksi)-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoil mino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-fluor-6-hidroksibenzojeva kiselina (115 mg, 0,736 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (149 mg, 1,11 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (184 mg, 0,957 mmol), anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(3,4-difluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (296 g, 0,736 mmol) (vidi pripravu 11) i N-metil morfolin (0,16 ml, 1,46 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (6 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (6 ml) i vode (6 ml). Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (6 ml) i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Zatim se koncentrira u vakuumu, i ostatak triturira sa dietil eterom (3 puta 5 ml) da nastane anti-5-fluor-2-(3,4-difluor-fenoksi)-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (240 mg) kao sivo-bijela krutina.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10,92 (1H, brs) 8,29-8,33 (1H, d), 8,23-8,27 (1H, d), 8,08-8,17 (1H, m), 7,90-8,03 (1H, m), 7,31-7,52 (2H, m), 7,18-7,30(1H, m), 7,02-7,12 (1H, m), 6,60-6,71 (2H, m), 3,65-3,82 (2H, m), 1,82-2,00 (4H, m), 1,28-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 504
Primjer 42: anti-5-fluor-2-(3-klor-4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-fluor-6-hidroksibenzojeva kiselina (117 mg, 0,753 mmol),1-hidroksibenzotriazol hidrat (153 mg, 1,13 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (188 mg, 0,979 mmol), anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(3-klor-4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (315 mg, 0,736 mmol) (vidi pripravu 13) i N-metil morfolin (0,17 ml, 1,51 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (6 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (6 ml) i vode (6 ml). Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (6 ml) i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Zatim se koncentrira u vakuumu, i ostatak se triturira sa dietil eterom (3 puta 5 ml) da nastane anti-5-fluor-2-(3-klor-4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (250 mg) kao sivo-bijela krutina.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10,94 (1H, brs) 8,28-8,35 (1H, d), 8,23-8,26 (1H, d), 8,07-8,17 (1H, m), 7,92-8,03 (1H, m), 7,42-7,54 (2H, m), 7,17-7,28 (2H, m), 6,58-6,73 (2H, m), 3,64-3,83 (2H, m), 1,83-2,00 (4H, m), 1,31-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 520, 522
Primjer 43: sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminska kiselina metil ester
[image]
Ftalna kiselina monometil ester (141 mg, 0,781 mmol),1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (195 mg, 1,02 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (6 ml) na sobnoj temperaturi i doda se sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (300 mg, 0,781 mmol) (vidi pripravu 22) nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (0,17 ml, 1,56 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati, reakcijska smjesa zatim razdijeli između etil acetata (20 ml) i voda (20 ml), i odvoji se organski sloj. Organski sloj se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (20 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (5 ml) dajući sin-N-(4-{[5-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminska kiselina metil ester (385 mg) kao sivo-bijela krutina.
1H NMR (300MHz, dmso-d6): δ = 8,28-8,35 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 8,01-8,08 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, d), 7,48-7,64 (2H, m), 7,38-7,43 (1H, d), 7,20-7,38 (4H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 3,84-3,99 (1H, m), 3,74 (3H, s), 1,56-1,88 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 510
Primjer 44: anti-N-{4-[acetil-(2-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Anti-octena kiselina 1-{[acetil-(1-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amino]-metil}-fenil ester (275 mg, 0,512 mmol) (vidi pripravu 19) i litij hidroksid (monohidrat, 32 mg, 0,767 mmol) se otope u tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (10 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Doda se 2M kloridna kiselina (0,4 ml) i dobiveni talog se otfiltrira i ispere s vodom (30 ml). Krutina se zatim otopi u diklormetanu/dietileteru i osuši iznad bezvodnog natrij sulfata. Otapalo se ukloni u vakuumu dajući anti-N-4-[acetil-(2-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (100 mg) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9,77 (1H, s), 8,32-8,39 (1H, m), 8,01-8,05 (1H, d), 7,68-7,78 (1H, d), 7,07-7,23 (6H, m), 6,85-6,90 (1H, d), 6,77-6,84 (1H, t), 4,52 (2H, s), 3,92-4,10 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 2,22-2,31 (2H, d), 2,18 (3H, s), 1,75-1,98 (4H, m), 1,26-1,43 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 494
Primjer 45: anti-N-{4-[Acetil-(3-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Anti-N-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzilamino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (337 mg, 0,512 mmol) (vidi pripravu 18) se otopi u diklormetanu (10 ml) i doda se diizopropiletilamin (0,15 ml, 0,831 mmol), nakon čega slijedi dodavanje acetil klorida (0,051 ml, 0,712 mmol). Reakcijska smjesa se održava na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 2 sata, i zatim se ukloni otapalo u vakuumu.
Ostatak se otopi u metanolu (15 ml) i doda se amberlist 15 smola (1 g). Reakcijska smjesa se održava na sobnoj temperaturi daljnjih 18 sati.
Smjesa se zatim filtrira kroz kratki stupac celita (5g) i celit ispere s metanolom (2 puta 10 ml). Filtrati se zatim spoje, koncentriraju u vakuumu i ostatak azeotropira sa dietil eterom. Dobivena bijela krutina se razmulji s pentanom i otfiltrira dajući anti-N-{4-[acetil-(3-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (290 mg) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,32 (0,5H, s), 9,18 (0,5H, s), 8,20-8,25 (1H, m), 8,15-8,19 (1H, d), 7,90-7,98 (1H, m), 7,17-7,22 (4H, m), 6,98-7,16 (1H, 2xt), 6,52-6,65 (3H, m), 4,36-4,48 (2H, 2xs), 4,20-4,33 (0,5H, m), 3,57-3,76 (1,5H, m), 2,13 (1,3H, s), 1,78-1,90 (2,7H, m), 1,25-1,64 (7H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 494
Primjer 46: anti-N-[4-[acetil-(4-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil]-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Anti-N-{4-[4-(terc-butildimetil-silaniloksi)-benzilamino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (97 mg, 0,171 mmol) (vidi pripravu 17) se otopi u diklormetanu (5 ml) i doda se diizopropiletilamin (0,042 ml, 0,239 mmol), nakon čega slijedi dodavanje acetil klorida (0,015 ml, 0,205 mmol). Reakcijska smjesa se održava na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 2 sata, prije uklanjanja otapala u vakuumu. Ostatak se otopi u metanolu (10 ml) i dodaju se amberlist 15 smola (1 g) i trifluorctena kiselina (0,1 ml). Reakcijska smjesa se održava na sobnoj temperaturi daljnjih 18 sati. Smjesa se zatim filtrira kroz kratki stupac celita (5 g) i celit ispere s metanolom (2 puta10 ml).
Filtrati se spoje, koncentriraju u vakuumu i ostatak azeotropira sa dietil eterom. Dobivena bijela krutina se razmulji s pentanom i otfiltrira dajući anti-N-{4-[acetil-(4-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (46 mg) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,17-8,21 (1H, m), 8,13-8,16 (1H, d), 7,88- 7,95 (1H, m), 7,11-7,21 (4H, m), 6,92-6,99 (2H, d), 6,67-6,73 (1H, d), 6,57-6,63 (1H, d), 4,30-4,41 (2H, 2xs), 4,12-4,22 (1H, m), 3,57-3,72 (1H, m), 2,10 (1H, s), 1,86 (2H, s), 1,76-1,83 (2H, d), 1,43-1,60 (4H, m), 1,20-1,40 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H] 496
Primjer 47: sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-hidroksi-4-metilbenzojeva kiselina (91 mg, 0,595 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (80 mg, 0,595 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (134 mg, 0,703 mmol), sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (200 mg, 0,541 mmol) (vidi pripravu 22) i N-metil morfolin (0,18ml, 1,62 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. N,N-dimetilformamid se ukloni u vakuumu, i ostatak razdijeli između diklormetana (15 ml) i vode (15 ml). Organska faza se odvoji i ispere sekvencijski s 10%-tnom otopinom limunske kiseline u vodi (15 ml), zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (15 ml). Organska faza se zatim osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira s etil acetatom/pentanom (1:1, po volumenu, 5 ml) dajući sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (130 mg) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,17 (1H, s), 8,32-8,38 (1H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 7,15-7,22 (4H, d), 6,97-7,01 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,60-6,65 (1H, d), 5,84- 5,92 (1H, d), 4,23-4,31 (1H, m), 4,02-4,15 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,80-2,00 (6H, m), 1,49-1,67 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 480
Primjeri 48-71
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 3) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 47, upotrebom odgovarajuće karboksilne kiseline i amina kao početnih materijala.
TABLICA 3
[image]
[image]
[image]
1 Ovi primjeri se dorade razdjeljivanjem reakcijske smjese između etil acetata i vode, i organska faza se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida.
2 Ovi primjeri se pročiste flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala diklormetana:metanola (100:0 mijenjajući do 95:5, zatim 70:30, po volumenu). Produkt se zatim otopi u etil acetatu, ispere sekvencijski s vodom i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom da nastane željeni spoj.
3 Ovi spojevi se razrijede s metanolom i etil acetatom, dok se potpuno ne otope, prije sušenja iznad bezvodnog magnezij sulfata.
Primjer 48:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9,50 (1H, s), 8,22-8,26 (1H, d), 8,17-8,21 (1H, d), 7,95-7,99 (1H, m), 7,84-7,92 (1H, d), 7,12-7,23 (7H, m), 6,80-6,85 (1H, d), 3,86-3,95 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 1,56-1,82 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 49:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9,83 (1H, s), 8,21-8,24 (1H, m), 8,17-8,20 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, d), 7,57-7,62 (1H, d), 7,17-7,24 (4H, m), 6,70-6,77 (1H, d), 3,87-3,92 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 1,76-1,83 (2H, m), 1,55-1,72 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 50:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12,18 (1H, brs), 8,34-8,41 (1H, m), 8,16-8,19 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, d), 7,28-7,35 (1H, t), 7,15-7,23 (4H, m), 6,78-6,86 (2H, m), 3,89-3,94 (1H, m), 3,80-3,88 (1H, m), 1,58-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 51:
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,03-8,07 (2H, m), 7,10-7,21 (4H, m), 6,96- 7,08 (2H, m), 6,68-6,78 (2H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,43 (2H, s), 1,63-1,80 (6H, m), 1,52-1,62 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 480
Primjer 52:
1H NMR (400MHz, CD3OD):8 = 8,00-8,08 (2H, m), 7,09-7,19 (4H, m), 7,00-7,08 (1H, t), 6,57-6,72 (3H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,37 (2H, s), 1,66-1,80 (6H, m), 1,51-1,62 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 480
Primjer 53:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9,08 (1H, s), 8,22-8,26 (1H, d), 8,14-8,17 (1H, d), 7,92-7,96 (1H, d), 7,63-7,67 (1H, d), 7,16-7,23 (4H, d), 6,94-6,99 (2H, d), 6,57-6,62 (2H, d), 3,78-3,86 (1H, m), 3,52-3,61 (1H, m), 3,23 (2H, s), 1,46- 1,86 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 480
Primjer 54:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,08 (1H, s), 8,26-8,32 (1H, d), 8,21-8,25 (1H, d), 8,01-8,07 (1H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 7,19-7,38 (6H, m), 6,92-6,97 (1H, d), 3,76-4,01 (5H, m), 1,54-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 498
Primjer 55:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,48 (1H, brs), 8,26-8,33 (1H, d), 8,20-8,25 (1H, d), 7,98-8,06 (1H, m), 7,74-7,80 (1H, d), 7,18-7,41 (6H, m), 6,77-6,82 (1H, d), 3,76-4,03 (5H, m), 1,50-1,92 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 498
Primjer 56:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,58 (1H, s), 8,25-8,30 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 8,00-8,07 (1H, m), 7,77-7,83 (1H, d), 7,20-7,30 (4H, d), 6,96-7,03 (1H, d), 6,77-6,83 (2H, m), 3,82-3,93 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,26 (2H, s, parcijalno maskiran otapalom), 1,52-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 500
Primjer 57:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,73 (1H, s), 8,27-8,32 (1H, d), 8,21-8,25 (1H, d), 7,96-8,05 (1H, m), 7,70-7,78 (1H, d), 7,20-7,30 (4H, d), 6,57-6,80 (3H, m), 3,82-3,94 (1H, m), 3,58-3,78 (4H, m), 3,24 (2H, s, parcijalno maskiran otapalom), 1,52-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 512
Primjer 58:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9,92 (1H, s), 8,26-8,32 (1H, d), 8,19-8,24 (1H, d), 7,91-8,05 (1H, m), 7,78-7,84 (1H, d), 7,16-7,30 (5H, m), 6,95-7,02 (1H, m), 6,83-6,88 (1H, d), 3,82-3,96 (1H, m), 3,57-3,69 (1H, m), 3,26 (2H, s, parcijalno maskiran otapalom), 1,53-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 516
Primjer 59:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,70 (1H, s), 8,28-8,33 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 7,96-8,02 (1H, m), 7,70-7,77 (1H, d), 7,20-7,28 (4H, d), 6,57-6,82 (3H, m), 3,81-3,94 (1H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 3,24 (2H, s, parcijalno maskiran otapalom), 1,52-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 512
Primjer 60:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,80 (1H, brs), 8,25-8,33 (1H, d), 8,18-8,23 (1H, d), 7,95-8,05 (1H, m), 7,73-7,78 (1H, d), 7,17-7,34 (4H, d), 6,56-6,82 (3H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,67 (2H, s), 3,50-3,65 (1H, m), 3,22 (3H, s), 1,51-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 512
Primjer 61:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,63 (1H, s), 8,68-8,75 (1H, d), 7,79-7,83 (2H, m), 7,16-7,20(1H, t), 7,11-7,14 (4H, 2xd), 7,00-7,10 (2H, m), 6,92-6,98 (1H, d), 6,78-6,84 (1H, t), 6,23-6,31 (1H, d), 4,00-4,08 (1H, m), 3,58 (2H, s), 2,43-2,54 (1H, m), 1,78-1,90 (6H, m), 1,60-1,75 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 462
Primjer 62:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,58 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d), 8,06-8,13 (1H, m), 7,99-8,06 (1H, m), 7,70-7,76 (1H, d), 7,20-7,29 (4H, d), 6,20-6,30 (2H, d + s), 3,88-3,99 (1H, brs), 3,60-3,88 (1H, brs), 1,53-1,88 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 484
Primjer 63:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,74-12,80 (1H, brs), 8,30-8,36 (1H, d), 8,18-8,23 (2H, m), 7,98-8,04 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, d), 7,20-7,25 (4H, d), 6,39-6,48 (2H, d + s), 3,93-4,01 (1H, brs), 3,80-3,91 (1H, brs), 3,77 (3H, s), 1,62-1,90 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 498.
Primjer 64:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,26-8,32 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d), 7,98-8,04 (1H, dd), 7,58-7,64 (1H, d), 7,19-7,28 (4H, d), 7,12-7,18 (1H, t), 6,68-6,79 (3H, m), 4,42 (2H, s), 3,85-3,97 (1H, brs), 3,70-3,80 (1H, brs), 2,24 (3H, s), 1,53-1,79 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 496.
Primjer 65:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11,00 (1H, s), 8,26-8,31 (1H, d), 8,20-8,21 (1H, d), 7,93-8,03 (2H, m), 7,18-7,34 (5H, m), 6,60-6,73 (2H, m), 3,83-3,99 (2H, brs), 1,52-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 486.
Primjer 66:
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,02-8,10 (2H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 7,11- 7,22 (4H, m), 6,78-6,84 (2H, d), 4,04-4,11 (1H, brs), 3,95 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, brs), 1,73-1,87 (6H, m), 1,60-1,72 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 547, [M-H]+ 523.
Primjer 67:
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,05-8,09 (2H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 7,13- 7,21 (4H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 3,96 (2H, s), 3,82-3,90 (1H, m), 1,73-1,85 (6H, m), 1,60-1,72 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 547, [M-H]+ 523.
Primjer 68:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,93-9,00 (1H, brs), 8,26-8,32 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,95-8,00 (1H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 7,34-7,40 (1H, t), 7,18-7,27 (4H, d), 6,83-6,91 (2H, m), 3,83-3,93 (3H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 1,56-1,75 (8H, 2xm) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 547, [M-H]+ 523.
Ustanovljeno C, 59,29; H, 4,85; N, 10,38. C27H26F2N4O5·0,1mol N,N-dimetil formamid, 1mol H2O treba imati C, 59,63; H, 5,26; N, 10,44%.
Primjer 69:
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,25-8,35 (1H, brs), 8,07-8,12 (2H, m), 7,53- 7,63 (1H, m), 7,06-7,22 (6H, 2xm), 6,68-6,73 (2H, d), 3,99-4,08 (1H, brs), 3,75- 3,85 (3H, m), 3,43 (2H, s), 1,65-1,80 (6H, m), 1,53-1,63 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 561, [M-H]+ 537.
Primjer 70:
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,05-8,12 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,09- 7,21 (5H, m), 7,00-7,08 (1H, t), 6,73-6,79 (2H, m), 4,00-4,08 (1H, brs), 3,74- 3,85 (3H, m), 3,52 (2H, s), 1,67-1,82 (6H, m), 1,57-1,66 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 561, [M-H]+ 537.
Primjer 71:
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,25-8,33 (1H, d), 8,04-8,10 (2H, m), 7,53-7,60 (1H, m), 7,11-7,22 (4H, m), 7,06-7,11 (1H, t), 6,72-6,76 (2H, m), 6,59-6,64 (1H, d), 4,00-4,08 (1H, brs), 3,74-3,85 (3H, m), 3,47 (2H, s), 1,66-1,83 (6H, m), 1,56- 1,65 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 561, [M-H]+ 537.
Primjer 72: sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-benzil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid
[image]
2-aminometil fenol (62 mg, 0,386 mmol), sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (142 mg, 0,322 mmol) (vidi pripravu 25) i trietilamin (0,06 ml, 0,386 mmol) se miješaju u diklormetanu (10 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ispere sekvencijski s vodom (6 ml) i 10%-tnom otopinom limunske kiseline u vodi (6 ml). Organska faza se odvoji i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu i ostatak triturira sa dietil eterom (3 puta 5 ml) da nastane sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-benzil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid (102 mg) kao svijetlo žuta krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,75 (1H, s), 8,29-8,35 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, d), 7,88-7,95 (1H, d), 7,05-7,21 (5H, m), 6,97-7,03 (1H, d), 6,85-6,92 (1H, d), 6,74-6,79 (1H, t), 4,76-4,85 (1H, t), 4,27-4,35 (1H, m), 4,21-4,26 (2H, d), 4,07- 4,17 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 1,62-1,86 (6H, m), 1,35-1,51 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 495
Primjeri 73-75
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 4) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 72 upotrebom odgovarajućeg amina kao početnog materijala.
TABLICA 4
[image]
1 Ovaj spoj se izolira filtracijom vodene faze nakon dorade. Krutina se otopi u metanolu, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira sa dietil eterom da nastane željeni spoj.
Primjer 73
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,00-8,06 (2H, m), 7,01-7,20 (5H, m), 6,64- 6,70 (2H, m), 6,58-6,63 (1H, d), 4,19 (2H, s), 3,98-4,06 (1H, brs), 3,62-3,71 (1H, brs), 1,64-1,82 (6H, m), 1,50-1,61 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 519, [M-H]+ 495.
Primjer 74
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9,17 (1H, s), 8,21-8,25 (1H, d), 8,16-8,18 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, dd), 7,15-7,21 (4H, d), 6,95-7,00 (2H, d), 6,40-6,44 (2H, d), 5,99-6,04 (1H, t), 5,68-5,75 (1H, d), 3,97-4,01 (2H, d), 3,78-3,87 (1H, brs), 3,44-3,55 (1H, brs), 1,40-1,64 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 497, [M+Na]+ 519, [M-H]+ 495.
Primjer 75
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,00-8,06 (2H, m), 7,02-7,18 (4H, m), 6,93- 6,99 (1H, t), 6,48-6,52 (1H, d), 6,39-6,46 (1H, m), 4,34 (1H, s), 4,18 (1H, s), 3,97-4,06 (1H, brs), 3,60-3,72 (1H, m), 1,61-1,82 (6H, m), 1,48-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 537, [M-H]+ 513.
Primjer 76: sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminska kiselina
[image]
sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminska kiselina metil ester (378 mg, 0,742 mmol) (vidi primjer 43) i 1 M otopina litij hidroksida u vodi (1,5 ml, 1,484 mmol) se otope u tetrahidrofuranu (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Doda se 2 M kloridna kiselina (0,8 ml), i reakcijska smjesa ekstrahira s diklormetanom (3 puta 10 ml). Sjedinjeni organski ekstrakt se osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (5 ml), dajući sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminsku kiselinu (235 mg) kao sivo-bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12,63 (1H, brs), 8,20-8,30 (2H, m), 8,12-8,17 (1H, d), 7,98-8,06 (1H, m), 7,73-7,81 (1H, d), 7,48-7,58 (2H, m), 7,30-7,35 (1H, d), 7,18-7,28 (4H, d), 3,78-3,96 (2H, m), 1,60-1,83 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 494
Primjer 76a: sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil-amino-cikloheksil)-izoftalaminska kiselina metil ester
[image]
monometil ester izoftalne kiseline (141 mg, 0,781 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (195 mg, 1,02 mmol) se otope u N,N-dimetilformamidu (6 ml) na sobnoj temperaturi i doda se sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (300 mg, 0,781 mmol) (vidi pripravu 22), nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (0,17 ml, 1,56 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim razdijeli između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml), i organski sloj odvoji. Organska faza se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (20 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (5 ml), dajući metil ester sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-izoftalaminske kiseline (398 mg) kao sivo-bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,32-8,45 (2H, m), 8,28 (1H, s), 7,92-8,18 (4H, m), 7,60-7,68 (1H, t), 7,20-7,40 (4H, m), 3,80-4,20 (5H, m), 1,56-1,97 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 510
Primjer 76b: sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino-cikloheksil)-tereftalaminska kiselina metil ester
[image]
Monometil ester tereftalne kiseline (141 mg, 0,781 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (195 mg, 1,02 mmol) se otope u N,N-dimetilformamidu (6 ml) na sobnoj temperaturi i doda se sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (300 mg, 0,781 mmol) (vidi pripravu 22), nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (0,17 ml, 1,56 mmol). reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati, i zatim razdijeli između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml) i organski sloj se odvoji. Organski sloj se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (20 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (5 ml), dajući metil ester sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin.3.karbonil]-amino}-cikloheksil)-tereftalne kiseline (395 mg), kao sivo-bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,21-8,37 (3H, m), 8,00-8,16 (3H, d), 7,89-7,94 (2H, d), 7,40-7,34 (4H, d), 3,80-4,08 (5H, m), 1,56-1,95 (8H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 510
Primjeri 77-78
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 5) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 76, upotrebom odgovarajućeg estera kao početnog materijala.
TABLICA 5
[image]
Primjer 77
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13,14 (1H, brs), 8,39 (1H, s), 8,29-8,35 (2H, d), 8,20-8,28 (1H, d), 7,96-8,16 (3H, m), 7,52-7,62 (1H, t), 7,18-7,40 (4H, m), 3,91-4,00 (1H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 1,56-1,89 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 494
Primjer 78
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13,16 (1H, brs), 8,30-8,35 (1H, d), 8,20-8,28 (2H, m), 7,97-8,09 (3H, m), 7,85-7,91 (2H, d), 7,20-7,35 (4H, d), 3,91-4,02 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 1,60-1,92 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 494
Primjer 79: 5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[1-(2-hidroksi-4-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-nikotinamid
[image]
4-Metilsalicilna kiselina (91 mg, 0,595 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (110 mg, 0,811 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (135 mg, 0,703 mmol), 5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-piperidin-4-il-nikotinamid hidroklorid (200 mg, 0,541 mmol) (vidi pripravu 29) i N-metil morfolin (0,12 ml, 1,08 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (4 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (10 ml) i vode (10 ml), organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (10 ml) i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 100% diklormetana, mijenjajući do 99:1, po volumenu, diklormetan:metanol. Dobivena bijela pjena se triturira s pentanom (5 ml), dajući 5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[1-(2-hidroksi-4-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-nikotinamid (169mg) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,34-8,38 (1H, m), 8,01-8,03 (1H, d), 7,80-7,84 (1H, d) 7,08-7,18 (5H, m), 7,81 (1H, s), 6,60-6,65 (1H, d), 4,24-4,36 (3H, m), 3,17-3,25 (2H, t), 2,30 (3h, s), 2,10-2,18 (2H, d), 1,50-1,62 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 468, [M+Na]+ 490
Primjeri 80-91
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 6) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 79, upotrebom odgovarajuće karboksilne kiseline kao početnog materijala.
TABLICA 6
[image]
[image]
Primjer 80:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9,55 (1H, brs), 8,36-8,41 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,90-7,96 (1H, m) 7,12-7,23 (5H, m), 6,74-6,79 (1H, d), 6,65-6,72 (1H, d), 6,64 (1H, s), 4,08-4,30 (1H, m), 3,98-4,06 (1H, m), 3,41-3,60 (1H, m), 2,91-3,20 (2H, m), 1,72-1,91 (2H, d), 1,30-1,54 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 454, [M+Na]+ 476
Primjer 81:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 11,16 (1H, s), 8,31-8,37 (2H, m), 7,98-8,02 (1H, d), 7,80-7,85 (1H, d), 7,72-7,77 (1H, d), 7,44-7,56 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, d), 7,04-7,16 (4H, m), 4,23-4,39 (3H, m), 3,22-3,30 (2H, t), 2,12-2,19 (2H, d), 1,50-1,63 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 502
Primjer 82:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,37 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, d), 7,80-7,86 (1H, d), 7,20-7,26 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 7,08-7,20 (4H, m), 6,71-6,81 (3H, m), 4,00-4,35 (3H, m), 3,08-3,23 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, d), 1,40-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 452
Primjer 83:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,55 (1H, s), 8,34-8,39 (1H, m), 8,04-8,07 (1H, d), 7,79-7,88 (1H, d), 7,28-7,36 (1H, m), 7,21-7,24 (1H, d), 7,08-7,16 (4H, m), 6,96-7,02 (1H, d), 6,78-6,85 (1H, t), 4,24-4,37 (3H, m), 3,18-3,28 (2H, t), 2,12-2,21 (2H, d), 1,69-1,83 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 452
Ustanovljeno C, 61,85; H, 4,68; N, 9,19. C24H21F2N3O4·0,7mol H2O treba imati C, 61,85; H, 4,84; N, 9,02%.
Primjer 84:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,33-8,37 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,79-7,85 (1H, d), 7,08-7,18 (4H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,85-6,92 (1H, brs), 6,74-6,78 (1H, d), 4,38-4,65 (1H, m), 4,21-4,36 (1H, m), 3,78-3,94 (1H, m), 3,01-3,24 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,98-2,19 (2H, d), 1,38-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 85:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,18 (1H, s), 8,32-8,37 (1H, m), 8,02-8,04 (1H, d), 7,80-7,86 (1H, d), 7,02-7,18 (2H, m), 7,08-7,20 (5H, m), 6,86-6,97 (2H, m), 4,22-4,37 (3H, m), 3,18-3,22 (2H, t), 2,13-2,22 (2H, d), 1,50-1,63 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 470
Primjer 86:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,28-8,36 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,75-7,84 (1H, d), 7,18-7,27 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 7,04-7,17 (4H, m), 6,75-6,80 (1H, d), 6,52-6,60 (1H, t), 4,35-4,63 (1H, m), 4,18-4,33 (1H, m), 3,60-3,90 (1H, m), 3,03-3,30 (2H, m), 2,02-2,19 (2H, d), 1,40-1,70 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 470
Primjer 87:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,26-8,32 (1H, m), 7,99-8,02 (1H, d), 7,77-7,84 (1H, d), 7,04-7,16 (4H, m), 6,93-7,02 (1H, m), 6,62-6,73 (2H, m), 5,88-6,00 (1H, d), 4,52-4,68 (1H, dd), 4,16-4,27 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, d), 2,96-3,16 (1H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,88-2,02 (1H, m), 1,68-1,80 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 1,24-1,39 (1H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 88:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,25-8,31 (1H, m), 7,98-8,02 (1H, d), 7,71-7,78 (1H, d), 6,96-7,18 (6H, m), 6,67-6,75 (2H, m), 5,84 (1H, s), 4,37-4,47 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 3,72-3,83 (1H, d), 3,62 (2H, s), 3,08-3,21(1H, t), 2,82-2,95 (1H, t), 1,90-2,05 (2H, t), 1,35-1,46 (1H, m), 1,13-1,23 (1H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 89:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,57 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,72-7,80 (1H, d), 7,05-7,20 (5H, m), 6,90-7,02 (2H, m), 6,76-6,84 (1H, t), 4,43-4,55 (1H, d), 4,20-4,32 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, d), 3,71 (2H, s), 3,32-3,44 (1H, t), 2,86-2,95 (1H, t), 2,15-2,24 (1H, d), 2,02-2,14 (1H, d), 1,37-1,50 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 90:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,28-8,31 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,72-7,79 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,05-7,17 (5H, m), 6,84 (1H, s), 6,65-6,70 (2H, d), 4,37- 4,47 (1H, d), 4,12-4,22 (1H, m), 3,77-3,84 (1H, d), 3,64 (2H, s), 3,12-3,21 (1H, t), 2,81-2,88 (1H, t), 1,90-2,03 (2H, 2xd), 1,38-1,51 (1H, m), 1,10-1,20 (1H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 466
Primjer 91:
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,36 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,02-8,04 (1H, d), 7,75-7,81 (1H, d), 7,00-7,16 (6H, m), 6,65-6,89 (1H, d), 6,76-6,82 (1H, t), 4,44-4,53 (1H, d), 4,17-4,27 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, d), 3,13-3,24 (1H, t), 2,82-2,96 (3H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 1,97-2,16 (2H, 2xd), 1,28-1,46 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 480
Primjer 92: endo-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{8-[2-(4-hidroksi-fenil)-acetil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-nikotinamid
[image]
4-hidroksi-fenil-octena kiselina (88 mg, 0,57 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (84 mg, 0,62 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (122 mg, 0,62 mmol), endo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (204 mg, 0,57 mmol) (vidi pripravu 32) i N-metil morfolin (0,07 ml, 0,62 mmol) se miješaju u diklormetanu (5 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (6 ml), organski sloj odvoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se zatim pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala diklormetana:pentana (50:50, po volumenu), mijenjajući do diklormetana:metanola (100:0, zatim 97:3, po volumenu) da nastane endo-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{8-[2-(4-hidroksi-fenil)-acetil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-nikotinamid (50 mg) kao bijela pjena.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,48-8,57 (1H, d), 8,29-8,33 (1H, dd), 7,98-8,00 (1H, d), 7,00-7,14 (6H, m), 6,70-6,75 (2H, d), 5,88 (1H, s), 4,68-4,74 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 4,18-4,23 (1H, brs), 3,48-3,62 (2H, kvartet), 2,24-2,29 (1H, m), 1,72-1,92 (7H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 494, [M+Na]+ 516, [M-H]+ 492.
Primjeri 93-98
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 7) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 92, upotrebom odgovarajućeg amina i karboksilne kiseline kao početnih materijala.
TABLICA 7
[image]
1 Eluens za flash kromatografiju na stupcu je bio diklormetan:metanol (100:0, mijenjajući do 98:2, po volumenu).
2 Spoj se razmulji u 20% etil acetata u pentanu nakon kromatografije, i filtrira, ispere s pentanom i osuši u vakuumu da nastane željeni produkt.
3 Spoj se triturira sa dietil eterom nakon kromatografije, da nastane željeni produkt.
Primjer 93
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 10,42 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, dd), 8,00-8,02 (1H, d), 7,64-7,73 (1H, d), 7,29-7,38 (2H, m), 7,05-7,19 (4H, m), 6,97-7,01 (1H, d), 6,80-6,85 (1H, t), 4,73-4,83 (2H, brs), 4,60-4,72 (1H, m), 2,15-2,24 (2H, d), 2,00-2,14 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, d), 1,69-1,80 (2H, t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 502, [M-H]+ 478.
Primjer 94
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9,91 (1H, s), 8,30-8,37 (1H, dd), 8,08-8,10 (1H, d), 7,90-7,97 (1H, dd), 7,27-7,33 (2H, d), 7,16-7,25 (4H, m), 6,74-6,80 (2H, d), 4,02-4,64 (3H, 2xbrs + m), 1,48-2,01 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na] 502, [M-H]+ 478.
Primjer 95
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 12,08 (1H, s), 8,28-8,36 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,60-7,70 (1H, d), 7,16-7,30 (3H, m), 7,03-7,16 (4H, m), 6,94-6,99 (1H, d), 6,81-6,88 (1H, t), 4,77-4,84 (1H, brs), 4,60-4,75 (1H, m), 4,10-4,30 (3H, m), 2,22-2,30 (1H, d), 1,99-2,20 (3H, m), 1,87-1,98 (1H, d), 1,60-1,72 (1H, t), 1,46-1,60 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 559, [M-H]+ 535.
Primjer 96
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,30-8,36 (1H, dd), 8,00-8,02 (1H, d), 7,62-7,73 (3H, d), 7,06-7,16 (4H, m), 7,01 (1H, s), 6,86-7,00 (1H, brs), 6,80-6,86 (2H, d), 4,77-4,81 (1H, brs), 4,60-4,76 (1H, m), 4,16-4,33 (3H, m), 3,67-3,77 (1H, m), 2,20-2,37 (1H, d), 1,98-2,20 (4H, m), 1,88-1,98 (1H, d), 1,51-1,70 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 559, [M-H]+ 535.
Primjer 97
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,27-8,32 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,58-7,65 (1H, d), 7,07-7,18 (6H, m), 6,71-6,79 (2H, d), 6,43-6,49 (1H, brs), 6,04-6,13 (1H, brs), 4,66-4,74 (1H, brs), 4,56-4,66 (1H, m), 4,16-4,23 (1H, m), 3,92-4,07 (2H, m), 3,53 (2H, s), 2,14-2,23 (1H, d), 1,81-2,13 (5H, m), 1,50-1,64 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 1,40-1,50 (1H, t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 573, [M-H]+ 549.
Primjer 98
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,40 (1H, s), 8,27-8,35 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,57-7,64 (1H, d), 6,92-7,20 (8H, m), 6,79-6,87 (1H, t), 4,72-4,79 (1H, brs), 4,58-4,70 (1H, m), 4,14-4,21 (1H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 3,61 (2H, s), 2,17-2,24 (1H, d), 1,83-2,17 (5H, m), 1,57-1,64 (1H, t, parcijalno maskiran otapalom), 1,40-1,51 (1H, t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 573, [M-H] 549.
Primjer 99: ekso-2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-azo-biciklo[3.2.1]-oktan-8-karbonil)-benzojeva kiselina metil ester
[image]
Monometil ester ftalne kiseline (155 mg, 0,83 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (135 mg, 1 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (196 mg, 1 mmol) se miješaju u diklormetanu (5 ml) na sobnoj temperaturi, i doda se ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (299 mg, 0,83 mmol) (vidi pripravu 35), nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (0,11 ml, 1 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (5 ml) i organska faza se odvoji. Organska faza se koncentrira u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem sa 100:0, mijenjajući do 97:3, po volumenu, diklormetan:metanol, dajući metil ester ekso-2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino)-8- azo-biciklo[3.2.1]-oktan-8-karbonil)-benzojeve kiseline (298 mg) kao bijelu pjenu.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,30-8,36 (1H, dd), 8,00-8,01 (1H, d), 7,93-7,98 (1H, d), 7,75-7,82 (1H, d), 7,49-7,56 (1H, t), 7,40-7,47 (1H, t), 7,28-7,33 (1H, d), 7,12-7,19 (4H, d), 4,93-4,98 (1H, m), 4,59-4,71 (1H, m), 3,76-3,81 (1H, m), 3,63 (3H, s), 1,83-2,21 (6H, m), 1,39-1,49 (2H, t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 544, [M-H]+ 520.
Primjer 100: ekso-2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil}-benzojeva kiselina
[image]
Ekso-2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil}-benzojeva kiselina metil ester (vidi primjer 99) (225 mg, 0,43 mmol) i 1N vodeni litij hidroksid (0,5 ml, 0,5 mmol) se miješaju u metanolu (5 ml) na sobnoj temperaturi 18 sati. Početni materijal ostane, tako da se reakcija zagrijava pri refluksu i miješa daljnjih 5 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi i ledena octena kiselina dodaje dok pH ne dosegne 5. Metanol se ukloni pod sniženim tlakom, i ostatak ekstrahira s etil acetatom (10 ml). Organska faza se odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (10 ml), koncentrira u vakuumu i ostatak triturira sa dietil eterom (5 ml), da nastane ekso-2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil}-benzojeva kiselina (103 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,26-8,38 (1H, brs), 8,18-8,20 (1H, d), 7,91-7,97 (1H, dd), 7,70-7,88 (1H, brs), 7,55-7,63 (1H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,16-7,31 (5H, m), 4,63-4,72 (1H, brs), 4,27-4,40 (1H, m), 3,52-3,62 (1H, brs), 1,84-2,00 (4H, m), 1,63-1,82 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 506.
Primjer 101: Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-acetilamino)cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Glikolna kiselina (40 mg, 0,52 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (80 mg, 0,52 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (100 mg, 0,52 mmol), trietilamin (181 µl, 1,3 mmol) i sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (150 mg, 0,39 mmol) (vidi pripravu 22) se otope u N,N-dimetilformamidu i miješaju 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se razdijeli između etil acetata i vode, organska faza se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu (5:95) i zatim dalje pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u etil acetatu (gradijent od 0:100 do 5:95), da nastane sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-acetilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijeli prašak (100 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,33 (1H, d), 8,03 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,12 (4H, m), 6,22 (1H, d), 4,22 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,00 (1H, m), 2,20 (1H, s), 1,86 (5H, m), 1,79 (3H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 404
Primjeri 102-125
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 8) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 101, upotrebom amina iz priprave 22 i odgovarajuće karboksilne kiseline.
TABLICA 8
[image]
[image]
[image]
1 Pročišćavanje kromatografijom, upotrebom gradijenta od 95:5:0,5 do 90:10:0,5 etil acetata:metanola:otopine amonij hidroksida, zatim 95:5:0,5 diklormetana:metanola:otopine amonij hidroksida.
2 Trietilamin se zamijeni sa N-metilmorfolinom.
Vodena otopina se dalje ekstrahira četiri puta s diklormetanom (5 ml).
Pročišćavanje kromatografijom na silikagelu pomoću 99:1:1 diklormetana:metanola:otopine amonij hidroksida, zatim 97:3:0,1 diklormetana:metanola:otopine amonij hidroksida
3 Spoj se pre-adsorbira na silikagel prije pročišćavanja kromatografijom na silikagelu upotrebom 1%-tnog metanola u diklormetanu.
4 Nakon miješanja 18 sati, doda se L-bademova kiselina (10 mg, 0,065 mmol) i smjesa ostavi da reagira 24 sata
Primjer 102
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (1H, m), 7,99 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,21 (4H, m), 4,18 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,52 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,28 (2H, m), 1,63-1,56 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 418
Primjer 103
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,35 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,13 (4H, m), 6,40 (1H, s), 4,20 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,91 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,82 (8H, m), 1,60 (1H, m), 1,45 (2H, m) 0,90 (6H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 484
Primjer 104
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,20 (9H, m), 6,25 (1H, d), 4,29 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,92 (1H, m), 1,79 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,42 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 494
Primjer 105
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,33 (1H, m), 8,04 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,18 (4H, m), 6,59 (1H, s), 4,21 (1H, s), 3,96 (2H, m), 1,84 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,60 (6H, s), 1,48 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 434
Primjer 106
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,33(1H, m), 8,02 (2H, m), 7,16 (4H, m), 6,40 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,90 (2H, m), 1,74 (12H, m), 1,43 (3H, m), 1,14 (5H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 486
Primjer 107
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, m), 8,02 (2H, m), 7,16 (4H, m), 6,40 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,90 (2H, m), 1,75 (12H, m), 1,43 (3H, m), 1,18 (5H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 486
Primjer 108
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,31 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,25 (6H, m), 7,14 (4H, m), 6,21 (1H, d), 4,98 (1H, s), 4,14 (1H, m), 3,96 (1H, m), 1,79 (4H, m), 1,63 (2H, s), 1,24 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 504
Primjer 109
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,32 (1H, m), 8,01 (2H, m), 7,14 (4H, m), 6,81 (1H, d), 4,18 (1H, s), 3,90 (1H, m), 1,81 (6H, m), 1,51 (2H, m), 1,25 (2H, m), 1,19 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 454
Primjer 110
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,14 (4H, m), 5,56 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,92 (1H, m), 3,89 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,41 (2H, m), 1,82 (4H, m), 1,73 (2H, m), 1,48 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 486
Primjer 111
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,16 (4H, m), 6,50 (1H, d), 4,20 (1H, s), 4,11 (2H, q), 3,89 (1H, m), 1,93 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,40 (6H, s), 1,22 (3H, t).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 488
Primjer 112
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,17 (4H, m), 5,79 (1H, d), 4,20 (1H, m), 3,90, (1H, m), 3,60, (3H, s), 2,71 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,83 (4H, m), 1,74 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,14 (3H, d).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 498
Primjer 113
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,17 (4H, m), 5,85 (1H, d), 4,19 (1H, s), 4,04 (2H,q), 3,90 (1H, s), 2,40 (2H, s), 1,82 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,24 (6H, s) 1,21 (3H, t).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 526
Primjer 114
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,14 (4H, m), 5,38 (1H, s), 4,20 (1H, s), 3,91 (1H, s), 3,66 (3H, s), 2,18 (2H, t), 2,19 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,81 (4H, m), 1,76 (2H, m), 1,23 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 474
Primjer 115
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,18 (2H, s), 7,20 (4H, m), 4,10 (1H, s), 3,80 (1H, s), 3,66 (3H, s), 2,39 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,19 (1H, m), 1,80 (6H, m), 1,60 (2H, m), 0,95 (3H, d).
LCMS (termosprej): m/z [M-H]- 488
Primjer 116
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,16 (4H, m), 5,25 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,91 (1H, s), 3,68 (3H, s), 2,07 (2H, m), 1,84 (6H, m), 1,77 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,20 (6H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 502
Primjer 117
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,17 (4H, m), 5,38 (1H, d), 4,22 (1H, s), 3,88 (1H, s), 2,15 (2H, t), 1,92 (2H, m), 1,81 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,18 (15H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 570
Primjer 118
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,18 (4H, m), 5,30 (1H, d), 4,20 (1H, s), 4,10 (2H, q), 3,93 (1H, s), 2,31 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,91 (6H, m), 1,76 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,43 (2H, m) 1,24 (3H, t).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 502
Primjer 119
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,17 (2H, s), 7,20 (4H, m), 4,09 (1H, s), 3,80 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,03 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,70 (14H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 500
Primjer 120
1H NMR (400MHZ, CD3OD): δ 8,08 (2H, M), 7,88 (1H, D), 7,70 (2H, M), 7,21 (2H, M), 7,16 (2H, M), 4,10 (2H, S), 3,93 (3H, S), 3,90 (3H, S), 1,83 (8H, M),
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 538
Primjer 121
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,18 (4H, m), 5,80 (1H, d), 4,28 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,98 (3H, s), 1,93 (6H, m), 1,58 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 542, 544
Ustanovljeno; C, 59,57; H, 4,50; N, 7,51; C27H24ClF2N3O5 treba imati; C, 59,62; H, 4,45; N, 7,72%.
Primjer 122
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9,13 (1H, s) 8,50 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,10 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,16 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,06 (1H, s) 3,93 (3H, s), 3,90 (6H, s), 1,79 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 509
Primjer 123
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 8,37 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,02 (4H, m), 7,08 (4H, m), 4,29 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,99 (3H, s), 1,90 (6H, m), 2,69 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 509
Primjer 124
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,79 (1H, d) 8,57 (1H, s), 8,07 (3H, m), 7,20 (4H, m), 4,19 (1H, m), 4,05 (1H, m) 3,99 (3H, s), 1,90 (6H, s), 1,78 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 509
Primjer 125
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8,10 (2H, m), 7,19 (7H, m), 4,07 (2H, m), 3,50 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,75 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 496
Primjer 126: Sin-5-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilsulfamoil)-2-hidroksi-benzojeva kiselina
[image]
5-klorsulfonil-2-hidroksi-benzojeva kiselina (123 mg, 0,52 mmol) se doda miješanoj suspenziji sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorida (200 mg, 0,521 mmol, vidi pripravu 22) u diklormetanu (5 ml), koja sadrži trietilamin (220 µl, 1,58 mmol) i miješa se pod atmosferom dušika 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se razdijeli između diklormetana i vode. Diklormetanski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom da nastane sin-5-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilsulfamoil)-2-hidroksi-benzojeva kiselina (170 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,12 (3H, m), 7,92 (3H, m), 7,59 (1H, m), 7,07 (4H, m), 6,79 (1H, m), 5,53 (1H, s), 4,08 (1H, s), 3,97 (1H, m), 1,78 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 546
Primjer 127: Sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2,2-dimetil-malonaminska kiselina
[image]
Sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino)-ciklo-heksil)-2,2-dimetil-malonaminska kiselina etil ester (125 mg, 0,26 mmol, vidi primjer 111) se otopi u tetrahidrofuranu (4 ml) i doda se 1 M otopina litij hidroksida (600 µl, 0,6 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim se razrijedi s diklormetanom (5 ml). Diklormetanski sloj se odvoji pipetom i vodeni sloj se razdijeli između 1 N kloridne kiseline i diklormetana (5 ml). Vodena faza se ekstrahira s diklormetanom (5 × 5 ml) i sjedinjeni diklormetanski sloj se upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu koji sadrži otopinu amonij hidroksida (u koracima od 10:90:1 do 20:80:3), da nastane sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino)-cikloheksil)-2,2-dimetil-malonaminska kiselina (90 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,19 (4H, m), 4,06 (1H, s), 3,83 (1H, s), 1,78 (8H, m), 1,34 (6H, s),
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 460
Primjeri 128-133
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 9) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 127, upotrebom odgovarajućeg estera, iz spojeva iz tablice 8.
TABLICA 9
[image]
[image]
Primjer 128
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,04 (1H, S), 8,03 (1H, D), 7,19 (4H, M), 4,14 (1H, T), 3,79 (1H, S), 2,72 (1H, M), 2,50 (1H, M), 2,21 (1H, M), 1,70 (8H, M), 1,11 (3H, M)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 484
Primjer 129
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,20 (4H, m), 4,08 (1H, s), 3,79 (1H, s), 2,26 (2H, d), 1,79 (8H, m), 1,17 (6H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 498
Primjer 130
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (2H, m), 7,20 (4H, m), 4,07 (1H, s), 3,78 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1,77 (8H, m), 1,59 (2H, m), 1,18 (6H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 512
Primjer 131
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (2H, m), 7,18 (4H, m), 4,08 (1H, m), 3,80 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,78 (6H, m), 1,60 (6H, m).
LCMS (elektrosprej) m/z [M+Na]+ 498
Primjer 132
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,19 (2H,m), 8,10 (3H, m), 7,19 (4H, m), 4,16 (1H, m), 4,02 (1H, m), 1,85 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 495
Primjer 133
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (2H,m), 7,19 (4H, m), 4,08 (1H, s), 3,82 (1H, s), 2,29 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,79 (6H, m), 1,63 (2H, m), 0,97 (3H,d).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 474
Primjer 134
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,08 (1H, d), 8,02 (1H, m), 7,19 (4H, m), 4,04 (1H, s), 3,86 (1H, s), 2,86 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,74 (12H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 486
Primjer 135
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,64 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,09 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,95(1H, m) 7,22 (2H, m), 7,16 (2H, m), 4,14 (1H, s), 4,06 (1H, s), 1,89 (6H, s), 1,78 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 495
Primjer 136
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9,07 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,05 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,15 (2H, s), 4,06 (1H, s), 1,88 (6H, s), 1,79 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 495
Primjer 137
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,30 (1H, d), 8,06 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,19 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,89 (3H, s), 1,84 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 524
Primjer 138: Sin-2-klor-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-tereftalaminska kiselina
[image]
Sin-2-klor-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-tereftalaminska kiselina metil ester (95 mg, 0,18 mmol, vidi primjer 121) se suspendira u 1,4-dioksanu (3 ml) i doda se 1 M otopina litij hidroksida (350 µl, 0,35 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega se dodaju 1,4-dioksan (3 ml) i 1M otopina litij hidroksida (500 l, 0,5 mmol) i smjesa miješa daljnja 24 sata. Reakcijska smjesa se razrijedi s 1 M kloridnom kiselinom (20 ml) i ekstrahira s diklormetanom (4 × 200 ml), i sjedinjeni diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu, da nastane sin-2-klor-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-tereftalaminska kiselina kao bijela krutina (66 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (2H, m), 8,20 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,22 (4H, m), 3,95 (1H, s), 3,91 (1H, s), 1,78 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 528, 530
Primjer 139: Sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-sukcinaminska kiselina
[image]
Sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksil)-sukcinaminska kiselina metil ester (65 mg, 0,14 mmol, vidi primjer 110) se otopi u tetrahidrofuranu (3 ml) i doda se 1M otopina litij hidroksida (750 µl, 0,75 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega se otapalo upari u vakuumu. Ostatak se razrijedi s 1 M kloridnom kiselinom (20 ml) i ekstrahira s diklormetanom (3 × 150 ml), sjedinjeni diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu da nastane sin-N-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino)-cikloheksil)-sukcinaminska kiselina kao bijela krutina (60 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,22 (4H, m), 3,86 (1H, s), 3,63 (1H, d), 2,39 (2H, t), 2,30 (3H, t), 1,60 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 446
Primjer 140: Sin-3-[1-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilkarbamoil)-ciklopentil]-propionska kiselina
[image]
Sin-3-[1-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksilkarbamoil)-ciklopentil]-propionska kiselina terc-butil ester (170 mg, 0,3 mmol, vidi primjer 117) se otopi u 1,4-dioksanu i doda se klorovodik (4M otopina u 1,4-dioksanu). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega se otapalo upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu koji sadrži otopinu amonij hidroksida (od 10:90:1 do 15:85:2 do 20:80:3), da nastane sin-3-[l-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilkarbamoil)-ciklopentil]-propionska kiselina (60 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,06 (2H, m), 7,19 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,13 (1H, s), 3,78 (1H, s), 2,10 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,88 (4H, m), 1,77 (4H, m), 1,61 (6H, m) 1,31 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 514
Primjer 141: Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-etil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid
[image]
Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-ciklo-heksil}-nikotinamid (110 mg, 0,25 mmol, vidi pripravu 25) se otopi u diklormetanu (7 ml) koji sadrži trietilamin (42 µl, 0,3 mmol) i 2-aminoetanol (46 µl 0,75 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s vodom (200 ml) i vodena otopina se ekstrahira s diklormetanom (5 × 200 ml). Sjedinjeni diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu (gradijent od 4:96 do 10:90), da nastane sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-etil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid kao bijela krutina (40 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (2H, m), 7,17 (4H, m), 4,04 (1H, s), 3,68 (1H, s), 3,57 (2H, t), 3,21 (2H, t), 1,79 (6H, m), 1,59 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 434
Primjer 142: Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-cikloheksil-nikotinamid
[image]
Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (150 mg, 0,34 mmol, vidi pripravu 25) se otopi u diklormetanu (10 ml) koji sadrži trietilamin (57 µl, 0,41 mmol) i 3-amino-1-propanol (78 µl, 1,02 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 66 sati. Reakcijska smjesa se ispere s vodom (2 × 50 ml), diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu i otopine amonij hidroksida (gradijent od 4:96:0 do 10:90:1), da nastane sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid kao bijela krutina (90 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,07 (2H, m), 7,20 (4H, m), 4,04 (1H, s), 3,66 (1H, s), 3,59 (2H, t), 3,19 (2H, t), 1,79 (6H, m), 1,60 (4H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 447
Primjer 143: Sin-3-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-propionska kiselina metil ester
[image]
Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-ciklo-heksil}-nikotinamid (150 mg, 0,34 mmol, vidi pripravu 25) se otopi u diklormetanu (10 ml) koji sadrži trietilamin (57 µl, 0,41 mmol) i metil ester 3-aminopropionske kiseline (48 mg, 0,41 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 66 sati. Reakcijska smjesa se ispere s 1 M kloridnom kiselinom (50 ml), diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu da nastane sin-3-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]- propionska kiselina metil ester kao bijela krutina (130 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,18 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,70 (4H, m), 3,47 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,79 (8H, m), 1,50 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 475
Primjer 144: Sin-7-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-heptan kiselina metil ester
[image]
Sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-ciklo-heksil}-nikotinamid (150 mg, 0,34 mmol, vidi pripravu 25) se otopi u diklormetanu (10 ml) koji sadrži trietilamin (57 µl, 0,41 mmol) i metil ester 7-aminoheptan kiseline (68 mg, 0,43 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se ispere s vodom (2 × 50 ml) i zatim s 1 M kloridnom kiselinom (2 × 50 ml). Diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu da nastane sin-7-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-heptan kiselina metil ester kao bijela krutina (168 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,36 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,16 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,67 (4H, m), 3,13 (2H, t), 2,30 (2H, t), 1,82 (4H, m), 1,76 (3H, m), 1,61 (4H, m), 1,44 (4H, m), 1,36 (3H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 555
Primjer 145: Sin-3-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil-amino-cikloheksil)-ureido]-propionska kiselina
[image]
Sin-3-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksil)-ureido]-propionska kiselina metil ester (110 mg, 0,23 mmol, vidi primjer 143) se otopi u tetrahidrofuranu (1,5 ml). Doda se 1M otopina litij hidroksida (460 µl, 0,46 mmol) i smjesa miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se otopi u vodi i ispere s diklormetanom (2 × 50 ml). Vodeni sloj se razrijedi s 1 M kloridnom kiselinom (20 ml) i ekstrahira s diklormetanom (4 × 150 ml). Sjedinjeni diklormetanski sloj se upari u vakuumu. Ostatak se ponovno otopi u diklormetanu i ispere s 10%-tnom otopinom kalij karbonata (300 ml). Vodena otopina se zakiseli s 1 M kloridnom kiselinom i ekstrahira s diklormetanom (2 × 200 ml). Taj sjedinjeni diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu da nastane sin-3-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-propionska kiselina kao bijela krutina (30 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,09 (2H, m), 7,04 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,66 (1H, s), 2,42 (2H, t), 1,79 (8H, m), 1,59 (2H, m).
LCMS: (elektrosprej)m/z [M-H]- 461
Primjer 146: Sin-7-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-heptan kiselina
[image]
Sin-7-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksil)-ureido]-heptan kiselina metil ester (130 mg, 0,24 mmol, vidi primjer 144) se otopi u tetrahidrofuranu (1,5 ml) koji sadrži 1 M otopinu litij hidroksida (500 l, 0,5 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 66 sati. Reakcijska smjesa se otopi u vodi (200 ml) i ispere s diklormetanom (2 × 200 ml). Vodeni sloj se zakiseli s 1 M kloridnom kiselinom (50 ml) i ekstrahira s diklormetanom (3 × 150 ml). Sjedinjeni diklormetanski sloj se upari u vakuumu, da nastane sin-7-[3-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-heptan kiselina (60 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,36 (1H, d), 8,01 (2H, m), 7,04 (4H, m), 4,99 (1H, s), 4,50 (1H, s), 4,13 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,06 (2H, t), 2,33 (2H, t), 1,79 (6H, s), 1,63 (2H, m) 1,44 (4H, m), 1,37 (5H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 517
Primjer 147: Anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-hidroksi-4-metil-benzojeva kiselina (119 mg, 0,78 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (100 mg, 0,52 mmol), se otope u N,N-dimetilformamidu (6 ml) pod atmosferom dušika i miješaju 30 min. Dodaju se anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (300 mg, 0,782 mmol, vidi pripravu 7) i 4-metil morfolin (170 µl, 1,56 mmol) i smjesa se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se razdijeli između etil acetata i vode i organska faza se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom da nastane anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (210 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8,34 (1H, m), 8,03 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,12 (5H, m), 6,79 (1H, s), 6,63 (1H, d), 6,19 (1H, d), 4,00 (2H, s), 2,34 (3H, s), 2,19 (4H, m), 1,42 (4H, m).
LCMS (termosprej):[M+H]+ m/z 482
Primjer 148: Sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (225 mg, 1,17 mmol) se doda suspenziji 2-hidroksibenzojeve kiseline (108 mg, 0,78 mmol), sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorida (300 mg, 0,78 mmol, vidi pripravu 47), i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (115 mg, 0,85 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) koji sadrži trietilamin (545 µl, 3,9 mmol) i smjesa se miješa 18 sati. Otapalo se ukloni u vakuumu i ostatak se razdijeli između etil acetata i 2N kloridne kiseline. Etil acetatni sloj se ispere s vodom, zatim koncentriranom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i otapalo se ukloni u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u cikloheksanu kao eluensa (gradijent od 10:90 do 60:40), da nastane sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (150 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,26 (1H, m), 8,18 (1H, m) 7,76 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,23 (3H, m), 7,15 (2H, m), 6,88 (2H, m), 4,17, (1H, m), 4,03 (1H, m), 1,88 (6H, m), 1,77 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 449
Primjer 149: Sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoil)amino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj se dobije od sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorida i 2-hidroksi-4-metilbenzojeve kiseline s 35%-tnim prinosom prema postupku opisanom u primjeru 148.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,27 (1H, m), 8,19 (1H, m) 7,63 (1H, d), 7,23 (3H, m), 7,16 (2H, m), 6,73 (2H, m), 4,16, (1H, m), 4,01 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,88 (6H, m), 1,75 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 486
Primjer 150: Sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[2-(2-hidroksi-fenil)-acetilamino]-cikloheksil}-nikotinamid
[image]
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorfosfat (234 mg, 0,49 mmol) se doda suspenziji (2-hidroksifenil)-octene kiseline (74,9 mg, 0,49 mmol) i sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorida (150 mg, 0,41 mmol, vidi pripravu 47), u N,N-dimetilformamidu (2,7 ml) koji sadrži Hünigsovu bazu (820 µl, 0,82 mmol) i smjesa se miješa 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s vodom (10 ml) i ekstrahira sa dietil eterom (2 × 12,5 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere s koncentriranom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i otapalo se ukloni u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola i otopine amonij hidroksida u diklormetanu kao eluensa (5:0,5:95), nakon čega slijedi daljnje pročišćavanje kromatografijom na silikagelu upotrebom cikloheksana u etil acetatu (33:67) kao eluensa, da nastane sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[2-(2-hidroksi-fenil)-acetilamino]-cikloheksil}-nikotinamid kao sivo-bijela pjena (25,1 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9,68 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,21 (1H, d) 7,97 (1H, m), 7,19 (6H, m), 6,98 (2H, m), 6,82 (1H, m), 5,78 (1H, m), 4,16,(1H, m), 3,89 (1H, m), 3,48 (2H, s), 1,80 (6H, m), 1,51 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 486
Primjer 151: Sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-benzil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid
[image]
2-aminometilfenol (65 mg, 0,53 mmol) se doda otopini 2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamida (150 mg, 0,35 mmol, vidi pripravu 47) i 4-dimetilaminopiridina (43,3 mg, 0,35 mmol) u diklormetanu (3 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Smjesa se miješa 18 sati i zatim se ispere s vodom (20 ml) i razrijedi s 10%-tnom otopinom limunske kiseline (20 ml).
Smjesa se ekstrahira s diklormetanom (2 × 10 ml) i sjedinjeni organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida (20 ml) i osuši iznad magnezij sulfata. Otapalo se ukloni u vakuumu i ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom cikloheksana u etil acetatu (33,3:66,6), da nastane sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-benzil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid kao sivo-bijela pjena (96 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9,75 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,20 (1H, d) 7,91 (1H, d), 7,18 (6H, m), 7,02 (1H, d), 6,98 (2H, m), 6,79 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,29, (2H, d), 3,71 (1H, m), 1,82 (6H, m), 1,49 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 501
Primjer 152: Sin-2-(3-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Cezij karbonat (170 mg, 0,52 mmol) se doda otopini sin-2-klor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamida (110 mg, 0,26 mmol, vidi pripravu 45) i 3-fluorfenola (35 mg, 0,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) i miješa pri 65 ºC 18 sati. Smjesa se razdijeli između etil acetata i vode i organska otopina se osuši upotrebom ChemElut® stupca i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na Biotage™ stupcu, da nastane sin-2-(3-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (19 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,56 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,44 (1H, m), 7,00 (4H, m), 6,46 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,78 (1H, d), 4,26 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,90 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 520
Primjeri 153-159
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 10) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 152 upotrebom 2-klor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamida (vidi pripravu 45) i odgovarajućeg fenola.
Tablica 10
[image]
[image]
Primjer 153
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,54 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,00 (1H, d), 6,43 (2H, m), 5,74 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,91 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 536, 538
Primjer 154
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,54 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,07 (2H, m), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,79 (1H, d), 4,26 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,81 (3H, s), 1,90 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 536, 538
Primjer 155
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,54 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,14 (2H, d), 6,93 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,40 (1H, d), 5,84 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,91 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 156
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,53 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,24 (2H, m), 7,10 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,84 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,90 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 554, 556
Primjer 157
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,59 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,17 (1H, d), 6,99 (3H, m), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d), 5,70 (1H, d), 4,29 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,70 (2H, q), 1,90 (8H, m) 1,25 (3H, t).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 530
Primjer 158
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,59 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,08 (2H, m), 7,07 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, d), 6,46 (1H, s), 6,39 (1H, d), 6,03 (2H, s), 5,78 (1H, d), 4,30 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,83 (3H, s), 1,93 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z 546 [M+Na]+
Primjer 159
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,59 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,02 (2H, m), 6,94 (1H, d), 6,46 (1H, s), 6,38 (1H, d), 5,74 (1H, d), 4,30 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,94 (4H, m), 2,17 (2H, m) 1,93 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 542
Primjer 160: Sin-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-m-toliloksi-nikotinamid
[image]
Cezij karbonat (116 mg, 0,36 mmol) se doda otopini sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamida (100 mg, 0,24 mmol, vidi pripravu 45) i 3-hidroksitoluena (28 mg, 0,26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i miješa se pri 55 ºC 18 sati. Doda se daljnja porcija cezij karbonata (30 mg, 0,16 mmol) i 3-hidroksitoluena (10 mg, 0,9 mmol) i smjesa se zagrijava do 65 ºC 3 sata. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i razdijeli između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj se ispere s vodom i zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u pentanu (50:50) kao eluensa, da nastane sin-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-m-toliloksi-nikotinamid (36 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,56(1H, s), 8,37(1H, d), 8,16 (1H, d), 8,10 (1H, s), 7,36 (1H, m), 7,14 (1H, d), 6,97 (3H, d), 7,07 (2H, m), 6,48 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,70 (1H, d), 4,30 (1H, s), 4,06 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,90 (8H,m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 493
Primjer 161: Anti-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-fluor-6-hidroksi-benzojeva kiselina (119 mg, 0,77 mmol) se doda 1-hidroksibenzotriazol hidratu (155 mg, 0,77 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrokloridu (220 mg, 0,77 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i smjesa se miješa 1,5 sat. Dodaju se anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidroklorid (300 mg, 0,77 mmol, vidi pripravu 39) i 4-metilmorfolin (167 µl, 0,77 mmol), smjesa se miješa 18 sati i zatim razdijeli između diklormetana i 10%-tne otopine limunske kiseline (10 ml). Organski sloj se odvoji, propusti kroz hidrofobnu fritu i upari u vakuumu. Ostatak se triturira s metanolom i dobivena krutina izolira filtracijom da nastane anti-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-N-[4-(2-fluor-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (26 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 13,36 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,27 (1H, m), 7,14 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,88 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,72 (1H, s), 6,60 (2H, m), 6,61 (2H, s), 4,02 (2H, m), 2,20 (4H, m), 1,46 (4H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 492
Primjer 162: Ekso-5-fluor-N-[8-(2-fluor-6-hidroksi-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (155 mg, 0,43 mmol, vidi pripravu 35) se doda 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrokloridu (101 mg, 0,52 mmol), 2-fluor-6-hidroksibenzojevoj kiselini (69 mg, 0,43 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu (70 mg, 0,52 mmol) u diklormetanu (5 ml) koji sadrži 4-metilmorfolin (57 µl, 0,52 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata. Doda se voda i smjesa se koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu (5:95) kao eluensa, da nastane ekso-5-fluor-N-[8-(2-fluor-6-hidroksi-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (85 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,18 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,19 (5H, m), 6,86 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,33 (1H, m), 3,72 (1H, s), 1,79 (7h, m), 1,46 (1H, m).
LCMS: m/z AP+ 498 [M+H]+
Primjer 163: Ekso-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[8-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-nikotinamid
[image]
Ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (155 mg, 0,43 mmol, vidi pripravu 35) se doda 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrokloridu (101 mg, 0,52 mmol), 2-hidroksi-4-metoksibenzojevoj kiselini (73 mg, 0,43 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu (70 mg, 0,52 mmol) u diklormetanu (5 ml) koji sadrži 4-metilmorfolin (57 µl, 0,52 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata. Doda se voda i smjesa se koncentrira u vakuumu, ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu (5:95) kao eluensa, da nastane ekso-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[8-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-nikotinamid (165 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,19 (5H, m), 6,40 (2H, m), 4,36 (3H, m), 3,74 (3H, s), 1,79 (8H, m).
LCMS: m/z AP+ 510 [M+H]+
Primjer 164: Ekso-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{8-[2-(4-hidroksi-fenil)-acetil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-nikotinamid
[image]
Ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (310 mg, 0,86 mmol, vidi pripravu 35) se doda 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrokloridu (185 mg, 0,95 mmol), 4-hidroksifeniloctenoj kiselini (134 mg, 0,86 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu (128 mg, 0,95 mmol) u diklormetanu (5 ml) koji sadrži 4-metilmorfolin (104 µl, 0,95 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s vodom, organska faza se koncentrira u vakuumu i zatim pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu koji sadrži otopinu amonij hidroksida kao eluensa (gradijent od 1:99:0,1 do 5:95:0,5). Dobiveni materijal se triturira s metanolom i izolira filtracijom, zatim osuši u vakuumu da nastane ekso-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{8-[2-(4-hidroksi-fenil)-acetil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-nikotinamid (270 mg)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9,21 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,20 (4H, m), 7,00 (2H, d), 6,66 (2H, d), 4,46 (1H, m), 4,35 (2H, m), 3,56 (1H, d), 3,40 (1H, d), 1,79 (6H, m), 1,48 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 516
Primjer 165: Ekso-3{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina 2-hidroksi-benzilamid
[image]
Otopina ekso-3{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil klorida se svježe pripravi dodavanjem ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamida (625 mg, 1,74 mmol, vidi pripravu 35) u obrocima tijekom 10 minuta otopini trifosgena (175 mg, 0,56 mmol) u diklormetanu (10 ml) i miješanjem 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodaju se trietilamin (218 µl, 1,5 mmol) i 2-aminometilfenol hidroklorid (96 mg, 0,6 mmol, vidi Tet. Lett. 2001, 41(49), 8665) gornjoj otopini (3 ml, 0,52 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 5:95), izolirani materijal se triturira sa dietil eterom i osuši u vakuumu da nastane ekso-3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina 2-hidroksi-benzilamid kao sivo bijela krutina (22 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,30 (1H, m), 8,01 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,10 (7H, m), 6,90 (1H, d), 6,80 (1H, m), 5,03 (1H, s), 4,54 (2H, m), 4,34 (1H, s), 4,21 (1H, s), 4,19 (2H, s), 1,86 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 531
Primjeri 166-167
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 11) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 165, upotrebom istog karbamoil klorida i odgovarajućeg amina.
Tablica 12
[image]
1 Za amin, vidi referencu Tet. Lett. 1995, 368), 1279
2 Za amin, vidi referencu DE 2552423
Primjer 166
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,31 (1H, d) 8,02 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,13 (7H, m), 6,92 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,74 (1H, d), 4,41 (3H, m), 4,26 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,19 (4H, m), 1,88 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 531
Primjer 167
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,19 (4H, m), 7,03 (2H, d), 6,87 (1H, m), 6,67 (2H, m) 4,33 (1H, m), 4,24 (2H, s), 4,13 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,60 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 531
Primjer 168: Ekso-3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina 3-metil-benzil-amid
[image]
Sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksankarboksilna kiselina (150 mg, 0,37 mmol, vidi pripravu 58), 2-aminometil fenol hidroklorid (65 mg, 0,41 mmol, vidi Tet. Lett. 2001, 41(49), 8665), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronijheksafluorfosfat (156 mg, 0,41 mmol) i 4-metilmorfolin (50 µl, 0,41 mmol) se pomiješaju u N,N-dimetilformamidu (4 ml) i miješaju na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (10 ml) i diklormetana (10 ml).
Diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu i ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 2:98).
Izolirani materijal se triturira s etil acetatom u pentanu (10:90) da nastane sin-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijeli prašak (61 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,04 (1H, m), 8,01 (1H, m), 7,04 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,72 (3H, m), 6,61 (1H, d), 5,96 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,13 (1H, m), 2,33 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,71 (6H, m)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 530
Primjer 169: Sin-2-(benzo[1,31dioksol-5-iloksi)-5-fluor-N-[4-(3-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina (144 mg 0,36 mmol, vidi pripravu 58), 3-aminometilfenol hidroklorid (225 mg 0,39 mmol, vidi referencu Tet. Lett. 1995, 36(8), 1279), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorfosfat (149 mg, 0,39 mmol) i 4-metilmorfolin (50 µl, 0,39 mmol) se pomiješaju u N,N-dimetilformamidu (4 ml) i miješaju se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (10 ml) i etil acetata (10 ml). Etil acetatni sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se triturira s etil acetatom u pentanu (10:90), formirana krutina se izolira filtracijom i triturira sa dietil eterom. Ovaj materijal se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 2:98 do 3:97), da nastane sin-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-N-[4-(3-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela pjena (83 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,08 (2H, m), 7,09 (1H, t), 6,80 (1H, d), 6,76 (1H, m), 6,66 (4H, m), 5,98 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,19 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,75 (6H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 508
Primjer 170: Sin-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-N-[4-(2-fluor-4-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksankarboksilna kiselina (200 mg, 0,50 mmol, vidi pripravu 58), 4-aminometil-3-fluor-fenol hidroklorid (97 mg, 0,55 mmol, vidi pripravu 49), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorfosfat (189 mg, 0,55 mmol) i 4-metilmorfolin (60 µl, 0,55 mmol) se pomiješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i miješaju se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (10 ml) i diklormetana (10 ml). Diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolirani materijal se triturira s etil acetatom u pentanu (10:90), da se dobije sin-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-N-[4-(2-fluor-4-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela krutina (83 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,01 (2H, m), 7,04 (1H, m), 6,80 (1H, d), 6,74 (1H, m), 6,62 (1H, d), 6,48 (2H, m), 5,97 (2H, s), 4,23, (2H, s), 4,17 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,72 (6H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 548
Primjer 171: Anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(3-hidroksi-benzil-karbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Anti-4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksankarboksilna kiselina (200 mg, 0,53 mmol, vidi pripravu 52), 3-aminometilfenol hidroklorid (334 mg 0,58 mmol, vidi referencu Tet. Lett. 1995, 36(8), 1279), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronijheksafluorfosfat (222 mg, 0,58 mmol) i 4-metilmorfolin (70 µl, 0,58 mmol) se pomiješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i miješaju se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (10 ml) i diklormetana (10 ml). Diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolirani materijal se osuši u vakuumu, da nastane anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(3-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijeli prašak (127 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,21 (1H, m), 8,07 (1H, d), 8,00 (1H, m), 7,13 (5H, m), 6,70 (3H, m), 4,29 (2H, d), 3,89 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,95 (2H, m) 1,68 (2H, m), 1,39 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 504
Primjer 172: Sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzil-karbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Sin-4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan-karboksilna kiselina (164 mg 0,46 mmol, vidi pripravu 55), 2-aminometilfenol hidroklorid (80 mg 0,50 mmol, vidi referencu Tet. Lett. 1995, 36(8), 1279), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorfosfat (149 mg, 0,50 mmol) i 4-metilmorfolin (60 µl, 0,50 mmol) se pomiješaju u N,N-dimetilformamidu (4 ml) i miješaju se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (10 ml) i etil acetata (10 ml). Etil acetatni sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom, formirana krutina se izolira filtracijom i ispere sa dietil eterom. Ovaj materijal se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (2:98) da nastane sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela pjena (77 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,26 (1H, d), 8,18 (1H, m), 7,21 (3H, m), 7,11 (4H, m), 6,78 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,20 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,76 (6H, m).
LCMS (termosprej): m/z [M+H]+ 464
Primjer 173: Sin-N-[4-(2-fluor-4-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina (200 mg, 0,56 mmol, vidi pripravu 55), 4-aminometil-3-fluor-fenol hidroklorid (109 mg, 0,61 mmol, vidi pripravu 49), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronijheksafluorfosfat (189 mg, 0,61 mmol) i 4-metilmorfolin (70 µl, 0,61 mmol) se pomiješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i miješaju se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (10 ml) i diklormetana (10 ml). Diklormetanski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolirani materijal se triturira sa dietil eterom u pentanu (20:80), da nastane sin-N-[4-(2-fluor-4-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid kao bijeli prašak (83 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,40 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,19 (3H, m), 7,09 (3H, m), 6,48 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,16 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,70 (6H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 505
Primjer 174: sin-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-5-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (9,45 g, 50 mmol) se doda otopini kiseline iz priprave 60 (10,3 g, 38 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (5,65 g, 42 mmol) u 1-metil-2-pirolidinon (150 ml) i otopina miješa 10 minuta. Zatim se doda otopina amina iz priprave 62 (11,8 g, 40 mmol) i Hünigove baze (17,5 ml, 100 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (50 ml) i reakcija miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se koncentrira u vakuumu, i ostatak razdijeli između etil acetata (1,25 L) i 1 N kloridne kiseline (800 ml). Slojevi se odvoje, organska faza ispere s 2N kloridnom kiselinom (2 puta), vodom (2 puta) i slanom otopinom, zatim osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Sirovi produkt se prekristalizira iz metanola, da se dobije naslovni spoj kao bijela kristalna krutina (15,6 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1,56-1,66 (2H, m), 1,80-2,02 (6H, m), 2,26 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,25 (1H, m), 6,06 (1H, m), 6,90 (1H, d), 6,95 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 7,89 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,40 (1H, d), 11,98 (1H, s).
LCMS (APCI): m/z [M+H]+ 500
Primjer 175: sin-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-izopropil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinamid (200 mg, 0,55 mmol, vidi pripravu 64) se doda 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrokloridu (115 mg, 0,6 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidratu (81 mg, 0,6 mmol), 4-metilmorfolinu (120 µl, 1,1 mmol) i 2-hidroksi-4-izopropil-benzojevoj kiselini (109 mg, 0,6 mmol) u diklormetanu (10 ml), i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Doda se diklormetan i smjesa se ispere sa zasićenom otopinom natrij hidrogen karbonata. Faze se odvoje i organska faza se filtrira kroz Whatman® stupce za odvajanje faza i koncentrira u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom i diklormetanom, da nastane sin-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-izopropil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela krutina (145 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,70 (m, 8H), 1,16 (d, 6H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 526
Primjeri 176-194
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 13) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 175, upotrebom amina iz priprave 64 i odgovarajuće karboksilne kiseline.
Tablica 13
[image]
[image]
A Diizopropiletilamin je upotrijebljen kao baza
B Vidi referencu Chem. and Pharm. Bull, 1996, 44(4), 734 za početnu karboksilnu kiselinu.
C Vidi referencu Synthesis 1984, (9), 758 za početnu karboksilnu kiselinu.
Primjer 176
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,35 (m, 3H), 8,00 (m, 1H), 7,70 (s,1H), 7,45 (m, 3H), 7,25 (d, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 3,90 (m, 2H), 2,81 (m, 1 H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (d, 6H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 526
Primjer 177
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,26 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,73 (m, 8H), 1,14 (t, 3H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 512
Primjer 178
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,55 (s, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,35 (d, 2H), 3,94 (m, 2H), 1,70 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 500
Primjer 179
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 1,66 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 502
Primjer 180
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 2H), 1,73 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 13,59 (s, 1H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 514
Primjer 181
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,84 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,98 (m, 5H), 1,71 (m, 8H), 1,30 (t, 3H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 528
Primjer 182
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,50 (q, 2H), 1,72 (m, 8H), 1,15 (t, 3H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 512
Primjer 183
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,40 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 1,83 (8H)
LCMS (APCI): m/z [M-H]- 514
Primjer 184
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,11 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 1,88 (m, 8H), 1,09 (t, 3H)
LCMS (APCI): m/z [M-H]- 514
Primjer 185
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,90 (m, 8H), 1,20 (d, 6H)
LCMS (APCI): m/z [M+H]+ 528
Primjer 186
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,58 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,72 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 518
Primjer 187
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,72 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 188
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,42 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,46 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,73 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 189
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,84 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,72 (m, 8H)
LCMS (APCI): m/z [M+H]+ 504
Primjer 190
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 1,75 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 484
Primjer 191
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3,55 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 1,74 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 542
Primjer 192
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (rotameri) 12,68 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86, 7,80 (2xd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,06 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,21, 6,10 (2xd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,93 (m, 6H), 1,62 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 552
Primjer 193
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,28 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m,1 H), 1,90 (m, 6H), 1,62 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 552
Primjer 194
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,04 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,62 (s,1H), 7,45 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 512
Primjer 195: sin-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(3-trifluormetoksi-fenoksi)-nikotinamid
[image]
sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (150 mg, 0,37 mmol, vidi pripravu 67) se pomiješa s cezij karbonatom (602 mg, 1,85 mmol) i 3-trifluormetoksifenolom (240 µl, 1,85 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i reakcijska smjesa se zagrijava pri 65 ºC pod atmosferom dušika 16 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i razdijeli između etil acetata i vode. Vodenom sloju se podesi pH 4 dodavanjem limunske kiseline, i slojevi se odvoje. Organski sloj se ispere s vodom, osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 1:99). Izolirani materijal se dalje pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu (0,5:99,5). Dobiveni materijal se resuspendira u dietil eteru i formirana krutina se izolira filtracijom, da nastane sin-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(3-trifluormetoksi-fenoksi)-nikotinamid kao bijela krutina (54 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1,70 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,32 (s, 1H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 546
Primjeri 196-215
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 14) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 195, upotrebom odgovarajućeg aril klorida i fenola.
Tablica 14
[image]
[image]
[image]
[image]
A Acetonitril je upotrijebljen kao otapalo
B Pročišćeno kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u cikloheksanu kao eluensa
Primjer 196
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,31 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,69 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 546
Primjer 197
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,35 (m, 1 H), 8,08 (m, 2H), 7,36 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,44 (s, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,80 (2xs, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,50 (m, 2H)
LCMS (APCI): m/z [M-H]- 508
Primjer 198
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,07 (m, 1 H), 3,82 (2xs, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,53 (m, 2H)
LCMS (APCI): m/z [M-H]- 508
Primjer 199
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,28 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 6,69 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,46 (m, 1 H), 2,50 (s, 3H), 1,72 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 530
Primjer 200
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,97 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 1,74 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 514
Primjer 201
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s,1H), 8,37 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (d, 1 H), 6,70 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 542
Primjer 202
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,32 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,90 (m, 8H)
LCMS (APCI): m/z [M+H]+ 548
Primjer 203
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,79 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02-1,80 (m, 6H), 1,59 (m, 2H).
Primjer 204
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,00 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (d,1H), 6,95 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,91 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,52 (m, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 526
Primjer 205
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,00 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,33 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (s, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 4, 59 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 2,34 (m, 6H), 1,80 (m, 11 H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 534
Primjer 206
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,47 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,90 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 504
Primjer 207
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,49 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,80 (m, 11H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 556
Primjer 208
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,86 (m, 8H)
LCMS (APCI): m/z [M-H]- 498
Primjer 209
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 210
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,15 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 211
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,15 (d,1H), 8,07 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,83 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 504
Primjer 212
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12,00 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (m, 6H), 1,60 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 504
Primjer 213
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,39 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m,1 H), 2,31 (s, 3H), 1,92 (m, 6H), 1,57 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 504
Primjer 214
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,62 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 215
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,38 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,05 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,56 (m, 2H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 538
Primjer 216: sin-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-hidroksibenzotriazol hidrat (6,06 g, 44,85 mmol) se doda 2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinskoj kiselini (10,5 g, 39 mmol, vidi pripravu 60) u 4-metilmorfolinu (100 ml). Dodaje se 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (9,71 g, 50,7 mmol) u obrocima i smjesa se miješa 20 minuta na sobnoj temperaturi. Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidroklorid (11,66 g, 40,9 mmol, vidi pripravu 66) se otopi u 4-metilmorfolinu (100 ml) i doda se diizopropilamin (12,6 g, 97,5 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 15 minuta i zatim se doda smjesi koja sadrži karboksilnu kiselinu. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 17 sati i zatim se razdijeli između etil acetata (1 l) i vode (1,5 l). Faze se odvoje i organska faza se ispere s 10%-tnom otopinom limunske kiseline (300 ml, zatim 200 ml), zasićenim natrij hidrogen karbonatom (3 puta 500 ml) i zatim se razrijedi s etil acetatom (500 ml). Organska otopina se ispere s vodom (3 puta 500 ml), osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Ostatak se triturira s metanolom i dobiveni materijal se izolira filtracijom, ispere se s metanolom i dietil eterom. Dobiveni materijal se suši u vakuumu pri 50 ºC 17 sati, i prekristalizira se iz etil acetata/propan-2-ola. Dobiveni materijal se triturira s propan-2-olom, ostatak se izolira filtracijom i ispere s propan-2-olom i dietil eterom, zatim suši u vakuumu pri 50 ºC 17 sati, da nastane sin-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela krutina (15,3 g).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,72 (m, 8H)
LCMS (APCI): m/z [M-H]- 498
Primjeri 217-218
Spojevi sljedećih tabličnih primjera (Tablica 15) opće formule:
[image]
se priprave na sličan način kao što je onaj u primjeru 216, upotrebom sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidroklorida (vidi pripravu 66) i odgovarajuće karboksilne kiseline.
Tablica 15
[image]
Primjer 217
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,28 (s, 1H), 8,30 (m, 3H), 8,00 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,68 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 498
Primjer 218
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,28 (s,1H), 8,31 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,73 (m, 8H)
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 530
PRIPRAVE
Priprava 1: anti-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinska kiselina (5,0 g, 19,3 mmol, vidi referencu WO 98/45268), anti-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (4,13 g, 19,3 mmol) (vidi pripravu 40), 1-hidroksibenzotriazol (3,91 g, 29 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (4,81 g, 25,1 mmol) i N-metil morfolin (3,18 ml, 29 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (50 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između diklormetana (200 ml) i 2 N vodene otopine natrij karbonata (150 ml), i organski sloj odvoji. Vodena faza se ekstrahira s diklormetanom (2 puta 200 ml) i sjedinjeni organski ekstrakt se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakt se zatim osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (50 ml), dajući terc-butil ester anti-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminske kiseline (6,5 g) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,06-8,12 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, d), 7,94- 7,98 (1H, d), 7,10-7,15 (1H, m), 6,82-6,87 (1H, d), 6,76-6,80 (1H, d), 6,50-6,70 (2H, m), 6,00 (2H, s), 3,50-3,70 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 1,32 (9H, s), 1,10-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 454
Priprava 2: anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,31dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Anti-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (5,2 g, 11,4 mmol) (vidi pripravu 1) se otopi u diklormetanu (20 ml) i doda se 4M HCl u dioksanu (20 ml). Reakcijska smjesa se miješa 2 sata. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu i ostatak azeotropira s toluenom da nastane anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidroklorid (5,02g) kao bezbojno ulje.
Priprava 3: anti-(4-{[2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinska kiselina (10,88 g, 0,046 mol) (vidi referentnu patentnu prijavu WO 98/45268), 1-hidroksibenzotriazol (9,32 g, 0,069 mol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (11,46 g, 0,06 mol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (150 ml) na sobnoj temperaturi i doda se anti-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (10 g, 0,046 mol) (vidi pripravu 40), nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (7,59ml, 0,069 mol). Reakcijska smjesa se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (400 ml) i vode (400 ml), organski sloj odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (300 ml), osuši iznad bezvodnog natrij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (50 ml), dajući terc-butil ester anti-(4-{[2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminsku kiselinu (14,52 g) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 8,08-8,12 (1H, d), 7,94-7,98 (1H, d), 7,09-7,20 (5H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 1,79-1,83 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,30 (9H, s), 1,18-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 428
Priprava 4: anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
anti-(4-{[2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (14,81 g, 0,039 mol) (vidi pripravu 3) se otopi u metanolu (10 ml) i doda se 4M HCl u dioksanu (200 ml). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu i dobiveni bijeli talog se triturira s eterom (50 ml), da nastane anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (14,00g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,20-8,26 (1H, d), 8,16-8,18 (1H, s), 8,04-8,15 (3H, brs), 7,98-8,02 (1H, d), 7,17-7,26 (4H, m), 3,42-3,57 (1H, m), 2,88-3,01 (1H, m), 1,88-2,03 (4H, m), 1,23-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 330
Priprava 5: anti-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (3,95 g, 0,022 mol) (vidi pripravu 41), 1-hidroksibenzotriazol (4,56 g, 0,034 mol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (5,61 g, 0,029 mol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (50 ml) na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim se doda N-metil morfolin (4,95 ml, 0,045 mol), pa anti-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (4,82 g, 0,022 mol) (vidi pripravu 43) i reakcijska smjesa miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), organska faza se odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (100 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (3 puta 10 ml), dajući anti-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (7,56 g) kao bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,35 (1H, d), 7,82-7,88 (1H, m), 6,32-6,41 (1H, d), 4,38-4,51 (1H, m), 3,87-4,02 (1H, m), 2,03-2,21 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,26-1,41 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 389.
Priprava 6: anti-(4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino)-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Anti-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (7,64 g, 0,02 mol) (vidi pripravu 5), 4-fluorfenol (2,30 g, 0,02 mol) i cezij karbonat (13,35 g, 0,04 mol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (50 ml) pri 60 ºC pod atmosferom dušika 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), organski sloj odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (100 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 100% diklormetana, mijenjajući do 98:2, po volumenu, diklormetana:metanola, dajući terc-butil ester anti-(4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminske kiseline (4,93 g) kao bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,31-8,37 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, d), 7,65-7,72 (1H, d), 7,10-7,20 (4H, m), 4,38-4,48 (1H, m), 3,88-4,02 (1H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,23-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+NH4]+ 465
Priprava 7: anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Anti-(4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino]-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (4,93 g, 0,011 mol) (vidi pripravu 6) se otopi u diklormetanu (50 ml) i plinoviti klorovodik se propuhuje kroz otopinu pri 0 ºC, dok otopina ne postane zasićena (30 minuta). Reakcijska smjesa se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi daljnja 2 sata i zatim se ukloni otapalo u vakuumu. Dobiveni bijeli talog se triturira s eterom (3 puta 10 ml), da nastane anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (3,64 g) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,32-8,38 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, m), 7,92-8,08 (4H, m), 7,16-7,28 (4H, m), 3,60-3,77 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 1,83-2,03 (4H, m), 1,23-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 348
Priprava 8: anti-[(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (1,13 g, 2,94 mmol) (vidi pripravu 7), 1-hidroksibenzotriazol (597 mg, 4,42 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (734 mg, 3,83 mmol), N-metil morfolin (0,65 ml, 5,89 mol) i terc-butoksikarbonilamino-octena kiselina (516 mg, 2,94 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (10 ml) na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml), organski sloj odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu, da nastane anti-[(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1,48 g) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,30-8,40 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, d), 7,67-7,77 (1H, d), 7,08-7,21 (4H, m), 6,00-6,11 (1H, m), 5,09-5,21 (1H, brs), 3,92-4,06 (1H, m), 3,75-3,84 (3H, m), 2,00-2,25 (4H, m), 1,28-1,60 (13H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 505, [M+H-Boc]+ 405.
Priprava 9: anti-N-[4-(2-amino-acetilamino)-cikloheksil]-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Anti-[(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil karbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1,47 g, 2,91 mmol) (vidi pripravu 8) se otopi u diklormetanu (20 ml) i plinoviti klorovodik se upuhuje u otopinu pri 0 ºC dok otopina ne postane zasićena (30 minuta). Reakcija se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi daljnjih 18 sati, i zatim se ukloni otapalo u vakuumu. Dobiveni bijeli talog se triturira s eterom (3 puta 10 ml) dajući anti-N-[4-(2-amino-acetilamino)-cikloheksil]-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (1,24g) kao bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,34-8,43 (2H, m), 8,19-8,21 (1H, d), 8,10-8,18 (3H, brs), 7,92-7,99 (1H, dd), 7,18-7,32 (4H, m), 3,66-3,82 (1H, m), 3,42-3,60 (3H, m, parcijalno maskiran otapalom), 1,78-1,99 (4H, m), 1,22-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 405.
Priprava 10: anti-(4-{[5-fluor-2-(3,4-difluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Anti-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (675 mg, 1,81 mmol) (vidi pripravu 5), 3,4-difluorfenol (236 mg, 1,81 mmol) i cezij karbonat (1,18 g, 3,63 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (10 ml) pri 60 ºC pod atmosferom dušika 18 sati. Smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml), organski sloj odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (20 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (3 puta 5 ml), dajući terc-butil ester anti-(4-{[5-fluor-2-(3,4-difluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminske kiseline (490 mg) kao bijelu krutinu.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,31-8,38 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, d), 7,68-7,77 (1H, d), 7,17-7,28 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 7,00-7,08 (1H, m), 6,86- 6,93 (1H, m), 4,34-4,45 (1H, m), 3,86-4,04 (1H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,24-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+NH4]+ 483
Priprava 11: anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(3,4-difluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Anti-(4-{[5-fluor-2-(3,4-difluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (480 mg, 1,03 mmol) (vidi pripravu 10) se otopi u diklormetanu (10 ml) i plinoviti klorovodik upuhuje u otopinu pri 0 ºC dok otopina ne postane zasićena (30 minuta). Reakcijska smjesa se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim se ukloni otapalo u vakuumu. Dobiveni bijeli talog se triturira s eterom (3 puta 5 ml), da se dobije anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(3,4-difluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (360g) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,36-8,41 (1H, d), 8,21-8,26 (1H, d), 7,93-8,11 (4H, m), 7,35-7,60 (2H, m), 7,01-7,13 (1H, m), 3,60-3,83 (1H, m), 2,88- 3,12 (1H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 1,25-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 366
Priprava 12: anti-(4-{[4-fluor-2-(3-klor-4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Anti-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (675 mg, 1,81 mmol) (vidi pripravu 5), 3-klor-4-fluorfenol (266 mg, 1,81 mmol) i cezij karbonat (1,18 g, 3,63 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (10 ml) pri 60 ºC pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml), organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (20 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom (3 puta 5 ml), da se dobije anti-(4-{[5-fluor-2-(3-klor-4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (540 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,31-8,38 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, d), 7,50-7,58 (1H, d), 7,18-7,30 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 7,02-7,10 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 3,80-4,05 (1H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,28-1,41 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+NH4]+ 499, 501.
Priprava 13: anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(3-klor-4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Anti-(4-{[5-fluor-2-(3-klor-4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (530 mg, 1,10 mmol) (vidi pripravu 12) se otopi u diklormetanu (10 ml) i plinoviti klorovodik upuhuje u otopinu pri 0 ºC dok otopina ne postane zasićena (30 minuta). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati, i zatim se ukloni otapalo u vakuumu. Dobiveni bijeli talog se triturira s eterom (3 puta 5 ml), da se dobije anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(3-klor-4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (390 g) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8,32-8,40 (1H, d), 8,22-8,26 (1H, d), 7,93-8,11 (3H, brs), 7,90-8,02 (1H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,16-7,24 (1H, m), 3,60- 3,81 (1H, m), 2,90-3,08 (1H, m), 1,85-2,00 (4H, m), 1,23-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 382.
Priprava 14: 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid
[image]
4-hidroksibenzaldehid (5,14 g, 42,1 mmol) se doda suspenziji terc-butil-dimetil-silil klorida (6,7 g, 44,4 mmol) i imidazola (3,03 g, 44,5 mmol) u diklormetanu (100 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati, i zatim ispere sekvencijski s 1 M kloridnom kiselinom (2 puta 50 ml), zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (50 ml). Organska faza se odvoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Preostalo žuto ulje se propusti kroz sloj silikagela, eluiranjem sa 1:1, po volumenu, diklormetanom:pentanom, da se dobije 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (7,5 g) kao zlatno žuto ulje.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,88 (1H, s), 7,74-7,81 (2H, d), 6,87-6,95 (2H, d), 1,00 (9H, s), 0,25 (6H, s) ppm.
Priprava 15: 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid
[image]
3-hidroksibenzaldehid (5,14 g, 42,1 mmol) se doda suspenziji terc-butil-dimetil-silil klorida (6,7 g, 44,4 mmol) i imidazola (3,03 g, 44,5 mmol) u diklormetanu (100 ml) pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati, i smjesa ispere sekvencijski s 1 M kloridnom kiselinom (2 puta 50 ml), zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (50 ml). Organska faza se odvoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Preostalo žuto ulje se propusti kroz sloj silikagela eluiranjem sa 1:1, po volumenu, diklormetanom:pentanom, da se dobije 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (9,2g) kao zlatno žuto ulje.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9,98 (1H, s), 7,42-7,46 (1H, m), 7,35-7,41 (1H, t), 7,28-7,34 (1H, m), 7,05-7,11 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,22 (6H, s) ppm.
Priprava 16:2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid
[image]
2-hidroksibenzaldehid (5,14 g, 42,1 mmol) se doda suspenziji terc-butil-dimetil-silil klorida (6,7 g, 44,4 mmol) i imidazola (3,03 g, 44,5 mmol) u diklormetanu (100 ml), pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati, i zatim ispere sekvencijski s 1 M kloridnom kiselinom (2 puta 50 ml), zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (50 ml). Organska faza se odvoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Preostalo žuto ulje se propusti kroz sloj silikagela eluiranjem sa 1:1, po volumenu, diklormetanom:pentanom, da se dobije 2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (8,6g) kao zlatno žuto ulje.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 10,48 (1H, s), 7,78-7,83 (1H, d), 7,42-7,47 (1H, t), 6,96-7,04 (1H, t), 6,86-6,91 (1H, d), 1,01 (9H, s), 0,29 (6H, s) ppm.
Priprava 17: anti-N-{4-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzilamino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (500 mg, 2,15 mmol) (vidi pripravu 7) se otopi u diklormetanu (15 ml) i doda se diizopropiletilamin (0,44ml, 2,54 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 1 sat i zatim se sekvencijski dodaju 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (750 mg, 3,173 mmol) (vidi pripravu 14), natrij triacetoksiborhidrid (673 mg, 3,173 mmol) i octena kiselina (0,3ml, 5,08 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (15 ml) i organska faza osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se ukloni u vakuumu i ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 100:2, mijenjajući do 100:4, po volumenu, diklormetana:metanola, da se dobije anti-N-{4-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzilamino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (270 mg) kao sivo-bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,28-8,34 (1H, m), 7,97-7,99 (1H, d), 7,61-7,65 (1H, d), 7,16-7,19 (2H, d), 7,03-7,15 (4H, m), 6,72-6,78 (2H, d), 3,90-4,03 (1H, m), 3,71 (2H, s), 2,46-2,57 (1H, m), 2,07-2,18 (2H, d), 1,97-2,06 (2H, d), 1,17- 1,29 (4H, m), 0,95 (9H, s), 0,17 (6H, s) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 568.
Priprava 18: anti-N-{4-[-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzilamino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (500 mg, 2,14 mmol) (vidi pripravu 7) se otopi u diklormetanu (10 ml) i doda se diizopropil etilamin (0,56 ml, 3,21 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i sekvencijski se dodaju 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (766 mg, 3,21 mmol) (vidi pripravu 15), natrij triacetoksiborhidrid (681 mg, 3,21 mmol) i octena kiselina (0,19 ml, 3,21 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi daljnjih 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (15 ml), organska faza se odvoji i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se ukloni u vakuumu i ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem sa 100:2, po volumenu, diklormetana:metanola, dajući anti-N-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzilamino]-cikloheksil}-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (937 mg) kao sivo-bijelu krutinu.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,36 (1H, m), 8,00-8,03 (1H, d), 7,65-7,70 (1H, d), 7,10-7,20 (5H, m), 6,86-6,94 (1H, d), 6,81 (1H, s), 6,68-6,74 (1H, d), 3,94-4,02 (1H, m), 3,78 (2H, s), 2,47-2,55 (1H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 1,20-1,42 (4H, m), 0,98 (9H, s), 0,19 (6H, s) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 568.
Priprava 19: anti-octena kiselina 2-{[acetil-(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amino]-metil}-fenil ester
[image]
Anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (350 mg, 0,772 mmol) (vidi pripravu 26) i diizopropil etilamin (0,38 ml, 2,16 mmol) se otope u diklormetanu (10 ml) i doda se acetil klorid (0,14 ml, 1,85 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ispere sekvencijski sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (10 ml), 10%-tnom otopinom limunske kiseline u vodi (10 ml) i vodom (10 ml), prije sušenja organske faze iznad bezvodnog magnezij sulfata, da se dobije anti-octena kiselina 2-{[acetil-(4-([5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amino]-metil}-fenil ester (277 mg) kao krem pjena.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,27-8,42 (1H, m), 7,99-8,14 (1H, m), 7,58-7,75 (1H, m), 7,00-7,42 (7H, m), 4,43-4,67 (1H, m), 4,37 (2H, s), 3,81-3,98 (1H, m), 2,00-2,50 (10H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 1,24-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 538, [M+Na]+ 560
LRMS (elektrosprej) [M-H-OAc]+ 568.
Priprava 20: {4-{[2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (3,00 g, 0,017 mol) (vidi pripravu 41), se otopi u diklormetanu (100 ml) i doda se N,N-dimetilformamid (1 kap), zatim oksalil klorid (3,0 ml, 0,034 mol). Reakcijska smjesa se održava na sobnoj temperaturi 4 sata, nakon kojeg vremena se otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se suspendira u diklormetanu (100 ml) i doda se trietilamin (5 ml), nakon čega slijedi dodavanje terc-butil ester (4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (5,40 g, 0,026 mol) (Priprava 42a). Reakcijska smjesa se zatim održava pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi daljnjih 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim ispere s vodom (100 ml) i organska faza osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se ukloni u vakuumu, i ostatak triturira s etil acetatom/pentanom (1:1, po volumenu, 10 ml), da se dobije terc-butil ester {4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (2,5 g, 80:20 sin:anti) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,38 (1H, d), 7,95-8,00 (0,8H, m), 7,81-7,88 (0,2H, d), 6,58-6,75 (0,8H, m), 6,29-6,37 (0,2H, m), 4,38-4,62 (1H, m), 4,12-4,25 (0,8H, m), 3,95-4,03 (0,2H, m), 3,58-3,73 (0,8H, m), 3,38-3,56 (0,2H, m), 2,03-2,2 (0,8H, m), 1,66-1,95 (6,4H, m), 3,87-4,02 (1H, m), 1,58 (9H, s), 1,23-1,44 (0,8H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
Priprava 21: sin-(4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (2,4 g, 6,46 mmol) (80:20 sin:anti smjesa) (vidi pripravu 20), 4-fluorfenol (800 mg, 7,11 mmol) i cezij karbonat (4,2 g, 12,02 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (40 ml) pri 50 ºC pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), organski sloj odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (100 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala os 100% diklormetana, mijenjajući do 98:2, po volumenu, diklormetana:metanola, da se dobije sin-(4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (2,4 g) kao bijela krutina.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,39 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,90-7,99 (1H, d), 7,10-7,22 (4H, m), 4,25-4,47 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 1,63-1,91 (6H, m), 1,38-1,60 (11 H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 448
Priprava 22: sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Sin-(4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (2,4 g, 5,4 mmol) (vidi pripravu 21) se otopi u 4 M HCl u dioksanu (100 ml) i miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo se ukloni u vakuumu i dobiveni bijeli talog triturira s diklormetanom (20 ml), etil acetatom (20 ml) i dietileterom (20 ml), dajući sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (1,7 g) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,01-8,10 (2H, m), 7,08-7,23 (4H, m), 4,10- 4,18 (1H, m), 3,18-3,33 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 1,78-2,00 (6H, m), 1,61-1,77 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 348.
Priprava 23: sin-[(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (200 mg, 0,521 mmol) (vidi pripravu 22), 1-hidroksibenzotriazol (106 mg, 0,782 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (130 mg, 0,677 mmol), N-metil morfolin (0,12 ml, 1,04 mmol) i terc-butoksikarbonilamino-octena kiselina (100 mg, 0,573 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (5 ml) na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (10 ml) i vode (10 ml), organski sloj odvoji, ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (10 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se zatim triturira sa dietil eterom (5 ml), da se dobije sin-[(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (182 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,38 (1H, dd), 8,02-8,04 (1H, d), 7,89-7,97 (1H, d), 7,10-7,19 (4H, m), 6,08-6,23 (1H, brs), 5,03-5,17 (1H, brs), 4,13-4,21 (1H, m), 3,89-3,98 (1H, m), 3,64-3,71 (2H, d), 1,74-1,91 (4H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 1,36 (9H, s) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 527.
Priprava 24: sin-N-[4-(2-amino-acetilamino)-cikloheksil]-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Sin-[(4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil karbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1,47 g, 2,91 mmol) (vidi pripravu 23) se otopi u diklormetanu (20 ml) i plinoviti klorovodik se upuhuje u otopinu pri 0 ºC dok otopina ne postane zasićena (15 minuta). Reakcijska smjesa se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi daljnjih 45 minuta, i zatim se ukloni otapalo u vakuumu. Dobiveni bijeli talog se triturira s eterom (3 puta 10 ml) dajući sin-N-[4-(2-amino-acetilamino)-cikloheksil]-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (2,07 g) kao bijelu krutinu.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 405.
Priprava 25: sin-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino}-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Otopina sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamida (220 mg, 0,52 mmol) (vidi pripravu 22) u diklormetanu (5 ml) se dodaje kap po kap suspenziji karbonildiimidazola (253 mg, 1,563 mmol) i trietilamina (0,08ml, 0,521 mmol) u diklormetanu (5 ml) u periodu od 35 minuta. Reakcijska smjesa se zatim ispere sekvencijski s vodom (10 ml), zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (10 ml). Organska faza se odvoji i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu, i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 100% diklormetana, mijenjajući do 99:1, pa 98:2, po volumenu, diklormetana:metanola, da se dobije sin-5-fluor-2(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (147 mg) kao bijela pjena.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,32-8,39 (1H, m), 7,95-8,06 (3H, m), 7,19 (1H, s), 7,08-7,17 (4H, m), 7,05 (1H, s), 4,18-4,26 (1H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 1,78-2,02 (6H, m), 1,57-1,77 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 442, [M+Na]+ 464
Priprava 26: anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksibenzilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (769 mg, 3,21 mmol) (vidi pripravu 16) i anti-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (900 mg, 2,14 mmol) (vidi pripravu 7) se otope u diklormetanu (10 ml) i doda se diizopropiletilamin (0,56 ml, 3,21 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 30 minuta i doda se octena kiselina (0,19 ml, 3,21 mmol), nakon čega slijedi dodavanje natrij triacetoksiborhidrida (0,681 g, 3,21 mmol). Reakcijska smjesa se zatim održava na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se zatim ugasi s vodom (10 ml), organska faza se odvoji i osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem sa 100:2, po volumenu, diklormetana:metanola, dajući anti-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (800 mg) kao bijelu krutinu (acetatna sol).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,32-8,38 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,64-7,72 (1H, d), 7,05-7,21 (5H, m), 6,95-6,99 (1H, d), 6,81-6,84 (1H, d), 6,73-6,80 (1H, t), 3,92-4,04 (3H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,02-2,20 (7H, s + m), 1,20-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 454
Priprava 274: 4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (5,00 g, 28,48 mmol) (vidi pripravu 41), se otopi u diklormetanu (200 ml) i doda se N,N-dimetilformamid (1 kap), nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (7,45 ml, 85,44 mmol). Reakcijska smjesa se održava na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega se otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se zatim suspendira u diklormetanu (150 ml) i doda se trietilamin (11,91 ml, 85,44 mmol), nakon čega slijedi dodavanje terc-butil estera 4-amino-piperidin-1-karboksilne kiseline (6,85 g, 34,18 mmol). Reakcijska smjesa se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 64 sata, prije nego što se ispere sekvencijski s vodom (2 puta 100 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (100 ml) i 10%-tnom otopinom limunske kiseline u vodi (50 ml). Organska faza se odvoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo se ukloni u vakuumu, da se dobije terc-butil ester 4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline (8,7 g) kao sivo-bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,28-8,30 (1H, d), 7,78-7,83 (1H, m), 6,46-6,52 (1H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 3,96-4,03 (1H, m), 2,83-2,98 (2H, t), 1,97-2,03 (2H, d), 1,38-1,50 (11 H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+Na]+ 380
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H]+ 356.
Priprava 28: 4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (4,0 g, 11,18 mmol) (vidi pripravu 27), 4-fluorfenol (1,378 g, 12,3 mmol) i cezij karbonat (7,29 g, 33,54 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (40 ml) pri 55 ºC pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (50 ml) i vode (30 ml) i organski sloj odvoji. Organski sloj se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (40 ml), osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem s diklormetanom. Produkt se konačno triturira sa dietil eterom (25 ml), da se dobije 4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (2,59 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,30-8,33 (1H, m), 7,78-8,00 (1H, d), 7,73-7,80 (1H, d), 7,02-7,13 (4H, m), 4,07-4,20 (1H, m), 3,90-4,04 (1H, m), 2,87-3,03 (2H, d), 1,37-1,45 (11 H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+Na]+ 456, [M-H]+ 432.
Priprava 29: (4-fluor-fenoksi)-N-piperidin-4-il-nikotinamid hidroklorid
[image]
4-{[5-fluor-2-(4-fluorfenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (2,58 g, 5,95 mmol) (vidi pripravu 28) se otopi u diklormetanu (15 ml) i plinoviti klorovodik se propuhuje kroz otopinu pri 0 ºC 10 minuta. Reakcijska smjesa se zatim održava pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi daljnjih 45 minuta i otapalo ukloni u vakuumu. Dobiveni bijeli talog se triturira sa dietil eterom (2 puta 10 ml), da se dobije 5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-N- piperidin-4-il-nikotinamid hidroklorid (2,14 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 8,04-8,07 (1H, d), 7,96-8,01 (1H, m), 7,10-7,21 (4H, m), 4,13-4,22 (1H, m), 3,39-3,44 (2H, d), 3,11-3,20 (2H, t), 2,18-2,26 (2H, d), 1,77-1,90 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 334.
Priprava 30: endo-3-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (1,75 g, 10 mmol) (vidi pripravu 44) se otopi u diklormetanu (250 ml) i doda se N,N-dimetilformamid (0,4 ml), nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (4,4 ml, 50 mmol). Reakcijska smjesa se zatim održava na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon kojeg vremena se otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se azeotropira s toluenom, zatim suspendira u diklormetanu (200 ml) i doda se 3-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester (2,26 g, 10 mmol) (vidi referentnu patentnu prijavu WO 00/38680), nakon čega slijedi dodavanje trietilamina (2,82 ml, 20 mmol). Reakcijska smjesa se zatim održava pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 3 sata prije nego što se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (3 puta 100 ml) i organski sloj odvoji. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 100:0, mijenjajući do 90:10, po volumenu, diklormetana:metanola, da se dobije endo-3-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,12 g) kao bijela pjena.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,31-8,34 (1H, d), 7,97-8,02 (1H, dd), 7,18-7,23 (1H, m, parcijalno maskiran otapalom), 4,34-4,39 (1H, m), 4,15-4,32 (2H, brs), 2,19-2,38 (2H, brs), 2,07-2,13 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, d), 1,45 (9H, s) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 406, [M-H]+ 382.
Priprava 31: endo-3{[(5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
Endo-3-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester (119 mg, 0,31 mmol) (vidi pripravu 30), 4-fluorfenol (39 mg, 0,34 mmol) i cezij karbonat (202 mg, 0,62 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (2 ml) pri 60 ºC pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (10 ml) i vode (10 ml), i organski sloj odvoji. Organski sloj se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (3 puta 10 ml) i koncentrira u vakuumu da nastane ostatak koji se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 10:90, mijenjajući do 50:50, po volumenu, etil acetata: pentana. Produkt se konačno triturira s pentanom (5 ml), da se dobije endo-3-{[(5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester (100 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,51-8,56 (1H, d), 8,32-8,36 (1H, dd), 7,98-8,00 (1H, d), 7,01-7,15 (4H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 4,11-4,30 (2H, brs), 2,14-2,36 (2H,brs), 1,91-1,98 (2H, m), 1,70-1,84 (4H, m), 1,43 (9H, s) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 482, [M-H]+ 458.
Priprava 32: endo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Endo-3-{[(5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,92 g, 4,2 mmol) (vidi pripravu 31) se otopi u 2,2 M acetil kloridu u metanolu (20 ml) i reakcija miješa na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 1 sat. Reakcijska smjesa se zatim zagrijava pri 50 ºC 3 sata prije uklanjanja otapala u vakuumu. Ostatak se zatim razdijeli između diklormetana (50 ml) i vode (50 ml), pH vodene faze podesi na pH > 8 dodavanjem natrij hidrogen karbonata, i organski sloj se odvoji. Vodena faza se zatim dalje ekstrahira s etil acetatom (50 ml), zatim sa 10%-tnim metanolom u diklormetanu (5 puta 50 ml). Sjedinjeni organski ekstrakt se zatim koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira s toluenom, da se dobije endo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (1,40 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,34-8,39 (1H, d), 8,16-8,18 (1H, d), 7,97-8,01 (1H, dd), 7,18-7,23 (4H, d), 3,99-4,06 (1H, m), 3,33-3,40 (2H, brs, parcijalno maskiran otapalom), 1,85-1,99 (4H, m), 1,64-1,72 (2H, d), 1,49-1,57 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 360.
Priprava 33: ekso-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-2-klor-5-fluor-nikotinamid
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (8,78 g, 50 mmol) (vidi pripravu 41), se otopi u diklormetanu (1l) i doda se N,N-dimetilformamid (0,4 ml), nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (22,3 ml, 250 mmol). Reakcijska smjesa se zatim održava na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon kojeg vremena se otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se azeotropira s toluenom, zatim suspendira u diklormetanu (300 ml) i doda ekso-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilamin (referentna patentna prijava WO 00/38680) (10,82 g, 50 mmol), nakon čega slijedi dodavanje trietilamina (14 ml, 100 mmol) u diklormetanu (100 ml). Reakcijska smjesa se zatim održava pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 5 sati, i zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (3 puta 300 ml). Organska faza se odvoji, koncentrira u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 100:0, mijenjajući do 90:10, po volumenu, diklormetana:metanola, da se dobije ekso-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-2-klor-5-fluor-nikotinamid (17 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,30-8,32 (1H, d), 7,81-7,85 (1H, dd), 7,20-7,38 (5H, m, parcijalno maskiran otapalom), 6,28-6,31 (1H, d), 4,30-4,42 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,22-3,30 (2H,brs), 2,02-2,13 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, kvart), 1,60-1,70 (2H, t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 374, [M-H]+ 372.
Priprava 34: ekso-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
Ekso-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-2-klor-5-fluor-nikotinamid (7,9 g, 21 mmol) (vidi pripravu 33), 4-fluorfenol (2,6 g, 23 mmol) i cezij karbonat (13,8 g, 42 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (200 ml) pri 70 ºC pod atmosferom dušika 20 sati. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između etil acetata (300 ml) i vode (300 ml), i organski sloj odvoji. Organska faza se zatim ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (3 puta 200 ml), koncentrira u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem pomoću gradijenta otapala od 20:80, mijenjajući do 100:0, po volumenu, etil acetata:pentana. Produkt se triturira s pentanom (30 ml), da se dobije ekso-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (6,3 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,26-8,30 (1H, dd), 7,96-7,98 (1H, d), 7,58-7,64 (1H, d), 7,17-7,33 (5H, m), 7,04-7,16 (4H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,20-3,25 (2H, brs), 2,03-2,11 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, kvartet), 1,55-1,62 (2H, m, parcijalno maskiran otapalom) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 450, [M-H]+ 448.
Priprava 35: ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid
[image]
10%-tni paladij na ugljiku (0,5 g) i amonij formijat (7,5 g, 115 mmol) se dodaju otopini ekso-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamida (5,15 g, 11,5 mmol) (vidi pripravu 34) u etanolu (35 ml) pod atmosferom dušika i reakcijska smjesa zagrijava pri refluksu 25 minuta. Reakcijska smjesa se zatim ohladi, filtrira kroz kratki stupac arbocela (ispirući s etanolom) i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem sa 90:10:1, po volumenu, diklormetana:metanola:amonijaka, da se dobije ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (3,4 g) kao bijela pjena.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,26-8,31 (1H, dd), 7,97-7,99 (1H, d), 7,56-7,70 (1H, d), 7,00-7,14 (4H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, brs), 1,97-2,06 (2H, m), 1,73-1,88 (4H, m), 1,41-1,50 (2H, t) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 360.
Priprava 36: ekso-[2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino-8-azo-biciklo[3.2.1]-okt-8-il)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
N-terc-butoksikarbonil-glicin (284 mg, 1,6 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (257 mg, 1,9 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (375 mg, 1,9 mmol) se miješaju u diklormetanu (10 ml) na sobnoj temperaturi i doda se ekso-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid (570 mg, 1,6 mmol) (vidi pripravu 35), nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (0,21 ml, 1,9 mmol). Reakcijska smjesa se zatim miješa pod atmosferom dušika na sobnoj temperaturi 4 sata, prije nego što se ispere s vodom (10 ml). Organska faza se odvoji, koncentrira u vakuumu i ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, eluiranjem sa 100:0, mijenjajući do 98:2, po volumenu, diklormetana:metanola, da se dobije ekso-[2-(3-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-azo-biciklo[3.2.1]-okt-8-il)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina-terc-butil ester (760 mg) kao ulje.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8,28-8,34 (1H, m), 8,0-8,02 (1H, m), 7,59-7,65 (1H, d), 7,05-7,16 (4H, m), 5,37-5,43 (1H, brs), 4,72-4,78 (1H, brs), 4,57-4,70 (1H, m), 4,15-4,20 (1H, brs), 3,89-3,94 (2H, brs), 2,16-2,23 (1H, m), 1,94-2,15 (2H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, t), 1,40-1,56 (10H, m), 0,90-0,96 (2H, d) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 539, [M-H]+ 515.
Priprava 37: ekso-N-[8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Ekso-[2-(3-{{5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-azo-biciklo[3.2.1]-okt-8-il)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina-terc-butil ester (760 g, 1,5 mmol) (vidi pripravu 36) se otopi u 2 M acetil kloridu u metanolu (10 ml). Reakcijska smjesa se miješa pri 50 ºC pod atmosferom dušika 3 sata i zatim se otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se azeotropira s metanolom (5 ml) i osuši u vakuumu, da se dobije ekso-N-[8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid (600 mg) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,29-8,33 (1H, d), 8,13-8,23 (3H, m), 7,92- 7,96 (1H, dd), 7,16-7,25 (4H, m), 4,50-4,58 (1H, brs), 4,28-4,41 (1H, m), 4,21- 4,27 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 1,70-2,06 (6H, m), 1,49- 1,64 (2H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+H]+ 417.
Priprava 38: anti-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-nikotinska kiselina (5,0 g, 18,04 mmol) (vidi referentnu patentnu prijavu WO 98/45268), 1-hidroksibenzotriazol (3,66 g, 27,06 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (4,50 g, 23,45 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (40 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 45 minuta. Zatim se doda anti-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (3,87 g, 18,04 mmol) (vidi pripravu 40), nakon čega slijedi dodavanje N-metil morfolina (4 ml, 36,08 mmol) i reakcijska smjesa miješa daljnjih 16 sati. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu, ostatak otopi u etil acetatu i otopina ispere sekvencijski s vodom i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida. Organski sloj se odvoji, osuši iznad bezvodnog natrij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se zatim triturira s dietil eterom i osuši u vakuumu da nastane anti-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (6,695 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,15 (1H, m), 7,88 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,58 (2H, m), 5,99 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 1,32 (9H, s), 1,10-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (termosprej): m/z [M+Na]+ 496
Priprava 39: anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,31dioksol-5-iloksi)-5-fluor-nikotinamid hidroklorid
[image]
Anti-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (6,7 g, 14,15 mmol) (vidi pripravu 38) se obrađuje s 4M HCl u dioksanu (40 ml) i reakcijska smjesa miješa 90 minuta. Otapalo se zatim reducira u vakuumu i krutina istaloži. Talog se suspendira u dietil eteru, filtrira i zatim osuši u vakuumu da nastane anti-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-nikotinamid hidroklorid (6,13 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,24 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,86-7,99 (4H, m), 6,86 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,58 (1H, m), 5,99 (2H, s), 3,60-3,70 (1H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 1,85-1,98 (4H, m), 1,25-1,45 (4H, m) ppm.
Priprava 40: anti-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Anti-1,4-diamino cikloheksan (18,27 g, 0,16 mol) se otopi u diklormetanu (80 ml) i otopina hladi pri 0 ºC pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa se održava pri 0 ºC i dodaje se otopina di-terc-butil dikarbonata (6,98 g, 0,032 mol) u diklormetanu (70 ml), kap po kap tijekom perioda od 5 sati. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi daljnjih 16 sati i zatim ispere s vodom (200 ml). Organski sloj se odvoji, ekstrahira s 10%-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (200 ml) i organska faza odbaci. pH vodene faze se zatim poveća do pH > 8 dodavanjem 0,88 amonijaka i ekstrahira s diklormetanom (3 puta 150 ml). Organski ekstrakt se spoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu da nastane anti-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (4,83 g) kao krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 4,35 (br s, 1 H), 4,55 (br s, 1 H), 3,40 (br S, 1 H), 2,60-2,65 (m,1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,10-1,50 (m,-14H) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 215.
Priprava 41: 2-klor-5-fluor nikotinska kiselina
[image]
Etil-2-klor-5-fluor-nikotinoat (50,4 g, 0,247 mol) (vidi referencu J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) se otopi u tetrahidrofuranu (350 ml) i doda se 2 M vodena otopina litij hidroksida (247 ml, 0,495 mol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 dana. pH otopine se snizi do pH 1 dodavanjem 6 N kloridne kiseline i zatim ekstrahira s diklormetanom (3 puta). Sjedinjeni ekstrakt se osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu da nastane krutina koja se triturira s dietil eterom, i zatim osuši u vakuumu da nastane 2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (40,56 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (1H, s), 8,62 (1H, s) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 174.
Priprava 42a: 80:20 sin:anti(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
80:20 sin:anti 1,4-diamino cikloheksan (20 g, 0,175 mol) se otopi u diklormetanu (160 ml) i otopina ohladi do 0 ºC pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa se održava pri 0 ºC i dodaje se otopina di-terc-butil dikarbonata (7,65 g, 0,035 mol) u diklormetanu (40 ml), kap po kap tijekom perioda od 5 sati. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi daljnjih 16 sati i zatim ispere s vodom (200 ml). Organski sloj se odvoji, ekstrahira s 10%-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (200 ml) i organska faza odbaci. pH vodene faze se zatim poveća do pH > 8 dodavanjem 0,88 amonijaka i ekstrahira s diklormetanom (2 puta 150 ml). Organski ekstrakt se spoji, osuši iznad bezvodnog magnezij sulfata i otapalo ukloni u vakuumu. Ostatak se zatim triturira s pentanom da nastane 80:20 sin:anti (4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (5,143 g) kao krutina.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 4,60 (br s, 0,8H), 4,36 (br s, 0,2H), 3,63 (br S, 0,8H), 3,39 (br s, 0,2H), 3,80-3,86 (m, 0,8H), 2,60-2,65 (m, 0,2H), 1,96-2,00 (m, 0,2H), 1,80-1,86 (m, 0,2H), 1,10-2,75 (m, ~17H) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 215.
Priprava 42b: Sin-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
5%-tni paladij na ugljiku (5 g) se pomiješa s toluenom (10 ml) i doda se terc-butil esteru (4-azido-cikloheksil)-karbaminske kiseline (170 g, 0,71 mol, vidi WO 99/54284) u metanolu (400 ml). Smjesa se hidrogenira (80 atmosfera) na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim filtrira. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak se triturira s etil acetatom (50 ml) i zatim s heksanom (200 ml). Dobivena krutina se izolira filtracijom, otopi u etil acetatu (600 ml) i filtrira kroz Celit®. Filtrat se koncentrira u vakuumu da nastane suspenzija koja se razrijedi s heksanom (300 ml). Dobivena krutina se izolira filtracijom i ispere se s etil acetatom u heksanu (20:80). Matične tekućine se spoje i upare u vakuumu, ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom etil acetata i zatim metanola kao eluensa. Dobiveni materijal se prekristalizira iz etil acetata i heksana i spoji s prvim prinosom da nastane sin-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bijela krutina (76 g).
Talište 88-90 ºC
Priprava 43: Sin-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (1 g, 5,7 mmol, vidi pripravu 41), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,2 g, 6,27 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0,847 g, 6,27 mmol) se dodaju terc-butil esteru (4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1,28 g, 5,98 mmol, vidi pripravu 42b) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) koji sadrži trietilamin (2,38 ml, 17 mmol). Smjesa se miješa 18 sati i zatim razdijeli između etil acetata i vode. Organska otopina se ispere s vodom i zatim sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom cikloheksana u etil acetatu (40:60) da nastane sin-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (1,01 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,33 (1H, d), 7,80 (1H, m), 6,67 (1H, s), 4,54 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,64 (1H, s), 1,86 (6H, m), 1,76 (2H, m), 1,27 (9H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 394, 396
Priprava 44: Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-klor-5-fluor-nikotinamid hidroklorid
[image]
Klorovodik (4M u 1,4-dioksanu, 20 ml) se doda terc-butil esteru sin-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (1,01 g, 2,72 mmol, vidi pripravu 43) u 1,4-dioksanu (10 ml) i miješa 1 sat. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak triturira sa dietil eterom. Dobiveni materijal se osuši u vakuumu da nastane sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-klor-5-fluor-nikotinamid hidroklorid kao sivo bijela krutina (1,11g).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,41 (1H, d), 7,79 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,88 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 372, 274
Priprava 45: Sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (3,27 g, 17 mmol) se doda sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-klor-5-fluor-nikotinamid hidrokloridu (3,5 g, 11,3 mmol, vidi pripravu 44), 1-hidroksibenzotriazol hidratu (1,69 g, 12,5 mmol) i 2-hidroksi-4-metoksibenzojevoj kiselini (1,91 g, 11,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) koji sadrži trietilamin (8 ml, 57 mmol). Smjesa se miješa 18 sati i zatim se upari u vakuumu. Ostatak se razdijeli između etil acetata i vode i organska faza se osuši i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom etil acetata u pentanu (30:70), zatim promjenom eluensa za stupac u amonij hidroksid i metanol u diklormetanu (1:10:90). Dobiveni materijal se triturira s metanolom u diklormetanu (5:95), da nastane sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela krutina (940 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,78 (1H, s), 8,53 (2H, s), 8,23 (1H, d), 7,94 (1H, m), 7,84 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,38 (1H, s), 3,88 (2H, m), 3,74 (3H, s), 1,73 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 444, 446
Priprava 46: (4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorfosfat (2,24 g, 5,89 mmol) se doda 2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinskoj kiselini (0,916 g, 3,93 mmol), Hünigovoj bazi (1,37 ml, 7,86 mmol) i terc-butil esteru sin-(4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1,01 g, 4,71 mmol, vidi pripravu 42-B) u N,N-dimetilformamidu (26,2 ml) i miješa 18 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (100 ml) i smjese dietil etera (200 ml) i etil acetata (50 ml). Vodeni sloj se odvoji i ekstrahira s etil acetatom (50 ml) i sjedinjeni organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u cikloheksanu kao eluensa (gradijent od 25:73 do 50:50), da nastane sin-(4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bijela krutina (1,07 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 1,91 (1H, d), 1,17 (5H, m), 4,40 (1H, m), 4,19 (1H, s), 3,61 (1H, s), 1,77 (8H, m), 1,42 (9H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 452
Priprava 47: Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Sin-(4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (989 mg, 2,3 mmol, vidi pripravu 46) se suspendira u otopini klorovodika u 1,4-dioksanu (4M, 20 ml) i miješa se 3,5 sata na sobnoj temperaturi nakon čega se otapalo upari u vakuumu, da nastane sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorid kao bijela krutina (1,04 g).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,29 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,22 (5H, m), 4,19 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,94 (6H, m), 1,73 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 330
Priprava 48: Sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid
[image]
Otopina sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluor-fenoksi)-nikotinamid hidroklorida (300 mg, 0,82 mmol) (vidi pripravu 47) i trietilamina (110 µl, 0,82 mmol) u diklormetanu (10 ml) se dodaje tijekom 1 sata otopini 1,1'-karbonildiimidazola (399 mg, 2,46 mmol) u diklormetanu (5 ml) pod atmosferom dušika. Smjesa se miješa 18 sati i zatim razrijedi s vodom (10 ml). Organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida (10 ml), osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu (5:95), da nastane sin-2-(4-fluor-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid kao bijela pjena (269 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,61 (1H, d), 8,39 (1H, m), 8,21 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,13 (7H, m), 5,78 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,00 (1H, m), 1,88 (8H, m)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 426
Priprava 49: 4-aminometil-3-fluorfenol hidroklorid
[image]
Smjesa 2-fluor-4-hidroksi-benzonitrila (6 g, 43,8 mmol), paladij hidroksida (600 mg), etanola (60 ml) i 2N kloridne kiseline (6 ml) se hidrogenira (60 psi (4,1 bar)) 18 sati. Smjesa se filtrira kroz Arbocel® i filtracijski kolač se ispere s metanolom i filtrat se upari u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom da nastane 4-aminometil-3-fluor fenol hidroklorid (4,71 g).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (1H, d), 8,30 (1H, s), 7,39 (1H, m), 6,63 (2H, m), 3,94 (2H, d).
Priprava 50: Anti-4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester
[image]
2-klor-5-fluor nikotinska kiselina (3 g, 17 mmol, vidi pripravu 41), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (4,26 g, 22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (3,46 g, 26 mmol) se miješaju u N,N-dimetilformamidu (20 ml) 30 minuta. Dodaju se anti-4-amino-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester hidroklorid (3,31 g, 17 mmol, vidi referencu J. Med. Chem. 1977, 20(2), 279) i 4-metil morfolin (3,76 ml, 34 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se razdijeli između vode i etil acetata, organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 3:97), izolirani materijal se osuši u vakuumu, da nastane anti-4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester kao krutina (4,23 g).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8,32 (1H, d), 7,83 (1H, m), 6,44 (1H, d), 3,96 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,16 (5H, m), 1,63 (2H, m), 1,33 (2H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 313
Priprava 51: Anti-4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester
[image]
Anti-4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester (4,22 g, 13 mmol, vidi pripravu 50) se doda smjesi 4-fluorfenola (1,5 g, 13 mmol) i cezij karbonata (8,71 g, 27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i miješa se pod atmosferom dušika pri 60 ºC 18 sati. Smjesa se razdijeli između vode i etil acetata, organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 2:98), izolirani materijal se osuši u vakuumu da nastane anti-4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester kao krutina (3,71 g).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8,36 (1H, m), 8,02 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,14 (4H, m), 4,00 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,22 (3H, m), 1,67 (2H, m), 1,30 (2H, m).
LCMS (termosprej): m/z [M]+ 390
Priprava 52: Anti-4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina
[image]
Anti-4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan-karboksilna kiselina metil ester (3,7 g, 9,48 mmol, vidi pripravu 52) se otopi u smjesi tetrahidrofurana (40 ml) i 1M otopine litij hidroksida (19 ml, 19 mmol) i miješa se pod atmosferom dušika 18 sati. Doda se 2N kloridna kiselina (10 ml) i smjesa se ekstrahira s diklormetanom (3 puta). Sjedinjena organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se triturira sa dietil eterom i dobivena krutina se osuši u vakuumu da nastane anti-4-{[5-fluor-2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina (2,45g).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 12,0 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,21 (4H, m), 3,70 (1H, m), 2,17 (1H, m), 1,91 (4H, m), 1,34 (4H, m).
LCMS (termosprej): m/z [M]+ 376
Priprava 53: Sin-4-[(2-klor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester
[image]
2-klornikotinska kiselina (2 g, 12,69 mmol) se suspendira u diklormetanu (320 ml) pod atmosferom dušika, doda se oksalil klorid (3,32 ml, 38 mmol) i zatim se doda jedna kap N,N-dimetilformamida i smjesa se miješa 3 sata. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak se otopi u diklormetanu (110 ml). Doda se otopina benzil ester tosilata sin-4-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (6,18 g, 15,23 mmol, vidi pripravu 62) i trietilamina (5,31 ml, 38 mmol) u diklormetanu (50 ml) i smjesa se miješa pod atmosferom dušika 18 sati. Reakcijska smjesa se ispere s vodom (2 puta 100 ml), zatim sa zasićenom otopinom natrij klorida (100 ml), osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se otopi u diklormetanu (50 ml), ispere s otopinom limunske kiseline (50 ml), osuši sa zasićenom otopinom natrij klorida i upari u vakuumu da nastane sin-4-[(2-klor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester kao narančasta krutina (4,80g).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,43 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,31 (6H, m), 6,44 (1H, m), 5,11 (2H, s), 4,16 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,73 (6H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 395, 397
Priprava 54: Sin-4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester
[image]
Sin-4-[(2-klor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester (2 g, 5,36 mmol, vidi pripravu 53) se doda smjesi 4-fluorfenola (661 mg, 5,90 mmol) i cezij karbonata (3,495 g, 10,72 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i miješa se pod atmosferom dušika pri 55 ºC 18 sati. Smjesa se razdijeli između vode (20 ml) i etil acetata (30 ml), organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida (20 ml), osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 1:99), da nastane sin-4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester kao bijela krutina (1,078 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,78 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,28 (5H, m), 7,10 (5H, m), 5,04 (2H, s), 4,20 (1H, m), 2,52 (1H, m), 1,80 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 449
Priprava 55: Sin-4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino-cikloheksankarboksilna kiselina
[image]
10%-tni paladij na ugljiku (250 mg) se doda benzil esteru sin-4-[(2-klor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilne kiseline (1,07 g, 5,36 mmol, vidi pripravu 54) u metanolu (25 ml). Smjesa se hidrogenira pri 60 psi (4,1 bar) 30 minuta i zatim se filtrira kroz Arbocel®. Filtracijski kolač se ispere s metanolom i sjedinjeni filtrat se upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu (gradijent od 0:100 do 1:99), da nastane sin-4-[(2-klor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina kao bijeli prašak (363 mg).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,39 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,16 (5H, m), 4,10 (1H, m), 2,48 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,77 (6H, m)
LCMS (termosprej): m/z [M]+ 359
Priprava 56: Sin-4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester
[image]
2-klor-5-fluornikotinska kiselina (1 g, 5,7 mmol, vidi pripravu 41) se suspendira u diklormetanu (80 ml) pod atmosferom dušika, doda se oksalil klorid (1,49 ml, 17,1 mmol) i zatim se doda jedna kap N,N-dimetilformamida i smjesa miješa 1,25 sata. Otapalo se upari u vakuumu i ostatak se otopi u diklormetanu (60 ml). Doda se suspenzija benzil ester tosilata 4-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (2,77 g, 6,84 mmol, vidi pripravu 62) i trietilamina (2,38 ml, 17,1 mmol) u diklormetanu (20 ml) i smjesa se miješa pod atmosferom dušika 18 sati. Smjesa se ispere s vodom (2 puta 75 ml), zasićenom otopinom natrij klorida (100 ml), osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom metanola u diklormetanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 1:99), da nastane sin-4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester kao narančasta krutina (2,18 g).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,30 (1H, d), 7,87 (1H, m), 7,33 (5H, m), 6,64 (1H, s), 5,12 (2H, s), 4,14 (1H, m), 2,55 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,68 (2H, m).
LCMS (termosprej): m/z [M+NH4]+ 408
Priprava 57: Sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil-amino}-cikloheksan-karboksilna kiselina benzil ester
[image]
Cezij karbonat (3,38 g, 10,38 mmol) i 3,4-metilendioksifenol (78 mg, 5,71 mmol) se dodaju otopini benzil estera sin-4-[(2-klor-5-fluor piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilne kiseline (2,03 g, 5,19 mmol, vidi pripravu 56) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i smjesa se miješa pod atmosferom dušika 18 sati pri 55 ºC. Smjesa se razdijeli između vode (30 ml) i etil acetata (30 ml), organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij klorida (30 ml), osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu upotrebom diklormetana kao eluensa, da se dobije sin-4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan-karboksilna kiselina benzil ester kao narančasta krutina (2,07 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,34 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,31 (5H, m), 6,80 (1H, d), 6,65 (1H, m), 6,59 (1H, m), 6,00 (2H,s), 5,09 (2H, s), 4,19 (1H, m), 2,34 (1H, m), 1,80 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 515
Priprava 58: Sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan-karboksilna kiselina
[image]
10%-tni paladij na ugljiku (50 mg) se doda benzil esteru sin-4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilne kiseline (200 mg, 0,406 mmol, vidi pripravu 57) u metanolu (5 ml). Smjesa se hidrogenira pri 60 psi (4,1 bar) 2 sata i zatim se filtrira kroz Arbocel®. Filtracijski kolač se ispere s metanolom i sjedinjeni filtrat se upari u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom metanola u diklormetanu (2:98), da nastane sin-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilna kiselina kao bijela krutina (50 mg).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,30 (1H, m), 8,01 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,57 (1H, m), 5,97 (2H, s), 4,18 (1H, m), 2,53 (1H, m), 1,79 (8H, m).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 425
Priprava 59: Sin-4-amino-cikloheksankarboksilna kiselina benzil ester tosilat
[image]
4-amino-cikloheksankarboksilna kiselina (10 g, 69,9 mmol) se otopi u 1N kloridnoj kiselini (70 ml, 70 mmol) i smjesa se upari u vakuumu. Ostatak se osuši toluenskim azeotropiranjem (2 puta 50 ml). Dodaju se benzil alkohol (36 ml, 0,25 mol), toluen (220 ml) i p-toluensulfonska kiselina hidrat (15,9 g, 83,6 mmol) i smjesa se zagrijava pri refluksu 24 sata, upotrebom Dean i Starke klopke. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i doda se dietil eter (100 ml). Formirana krutina se izolira filtracijom, ispere s dietil eterom i zatim osuši u vakuumu pri 40 ºC da nastane naslovni spoj (27,3 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 283
Priprava 60: 2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina
[image]
Otopina 3,4-difluorfenola (29,25 g, 225 mmol) u dioksanu (300 ml) se osuši iznad magnezij sulfata, zatim filtrira. Dodaju se etil-2-klor-5-fluor-nikotinoat (J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) (30,6 g, 150 mmol) i svježe osušeni cezij karbonat (73,2 g, 225 mmol) se dodaju i reakcija miješa pod refluksom 18 sati. Ohlađena smjesa se koncentrira u vakuumu, ostatak razdijeli između vode (1500 ml) i etera (1500 ml), i slojevi odvoje. Vodena faza se dalje ekstrahira s eterom i sjedinjena organska otopina se ispere sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom, zatim slanom vodom, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu da nastane smeđe ulje (48,3 g). Smjesa ovog intermedijernog estera i 1N otopine litij hidroksida (450 ml), u tetrahidrofuranu (450 ml), se snažno miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Tetrahidrofuran se ukloni u vakuumu i preostala vodena otopina se zakiseli do pH 5, upotrebom 2N kloridne kiseline (oko 150 ml). Otopina se ispere s eterom (2 puta) i zatim dalje zakiseli dodavanjem još 2N kloridne kiseline (150 ml). Dobiveni talog se otfiltrira i osuši, da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina (25,92 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,94 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 8,14 (2H, m).
Priprava 61: sin-[4-(2-hidroksi-5-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Hünigova baza (8,72 g, 67,5 mmol), zatim 1-hidroksibenzotriazol hidrat (6,99 g, 51,75 mmol) se dodaju otopini amina iz priprave 42B (9,64 g, 45 mmol) u diklormetanu (110 ml), i suspenzija miješa 5 minuta. Zatim se dodaju 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (11,22 g, 58,5 mmol) i 5-metil salicilna kiselina (6,33 g, 41,6 mmol) u obrocima, i reakcija miješa na sobnoj temperaturi 48 sati. Smjesa se razrijedi s diklormetanom (200 ml), i ispere s vodom (250 ml). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 upotrebom 2M kloridne kiseline i ponovno razdijeli u organskom sloju. Ova organska faza se odvoji, ispere s vodom, osuši iznad magnezij sulfata i upari u vakuumu. Preostalo narančasto ulje se triturira s etil acetatom i zatim eterom, dobivena krutina otfiltrira, ispere s eterom i osuši ispod vakuuma, da se dobije naslovni spoj kao bijela kristalna krutina (9,95 g).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 1,38 (9H, s), 1,55 (4H, m), 1,67 (4H, m), 2,22 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,82 (1H, m), 6,66 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,38 (1H, d), 12,08 (1H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 371
Priprava 62: sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-5-metil-benzamid hidroklorid
[image]
Otopina zaštićenog amina iz priprave 61 (9,8 g, 28,1 mmol) u suhom diklormetanu (600 ml) se ohladi do 4 ºC, i pročisti s dušikom. Ova otopina se zasiti s plinovitim klorovodikom, i zatim miješa daljnja 3 sata. Smjesa se koncentrira u vakuumu, i ostatak azeotropira s diklormetanom. Produkt se triturira s eterom, dobivena krutina otfiltrira, i osuši da se dobije naslovni spoj (7,6 g).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 1,55-1,92 (8H, m), 2,10 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,90 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, s), 8,35 (1H, s), 11,35 (1H, s).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 249
Priprava 63: sin-(4-{[2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Sin-{4-[(2-klor-5-fluor-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (500 mg, 1,35 mmol, vidi pripravu 43) se pomiješa s 3,4-difluorfenolom (280 mg, 2 mmol) i cezij karbonatom (2,2 g, 6,7 mmol) u N-metilpirolidinonu (10 ml) i zagrijava se pri 80 ºC 16 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i otapalo se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u 1N otopini natrij hidroksida i otopina se ekstrahira s etil acetatom (4 puta 25 ml). Sjedinjena organska otopina se ispere s 10%-tnom otopinom limunske kiseline (2 puta 20 ml) i slanom vodom (20 ml), zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u pentanu kao eluensa (50:50) da nastane sin-(4-{[2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bijela krutina (340 mg).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 466
Priprava 64: sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinamid
[image]
Sin-(4-{[2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-piridin-3-karbonil]-amino}-ciklo-heksil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (11,25 g, 24,2 mmol, vidi pripravu 63) se otopi u diklormetanu (200 ml) pri 0 ºC. Plinoviti klorovodik se upuhuje u otopinu uz miješanje 45 minuta, i smjesa se miješa pri 0 ºC daljnjih 20 minuta. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i ostatak se otopi u 1N otopini natrij hidroksida. Vodena otopina se ekstrahira s diklormetanom. Faze se odvoje i organska otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da nastane sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(3,4-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinamid (7,36 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 366
Priprava 65: sin-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
4-Metilsalicilna kiselina (3,5 g, 23 mmol) se doda smjesi terc-butil estera sin-(4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (5,35 g, 25 mmol, vidi pripravu 42-b), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,88 g, 28,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (6,23 g, 32,5 mmol) i diizopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) u diklormetanu (65 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 72 sata i razrijedi se s diklormetanom (100 ml). Doda se voda (150 ml) i vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2M kloridne kiseline. Faze se odvoje, organska faza se ispere s vodom (2 puta 100 ml) i osuši iznad magnezij sulfata. Organska otopina se koncentrira u vakuumu i ostatak se triturira s vrućim etil acetatom da nastane sin-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (5,2 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 371
Priprava 66: sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidroklorid
[image]
Sin-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (5,1 g, 14,6 mmol, vidi pripravu 65) se suspendira u diklormetanu (400 ml) i ohladi se do 0 ºC. Smjesa se pročisti pod dušikom i plin klorovodika se upuhuje u smjesu 10 minuta, da se dobije zasićena otopina. Reakcijska smjesa se miješa pri 4 ºC 3 sata i zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se ko-upari s diklormetanom (2 puta) i triturira s dietil eterom. Dobiveni materijal se izolira filtracijom i ispere sa dietil eterom da nastane sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidroklorid kao bijela krutina (4,21 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 249
Priprava 67: sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,68 g, 5,85 mmol) se doda sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidrokloridu (2 g, 7,02 mmol) (vidi pripravu 66), 2-klor-5-fluornikotinskoj kiselini (1,03 g, 5,85 mmol, vidi pripravu 41), 1-hidroksibenzotriazol hidratu (0,95 g, 7,02 mmol) i diizopropiletilaminu (4,6 ml, 26,3 mmol) u diklormetanu (50 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 16 sati. Doda se dodatna količina 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (0,56 g, 2,9 mmol) i smjesa se miješa daljnjih 2 sata. Reakcijska smjesa se razdijeli između 1N kloridne kiseline i diklormetana. Faze se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira s diklormetanom (2 puta). Sjedinjena organska otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Dobiveni materijal se prekristalizira iz izopropil acetata da nastane sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao bijela krutina (1,3 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 406
Priprava 68: sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-5-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (245 mg, 3,9 mmol) se doda smjesi sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-5-metil-benzamid hidroklorida (1 g, 3,5 mmol, vidi pripravu 62), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (492 mg, 3,7 mmol), 2-klor-5-fluornikotinske kiseline (0,65 g, 3,7 mmol, vidi pripravu 41), i trietilamina (0,96 ml, 8,75 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i ostatak se razdijeli između etil acetata i vode. Slojevi se odvoje, organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da nastane sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-5-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (1 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 406
Priprava 69: sin-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
3-Metilsalicilna kiselina (2,74 g, 18 mmol) se doda smjesi terc-butil estera sin-(4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (4,28 g, 20 mmol, vidi pripravu 42-b) 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,19 g, 24 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (4,97 g, 26 mmol) i diizopropiletilamina (3,87 g, 30 mmol) u diklormetanu (45 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 40 sati i razdijeli se između diklormetana i vode (75 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s diklormetanom i sjedinjena organska faza osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Dobiveni materijal se izolira filtracijom, da nastane sin-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1,14 g)
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 349
Priprava 70: sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-3-metil-benzamid hidroklorid
[image]
sin-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1,14 g, 3,3 mmol, vidi pripravu 69) se suspendira u diklormetanu (17 ml) i ohladi do 0 ºC. Plinoviti klorovodik se upuhuje u smjesu 20 minuta i smjesa se ugrije do sobne temperature i miješa 16 sati. Klorovodik se upuhuje u smjesu daljnjih 15 minuta i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakcijskoj smjesi se doda metanol, i otapalo se koncentrira u vakuumu da nastane sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-3-metil-benzamid hidroklorid (0,96 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 249
Priprava 71: sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,81 g, 4,24 mmol) se doda smjesi sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-3-metil-benzamid hidroklorida (0,96 g, 3,4 mmol, vidi pripravu 70), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (459 mg, 3,4 mmol), 2-klor-5-fluornikotinske kiseline (497 mg, 2,8 mmol, vidi pripravu 41), i diizopropilamina (2,2 ml, 12,7 mmol) u diklormetanu (20 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i ostatak se razdijeli između diklormetana i vode. Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere s 10%-tnom otopinom limunske kiseline, osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da se dobije sin-2-klor-5-fluor-N-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamin)-cikloheksil]-nikotinamid (0,71 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 406
Priprava 72: 2-(3,4-diklor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina etil ester
[image]
Etil 2-klor-5-fluornikotinat (5,09 g, 25 mmol, vidi referencu J. Med. Chem., 1993, 36(18) 267-88) i 3,4-diklorfenol (6,11 g, 37,5 mmol) se otope u 1,4-dioksanu i otopina se pročisti s argonom. Doda se bezvodni cezij karbonat (12,21 g, 37,5 mmol) i smjesa se zagrijava pod refluksom 17 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vode (300 ml) i etil acetata (300 ml). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2M kloridne kiseline i faze se odvoje. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 puta 100 ml) i sjedinjena organska otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da nastane crveno ulje. Izolirani materijal se ponovno otopi u etil acetatu i ispere se s 5%-tnom otopinom kalij karbonata (2 puta 200 ml), 0,5 M otopinom natrij hidroksida (2 puta 200 ml) i zasićenom otopinom natrij hidrogen karbonata (100 ml). Organska faza se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u pentanu kao eluensa (4:96), da nastane 2-(3,4-diklor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina etil ester kao bezbojno ulje koje kristalizira stajanjem (4,95 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 352
Priprava 73: 2-(3,4-diklor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina
[image]
2-(3,4-diklor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina etil ester (4,9 g, 14,8 mmol, vidi pripravu 72) se otopi u tetrahidrofuranu (50 ml). Dodaju se voda (27 ml) i litij hidroksid (1,56 g, 37,1 mmol) i smjesa se snažno miješa 7 sati. Reakcijska smjesa se zakiseli do pH5 dodavanjem 2 M kloridne kiseline i smjesa se razdijeli između etil acetata (200 ml) i voda (200 ml). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2 M kloridne kiseline i faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahira s etil acetatom (2 puta 50 ml), sjedinjena organska otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da nastane 2-(3,4-diklor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina kao bijela krutina (4,4 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 348
Priprava 74: 2-(3,5-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina etil ester
[image]
Naslovni spoj se pripravi od etil 2-klor-5-fluornikotinata i 3,5-difluorfenola s 23%-tnim prinosom prema postupku opisanom u pripravi 72.
LCMS (elektrosprej): m/z [M+Na]+ 371
Priprava 75: 2-(3,5-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina
[image]
2-(3,4-diklor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina etil ester (0,68 g, 2,25 mmol, vidi pripravu 74) se otopi u tetrahidrofuranu (8 ml). Dodaju se voda (4,5 ml) i litij hidroksid (239 mg, 5,7 mmol) i smjesa se miješa snažno 7 sati. Reakcijska smjesa se zakiseli do pH 5 dodavanjem 2 M kloridne kiseline i smjesa se razdijeli između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2 M kloridne kiseline i faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahira s etil acetatom (2 puta 25 ml) i sjedinjena organska otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da nastane 2-(3, 5-difluor-fenoksi)-5-fluor-nikotinska kiselina kao bijela krutina (0,57 g).
LCMS (elektrosprej): m/z [M-H]- 268
Priprava 76: Octena kiselina 3-ciklobutoksi-fenil ester
[image]
Octena kiselina 3-hidroksi-fenil ester (1 ml, 9 mmol) se pomiješa s ciklobutanolom (0,58 g, 8 mmol), trifenilfosfinom (2,1 g, 8 mmol) i diizopropilazodikarboksilatom (1,57 ml, 8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) pri 0 ºC pod atmosferom dušika. Smjesa se ugrije do sobne temperature i miješa 16 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu, ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebom etil acetata u pentanu kao eluensa (gradijent od 0:100 do 15:85), da nastane octena kiselina 3-ciklobutoksi-fenil ester (340 mg).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 207
Priprava 77: 3-Ciklobutoksi-fenol
[image]
3-ciklobutoksi-fenil ester octene kiseline (340 mg, 1,65 mmol) se otopi u metanolu (6 ml) i doda se 1 M otopina natrij hidroksida (2 ml, 2 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata i zatim se zakiseli 2 M kloridnom kiselinom. Reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom, organska otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da nastane 3-ciklobutoksi-fenol (300 mg).
LCMS (elektrosprej): m/z [M+H]+ 165
In vitro aktivnost derivata nikotinamida
PDE4 inhibitorna aktivnost derivata nikotinamida formule (1) se odredi sposobnošću spojeva da inhibiraju hidrolizu cAMP do AMP pomoću PDE4 (vidi također referencu 1). Tritijem označeni cAMP se inkubira s PDE4. Nakon inkubacije, dobiveni radio-označeni AMP je sposoban za vezivanje za itrij silikat SPA granule. Te SPA granule zatim proizvode svjetlost koja se može kvantitativno odrediti mjerenjem scintilacije. Dodavanje inhibitora PDE4 sprečava nastajanje AMP od cAMP i broj otkucaja se smanjuje. IC50 PDE4 inhibitora se može definirati kao koncentracija spoja koja dovodi do 50%-tnog smanjenja broja otkucaja u usporedbi s kontrolnim otvorima koji sadržavaju samo PDE4 (bez inhibitora).
Anti-upalna svojstva derivata nikotinamida formule (1) su prikazana njihovom sposobnošću da inhibira otpuštanje TNFα iz ljudskih mononuklearnih stanica periferne krvi (vidi također referencu 2). Venska krv se sakuplja od zdravih dobrovoljaca i mononuklearne stanice se pročišćavaju centrifugiranjem kroz Histopaque (Ficoll) jastučiće. Produkcija TNFα u tim stanicama se stimulira dodavanjem lipopolisaharida. Nakon 18 sati inkubacije u prisutnosti LPS, stanični supernatant se ukloni i odredi se koncentracija TNFα u supernatantu pomoću ELISA. Dodavanjem PDE4 inhibitora se smanjuje količina proizvedenog TNFα. Odredi se IC50, koji je jednak koncentraciji spoja koja daje 50% inhibicije proizvodnje TNFα, u usporedbi sa LPS stimuliranim kontrolnim otvorima.
Svi primjeri su ispitani u gore opisanom ispitivanju i ustanovljeno je da imaju IC50 (TNFα selekcija) manji od 300 nM. Za većinu ispitanih spojeva, ustanovljeno je da imaju IC50 (TNFα selekcija) čak još manji od 100 nM.
Za svrhu ilustracije, sljedeća tablica pokazuje točan IC50 (TNFα selekcija) nekih reprezentativnih primjera iz ovog izuma:
[image]
Reference
Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92.
Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP- phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolisaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63

Claims (18)

1. Spoj formule (1): [image] naznačen time da: R1 i R2 su svaki član nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo, cijano, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, X je -O-, -S- ili -NH-, R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, trifluormetil, trifluoretil, trifluormetoksi, trifluoretoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)tioalkil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)alkil), hidroksi, -O-C(=O)(C1-C4)alkil, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkoksi, ili bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1) do (1.4): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1), Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana s 1 do 3 supstituenta, svaki je nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(C1-C4)alkil, karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil i -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil i –C(=O)NH2, Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.15): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.15) za preostali dio R4 formule (1), ili alternativno Y-Z zajedno predstavljaju skupinu formule (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1), i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil, naftil heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkil-COOH, -(C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil skupina, gdje spomenute fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil skupine su svaka po potrebi supstituirane s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), C(=O)O(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil, ili, ako je prikladno, njegove farmaceutske prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i njihovi metaboliti, pod uvjetom da: 1) kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana sa halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi ili hidroksi, i Z je radikal –C(=O)- onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa (C1-C3)alkil, fenil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji uključuje 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, 2) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila, i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i Y-Z je parcijalna formula (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –R4 formule (1), onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, 3) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil, R2 je atom vodika, X je -O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i Y je parcijalna formula (1.6): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i Z je radikal -C(=O)-, onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što: R1 i R2 su svaki član nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo, cijano, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, X je -O-, R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)tioalkil, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)alkil), hidroksi, -O-C(=O)(C1-C4)alkil, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkoksi, ili bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1) do (1.4): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1) do (1.4) za preostali dio formule (1), Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio –NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(C1-C4)alkil, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil i –C(=O)NH2, Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio R4 formule (1), ili alternativno Y-Z zajedno predstavljaju skupinu formule (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1), i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-COOH, (C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)-C-(C1-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil skupina, gdje spomenuti fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil skupine su svaka po potrebi supstituirane s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina, C(=O)O(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=O)NH2, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(C1-C4)alkil, ili, ako je prikladno, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i njihovi metaboliti, pod uvjetom da: 1) kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4) tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju (C1-C4)alkil i fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana sa halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi ili hidroksi, i Z je radikal –C(=O)- onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa (C1-C3)alkil, fenil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, 2) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4) tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, Y-Z je parcijalna formula (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (2.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –R4 formule (1), onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, 3) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika, halo i metil, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi, i Y je parcijalna formula (1.6): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i Z je radikal -C(=O)-, onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što: R1 i R2 su svaki član nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo, X je -O-, R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)cikloalkiloksi i (C1-C4) tioalkil, ili bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1), (1.3) ili (1.4) za preostali dio formule (1), Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je fenil(C1-C4)alkil gdje spomenuti fenil je po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, C(=O)O(C1-C4)alkil i hidroksi(C1-C4)alkil, Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio R4 formule (1), ili alternativno Y-Z zajedno formiraju skupinu formule (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1), i R4 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-COOH, (C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi(C1-C4)alkil i hidroksi, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil skupina, gdje spomenuti fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil skupina su svaki po potrebi supstituirani s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina (-COOH), C(=O)O(C1-C4)alkil, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi(C1-C4)alkil i hidroksi, ili, ako je prikladno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i njihovi metaboliti, pod uvjetom da: 1) kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo i (C1-C3)alkil, Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil skupina je po potrebi supstituirana sa hidroksi, i Z je radikal –C(=O)- onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa (C1-C3)alkil, fenil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, 2) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo i (C1-C3)alkil, i Y-Z je parcijalna formula (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio –R4 formule (1), onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i s, koji fenil i heterociklički prsten su svaki po potrebi supstituirani sa hidroksi, halo, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)alkoksi, 3) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i halo, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa (C1-C4)tioalkil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju halo i (C1-C3)alkil, Y je parcijalna formula (1.6): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i Z je radikal –C(=O)-, onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličkim prstenom koji uključuje 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što: R1 je atom vodika ili fluor i R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je član odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, brom, metil, etil, metoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, ciklopropil, ciklobutoksi, i metiltio, ili bicikličke skupine koje odgovaraju jednoj od sljedećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.1), (1.3) ili (1.4) za preostali dio formule (1), Y je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.5) do (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.5) do (1.8) za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je benzil skupina supstituirana sa hidroksi supstituentom na prstenu, Z je član odabran iz skupine koju sačinjavaju parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio Y formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostali dio R4 formule (1), ili alternativno Y-Z zajedno formiraju skupinu (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1), i R4 je član nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju: fenil po potrebi supstituiran s 1 do 3 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju karboksilna kiselina, -C(=O)-O-metil, fluor, klor, metil, izo-propil, metoksi i hidroksi, ili naftil po potrebi supstituiran sa hidroksi, piridil po potrebi supstituiran sa hidroksi ili –C(=O)Ometil skupinom, (C3-C8)cikloalkil po potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, -C(=O)-O-(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkil-C(=O)-O-(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana iz skupine koju sačinjavaju hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=O)Ometil, -C(=O)Oetil, (C3-C8)cikloalkil i fenil, gdje spomenuti fenil je po potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil, metoksi i hidroksi, ili, ako je prikladno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopne varijacije i njihovi metaboliti, pod uvjetom da: 1) kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i fluor, R2 je atom vodika, X je -O-, R3 je fenil supstituiran sa -S-metil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil i etil, Y je parcijalna formula (1.5) ili (1.8): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i gdje R5 je benzil po potrebi supstituiran sa hidroksi, i Z je radikal –C(=O)- onda R4 ne može biti: nesupstituirani (C3-C8)cikloalkil, fenil po potrebi supstituiran sa hidroksi, fluor, klor, metil, izo-propil ili metoksi ili (C1-C3)alkoksi, piridil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi, ili sa fenil, po potrebi supstituiran sa hidroksi, fluor, klor, metil ili metoksi, 2) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i fluor, R2 je atom vodika, X je -O-, R3 je fenil supstituiran sa -S-metil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran sa 1 supstituentom (s) odabran iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil i etil, i Y-Z su parcijalna formula (1.16): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja parcijalne formule (1.16) za preostali dio -R4 formule (1), onda R4 ne može biti: (C3-C8)cikloalkil ili (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa fenil po potrebi supstituiran sa hidroksi, fluor, klor, metil ili metoksi, 3) i kad: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju atom vodika i fluor, R2 je atom vodika, X je –O-, R3 je fenil supstituiran sa -S-metil na položaju -3 ili -4 spomenutog fenila i također je po potrebi supstituiran s 1 supstituentom odabranim iz skupine koju sačinjavaju fluor, klor, metil i etil, Y je parcijalna formula (1.6): [image] gdje simbol "*" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio -NH- formule (1) i "**" označava mjesto vezanja svake parcijalne formule za preostali dio Z formule (1), i Z je radikal –C(=O)-, onda R4 ne može biti (C1-C6)alkil po potrebi supstituiran sa hidroksi.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što ima formulu: [image]
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što ima formulu: [image]
7. Postupak za dobivanje spoja formule (1) prema zahtjevu 1 gdje Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.9) do (1.15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deriviranog oblika, naznačen time, što sadržava korak reagiranja spoja formule : [image] gdje R1, R2, X, R3 i Y su kako je definirano u zahtjevu 1, s odgovarajućim derivatom R4-sulfonil klorida, u kojem Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.11), (1.12) ili (1.14), ili s odgovarajućim derivatom R4-karboksilne kiseline, u kojem Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.9), (1.13) ili (1.15), ili s karbonildiimidazolom, u kojem Z predstavlja skupinu parcijalne formule (1.10).
8. Postupak za dobivanje spoja formule (1) prema zahtjevu 1 u kojem Y-Z predstavlja zajedno skupinu parcijalne formule (1.16) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deriviranog oblika, naznačen time, što sadržava korak reagiranja spoja formule : [image] gdje R1, R2, X, i R3 su kako je opisano u zahtjevu 1, s aminom koji ima R4 supstituent.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što uključuje spoj formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili derivirani oblik, zajedno s uobičajenim farmaceutskim neštetnim ekscipijentima i/ili aditivima.
10. Spoj formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, derivirani oblik ili pripravak, naznačen time, što se upotrebljava kao lijek.
11. Spoj formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, derivirani oblik ili pripravak, naznačen time, što se upotrebljava za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja u koje su uključeni PDE4 izozimi.
12. Spoj formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, derivirani oblik ili pripravak, naznačen time, što se upotrebljava za tretiranje upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja, i stanja i za tretiranje rana.
13. Spoj formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, derivirani oblik ili pripravak, naznačen time, što se upotrebljava za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja odabranih iz skupine koju sačinjavaju: - astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, ozbiljna astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, ekstrinzična astma uzrokovana faktorima okoliša, esencijalna astma nepoznatog ili neočitog uzroka, ne-atopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma inducirana vježbom, astma inducirana alergenom, astma inducirana hladnim zrakom, profesionalna astma, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i sindrom zviždućeg djeteta, - kronična ili akutna bronhokonstrikcija, kronični bronhitis, opstrukcija malih dišnih puteva, i emfizem, - opstruktivne ili upalne bolesti dišnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito opstruktivna ili upalna bolest dišnih puteva koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju kronična eozinofilna pneumonija, kronična opstruktivna bolest pluća (KOPB), KOPB koja uključuje povezani kronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneju, KOPB koja je karakterizirana ireverzibilnom, progresivnom opstrukcijom dišnih puteva, sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS) i egzacerbacija hiperreaktivnosti dišnih puteva kao posljedica terapije drugim lijekom, - pneumokonioza bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito pneumokonioza koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju aluminoza ili bolest bauksitnih radnika, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma mehaničara parnih strojeva, halikoza ili kremena bolest, ptiloza uzrokovana udisanjem prašine od nojeva perja, sideroza uzrokovana udisanjem čestica željeza, silikoza ili bolest mlinara, bisinoza ili astma pamučne prašine i talk pneumokonioza; - bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidinski bronhitis, kataralni bronhitis, hropćući bronhitis, suhi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, - bronhiektaza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito bronhiektaza koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju cilindrična bronhiektaza, sakulirana bronhiektaza, fusiformna bronhiektaza, kapilarna bronhiektaza, cistična bronhiektaza, suha bronhiektaza i folikularna bronhiektaza, - sezonski alergijski rinitis ili trajni alergijski rinitis ili sinusitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito sinusitis koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju purulentni ili nepurulentni sinusitis, akutni ili kronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni, ili sfenoidni sinusitis, - reumatoidni artritis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito reumatoidni artritis koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju akutni artritis, akutni gihtni artritis, kronični upalni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme artritis, proliferativni artritis, psorijatični artritis i vertebralni artritis, - giht, i groznica i bol povezane s upalom, - poremećaj povezan s eozinofilima bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito poremećaj povezan s eozinofilima odabran iz skupine koju sačinjavaju eozinofilija, plućna infiltracijska eozinofilija, Lofflerov sindrom, kronična eozinofilijska pneumonija, tropska plućna eozinofilija, bronhopneumonijska aspergiloza, aspergilom, granulomi koji sadrže eozinofile, alergijski granulomatozni angiitis ili Churg-Straussov sindrom, nodozni poliarteritis (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis, - atopijski dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, ili alergijski ili atopijski ekcem, - urtikarija bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito urtikarija koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju imuno-posredovana urtikarija, komplement-posredovana urtikarija, urtikariogena materijalom inducirana urtikarija, fizička agensom inducirana urtikarija, stresom inducirana urtikarija, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, kronična urtikarija, angioedem, kolinergička urtikarija, hladna urtikarija u autosomalnom dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, snažna urtikarija i papularna urtikarija, - konjunktivitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito konjunktivitis odabran iz skupine koju sačinjavaju aktinični konjunktivitis, akutni kataralni konjunktivitis, akutni zarazni konjunktivitis, alergijski konjunktivitis, atopijski konjunktivitis, kronični kataralni konjunktivitis, purulentni konjunktivitis i vernalni konjunktivitis, - uveitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito uveitis odabran iz skupine koju sačinjavaju upala svih ili dijela uvee, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigeni uveitis, posteriorni uveitis, horoiditis; i horioretinitis, - psorijaza; - multipla skleroza bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito multipla skleroza koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju primarna progresivna multipla skleroza i relapsirajuća remitentna multipla skleroza, - autoimune/upalne bolesti bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito autoimuna/upalna bolest koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, aplastična anemija, anemija čistih eritrocita, idiopatska trombocitopenijska purpura, sistemski eritematozni lupus, polihondritis, skleroderma, Wegnerova granulomatoza, dermatomiozitis, kronični aktivni hepatitis, miastenija gravis, Stevens-Johnsonov sindrom, idiopatski soor, autoimune upalne bolesti crijeva, ulcerativni kolitis, endokrina oftalmopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, kronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna bilijarna ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes melitus tip 1, keratokonjunktivitis sicca, epidemijski keratokonjunktivitis, difuzna intersticijska plućna fibroza ili intersticijska plućna fibroza, idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa i bez nefrotskog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotski sindrom, nefropatija s minimalnom promjenom, upalne/proliferativne kožne bolesti, benigni familijarni pemfigus, eritematozni pemfigus, folijski pemfigus, i obični pemfigus, - prevencija odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije organa, - upalna bolest crijeva (IBD) bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito upalna bolest crijeva koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju kolagenozni kolitis, polipozni kolitis, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohnova bolest (CD), - septički šok bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito septički šok koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju otkazivanje bubrega, akutno otkazivanje bubrega, kaheksija, malarijska kaheksija, hipofizna kaheksija, uremijska kaheksija, srčana kaheksija, suprarenalna kaheksija ili Addisonova bolest, kancerozna kaheksija i kaheksija kao posljedica infekcije virusom ljudske imunodeficijencije (HIV), - ozljeda jetre, - plućna hipertenzija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, plućnu hipertenziju kao sekundarnu uz kongestivno zatajenje srca, plućnu hipertenziju kao sekundarnu uz kroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu vensku hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu hipertenziju induciranu hipoksijom, - bolesti gubitka kosti, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza, - poremećaji središnjeg živčanog sustava bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, naročito poremećaj središnjeg živčanog sustava koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju depresija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, oštećenje učenja i pamćenja, tardivna diskinezija, ovisnost o drogama, aterosklerotska demencija i demencije koje prate Huntingtonovu koreju, Wilsonovu bolest, agitirajuću paralizu, i atrofije talamusa, - infekcija, naročito infekcija virusima gdje takvi virusi povećavaju produkciju TNF-α u svom domaćinu, ili gdje su takvi virusi osjetljivi na regulaciju na gore TNF-α u svom domaćinu, tako da se na njihovu replikaciju ili druge vitalne aktivnosti štetno utječe, uključujući virus koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju HIV-1, HIV-2, i HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenca, adenovirusi i herpes virusi, uključujući Herpes zoster i Herpes simplex, - infekcije kvascima i gljivicama, gdje su spomenuti kvasci i gljivice osjetljivi na regulaciju prema gore pomoću TNF-α ili aktivnu produkciju TNF-α u svom domaćinu, npr. gljivični meningitis, naročito kad se primjenjuju zajedno s drugim lijekovima izbora za liječenje sistemskih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući, ali ne ograničeno na, polimiksine, npr. polimicin B, imidazole, npr. flukonazol i itranazol, kao i amfotericine, npr. amfotericin B i liposomalni amfotericin B, - ishemijska-reperfuzijska ozljeda, ishemijska bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalna autoimunost, kronična limfocitna leukemija, HIV infekcije, eritematozni lupus, bolest bubrega i mokraćovoda, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaji i bolesti prostate, - smanjivanje stvaranja ožiljaka na ljudskom i životinjskom tijelu, kao što je stvaranje ožiljaka prilikom zacjeljivanja akutnih rana, i - psorijaza, ostale dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogističko djelovanje, omekšavanje kože, elastičnost kože i povećavanje vlage.
14. Upotreba spoja formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, deriviranog oblika ili pripravka, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka koji ima PDE4 inhibitorsko djelovanje.
15. Upotreba spoja formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, deriviranog oblika ili pripravka, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka korisnog za tretiranje upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja i stanja i za tretiranje rana.
16. Upotreba spoja formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka za tretiranje bolesti, poremećaja, i stanja odabranih iz skupine opisane u zahtjevu 13.
17. Postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, inhibitorom PDE4, naznačen time, što uključuje tretiranje spomenutog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (1) prema zahtjevu 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, deriviranim oblikom ili pripravkom.
18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, što bolest, poremećaj ili stanje su odabrani iz skupine opisane u zahtjevu 13.
HR20040708A 2002-02-11 2004-08-04 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors HRP20040708A2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0203196A GB0203196D0 (en) 2002-02-11 2002-02-11 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0220999A GB0220999D0 (en) 2002-09-10 2002-09-10 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0224453A GB0224453D0 (en) 2002-10-21 2002-10-21 Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0227139A GB0227139D0 (en) 2002-11-20 2002-11-20 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
PCT/IB2003/000439 WO2003068235A1 (en) 2002-02-11 2003-02-03 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040708A2 true HRP20040708A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=27739229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040708A HRP20040708A2 (en) 2002-02-11 2004-08-04 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6949573B2 (hr)
EP (1) EP1476158B1 (hr)
JP (1) JP4583761B2 (hr)
KR (1) KR100698982B1 (hr)
CN (1) CN1652782A (hr)
AP (1) AP2004003100A0 (hr)
AR (1) AR038834A1 (hr)
AT (1) ATE378049T1 (hr)
AU (1) AU2003245711A1 (hr)
BR (1) BR0307564A (hr)
CA (1) CA2475712C (hr)
DE (1) DE60317466T2 (hr)
EA (1) EA008939B1 (hr)
EC (1) ECSP045228A (hr)
ES (1) ES2292988T3 (hr)
GE (1) GEP20074055B (hr)
HN (1) HN2003000064A (hr)
HR (1) HRP20040708A2 (hr)
MA (1) MA27174A1 (hr)
MX (1) MXPA04007737A (hr)
MY (1) MY135856A (hr)
NI (1) NI200300025A (hr)
NO (1) NO20043793L (hr)
NZ (1) NZ534197A (hr)
OA (1) OA12768A (hr)
PA (1) PA8566401A1 (hr)
PE (1) PE20030868A1 (hr)
PL (1) PL372756A1 (hr)
RS (1) RS70104A (hr)
TN (1) TNSN04151A1 (hr)
TW (1) TW200305419A (hr)
UY (1) UY27659A1 (hr)
WO (1) WO2003068235A1 (hr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
NZ534197A (en) * 2002-02-11 2007-01-26 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317472D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI339578B (en) 2004-10-29 2011-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
SI1928409T1 (sl) 2005-09-12 2012-12-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009144494A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8697691B2 (en) * 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2015020013A1 (ja) * 2013-08-08 2015-02-12 日本電気株式会社 二次電池用負極、その製造方法、およびそれを用いた二次電池
CA3105657A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
CN109674808A (zh) * 2019-01-30 2019-04-26 四川大学 β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途
CN114656372A (zh) * 2020-09-14 2022-06-24 广州药本君安医药科技股份有限公司 对苯二胺桥连化合物及其在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
NZ337698A (en) * 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2700201A (en) 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes
WO2003068233A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
NZ534197A (en) * 2002-02-11 2007-01-26 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN04151A1 (fr) 2007-03-12
PE20030868A1 (es) 2003-10-21
GEP20074055B (en) 2007-03-12
OA12768A (en) 2006-07-04
NZ534197A (en) 2007-01-26
NI200300025A (es) 2005-09-21
DE60317466D1 (de) 2007-12-27
RS70104A (en) 2007-02-05
KR100698982B1 (ko) 2007-03-26
MA27174A1 (fr) 2005-01-03
ECSP045228A (es) 2004-09-28
EA200400892A1 (ru) 2005-02-24
BR0307564A (pt) 2004-12-21
HN2003000064A (es) 2003-11-24
US6949573B2 (en) 2005-09-27
JP4583761B2 (ja) 2010-11-17
AU2003245711A1 (en) 2003-09-04
UY27659A1 (es) 2003-09-30
PL372756A1 (en) 2005-08-08
CA2475712A1 (en) 2003-08-21
ES2292988T3 (es) 2008-03-16
US7060717B2 (en) 2006-06-13
EA008939B1 (ru) 2007-10-26
CA2475712C (en) 2009-11-24
CN1652782A (zh) 2005-08-10
PA8566401A1 (es) 2003-11-12
WO2003068235A1 (en) 2003-08-21
TW200305419A (en) 2003-11-01
DE60317466T2 (de) 2008-03-06
ATE378049T1 (de) 2007-11-15
AR038834A1 (es) 2005-01-26
MXPA04007737A (es) 2004-10-15
EP1476158A1 (en) 2004-11-17
MY135856A (en) 2008-07-31
NO20043793L (no) 2004-10-21
US20060014780A1 (en) 2006-01-19
JP2005522450A (ja) 2005-07-28
KR20040079994A (ko) 2004-09-16
US20030220366A1 (en) 2003-11-27
EP1476158B1 (en) 2007-11-14
US20040224975A1 (en) 2004-11-11
AP2004003100A0 (en) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2475712C (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030220361A1 (en) Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases
CA2475708A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
HRP20060017A2 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US6756392B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20030191158A1 (en) Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases
US20050038033A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050020587A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
WO2005009438A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors
JP2006528623A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
JP2006528659A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070112

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn