MX2008014320A

MX2008014320A - Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.

Info

Publication number: MX2008014320A
Application number: MX2008014320A
Authority: MX
Inventors: Carrolee Barlow; Todd A Carter; Andrew Morse; Kai Treuner; Kym I Lorrain
Original assignee: Braincells Inc
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2009-03-25
Also published as: US20090325949A1; JP2009536667A; WO2007134077A2; US7678808B2; CA2651862A1; US20070270449A1; EP2026813A2; AU2007249435A1; WO2007134077A3

Abstract

La descripción actual describe métodos para tratar enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y periférico al estimular o incrementar la neurogénesis. La descripción incluye composiciones y método con base en el uso de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, para estimular o activar la formación de nuevas células nerviosas.

Description

NEUROGENESIS MEDIADA POR EL RECEPTOR DE 5-HIDROXITRIPTAMINA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud se refiere a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/746,878 presentada el 9 de Mayo de 2006, 60/805,436, presentada el 21 de junio de 2006, y 60/882,429, presentada el 28 de diciembre de 2006, todas incorporadas mediante la referencia como si se establecieran en su totalidad .

CAMPO DE LA INVENCION La descripción actual se refiere a los métodos para tratar enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y periférico estimulando o incrementando la neurogénesis vía el uso de un modulador del receptor 5HT opcionalmente en combinación con un agente neurogénico, agente de sensibilización neurogénico o un agente anti-astrogénico, u otro modulador del receptor 5HT. La descripción incluye métodos basados opcionalmente en la aplicación de un modulador del receptor 5HT en combinación con un agente de sensibilización neurogénico o un agente anti-astrogénico para estimular o activar la formación de nuevas células nerviosas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La neurogénesis es un proceso vital en los cerebros de animales y humanos, por medio de la cual se generan continuamente nuevas células nerviosas durante el periodo de vida del organismo. Las células recién nacidas tienen la capacidad de diferenciarse de las células funcionales del sistema nervioso central e integrarse en los circuitos neuronales existentes en el cerebro. La neurogénesis se conoce por persistir a lo largo de la madurez en dos regiones del cerebro mamífero: la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales y el giro dentado del hipocampo. En estas regiones, las células progenitoras neuronales multipotentes (NPCs) continúan para dividirse y dar lugar a nuevas neuronas funcionales y células gliales (para revisar Gage Mol Psychiatry 2000 May; 5 (3) : 262-9) . Se ha demostrado que una variedad de factores pueden estimular la neurogénesis dependiente del hipocampo adulto, por ejemplo, la adrenalectomía, ejercicio voluntario, ambiente enriquecido, aprendizaje dependiente del hipocampo y antidepresivos (Yehuda. J Neurochem. 1989 Jul; 53 (1) : 241-8, van Praag. Proc Nati Acad Sci U S A. 1999 Nov 9; 96(23): 13427-31, Brown . J Eur J Neurosci. 2003 May; 17 (10) : 2042-6, Gould. Science. 1999 Oct 15; 286 (5439) : 548-52, Malberg. J Neurosci. 2000 Dic ' 15; 20 (24) : 9104-10, Santarelli. Science . 2003 Agosto 8; 301 (5634) : 805-9 de ago) . Otros factores, tales como las hormonas suprarrenales, estrés, edad y abuso de fármacos tienen influencia negativa en la neurogénesis (Cameron. Neuroscience . 1994 Jul; 61 (2) : 203-9, McEwen.

Neuropsychopharmacology, 1999 Oct; 21 (4) : 474-84, Kuhn . J Neurosci. 1996 Mar 15; 16 (6) : 2027-33, Eisch. Am J Psychiatry 2004 Mar; 161 (3) :426) . La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT o 5HT) se ha propuesto para afirmar sus efectos a través de una variedad de receptores que enlazan a la membrana. La 5-HT o familia 5HT de receptores incluye subtipos múltiples. El subtipo del receptor 5HTla (o serotonina) es un miembro de la familia del receptor 5HT1. Muchos miembros de la familia, que incluye 5HTla, pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteina G (GPCR) . De acuerdo a algunos estudios, se piensan que los agonistas del receptor 5HTla inhiben la activación de adenilato ciclasa en algunas células, que conduce a una disminución en cAMP . Otro estudio sugiere que el receptor 5HTla se acopla a los canales de calcio tipo N y L en algunas células del ganglio (ver Cárdenas et al., J. Neurophysiol . 77 ( 6) : 3284-96, 1997). Los receptores 5HTla se distribuyen en el SNC, y su activación ha demostrado conducir a una hiperpolarización neuronal . Se piensa que el papel de los receptores 5HT1 está relacionado con la modulación de la ansiedad, en parte debido a que los ratones con genes inactivados carecen de una presentación de receptores 5HTla que incrementa la ansiedad. Los animales también presentan inmovilidad reducida en flotación forzada y pruebas de suspensión limitadas. Se han usado agonistas de 5HTla, como buspirona o gepirona, como ansioliticos (ver Tunnicliff Pharmacol . Toxicol. 69:149, 1991; y Den Boer et al. Hum Phychopharmacol . 15:315. 2000). Otro agonista 5HTla es 8-hidroxi-2- (di-n-propilamino) , donde el R(+ ) -isómero es un agonista completo y el S (-) -enantiómero es un agonista parcial. Pueden usarse antagonistas de 5HTla para acelerar los efectos de inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs) y mejorar su eficacia clínica (ver Arborelius et al. Naunyn-Schmeiedebergs Arch Pharmacol 353:630-640, 1996). Ejemplos de agonistas 5HTla incluyen espiperona y pindolol . El receptor 5HT4 es otro subtipo, con variantes de empalme en el C-terminal múltiples que se ha descrito como 5HT4A a través de 5HT4H (ver Blondel et al. (1997). FEB Lett . 412:465; Blondel et al. (1998) J. Neurochem 70:2252; Claeysen et al. (1997) Neuroreport 8:3189; Claeysen et al. (1999) Mol . Pharmacol . 55:910; Van Den Wyngaert et al. (1997) J. Neurochem. 69:1810; Mialet et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 129:771; y Mialet et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 :827. La mayoría de los miembros de la familia, que incluyen ' 5HT4 , pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado con la proteína G (GPCR) . De acuerdo a algunos estudios, se han observado agonistas del receptor 5HT4 que conducen a un incremento en cAMP . Se han reportado variantes de empalme para acoplar positivamente a la ciclasa de adenililo y se ha observado que tiene propiedades farmacológicas similares. Se ha informado de receptores 5HT4 que presentan actividad independiente agonista constitutiva. Se ha observado actividad en niveles del receptor relativamente bajos que pueden explicar la actividad agonista silenciosa o inversa detectada por algunos antagonistas putativos. La cita de los documentos anteriores no pretende admitir que cualquiera de los anteriores son adecuados en el arte previo. Todas las declaraciones acerca de la fecha o representación acerca de los contenidos está basada en la información disponible del solicitante y no constituyen ninguna admisión acerca de la exactitud de las fechas o contenidos de estos documentos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describen en la presente composiciones y métodos para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades, condiciones y lesiones del sistema nervioso central y periférico estimulando o incrementando la neurogénesis . Los aspectos de los métodos, y actividades de las composiciones, incluyen incrementar o potenciar la neurogénesis en los casos de una enfermedad, trastorno, o condición del sistema nervioso. Las modalidades de la descripción incluyen los métodos de tratar un trastorno neurodegenerativo, trauma neurológico que incluye el cerebro o trauma del sistema nervioso central y/o recuperación de los mismos, depresión, ansiedad, psicosis, trastornos de aprendizaje y de la memoria, e isquemia de los sistemas nervioso central y/o periférico. En otras modalidades, los métodos descritos se usan para mejorar los resultados cognoscitivos y trastornos del humor. En un aspecto, se describen los métodos de modulación, tales como la estimulación o incremento de la neurogénesis . La neurogénesis puede estar en el nivel de una célula o tejido. La célula o tejido puede estar presente en un sujeto animal o un ser humano, o alternativamente estar en un ambiente in vitro o in vivo. En algunas modalidades, la neurogénesis se estimula o incrementa en una célula neuronal o tejido, tal como el sistema nervioso central o periférico de un animal o ser humano. En casos de un animal o humano, los métodos pueden practicarse en relación con uno o más enfermedades, trastornos, o condición del sistema nervioso como el presente en el sujeto animal o humano. Asi, las modalidades descritas en la presente incluyen métodos de tratar una enfermedad, trastorno, o condición administrando por lo menos un agente que modula la neurogénesis que tiene actividad contra un receptor 5HT, denominado de aquí en adelante como un "agente 5HTR" . Un agente 5HTR puede formularse o puede usarse exclusivamente, en combinación con otro agente 5HTR, o en combinación con uno o más agentes neurogénicos adicionales. Aunque un agente 5HTR puede ser considerado un "agente directo" en el que este tenga actividad directa contra un receptor 5HTR mediante interacciones, la descripción incluye un agente 5HTR que puede ser considerado un "agente indirecto" que no actúa reciprocamente directamente con un receptor 5HTR. Asi, un agente indirecto actúa indirectamente en un receptor 5HTR, o por medio de la producción, generación, estabilidad, o retención de un agente intermedio que interactúa directamente con un receptor 5HTR. Las modalidades de la descripción incluyen una combinación de un agente 5HTR y uno o más de otros agentes neurogénicos descritas en la presente o conocidos por una persona experimentada. Un agente neurogénico adicional como se describe en la presente puede ser un agente 5HTR directo, agente 5HTR indirecto, o un agente neurogénico que no actúa, directamente o indirectamente, a través de un receptor 5HTR. Así, en algunas modalidades, un agente neurogénico adicional es uno que actúa, directamente o indirectamente, a través de un mecanismo distinto a un receptor 5HTR. Un agente neurogénico adicional como se describe en la presente puede ser uno que actúa a través de un receptor conocido o uno que es conocido por el tratamiento de una enfermedad o condición. La descripción incluye además, una composición que comprende una combinación de un agente 5HTR con uno o más de otros agentes neurogénicos . En un segundo aspecto, la descripción incluye un método para disminuir y/o reducir un declive o disminución de la función cognoscitiva en un sujeto o paciente. En algunos casos, el método puede aplicarse para mantener y/o estabilizar la función cognoscitiva en el sujeto o paciente. El método puede comprender administrar un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, a un sujeto o paciente en una cantidad eficaz para disminuir o reducir un declive o disminución de la función cognoscitiva. En un aspecto adicional, la descripción incluye un método para tratar los trastornos del humor con el uso de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. En algunas modalidades, el método puede usarse para moderar o aliviar un trastorno del humor en un sujeto o paciente. Los ejemplos no limitantes incluyen un sujeto o paciente teniendo, o diagnosticado con, una enfermedad o condición como la descrita en la presente. En otras modalidades, el método puede usarse para mejorar, mantener, o estabilizar el humor en un sujeto o paciente. Por supuesto, el método puede combinarse opcionalmente con cualquier otra terapia o la condición usada en el tratamiento de un trastorno de humor. En un tercer aspecto, los métodos descritos incluyen identificar a un paciente que sufre de una o más enfermedades, trastornos, o condiciones, o un síntoma de los mismos, y administrar al paciente un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , como se ha descrito en la presente. En algunas modalidades, se describe en la presente un método que incluye la identificación de un sujeto que necesita de un incremento en la neurogénesis , y administrar al sujeto un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes neurogénicos. En otras modalidades, el sujeto es un paciente, tal como un paciente humano. Otro aspecto de la descripción describe un método que incluye administrar un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos ,. a un sujeto que muestra los efectos de cantidades insuficientes de, o niveles inadecuados de, neurogénesis. En algunas modalidades, el sujeto puede ser uno que se ha tratado con un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. Ejemplos no limitativos de un inhibidor de neurogénesis incluyen agonistas del receptor de opioide, tal como un agonista del subtipo receptor mu como la morfina. En otros casos, la necesidad de una neurogénesis adicional es detectar una reducción en la función cognoscitiva, debido a la declinación cognoscitiva relacionada con la edad, enfermedad del Alzheimer, epilepsia, o una condición asociada con la epilepsia tal como los ejemplos no limitativos. De manera relacionada, un método puede incluir administrar un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, a un sujeto o persona que se someterán a un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis . Las modalidades no limitativas incluyen aquéllas donde el sujeto o persona se le administra morfina u otro agonista del receptor opioide, tal como otro opiato, y asi someterse a que disminuya o inhiba la neurogénesis. Ejemplos no limitativos incluyen administrar un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, a un sujeto antes de, simultáneamente con, o después de que al sujeto se administra morfina u otro opiato en relación con un procedimiento quirúrgico. En un quinto aspecto, la descripción incluye métodos para preparar una población de células madre neuronales convenientes para el transplante, que comprende cultivar una población de células madre neuronales (NSCs) in vitro, y poniendo en contacto las células madre neuronales cultivadas con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. En algunas modalidades, las células madre se preparan y después se transfieren a un animal o humano hospedador receptor. Ejemplos no limitativos de preparación incluyen 1) poner en contacto con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, hasta que las ' células hayan experimentado una neurogénesis, tal que sea perceptible por una inspección visual, señal, o conteo celular, o 2) contacto con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, hasta que las células se hayan estimulado suficientemente o se han inducido hacia o en la neurogénesis. Las células preparadas de tal manera ilimitada pueden ser transplantadas a un sujeto, opcionalmente con la administración simultánea, casi simultánea, o subsecuente de otro agente neurogénico al sujeto. Aunque las células madre neuronales pueden estar en la forma de un cultivo in vitro o linea celular, en otras modalidades, las células pueden ser parte de un tejido que se trasplanta subsecuentemente en un sujeto. En aún otro aspecto, la descripción incluye métodos para modular, estimulando o incrementando, la neurogénesis en un sujeto administrando un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. En algunas modalidades, la neurogénesis ocurre en combinación con el estimulo de la angiogénesis que proporciona nuevas células con acceso al sistema circulatorio. Otro aspecto de la descripción incluye métodos y composiciones en donde se utilizan dos o más agentes 5HTRs, tal como las combinaciones de buspirona, azasetron, clozapina, cisapride, ondansetron, tandospirona, granisetron, ondansetron, mosapride, sumatriptan, agomelatina y similares. También se describen agentes 5HTRs en combinación con un agente opioide, como naltrexona; agente PDE, como el ibudilast; y/o agente GABA, tal como baclofen o gabapentina. En algunos casos cuando el agente 5HTR se usa solo, no puede ser un subtipo 5HTR 1, para estimular o incrementar la neurogénesis o para tratar un trastorno del sistema nervioso. Preferentemente un agente 5HTR3 o 5HTR4 se usa estimulando o incrementando la neurogénesis. Las combinaciones preferidas incluyen azasetron con buspirona, baclofen, captopril, ibudilast, naltrexona, ácido fólico, folato de metilo, gabapentina, metilfenidato, clozapina o carbemazepina . Además, la combinación de agentes puede administrarse en una formulación, o concurrentemente o secuencialmente en más de una formulación. Un trastorno del sistema nervioso preferido es la depresión. Los detalles de modalidades adicionales se establecen en los dibujos anexados y la descripción debajo. Otras características, objetos, y ventajas de las modalidades estarán claras a partir de los dibujos y la descripción detallada, y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del agente 5-HTP neurogénico (5-hidroxitriptofano, un precursor de serotonina) en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El EC50 se observó a una concentración 5-HTP de 12.0 µ? en las células de la prueba, comparadas a un 4.7 µ? para el compuesto del control positivo. La FIG. 2 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto astrogénico del agente 5-HTP neurogénico en las células madre neuronales humanas. Los datos de diferenciación de astrocitos se presentan como el porcentaje del control positivo del astrocito, con valores medios básales substraídos. El EC50 fue indeterminable para 5-HTP (mayor que las concentraciones probadas), comparado a 19.9 µ? para el compuesto del control positivo. La FIG. 3 es una serie de imágenes microscópicas inmunofluorescentes de monocapas de células madre neuronales humanas (hNSC) después de la inmunohistoquímica de tinción con el marcador neuronal TUJ-1 (verde) , el marcador del astrocito GFAP (rojo) , y un marcador celular nuclear (Hoechst 33342 en azul) . La imagen izquierda superior es un control negativo (medios básales) , la imagen media superior es un control positivo neuronal (medios básales más un promotor conocido de diferenciación neuronal) , y la imagen derecha superior es un control positivo del astrocito (medios básales más un inductor conocido de diferenciación del astrocito) . La imagen inferior muestra el efecto de 10.0 µ? 5-HTP en la diferenciación del hNSC. La FIG. 4 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del agente de buspirona, un agonista 5-HT1A, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores de medios básales substraídos . El EC50 se observó a una concentración de buspirona de 22.8 µ? en las células de prueba, comparado con 4.7 µ para el compuesto del control positivo. La FIG. 5 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto astrogénico del agente de buspirona, un agonista 5-HT1 A, en células madre neuronales humanas. Los datos de diferenciación del astrocito se presentan como el porcentaje del control positivo del astrocito, con valores de medios básales substraídos. Se observó un EC50 a una concentración de buspirona de 13.24 µ? en las células de prueba, comparada a 19.9 µ? para el compuesto del control positivo .

La FIG. 6 es una serie de imágenes microscópicas inmunofluorescentes de monocapas de células madre neuronales humanas (hNSC) después de la inmunohistoquimica de tinción con el marcador neuronal TUJ-1 (verde) , el marcador del astrocito GFAP (rojo) , y un marcador celular nuclear (Hoechst 33342 en azul) . La imagen izquierda superior es un control negativo (medios básales) , la imagen medio superior es un control positivo neuronal (medios básales más un promotor conocido de diferenciación neuronal) , y la imagen derecha superior es un control positivo del astrocito (medios básales más un inductor conocido de diferenciación del astrocito) . La imagen inferior muestra el efecto de 31.6 µ? de buspirona en la diferenciación del hNSC. La FIG. 7 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del agente tandospirona, un agonista 5-HT1A, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El EC50 se observó a una concentración del tandospirona de 12.05 µ? en las células de prueba, comparadas a un 4.7 µ? para el compuesto del control positivo. La FIG. 8 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto astrogénico del agente de tandospirona, un agonista 5-HT1A. Los datos de diferenciación del astrocito se presentan como el porcentaje del control positivo del astrocito, con valores medios básales substraídos. El EC50 se observó a una concentración de tandospirona de 8.69 µ? en las células de prueba, comparadas a un 19.9µ para el compuesto del control positivo. La FIG. 9 es una serie de imágenes microscópicas inmunofluorescentes de monocapas de células madre neuronales humanas (hNSC) después de la inmunohistoquímica de tinción con el marcador del neuronal TUJ-1 (verde) , el marcador del astrocito GFAP (rojo) , y un marcador celular nuclear (Hoechst 33342 en azul) . La imagen superior izquierda es un control negativo (medios básales) , la imagen media superior es un control positivo neuronal (medios básales más un promotor conocido de diferenciación neuronal) , y la imagen derecha superior es un control positivo del astrocito (medios básales más un inductor conocido de diferenciación del astrocito) . La imagen inferior muestra el efecto de 31.6 µ? de tandospirona en la diferenciación del hNSC. La FIG. 10 muestra los efectos de la fluoxetina, un inhibidor de la reabsorción de serotonina selectivo, o SSRI, en el comportamiento del ensayo de cognición de Reconocimiento del Nuevo Objeto (ÑOR) . Los datos se presentan como el porcentaje medio de las visitas al nuevo objeto en la FIG. 10A y. el porcentaje medio del número de tiempo gastado (misma escala) con el nuevo objeto en la FIG. 10B. Las poblaciones del tratamiento se administraron vía el vehículo o fluoxetina a 5 y 10 mg/kg. Los 10 mg/kg de datos en cada panel fueron a un p < 0.05. La fluoxetina aumentó ambos, el número de visitas a, y la cantidad de tiempo gastado con, el nuevo objeto, demostrando un aumento dependiente de la dosis en la cognición. La FIG. 11 muestra los efectos de la fluoxetina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, o SSRI, en el comportamiento del ensayo de la depresión crónica de alimentación suprimida novedosa (NSF) . Los datos se presentan como la latencia para comer (o alimento) , en una escala de 0 a 300 segundos, a intervalos de 50 segundos, después del tratamiento con el vehículo o 10 mg/kg de fluoxetina, con el último a p < 0.05, en un nuevo alimento. La FIG. 12 muestra los efectos de buspirona, un agonista 5-HT1 A en el comportamiento del ensayo de cognición de Reconocimiento del Nuevo Objeto (ÑOR) . Los datos se presentan como el porcentaje medio de las visitas al nuevo objeto en la FIG. 12A y el porcentaje medio del número de tiempo gastado (misma escala) con el nuevo objeto en la FIG. 12B. Las poblaciones del tratamiento se administraron vía el vehículo o buspirona a 0.5 y 5.0 mg/kg. La buspirona no demostró una respuesta significativa en la cognición. La FIG. 13 muestra los efectos de buspirona, un agonista 5-HT1 A, sobre el comportamiento en el ensayo de depresión crónica del alimento suprimido (NSF) novedoso. Los datos se presentan como la latencia para comer (alimento) , en segundos, en un nuevo alimento. Las poblaciones del tratamiento se administraron con el vehículo o buspirona a 0.5 y 5.0 mg/kg. Los datos de 0.5 mg/kg fueron a un p = 0.08. La buspirona no demostró un efecto significativo en la alimentación suprimida novedosa . La FIG. 14 muestra los efectos de la buspirona, un agonista 5-HT1A, en el peso corporal de la rata durante la dosificación crónica. Los datos se presentan como el peso corporal medio en los gramos por día (eje de ordenadas) empezando en el primer día de dosificación. Los animales tratados con buspirona mostraron una disminución dependiente de la dosis en el peso corporal medio. La FIG. 15 es una curva de respuesta a la dosis que muestra la mejora de los efectos del agente dopamina en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas por la combinación con un agonista 5-HT1A (5-HTP) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Se observó una eficacia incrementada con una combinación de dopamina y 10 µ? de 5-HTP o 30 µ? 5-HTP que con solo la dopamina. La FIG. 16 contienen representaciones de las estructuras de algunos agentes de sensibilización neurogénicos no limitantes de la invención. La FIG. 17 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes neurogénicos de buspirona (agonista del receptor 5HT1) y melatonina (agonista del receptor de melatonina) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada al efecto de únicamente cualquier agente. Cuándo se corrió independientemente, cada compuesto se probó en un rango de concentración de la curva de respuesta que va desde 0.01 µ? hasta 31.6 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de buspirona y 0.01 µ? de melatonina) . Los datos se presentan como el porcentaje de control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usa solo, se observó el EC50 a una concentración de buspirona de 9.4 µ? o una concentración de melatonina de >31.6 µ? (estimada en base a la extrapolación para ser de aproximadamente a 49.7 µ?) en las células de prueba. Cuándo se usó en combinación, la neurogénesis mejora ampliamente: Se observó el EC50 en una combinación de buspirona y melatonina en concentraciones de 2.2 µ? cada una. La FIG. 18 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes de buspirona (agonista del receptor 5HT1) y melatonina (agonista del receptor de melatonina) en combinación con la diferenciación del astrocito de células madre neuronales humanas comparada solo con la respuesta de cualquier agente. Cuándo se corrió independientemente/ cada compuesto se probó en una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En combinación, los compuestos se combinaron en concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió en una prueba de 0.01 µ? de buspirona de 0.01 µ? de melatonina) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo del astrocito, con valores medios básales substraídos. Cuándo se usó solo, se observó EC50 a una concentración de buspirona de 5.7 µ? o una concentración de melatonina de >31.6 µ? (ninguna estimación posible por carecer del efecto observado) en las células de la prueba. Cuándo se usó en combinación, el EC50 fue mayor que todas las concentraciones probadas (>31.2 uM) y la diferenciación del astrocito se redujo desde un máximo de 60% con buspirona solo con un máximo de 12% con la combinación de buspirona y melatonina. La FIG. 19 muestra los efectos de la buspirona únicamente, melatonina únicamente, y la combinación de dos fármacos en la actividad antidepresiva en el ensayo de supresión de alimentación novedoso. Se dosificaron ratas de F344 macho lx por día durante 21-dias con 0 (vehículo únicamente), 0.5 mg/kg de buspirona (n = 12 por grupo de dosis, i.p.), 3.0 mg/kg de melatonina (n = 12 por grupo de dosis, i.p.) o la combinación de los dos fármacos a las mismas dosis. La prueba del comportamiento se se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados mostrados en esta figura indican la latencia media para acercarse y comer un peletizado de alimento dentro del nuevo ambiente. Se presentan los datos como la latencia para comer expresados como la línea base en porcentaje. La melatonina o buspirona por separado no reducen la latencia significativamente para comer el peletizado de alimento. La combinación de melatonina y buspirona produjo una disminución significativa en la latencia para comer el peletizado de alimento. Los datos indican que la combinación de buspirona y melatonina a esa dosis no producen actividad antidepresiva cuando se dosificaron por separado, resultando en una actividad antidepresiva significativa cuando se administró en combinación. La FIG. 20 muestra los efectos de buspirona únicamente, melatonina únicamente, y la combinación de los dos fármacos en la neurogénesis in vivo. Se dosificaron las ratas de F344 masculinas Ix por día durante 28-días con 0 (el vehículo únicamente), 0.5 buspirona del mg/kg (n = 12 por grupo de dosis, i.p.), 3.0 mg/kg de melatonina (n = 12 por grupo de dosis, ip) o la combinación de los dos fármacos con la misma dosis. El BrdU se administró diario una vez entre 9 y 14 días ( 100mg/kg/dia, i.p., el n=12 por grupo de dosis). Los resultados muestran la cuenta de células positivas BrdU dentro de la capa celular del gránulo del giro dentado. Se presentan los datos como el cambio en por ciento en células positivas BrdU por mm cúbico. La melatonina o buspirona por separado no cambia significativamente el número de células positivas BrdU. La combinación de melatonina y buspirona resultó en un aumento significativo de células positivas BrdU comparada con el vehículo. La FIG. 21 muestra el efecto de dosificación crónica de ratas con melatonina, buspirona, o una combinación de ambos agentes en peso corporal (círculo: vehículo; triángulo: 3.0 mg/kg de melatonina; diamante: 10.0 mg/kg de melatonina; cuadrado: 3.0 mg/kg de melatonina + 0.5 mg/kg de buspirona) . La combinación de melatonina y buspirona resultó en una disminución del peso corporal comparada con el vehículo tratado con los animales. Se presentan los resultados como el peso corporal medio durante días . La FIG. 22 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes neurogénicos de buspirona (agonista del receptor 5HT1) y baclofen (agonista del receptor GABA) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de únicamente cualquier agente. Cuándo se corrió independientemente, cada compuesto se probó en una concentración de la curva de respuesta que va desde 0.01 µ? a 31.6 µ?. En la combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ de buspirona y 0.01 µ? de baclofen) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usaron solos, la máxima diferenciación neuronal fue de 62% de buspirona y 74% para el baclofen. Cuando se combinaron, la diferenciación neuronal máxima fue del 103%. La FIG. 23 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes de buspirona (agonista del receptor 5HT1) y baclofen (agonista del receptor GABA) en combinación con la diferenciación del astrocito de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuándo se corrió independientemente, cada compuesto se probó en, una concentración de curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de buspirona y 0.01 µ? de baclofen).

Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usa solo, el EC50 se observó a una concentración de buspirona de 5.7 µ? o una concentración de baclofen de >31.6 µ? (no se observó ninguna estimación posible por carecer del efecto observado) en las células de la prueba. Cuando se usa en combinación, el EC50 fue mayor que todas las concentraciones probadas (>31.2 µ?) y la diferenciación del astrocito se redujo desde un máximo de 60% con buspirona únicamente a un máximo de 14% con la combinación de buspirona y baclofen. La FIG. 24 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) (cuadrados) en la diferenciación de células madre neuronales humanas cultivadas (hNSCs) a lo largo de un linaje neuronal. Se substraen los valores del medio antecedente y los datos se normaliza con respecto a un control positivo neuronal (círculos) . El azasetron promovió significativamente la diferenciación neuronal, con un valor de EC50 de aproximadamente 17.8 µ? comparado con un EC50 para el control neuronal positivo de aproximadamente 6.3 µ?. La FIG. 25 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del azasetron (cuadrados) en la diferenciación de células madre neuronales humanas cultivadas (hNSCs) a lo largo de un linaje del astrocito. Se substraen los valores medios antecedentes y los datos se normaliza con respecto a un control positivo del astrocito. El azasetron no mostró un efecto significativo en la diferenciación del astrocito dentro del rango de concentraciones probadas (EC50 valor mayor que la concentración más alta probada (31.6 µ?) ) . A la luz de los resultados mostrados en la Fig. 24, el azasetron promueve preferencialmente la diferenciación de hNSCs a lo largo de un linaje neuronal. La FIG. 26 es una curva de respuesta a la dosis que muestra la respuesta del azasetron (cuadrados) en el conteo celular de células madre neuronales humanas cultivadas (hNSCs) . Los datos se muestran como un porcentaje de la media del conteo de células básales. Las dosis tóxicas típicamente causan una reducción del conteo de células básales por debajo del 80%. El azasetron no tuvo ninguna toxicidad perceptible en concentraciones de hasta 31.6 µ?. La FIG. 27 es una imagen microscópica inmunofluorescente de una monocapa de células madre neuronales humanas (hNSC) incubadas con 30 µ? de azasetron y teñidas con el marcador neuronal TUJ-1, el marcador del astrocito GFAP, y un marcador celular nuclear (Hoechst 33342). Los hNSC que comprenden la monocapa son principalmente de un linaje neuronal. La FIG. 28 es una curva completa de concentración- respuesta de ocho (8) puntos que muestra respuestas del antagonista del receptor 5-HT3, azasetron, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. El azasetron se probó en curvas de respuesta de concentración que · van desde 0.01 µ? hasta 31.6 µ?. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El azasetron indujo la diferenciación neuronal en una concentración de manera dependiente con un porcentaje de diferenciación neuronal máximo de 57% de control positivo con un EC50 de 4.4 µ?. La FIG. 29 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del antagonista del receptor 5-HT3, granisetron, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. El granisetron se probó en una concentración de curvas de respuesta que van desde 0.01 µ? a 31.6 µ?. Los datos se presentaron como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El granisetron indujo la diferenciación neuronal en una concentración de manera dependiente con una diferenciación neuronal máxima del 73% de control positivo con un EC50 de 1.2 µ?. La FIG. 30 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del antagonista del receptor 5-HT3, ondansetron, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. El ondansetron se probó en una concentración de curvas de respuesta que van de 0.01 µ? hasta 31.6 µ?. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El ondansetron indujo la diferenciación neuronal en una concentración de manera dependiente con una diferenciación neuronal máxima 60% de control positivo con un EC50 de 23.9 µ?. La FIG. 31 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de citrato de mosapride (agonista del receptor 5-HT4) (cuadrados) en la diferenciación de células madre neuronales humanas cultivadas (hNSCs) a lo largo de un linaje neuronal. Se substraen los valores medios antecedentes y los datos se normalizan con respecto a un control positivo neuronal (círculos) . El citrato de mosapride promovió significativamente la diferenciación neuronal, con un valor de EC50 de aproximadamente 15.8 µ?, comparado con un EC50 para el control neuronal positivo de aproximadamente 6.3 µ?. La FIG. 32 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de citrato de mosapride (cuadrados) en la diferenciación de células madre neuronales humanas cultivadas (hNSCs) a lo largo de un linaje del astrocito. Se substraen los valores medios antecedentes y los datos se normalizan con respecto a un control positivo del astrocito. El citrato de mosapride no mostró un efecto significativo en la diferenciación del astrocito dentro . del rango de concentraciones probadas (EC50 valor mayor que la concentración más alta probado (31.6 µ?) ) . A la luz de los resultados mostrados en la Fig. 31, el citrato de mosapride promueve preferencialmente la diferenciación de hNSCs a lo largo de un linaje neuronal. La FIG. 33 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de citrato de mosapride (cuadrados) en el conteo celular de células madre neuronales humanas cultivadas (hNSCs) . Los datos se muestran como un porcentaje del conteo celular basal medio. Las dosis tóxicas típicamente causan una reducción del conteo de células básales por debajo del 80%. El citrato de mosapride no tuvo ninguna toxicidad perceptible a concentraciones de hasta 31.6 µ?. La FIG. 34 es una imagen microscópica inmunofluorescente de una monocapa de células madre neuronales humanas (hNSC) incubada con 30 µ? de citrato de mosapride y se tiñó con el marcador neuronal TUJ-1, el marcador del astrocito GFAP, y un marcador celular nuclear (Hoechst 33342) . Los hNSC que comprenden la monocapa son principalmente de un linaje neuronal . La FIG. 35 es una curva de concentración-respuesta de ocho puntos completa que muestra los efectos del agonista del receptor 5-HT4, citrato de mosapride, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas. El mosapride se probó a partir de una concentración de las curvas de respuesta que van de 0.01 µ? a 31.6 µ?. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El mosapride indujo la diferenciación neuronal en una concentración de manera dependiente con una diferenciación neuronal máxima del 92% de control positivo con un EC50 de 10.4 µ?. La FIG. 36 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del agonista del receptor 5-HT4 agonista del receptor, cisapride, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas . El cisapride se probó a una concentración de las curvas de respuesta que van de 0.01 µ? a 31.6 µ?. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. La cisapride indujo la diferenciación neuronal en una concentración de manera dependiente con una diferenciación neuronal máxima del 56% de control positivo con un EC50 de 7.9 µ?. La FIG. 37 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agonistas del receptor 5-HT1B/1D, sumatriptan, en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas . El sumatriptan se probó a una concentración de las curvas de respuesta que van de 0.01 µ? a 31.6 µ?. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. El sumatriptan indujo la diferenciación neuronal en una concentración de manera dependiente con una diferenciación neuronal máxima 76% del control positivo con un EC5o de 14.9 µ?. La FIG. 38 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto del agente del neurogénico, agomelatina (agonista de melatonina reportado y antagonista de 5-HT2B/2C) , en la diferenciación neuronal. La agomelatina se probó a una concentración de las curvas de respuesta que van de 0.01 µ? a 31.6 µ?. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. La agomelatina mostró 42% de control positivo a una diferenciación neuronal máxima con un EC50 de 8.7 µ . La FIG. 39 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de buspirona (agonista del receptor 5HT1) y modafinil en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se prueba a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de buspirona y 0.01 µ? de modafinil) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de buspirona de 9.4 µ? o a una concentración de modafinil de 12.5 µ? en las células de prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis se mantuvo con EC50 y se observó una combinación de buspirona y modafinil a concentraciones de 4.5 µ? cada una. La FIG. 40 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes de buspirona (agonista del receptor 5HT1) y modafinil en combinación con la diferenciación del astrocito de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de buspirona y 0.01 µ? de modafinil) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de buspirona de 5.7 µ? o una concentración de modafinil de >31.6 µ? en las células de prueba. Cuando se usó en combinación, el EC50 fue mayor que todas las concentraciones probadas (>31.2 µ?) y la diferenciación del astrocito se redujo desde un máximo de 60% con buspirona únicamente a un máximo de 28% con la combinación de buspirona y modafinil. La FIG. 41 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y buspirona (agonista del receptor 5HT1) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistía de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de buspirona) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 µ? o una concentración de buspirona de 9.4 µ? en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis está muy mejorada. El EC50 se observó en una combinación de azasetron y buspirona en concentraciones de 0.6 µ? cada una, resultando en un índice de combinación sinérgica de 0.18. La FIG. 42 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y baclofen (agonista del receptor GABA) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de baclofen) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración del azasetron de 5,.8 µ? o una concentración de baclofen de 3.9 µ? en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis fue ampliamente mejorada. El EC50 se observó a una combinación de azasetron y baclofen en concentraciones de 0.19 µ? cada una, resultando en un índice de combinación sinérgica de 0.08. La FIG. 43 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y captopril (inhibidor ACE) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 uM a 31.6 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de captopril) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 µ? o una concentración de captopril de 5.4 µ? en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis se mejoró ampliamente. El EC50 se observó en una combinación de azasetron y captopril a concentraciones de 1.2 µ? cada una, resultando en un índice de combinación sinérgico de 0.47. La FIG. 44 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) e ibudilast (inhibidor de PDE) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, el azasetron se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?, y el ibudilast se probó en una curva de la respuesta que va de 0.003-10.0 µ?. En la combinación, los compuestos se combinaron en una proporción de 1:3.16 en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ de azasetron y 0.003 µ? de ibudilast) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó con una concentración de azasetron de 5.8 µ? o una concentración de ibudilast de 0.72 µ? en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis se mejoró ampliamente. El EC50 se observó con una combinación de azasetron e ibudilast en concentraciones de 0.11 µ? cada una, resultando un índice de combinación sinérgico de 0.17. La FIG. 45 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y naltrexona (antagonistaa de opioide mixto) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En la combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de naltrexona) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 µ? o una concentración de naltrexona de 0.39 µ? en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis se mejoró ampliamente. El EC50 se observó con una combinación de azasetron y naltrexona en concentraciones de 0.16 µ? cada una, resultando en un índice de combinación sinérgico de 0.45. La FIG. 46 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y naltrexona (antagonista de opioide mixto) en combinación con la diferenciación del astrocito de células madre . neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 uM a 31.6 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de naltrexona) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó en combinación con la diferenciación de astrocitos se redujo desde un máximo de 33% con solo azasetron a un máximo de 5% con la combinación de azasetron y naltrexona. La FIG. 47 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y ácido fólico en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En la combinación, los compuestos se combinaron en concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de ácido fólico) .. Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 µ? o una concentración de ácido fólico de 4.5 µ? en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis mejoró ampliamente. El EC5o se observó a una combinación de azasetron y ácido fólico en concentraciones de 0.19 µ? cada una, resultando un índice de combinación sinérgico de 0.08. La FIG. 48 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y ácido fólico en combinación con la diferenciación del astrocito de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 µ?. En la combinación, los compuestos se combinaron a concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 µ? de azasetron y 0.01 µ? de ácido fólico) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó en combinación con la diferenciación de astrocitos se redujo de un máximo de 33% con el azasetron solo a un máximo de 8% con la combinación de azasetron y ácido fólico. La FIG. 49 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y gabapentina en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 µ? a 31.6 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron en concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 uM de azasetron y 0.01 uM de gabapentina) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 uM o una concentración de gabapentina de 11.5 uM en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis se mejoró ampliamente. El EC50 se observó en una combinación de azasetron y gabapentina en concentraciones de 0.9 uM cada una, resultando un índice de combinación sinérgico de 0.24. La FIG. 50 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y metilfenidato (Ritalin®) en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, el azasetron se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 uM a 31.6 uM, y el metilfenidato se probó en una curva de la respuesta que va de 0.003 - 10.0 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron a una proporción 1:3.16 en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 u M de azasetron y 0.003 uM de metilfenidato) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 uM o una concentración de metilfenidato de 2.2 uM en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis mejoró ampliamente: El EC50 se observó en una combinación de azasetron y metilfenidato en concentraciones de 0.09 uM cada una, resultando un índice de combinación sinérgico de 0.06. La FIG. 51 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de los agentes de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y metilfenidato (Ritalin®) en combinación con la diferenciación del astrocito de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, el azasetron se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 uM a 31.6 uM, y el metilfenidato se probó en una curva de respuesta que va de 0.003 - 10.0 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron en una proporción 1:3.16 en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 uM de azasetron y 0.003 uM de metilfenidato) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó en combinación con la diferenciación del astrocito se redujo desde un máximo de 33% con el azasetron solo a un máximo de 4% con la combinación de azasetron y metilfenidato . La FIG. 52 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y clozapina en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 uM a 31.6 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron en concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 uM de azasetron y 0.01 uM de clozapina) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 uM o una concentración de clozapina de 3.6 uM en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis mejoró ampliamente: El EC50 se observó en una combinación de azasetron y clozapina en concentraciones de 0.132 uM cada una, resultando un índice de combinación sinérgico de 0.06. La FIG. 53 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de agentes neurogénicos de azasetron (antagonista del receptor 5HT3) y carbemazepina en combinación con la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas comparada con el efecto de cualquier agente solo. Cuando se corre independientemente, cada compuesto se probó a una concentración de la curva de respuesta que va de 0.01 uM a 31.6 uM. En la combinación, los compuestos se combinaron en concentraciones iguales en cada punto (por ejemplo, el primer punto en la curva combinada consistió de una prueba de 0.01 uM de azasetron y 0.01 uM de carbemazepina) . Los datos se presentan como el porcentaje del control positivo neuronal, con valores medios básales substraídos. Cuando se usó solo, el EC50 se observó a una concentración de azasetron de 5.8 uM o una concentración de carbemazepina de 15.7 uM en las células de la prueba. Cuando se usó en combinación, la neurogénesis mejoró ampliamente. El EC50 se observó como una combinación de azasetron y carbemazepina en concentraciones de 0.37 uM cada una, resultando un índice de combinación sinérgico de 0.09.

DEFINICIONES La "Neurogénesis" se define en la presente como la proliferación, diferenciación, migración y/o supervivencia de una célula neuronal in vivo o in vitro. En algunas modalidades, la célula neuronal es una célula adulta, de feto, o una célula madre neuronal embrionaria o población de células. Las células pueden localizarse en el sistema nervioso central o en otra parte de un animal o el propio ser humano. Las células también pueden estar en un tejido, tal como el tejido neuronal, En algunas modalidades, la célula neuronal es una célula adulta, de feto, o célula progenitora embrionaria o población de células, o una población de células que comprenden una mezcla de células madre y células del progenitor. Las células neuronales incluyen todas las células madre del cerebro, todas las células progenitoras del cerebro, y todas las células precursoras del cerebro. La neurogénesis incluye la neurogénesis como ocurre durante el desarrollo normal, asi como la regeneración neuronal que ocurre después de la enfermedad, daño o intervención terapéutica, mediante el tratamiento descrito en la presente. Un "agente neurogénico" se define como un agente químico o biológico o reactivo que pueden promover, estimular, o por otra parte, aumentar la cantidad o grado o naturaleza de la neurogénesis in vivo o ex vivo o in vitro relativo a la cantidad, grado, o naturaleza de la neurogénesis en ausencia del agente o reactivo. En algunas modalidades, el tratamiento con un agente neurogénico aumenta la neurogénesis si promueve la neurogénesis por lo menos aproximadamente en un 5%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente ¦ 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 500%, o más comparado con la cantidad, grado, y/o naturaleza de la neurogénesis en ausencia del agente, bajo las condiciones del método usado para detectar o determinar la neurogénesis. El término "astrogénico" se define en relación a la "astrogénesis" que se refiere a la activación, proliferación, diferenciación, migración y/o supervivencia de una célula astrocitica in vivo o in vitro. Ejemplos no limitativos de células astrociticas incluyen astrocitos, células microgliales activadas, precursores del astrocito y células potenciadas, y el progenitor del astrocito y células derivadas. En algunas modalidades, el astrocito es un adulto, feto, o un astrocito embrionario o población de astrocitos. Los astrocitos pueden localizarse en el sistema nervioso central o en otra parte en un animal o el ser humano. Los astrocitos también pueden estar en un tejido, tal como el tejido neuronal . En algunas modalidades, el astrocito es un adulto, feto, o célula del progenitor embrionaria o población de células, o una población de células que comprenden una mezcla de células progenitoras y/o madre que son capaces de desarrollarse en los astrocitos. La astrogénesis incluye la proliferación y/o diferenciación de astrocitos como ocurre durante el desarrollo normal, asi como la astrogénesis que ocurre después de una enfermedad, lesión o intervención terapéutica . El término "célula madre" (o célula madre neuronal (NSC) ) , como se usa en la presente, se refiere a una célula no deferenciada que es capaz de una auto-renovación y diferenciación en las neuronas, astrocitos, y/u oligodendrocitos . El término "célula progenitora" (por ejemplo, la célula progenitora neuronal) , como se usa en la presente, se refiere a una célula derivada de una célula madre que no es una célula madre. Algunas células progenitoras pueden producir descendencia que es capaz de diferenciarse en más de un tipo celular. Los términos "animal" o "sujeto animal" se refiere a un mamífero no humano, tal como un primate, canino, o felino. En otras modalidades, los términos se refieren a un animal que está domesticado (por ejemplo, el ganado) o por el contrario, a un sujeto cuidado y/o sostenido por un humano (por ejemplo, los animales de un parque zoológico y otros animales de exhibición) . En otros ejemplos no limitativos, los términos se refieren a rumiantes o carnívoros, como los perros, gatos, pájaros, caballos, ganado, oveja, cabras, animales marinos y mamíferos, pingüinos, ciervos, alces, y zorros. El término "agente 5HTR" como se usa en la presente incluye a un agente neurogénico, como el definido en la presente, que extrae una respuesta notable al poner en contacto a un receptor 5HTR, tal como uno o más de los subtipos descritos en la presente. Los "agentes 5HTR" útiles en los métodos descritos en la presente compuestos o agentes incluyen que, bajo ciertas condiciones, puede actuar como: agonistas (es decir, agentes capaces de extraer una o más respuestas biológicas de un receptor 5HTR) ; agonistas parciales (es decir, agentes capaces de extraer una o más respuestas biológicas de un receptor 5HTR a una magnitud menos máxima, por ejemplo, como la definida por la respuesta del receptor a un agonista) ; antagonistas (agentes capaces de inhibir una o más respuestas características de un receptor 5HTR, por ejemplo, mediante un enlace competitivo o no competitivo al receptor 5HTR, un ligando del receptor, y/o una molécula de señalización en dirección descendente); y/o agonistas inversos (agentes capaces de bloquear o inhibir una actividad constitutiva de un receptor 5HTR) de uno o más subtipos del receptor 5HTR. En algunas modalidades, los agentes 5HTR usados en los métodos descritos en la presente tienen actividad "selectiva" bajo ciertas condiciones contra uno o más subtipos del receptor 5HT con respecto al grado y/o naturaleza de la actividad contra uno o más otros subtipos del receptor 5HT. Por ejemplo, en algunas modalidades, el agente 5HTR tiene un efecto agonista contra uno o más subtipos, y una respuesta mucho más débil o substancialmente ninguna respuesta contra otros subtipos. Como otro ejemplo, el agente 5HTR usado en los métodos descritos en la presente pueden actuar como un agonista a uno o más subtipos del receptor 5HT y como antagonistas a uno o más otros subtipos del receptor 5HT. En algunas modalidades, los agentes 5HTR tienen la actividad contra un subtipo del receptor 5HT, mientras tienen actividad substancialmente menor contra uno o más de otros subtipos del receptor 5HT . En ciertas modalidades, la actividad selectiva de uno o más agonistas del receptor 5HT, o antagonistas, resulta en una eficacia mejorada, menos efectos secundarios, dosificaciones menos eficaces, dosificaciones menos frecuentes, u otros atributos deseables. En algunas modalidades, los agentes 5HTR usados en las composiciones y métodos descritos en la presente están substancialmente inactivos con respecto a otros receptores (es decir, receptor sin 5HTR) , como los receptores muscarinicos , receptores de dopamina, los receptores de epinefrina, receptores de histamina, receptores de glutamato, y similares. Sin embargo, en otras modalidades, los agentes 5HTR están activos contra uno o más de los subtipos del receptor adicionales. Por ejemplo, el agente 5HTR reportado, agomelatina, tiene propiedades antagonistas con respecto a receptores 5-HT2B/2C y propiedades del agonista con respecto a los receptores MT1 y MT2 de melatonina bajo ciertas condiciones. En modalidades adicionales, el agente 5HTR como se usa en la presente incluye un agente que modula a la neurogénesis, como se definió en la presente, que extrae una respuesta neurogénica notable produciendo, generando, estabilizando, o aumentando la retención de un agente intermediario que, cuando se pone en contacto con un agente del receptor 5HT, resulta en una respuesta neurogénica. «Como se usa en la presente, "incrementando la retención de" o variantes de esa frase o el término "retención" se refiere a disminuir la degradación de, o aumentar la estabilidad de, un agente intermediario . En algunos casos, un agente 5HTR, opcionalmente en ¦combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , resulta en una eficacia mejorada, efectos secundarios menores, dosificaciones eficaces reducidas, dosificaciones menos frecuentes, y/o otros efectos deseables relativos al uso de agentes que modulan- la neurogénesis individualmente (como dosis superiores) , debido, por ejemplo, a las actividades sinérgicas y/o direccionamiento de moléculas y/o actividades que se expresan diferencialmente en tejidos particulares y/o tipos celulares. El término "combinación neurogénica" de un agente 5HTR con uno o más de otros "agentes neurogénicos" se refieren a una combinación de agentes que modulan la neurogénesis. En algunas modalidades, administrar una combinación neurogénica, o neuromodulación, de acuerdo a los métodos proporcionados en la presente modula la neurogénesis en un tejido designado y/o tipo celular mediante por lo menos aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, o por lo menos aproximadamente 90% o más comparado con la ausencia de la combinación. En modalidades adicionales, la neurogénesis se modula por lo menos aproximadamente en un 95% o por lo menos aproximadamente 99% o más. Una combinación de neuromodulación puede usarse para inhibir la proliferación de una célula neuronal, división, o progreso a través del ciclo celular. Alternativamente, una combinación neuromodular puede usarse para estimular la supervivencia y/o diferenciación en una célula neuronal. Como alternativa adicional, una combinación de neuromodulación puede usarse para inhibir, reducir, o puede prevenir la activación del astrocito y/o astrogénesis o diferenciación del astrocito. Los valores "IC50" y "EC50" son concentraciones de un agente, en una combinación de un agente 5HTR con uno o más de otros agentes neurogénicos que reducen y promueven, respectivamente, la neurogénesis u otra actividad fisiológica (por ejemplo, la actividad de un receptor) a un nivel de la mitad del máximo. Los valores IC50 y EC50 pueden ensayarse en una variedad de ambientes, que incluyen los ambientes libres de células, ambientes celulares (por ejemplo, los ensayos de cultivo celular) , los ambientes multicelulares (por ejemplo, en tejidos u otras estructuras multicelulares), y/o in vivo. En algunas modalidades, uno o más agentes que modulan a la neurogénesis en una combinación o método descrito en la presente individualmente tiene valores IC50 o EC50 de aproximadamente 10 µ?, menos de aproximadamente 1 µ?, o menos de aproximadamente 0.1 µ? o inferiores. En otras modalidades, un agente en una combinación tiene un IC50 o EC50 de menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM, menos de aproximadamente 0.1 nM o inferior. En algunas modalidades, la selectividad de uno o más agentes, en una combinación de un agente 5HTR con uno o más de otros agentes neurogénicos, se mide individualmente como la proporción del valor IC50 y EC50 para un efecto deseado (por ejemplo, la modulación de la neurogénesis) relativa al valor de IC50/EC50 para un respuesta indeseado. En algunas modalidades, un agente "selectivo" en una combinación tiene una selectividad de menos de aproximadamente 1:2, menos de aproximadamente 1:10, menos de aproximadamente 1:50, o menos de aproximadamente 1:100. En algunas modalidades, uno o más agentes en una combinación exhibe individualmente actividad selectiva en uno o más órganos, tejidos, y/o tipos celulares relativos a otro órgano, tejido, y/o tipo celular. Por ejemplo, en algunas modalidades, un agente en una combinación modula selectivamente la neurogénesis en una región neurogénico del cerebro, como el hipocampo (por ejemplo, el giro dentado), la zona subventricular, y/o el bulbo olfativo.

En otras modalidades, la modulación mediante una combinación de agentes está en una región que contiene las células neuronales afectada por una enfermedad o lesión, región que contiene las células neuronales asociadas con los efectos o procesos de la enfermedad, o región que contiene células neuronales que afectan a otros eventos injuriosos en las células neuronales. Ejemplos no limitativos de tales eventos incluyen apoplejía o terapia de radiación de la región. En modalidades adicionales, una combinación neuromodular modula substancialmente dos o más actividades fisiológicas o moléculas objetivo, mientras están substancialmente inactivas contra uno o más de otras moléculas y/o actividades. El término "función cognoscitiva" se refiere a los procesos mentales de un animal o sujeto humano que se refiere a una información recogida y/o procesada; a la comprensión, razonamiento, y/o aplicación de información y/o ideas; a la abstracción o especificación de ideas y/o información; actos de creatividad, resolución de problemas, y posiblemente la intuición; y procesos mentales tales como el aprendizaje, percepción, y/o conocimiento de ideas y/o información. Los procesos mentales son distintos de aquellos de creencias, deseos, y similares. En algunas modalidades, la función cognoscitiva puede evaluarse, y así opcionalmente definirse, vía uno o más pruebas o ensaye para la función cognoscitiva. Ejemplos no limitativos de una prueba o ensayo para la función cognoscitiva incluye CANTAB (ver por ejemplo, Fray et al., "CANTAB battery: proposed utility in neurotoxicology . " Neurotoxicol Teratol. 1996; 18 ( ) : 499-50 ) , Stroop Test, Trail Making, Wechsler Digit Spam, o el test cognoscitivo computarizado de CogState (también ver Dehaene et al. "Reward-dependent leraning in neuronal networks for planning and decisión making". Prog Brain Res. 2000;126:217-29; Iverson et al. "Interpreting change on the WAIS-III/WMS-III en clinical samples" Aren Clin Neuropsychol 2001; 16 (2) : 183-91; y Weaver et al., "Mild memory impairment in healthy older adulsts is distinct from normal aging." Brain Cogn. 2006; 60 (2) : 146-55) .

DESCRIPCION DETALLADA DE LOS MODOS PARA PRACTICAR LA DESCRIPCION General Los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar cualquier enfermedad o condición que sean benéficos para promover o por el contrario, para estimular o incrementar la neurogénesis . Un enfoque de los métodos descritos en la presente es lograr un resultado terapéutico estimulando o incrementando la neurogénesis via la modulación de la actividad del receptor 5HT. Asi, pueden usarse ciertos métodos descritos en la presente para tratar cualquier enfermedad o condición susceptible al tratamiento incrementando la neurogénesis. En algunas modalidades, un método descrito se aplica para modular la neurogénesis in vivo, in vitro, o ex vivo. En las modalidades in vivo, las células pueden estar presentes en un tejido u órgano de un sujeto animal o ser humano. Ejemplos no limitativos de células incluyen aquellos capaces de una neurogénesis, que resulta por la diferenciación o por una combinación de diferenciación y proliferación en células neuronales diferenciadas. Como se ha descrito en la presente, la neurogénesis incluye la diferenciación de células neuronales a lo largo de linajes potenciales diferentes. En algunas modalidades, la diferenciación de células progenitoras o células madre neuronales se realiza a lo largo de un linaje celular para producir las neuronas. En otras modalidades, la diferenciación se realiza está a lo largo de ambos linajes neuronales y gliales. En modalidades adicionales, la descripción incluye además la diferenciación a lo largo de un linaje celular neuronal para la exclusión de uno o más tipos celulares en un linaje celular glial. Ejemplos no limitativos de tipos celulares gliales incluyen oligodendrocitos y células gliales radiales, asi como astrocitos que se han reportado ser de un "linaje astroglial". Por consiguiente, las modalidades de la descripción incluyen la diferenciación a lo largo de un linaje celular neuronal a la exclusión de uno o más tipos celulares seleccionados de los oligodendrocitos, células gliales radiales, y astrocitos. En aplicaciones a un animal o ser humano, la descripción incluye un método de traer las células en contacto con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , en cantidades eficaces para producir un aumento en la neurogénesis en comparación con la ausencia del agente o en combinación. Un ejemplo no limitativo se encuentra en la administración del agente o combinación al ser humano o animal. Tal suministro o administración también puede describirse como suministrar exógenamente la combinación a una célula o tejido. Las modalidades de la descripción incluyen un método para tratar, o disminuir el nivel de, un declive o deterioro de la función cognoscitiva. También se incluye un método para tratar un trastorno del humor. En modalidades adicionales, una enfermedad o condición tratadas con un método descrito está asociada con el dolor y/o adicción, pero en contraste con los métodos conocidos, los tratamientos descritos están mediados substancialmente por el incremento de la neurogénesis. Como un ejemplo no limitativo adicional, un método descrito en la presente puede involucrar incrementar la neurogénesis ex vivo, tal que una composición que contiene células madre neuronales, las células progenitoras neuronales, y/o células neuronales diferenciadas pueden administrarse como consecuencia a un individuo para tratar una enfermedad o condición. En modalidades adicionales, los métodos descritos en la presente permiten el tratamiento de enfermedades caracterizadas por el dolor, adicción, y/o depresión llenando directamente, reemplazando, y/o complementando neuronas y/o células gliales. En modalidades adicionales, los métodos descritos en la presente refuerzan el crecimiento y/o supervivencia de células neuronales existentes, y/o retardando o invirtiendo la pérdida de tales células en una condición neurodegenerativa. Cuando un método comprende poner en contacto una célula neuronal con un agente 5HTR, el resultado puede ser un aumento en la neurodiferenciación . El método puede usarse para potenciar una célula neuronal para proliferación, y asi la neurogénesis , vía uno o más de otros agentes usados con el agente 5HTR en combinación. Asi, la descripción incluye un método de mantener, estabilizar, estimular, o incrementar la neurodiferenciación en una célula o tejido por el uso de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos que también aumentan la neurodiferenciación . El método puede comprender poner en contacto una célula o tejido con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénico, para mantener, estabilizar, estimular, o incrementar la neurodiferenciación en la célula o tejido. La descripción también incluye un método que comprende poner en contacto la célula o tejido con un agente 5HTR en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos donde la combinación estimula o aumenta la proliferación o división de la célula en una célula neuronal . El aumento en la neuroproliferación puede ser debido a uno o más de otros agentes neurogénicos y/o al agente 5HTR. En algunos casos, un método que comprende tal combinación puede usarse para producir la neurogénesis (en este caso ambos neurodiferenciación y/o proliferación) en una población de células neuronales . En algunas modalidades, la célula o el tejido está en un sujeto animal o un paciente humano como se ha descrito en la presente. Los ejemplos no limitativos incluyen un paciente humano tratado con la quimioterapia y/o radiación, u otra terapia o condición que son perjudiciales para la función cognoscitiva; o un paciente humano diagnosticado con epilepsia, una condición asoció con la epilepsia, o ataques asociados con la epilepsia. La administración de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, puede ser antes, después de, o coexistente con, otro agente, condición, o terapia. En algunas modalidades, la combinación global puede ser de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos.

Usos de un agente 5HTR Las modalidades incluyen un método para modular la neurogénesis poniendo en contacto una o más células neuronales con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos . La cantidad de un agente 5HTR, o una combinación del mismo con uno o más de otros agentes neurogénicos, puede seleccionarse para ser eficaz, para producir una mejora en un sujeto tratado, o neurogénesis detectable in vitro. En algunas modalidades, la cantidad es una que también minimiza los efectos secundarios clínicos vistos con la administración del inhibidor a un sujeto. Función cognoscitiva En otras modalidades, y si se comparan con un nivel reducido de la función cognoscitiva, un método de la invención puede ser reforzar o mejorar la función cognoscitiva reducida en un sujeto o paciente. El método puede comprender administrar un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, a un sujeto o paciente para reforzar, o mejorar un declive o disminución de la función cognoscitiva debido a una terapia y/o condición que reduce la función cognoscitiva. Otros métodos de la descripción incluyen el tratamiento para afectar o mantener la función cognoscitiva de un sujeto o paciente. En algunas modalidades, el mantenimiento o estabilización de la función cognoscitiva puede estar a un nivel, o más o menos, presente en un sujeto o paciente en ausencia de una terapia y/o condición que reduce la función cognoscitiva. En modalidades alternativas, el mantenimiento o estabilización puede estar a un nivel, o más o menos, presente en un sujeto o paciente como resultado de una terapia y/o condición que reduce la función cognoscitiva. En modalidades adicionales, y si se comparan a un nivel reducido de la función cognoscitiva debido a una terapia y/o condición que reducen la función cognoscitiva, un método de la invención puede ser para reforzar o mejorar la función cognoscitiva reducida en un sujeto o paciente. El método puede comprender administrar un agente 5HTR, o una combinación del mismo con uno o más de otros agentes neurogénicos , a un sujeto o paciente para reforzar o mejorar un declive o disminución de la función cognoscitiva debido a la terapia o condición. La administración puede ser en combinación con la terapia o condición. Estos métodos incluyen opcionalmente evaluar o medir la función cognoscitiva del sujeto o paciente antes, durante, y/o después de la administración del tratamiento para detectar o determinar el efecto del mismo en la función cognoscitiva. Así, en una modalidad, un método puede comprender i) tratar a un sujeto o paciente que se ha valorado previamente para la función cognoscitiva y ii) revalorar la función cognoscitiva en el sujeto o paciente durante o después del curso de tratamiento. La valoración puede medir la función cognoscitiva para la comparación con un control o valor estándar (o rango) en sujetos o pacientes en ausencia de un agente 5HTR, o una combinación de los mismos con uno o más de otros agentes neurogénicos . Esto puede usarse para evaluar la eficacia del agente 5HTR, solo o en una combinación, aliviando la reducción en la función cognoscitiva . Trastornos del humor En otras modalidades, un método descrito puede usarse para moderar o aliviar un trastorno de humor en un sujeto o paciente como el descrito en la presente. Asi, la descripción incluye un método para tratar un trastorno de humor en tal sujeto o paciente. Ejemplos no limitativos del método incluyen aquellos que comprenden administrar un agente 5HTR, o una combinación de los mismos con uno o más de otros agentes neurogénicos, a un sujeto o paciente que está bajo el tratamiento con una terapia y/o condición que produce un trastorno de humor. La administración puede ser con cualquier combinación y/o cantidad que son eficaces para producir una mejora en el trastorno del humor. Se describen en la presente trastornos del humor representativos y no limitativos. Ejemplos no limitativos de trastornos del humor incluyen la depresión, ansiedad, hipomania, ataques de pánico, júbilo excesivo, trastorno de humor estacional (o afectivo) , esquizofrenia y otras psicosis, síndrome de lissencefalia, síndromes de ansiedad, trastornos de ansiedad, fobias, tensión y síndromes relacionados, agresión, demencia no senil, depresión post dolor, y combinaciones de los mismos. Identificación de Sujetos y Pacientes La descripción incluye métodos que comprenden identificación de un individuo que sufre de una o más enfermedades, trastornos, o condiciones, o un síntoma de los mismos, y administrar al sujeto o paciente un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , como se ha descrito en la presente. La identificación de un sujeto o paciente que tiene una o más enfermedades, trastorno o condición, o un síntoma de los mismos, puede hacerse por un practicante experimentado que usa cualquier medio apropiado conocido en el campo. En algunas modalidades, la identificación de un paciente que necesita de una modulación de la neurogénesis comprende identificar a un paciente que tiene o se expondrá a un factor o condición conocida por inhibir la neurogénesis, que incluye pero no se limita a, estrés, enve ecimiento, suspensión del sueño, cambios hormonales (por ejemplo, aquellos asociados con la pubertad, embarazo, o envejecimiento (por ejemplo, menopausia) , falta de ejercicio, falta de estímulos medioambientales (por ejemplo, aislamiento social) , diabetes y abuso de fármacos (por ejemplo, alcohol, el uso especialmente crónico; de opiatos y opioides; psicoestimulantes ) . En algunos casos, el paciente se ha identificado como no sensible al tratamiento con las medicaciones primarias, para las condición (es ) objetivo para el tratamiento (por ejemplo, no sensible a los antidepresivos para el tratamiento de la depresión) , y un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, se administra en un método para reforzar la sensibilidad del paciente a un tratamiento co-existente o pre-existente . En otras modalidades, el método o el tratamiento comprende administrar una combinación de una medicación primaria o terapia para la condición (es ) objetivo para el tratamiento y un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. Por ejemplo, en el tratamiento de la depresión o trastornos neuropsiquiátricos relacionados, puede administrarse una combinación junto con, o además de, tratamientos de choque electroconvulsivos , un modulador de oxidasa de monoamina, y/o un modulador de reabsorción selectivo de serotonina y/o norepinefriña . En modalidades adicionales, el paciente que necesita de una modulación de la neurogénesis padece del síndrome premenstrual, depresión post-parto, o fatiga relacionada con el embarazo y/o depresión, y el tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos . Sin limitarse por cualquier teoría particular, ofrecida para mejorar el entendimiento de la invención, se cree que los niveles de hormonas esteroides, tales como el estrógeno, se incrementan durante el ciclo menstrual y después del embarazo, y que tales hormonas pueden ejercer un efecto modulador en la neurogénesis . En algunas modalidades, el paciente es un usuario de un fármaco recreativo que incluye, pero no se limita a, alcohol, anfetaminas, PCP, cocaína, y opiatos. Sin limitarse por cualquier teoría particular, y ofrecida para mejorar el entendimiento de la invención, se cree que el abuso de algunos fármacos tiene un efecto modulador en la neurogénesis que está asociado con la depresión, la ansiedad y otros trastornos de humor, así como los déficits en la cognición, aprendizaje, y memoria. Por otra parte, los trastornos de humor son factores causativos/riesgo para el abuso de la sustancia, y el abuso de la sustancia es un síntoma conductual común (por ejemplo, automedicación) de trastornos del humor. Así, el abuso de la sustancia y trastornos de humor pueden reforzarse entre si, dando como resultado en pacientes que padecen de ambas condiciones no sensibles al tratamiento. Así, en algunas modalidades, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , para tratar a pacientes que padecen abuso de substancias y/o trastornos de humor. En modalidades adicionales, el agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, pueden usarse en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de un antidepresivo, un antipsicótico, un estabilizador de humor, o cualquier otro agente conocido para tratar uno o más síntomas exhibidos por el paciente. En algunas modalidades, un agente 5HTR ejerce un efecto sinérgico con uno o más agentes adicionales en el tratamiento de abuso de la sustancia y/o trastornos de humor en pacientes que padecen de ambas condiciones. En modalidades adicionales, el paciente se encuentra en un régimen del tratamiento co-existente y/o pre-existente que involucra la administración de una o más medicaciones de la prescripción que tiene un efecto modulador en la neurogénesis Por ejemplo, en algunas modalidades, el paciente padece de dolor crónico y se prescriben una o más medicaciones del opiato/opioide; y/o padece de ADD, ADHD, o un trastorno relacionado, y se prescribe un psicoestimulante, como Ritalin®, dexedrina, adderall, o una medicación similar que inhiben la neurogénesis. Sin- limitarse a cualquier teoría particular, ofrecida para mejorar el entendiendo de la invención, se cree que tales medicaciones pueden ejercer un efecto modulador en la neurogénesis, llevando a la depresión, ansiedad y otros trastornos de humor, asi como los déficits en la cognición, aprendizaje, y la memoria. Asi, en algunas modalidades preferidas, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , se administra a un paciente que está actualmente o se le ha prescrito una medicación que ejerce un efecto modulador en la neurogénesis para tratar la depresión, ansiedad, y/o otros trastornos de humor y/o para mejorar la cognición. En las modalidades adicionales, el paciente padece del síndrome de fatiga crónico; un trastorno de sueño; falta de ejercicio (por ejemplo, adultos mayores, débiles, o pacientes físicamente impedidos) ; y/o falta de estímulos medioambientales (por ejemplo, el aislamiento social) ; y el tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. En más modalidades, el paciente es un individuo que tiene, o que es probable de desarrollar, un trastorno relacionado con la degeneración neuronal, daño neuronal y/o desmielinación neuronal. En modalidades adicionales, un sujeto o paciente incluye seres humanos y animales en los ensayos para vincular el comportamiento de la neurogénesis. Se conocen ensayos de animales y humanos ejemplares por una persona experimentada en el campo.

En modalidades adicionales, identificar a un paciente que necesita modular la neurogénesis comprende seleccionar una población o sub-población de pacientes, o un paciente individual que es más dócil al tratamiento y/o menos susceptible a efectos secundarios que otros pacientes que tienen la misma enfermedad o condición. En algunas modalidades, identificar a un paciente dócil al tratamiento con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , comprende identificar a un paciente que ha sido expuesto a un factor conocido por reforzar la neurogénesis, que incluye pero no se limita a, emplear, hormonas u otros factores endógenos, y fármacos tomados como la parte de un régimen del tratamiento preexistente. En algunas modalidades, una sub-población de pacientes se identifica como más dócil a la modulación de la neurogénesis con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, tomando una muestra de una célula o tejido de probables pacientes, aislando y cultivando células neuronales de la muestra, y determinando el efecto de la combinación en el grado o naturaleza de la neurogénesis de las células, permitiendo asi, la selección de pacientes para que el agente terapéutico tenga una respuesta sustancial en la neurogénesis. Ventajosamente, la selección de un paciente o población de pacientes que necesitan de un tratamiento suave con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , de la descripción permite un tratamiento más eficaz de la enfermedad o condición dirigida para el tratamiento que los métodos conocidos que usan los mismos o similares compuestos. En algunas modalidades, el paciente ha experimentado un daño del SNC, tal como una lesión de SNC, un ataque (por ejemplo, el tratamiento de ataque electroconvulsivo; ataques epilépticos) , radiación, quimioterapia y/o golpe u otra lesión isquémica. Sin limitarse por cualquier teoría particular, y ofrecida para mejorar el entendimiento de la invención, se cree que algunos daños/lesiones de SNC conducen a la proliferación incrementada de células madre neuronal, pero que las células neuronales resultantes forman conexiones aberrantes que pueden llevar a una función de SNC dañada y/o enfermedades, tales como la epilepsia del lóbulo temporal. En otras modalidades, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, se administra a un paciente que ha sufrido, o está en riesgo de sufrir, un daño de SNC o lesión para estimular la neurogénesis . Ventajosamente, la estimulación de la diferenciación de células madre neuronales con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, activa las trayectorias de señalización necesarias para las células progenitoras para emigrar eficazmente e incorporar en las redes neuronales existentes o bloquear la proliferación impropia. Opiato o Analgésico basado en Opioide Adicionalmente, los métodos descritos proporcionan la aplicación de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, para tratar a un sujeto o paciente para una condición debido a los efectos anti-neurogénicos de un opiato u opioide basado en analgésicos. En algunas modalidades, la administración de un opiato u opioide basado en analgésicos, tal como un opiato como la morfina u otro agonista receptor del opioide, a un sujeto o paciente produce una disminución en, o inhibición de la neurogénesis . La administración de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, con un opiato u opioide, analgésico basado, reduciría el efecto anti-neurogénico . Un ejemplo no limitativo es la administración de tal combinación con un agonista del receptor opioide después de la cirugía (tal como para el tratamiento del dolor post-operatorio) . También las modalidades descritas incluyen un método para tratar el dolor post-operativo en un sujeto o paciente combinando la administración de un opiato u opioide basada en un analgésico con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos . El analgésico se puede haber administrado antes, simultáneamente con, o después de la combinación. En algunos casos, el analgésico o el agonista de receptor de opioide son la morfina u otro opiato. Otras modalidades descritas incluyen un método para tratar o prevenir las disminuciones en, o inhibición de, la neurogénesis en otros casos que involucran el uso de un agonista del receptor opioide. Los métodos comprenden la administración de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , como se ha descrito en la presente. Ejemplos no limitativos incluyen casos que involucran un agonista del receptor opioide, que disminuyen o inhiben la neurogénesis, y adicción de fármaco, rehabilitación del fármaco, y/o prevención de recaída en la adicción. En algunas modalidades, el agonista del receptor opioide es la morfina, opio u otro opiato. En modalidades adicionales, la descripción incluye métodos para tratar una célula, tejido, o sujeto que está exhibiendo la neurogénesis disminuida o una neurodegeneración incrementada. En algunos casos, la célula, tejido, o sujeto es, o ha sido, sujeta a, o se ha puesto en contacto con, un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. Un ejemplo no limitativo es un sujeto humano que ha sido administrado con morfina u otro agente que disminuyen o inhibe la neurogénesis Ejemplos no limitativos de otros agentes incluyen los opiatos y agonistas del receptor de opioide, tal como los agonistas del subtipo del receptor mu que inhibe o disminuye la neurogénesis . Asi en modalidades adicionales, los métodos pueden usarse para tratar sujetos que tienen, o se diagnosticaron con, depresión u otros síntomas de retiro de morfina u otros agentes que disminuyen o inhiben la neurogénesis. Esto es distinto del tratamiento de sujetos que tienen, o diagnosticados con, depresión independiente de un opiato, tal como el de naturaleza psiquiátrica, como se ha descrito en la presente. En modalidades adicionales, los métodos pueden usarse para tratar un sujeto con uno o más adicción química o dependencia, tal como con morfina u otros opiatos, donde la adicción o la dependencia se mejoran o alivian mediante un aumento en la neurogénesis. Transplante En otras modalidades, los métodos descritos en la presente involucran modular la neurogénesis in vitro o ex vivo con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, tal que una composición que contiene las células madre neuronales, células progenitoras neuronales, y/o células neuronales diferenciadas pueden administrarse como consecuencia a un individuo para tratar una enfermedad o condición. En algunas modalidades, el método de tratamiento comprende los pasos de poner en contacto a una célula madre neuronal o célula progenitora con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, para modular la neurogénesis , y trasplantar las células en un paciente que necesita del tratamiento. Los métodos para trasplantar células progenitoras y madre son conocidos en el arte, y se describe, por ejemplo, en la Patente Americana Nos. 5,928,947; 5,817,773; y 5,800,539, y la Publicación PCT Nos. WO 01/176507 y WO 01/170243 todas incorporadas en la presente mediante la referencia en su totalidad. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente permiten tratamiento de enfermedades o condiciones directamente llenando, reemplazando, y/o suplementando neuronas dañadas o disfuncional. En modalidades adicionales, los métodos descritos en la presente refuerzan el crecimiento y/o supervivencia de células neuronales existentes, y/o retardar o invertir la pérdida de tales células en una condición neurodegenerativa u otra. En modalidades alternativas, el método de tratamiento comprende identificar, generar, y/o propagar células neuronales in vitro o ex vivo en contacto con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, y trasplantar las células en un sujeto. En otra modalidad, el método de tratamiento comprende las etapas de poner en contacto una célula madre neuronal de una célula progenitora con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , para estimular la neurogénesis o neurodiferenciación, y trasplantar las células en un paciente que necesita del tratamiento. También se han descrito métodos para preparar una población de células madre neuronales convenientes para el transplante, que comprende cultivar una población de células madre neuronales (NSCs) in vitro, y poner en contacto las células madre neuronales cultivadas con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, como se ha descrito en la presente. La descripción incluye además, métodos para tratar las enfermedades, trastornos, y condiciones descritas en la presente trasplantando tales células tratadas en un sujeto o paciente. Neurogénesis con Angiogénesis En modalidades adicionales, la descripción incluye un método de estimular o incrementar la neurogénesis en un sujeto o paciente con la estimulación de la angiogénesis en el sujeto o paciente. La co-estimulación puede usarse para proporcionar la diferenciación y/o proliferación de células con un acceso incrementado al sistema circulatorio. La neurogénesis se produce por la modulación de la actividad del receptor 5HT, tal como un agente- 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, como se ha descrito en la presente. Un aumento en la angiogénesis puede ser mediado por un medio conocido por una persona experimentada, que incluye la administración de un factor angiogénico o tratamiento con una terapia angiogénica. Ejemplos no limitativos de factores angiogénicos o condiciones incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , angiopoietina-1 o empleo de 2, eritropoietina, o una combinación de los mismos. Asi, en algunas modalidades, la descripción incluye un método que comprende administrar i) agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , y ii) uno o más factores angiogénicos a un sujeto o paciente. En otras modalidades, la descripción incluye un método que comprende administrar i)' un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, a un sujeto o paciente con ii) tratar dicho sujeto o paciente con una o más condiciones angiogénicas . El sujeto o paciente pueden ser cualquiera como se ha descrito en la presente. El co-tratamiento de un sujeto o paciente incluye el tratamiento simultáneo o el tratamiento secuencial como los ejemplos no limitativos. En los casos de tratamiento secuencial, la administración de un agente 5HTR, opcionalmente con uno o más de otros agentes neurogénicos, puede ser antes o después de la administración de un factor o condición angiogénica. Claro, en el caso de una combinación de agente 5HTR y uno o más de otros agentes neurogénicos, el agente 5HTR puede administrarse separadamente de uno o más de otros agentes, tal que uno o más de otros agente se administra antes o después de la administración de un factor o condición angiogénica. Emfermedades y Condiciones adicionales Como se ha descrito en la presente, las modalidades descritas incluyen métodos para tratar las enfermedades, trastornos, y condiciones de los si-s>temas nervioso central y/o periférico (SNC y PNS, respectivamente) administrando un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos . Como se usa en la presente, "tratar" incluye la prevención, mejora, alivio, y/o eliminación de la enfermedad, trastorno, o condición que se tratan o uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno, o condición que se tratan, así como la mejora global de un paciente, medida por el objetivo y/o criterio subjetivo. En algunas modalidades, tratar se usa por invertir, atenuar, minimizar, suprimir, o detener efectos indeseables o deletéreos de, o efectos de la progresión de, una enfermedad, trastorno, o condición de los sistemas nerviosos centrales y/o periféricos. En otras modalidades, el método de tratamiento puede usarse ventajosamente en casos donde la neurogénesis adicional reemplazarían, llenarían, o incrementarían el número de células perdido debido a la lesión o enfermad como los ejemplos no limitativos.

La cantidad de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos puede ser cualquiera que resulta en un alivio mesurable de una condición de la enfermedad como aquellos descritos en la presente. Como un ejemplo no limitativo, una mejora en el registro de escala de depresión Hamilton (HAM-D) para la depresión puede usarse para determinar (tal como cuantitativamente) o detectar (tal como cualitativamente) un nivel mesurable de mejora en la depresión de un sujeto. Ejemplos no limitativos de síntomas que pueden tratarse con los métodos descritos en la presente incluyen el comportamiento anormal, movimiento anormal, hiperactividad, alucinaciones, desilusiones agudas, combatividad, hostilidad, negativismo, retiro, aislamiento, defectos de la memoria, defectos sensores, defectos cognoscitivos, y tensión. Ejemplos no limitativos de comportamiento anormal incluyen irritabilidad, control de impulso pobre, distractibilidad y agresividad. Los resultados del tratamiento con los métodos descritos incluyen mejoras en la función cognoscitiva o capacidad en comparación con la ausencia del tratamiento. Ejemplos adicionales de enfermedades y condiciones tratables mediante los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, trastornos neurodegenerativos y enfermedades neuronales, como las demencias (por ejemplo, la demencia senil, la pérdida de interrupción/pérdida de la memoria, demencias causadas por los trastornos neurodegenerativo (por ejemplo, Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos de Parkinson, enfermedad de Huntington (Corea de Huntington) , enfermedad de Lou Gehrig, esclerosis múltiple, enfermedad de Pick, síndrome de demencia del Parkinsonismo) , gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de degeneración talmica, afasia hereditaria, esclerosis lateral amiotrofica, síndrome de Shy-Drager, y enfermedad del cuerpo de Lewy, condiciones vasculares (por ejemplo, infartos, hemorragias, trastornos cardíacos) ; vascular mixta y Alzheimer; meningitis bacteriana; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; y la enfermedad de Cushing) . Las modalidades descritas también proporcionan el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso relacionado con el daño neuronal, la degeneración celular, una condición psiquiátrica, celular, (neurológica) trauma y/o lesión (por ejemplo, hematoma subdural o lesión del cerebro traumática) , químicos tóxicos (por ejemplo, metales pesados, alcohol, algunas medicaciones) , hipoxia de SNC, u otras condiciones neurológicamente relacionadas. En la práctica, pueden aplicarse las composiciones descritas y métodos a un sujeto o el paciente afligido con, o diagnosticado con, uno o más trastornos del sistema nervioso central o periférico en cualquier combinación. El diagnóstico puede realizarse por una persona experimentada en los campos aplicables usando metodologías conocidas y rutinarias que identifican y/o distinguen estos trastornos del sistema nervioso a partir de otras condiciones. Ejemplos no limitativos de trastornos del sistema nervioso relacionados con la degeneración celular incluyen los trastornos neurodegenerativos, trastornos de células madre neuronales, trastornos de células progenitoras neuronales, enfermedades degenerativas de la retina, y los trastornos isquémicos. En algunas modalidades, un trastorno isquémico comprende una insuficiencia, o falta, de oxígeno o angiogénesis , y ejemplos no limitativos incluyen isquemia espinal, choque isquémico, infarto cerebral, demencia de multi-infartos . Mientras estas condiciones puedan estar individualmente presentes en un sujeto o paciente, los métodos descritos también proporcionan el tratamiento de un sujeto o paciente afligido con, o diagnosticado' con, más de una de estas condiciones en cualquier combinación. Las modalidades no limitativas de trastornos del sistema nerviosos relacionadas a una condición psiquiátrica incluyen los trastornos neuropsiquiátricos y los trastornos afectivos. Como se ha usado en la presente, un trastorno afectivo se refiere a un trastorno de humor como, pero no se limita a, la depresión, trastorno nervioso post-traumático (PTSD) , hipomanía, ataques de pánico, júbilo excesivo, depresión bipolar, trastorno bipolar (maniaco-depresión) , y trastorno de humor estacional (o afectivo) . Otras modalidades no limitativas incluyen la esquizofrenia y otras psicosis, síndrome de lisencefalia, síndromes de ansiedad, trastornos de ansiedad, fobias, estrés y síndromes relacionados (por ejemplo, trastorno de pánico, fobias, trastornos de ajuste, migra'ñas) , trastornos de la función cognoscitiva, agresión, fármacos y abuso del alcohol, adicción a los fármaco, y daño neurológico inducido por fármacos, síndromes del comportamiento compulsivos obsesivos, trastorno de personalidad en la frontera, demencia no senil, depresión post-dolor, depresión post-parto, y parálisis cerebral. Ejemplos de trastornos del sistema nervioso relacionados a un trama del tejido o celular y/o lesión incluyen, pero no se limitan a, traumas neurológicos y lesiones, cirugía relacionada con el trauma y/o lesión, lesión retinal y trauma, lesión relacionada con la epilepsia, lesión de la columna, lesión de la médula espinal, lesión del cerebro, cirugía del cerebro, trauma relacionado con la lesión del cerebro, trauma relacionado con la lesión de la médula espinal, lesión del cerebro relacionada con el tratamiento del cáncer, lesión de la médula espinal relacionada con el tratamiento del cáncer, lesión del cerebro relacionada con la infección, lesión del cerebro relacionada con la inflamación, lesión de la médula espinal, lesión relacionada con la infección, lesión de la médula espinal relacionada con la inflamación, lesión del cerebro relacionada con la toxina medioambiental, y la lesión de la médula espinal relacionada con la toxina medioambiental Ejemplos no limitativos de trastornos del sistema nervioso relacionados con otras condiciones relacionadas neurológicamente incluyen trastornos de aprendizaje, trastornos de la memoria, deterioro de memoria asociado (AAMI) con la edad o pérdida de memoria relacionada con la edad, autismo, trastornos de aprendizaje o trastornos de déficit de atención (ADD o trastorno de hiperactividad de déficit de atención, ADHD) , narcolepsia, trastornos del sueño y suspensión del sueño (por ejemplo, el insomnio, síndrome de fatiga crónico), trastornos cognoscitivos, epilepsia, lesión relacionada con la epilepsia, y la epilepsia del lóbulo temporal. Otros ejemplos no limitativos de enfermedades y condiciones tratables por los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, cambios hormonales (por ejemplo, la depresión y otros trastornos de humor · asociados con la pubertad, embarazo, o enve ecimiento (por ejemplo, la menopausia) ) ; y falta de ejercicio (por ejemplo, depresión u otros trastornos mentales en el anciano, parálisis, o pacientes físicamente impedidos) ; infecciones (por ejemplo, VIH) ; anormalidades genéticas (síndrome de Down) ; anormalidades metabólicas (por ejemplo, la vitamina B12 o deficiencia de folato) ; hidrocefalia; pérdida de memoria separada de la demencia, que incluye el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) , declive cognoscitivo relacionado con la edad, y pérdida de memoria que es el resultado del uso de anestésicos generales, quimioterapia, tratamiento de radiación, trauma post-quirúrgico, o intervención terapéutica; y enfermedades del sistema nervioso periférico (PNS) , que incluye pero no.se limita a, neuropatías PNS (por ejemplo, neuropatías vasculares, neuropatías diabéticas, neuropatías amiloides, y similares) , neuralgias, neoplasmas, enfermedades relacionadas con la mielina, etc., Otras condiciones que pueden tratarse beneficiosamente aumentando la neurogénesis son conocidas en el arte (ver por ejemplo, La publicación U.S. Nos. 20020106731, 2005/0009742 y 2005/0009847, 20050032702, 2005/0031538, 2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291, y 2004/0185429, en la presente incorporados mediante la referencia en su totalidad) .

Agentes 5HTR Un agente 5HTR puede ser un ligando que modula la actividad en uno o más subtipos del receptor 5HT. El algunos casos, el ligando puede enlazarse o interactuar con uno o más subtipos. En otros casos, el ligando puede modular la actividad indirectamente como se ha descrito en la presente. En algunas modalidades, el agente es un agonista de uno o más subtipos. En otras modalidades, el agente es antagonista de uno o más subtipos. El modalidades adicionales, el agente es un agonista de por lo menos un subtipo asi como un antagonista de por lo menos otro subtipo. Un agente del receptor 5HT para el uso en las modalidades de la invención incluye un agonista del receptor 5HTla reportado (o agonista parcial) como el clorhidrato de buspirona (BuSpar®) . En algunas modalidades, un agonista del receptor 5HT1 es una azapirona, tal como, pero que no se limita a, tandospirona, gepirona e ipsapirona. Ejemplos no limitativos de agonistas del receptor 5HTla adicional reportado incluyen el flesinoxan (CAS RN 98206-10-1), clorhidratos MDL 72832, U-92016A, (+)-UH 301, F 13714, F 13640, 6-hidroxi-buspirona (ver US 2005/0137206), S-6-hidroxi-buspirona (ver US. 2003/0022899), R-6-hidroxi-buspirona (ver US. 2003/0009851), adatanserina, buspirona-sacárido (ver la WO 00/12067) o 8-hidroxi - 2-dipropilaminotetralin (8-OHDPAT) . Ejemplos no limitativos adicionales de agonistas del receptor 5HTla reportados incluyen monometanosulfonato de OPC-14523 (1- [3- [4- ( 3-clorofenil ) -1-piperacinil ] propil ] -5-metoxi-3, 4-dihidro-2 [1H] -quinolinona) ; BMS-181100 o BMY 14802 (CAS RN 105565-56-8); flibanserina (CAS RN 167933-07-5); repinotan (CAS RN 144980-29-0); lesopitron (CAS RN 132449-46-8); piclozotan (CAS RN 182415-09-4); aripiprazol, Org-13011 (1- (4-trifluorometil-2-piridinil) -4- [ 4- [ 2-oxo-l-pirrolidinil]butil]piperazina (E) -2-butenedioato) ; SDZ-MAR-327 (ver Christian et al . , "Positrón emission tomographic análysis of central dopamine DI receptor binding in normal subjects treated with the atypical neuroleptic, SDZ MAR 327." Int J Mol Med. 1998 l(l):243-7); MKC-242 ( (S) -5- [3- [ (1, 4-benzodioxan-2-ilmetil) amino] propoxi] -1, 3-benzodioxol HC1) ; vilazodonal; sarizotan (CAS RN 177975-08-5); roxindol (CAS RN 112192-04-8) o metanosulfonato de roxindol (CAS RN 119742-13-1); alnespirona (CAS RN 138298-79-0); bromerguride (CAS RN 83455-48-5); xaliproden (CAS RN 135354-02-8); succinato de mazapertina (CAS RN 134208-18-7) mazapertina (CAS RN 134208-17-6); PRX-00023; F-13640 ( (3-cloro-4-fluoro-fenil) - [4-fluoro-4- [ [ (5-metil-p iridin-2-ilmetil ) -amino] metil] piperidin-l-il] metanona, sal del ácido fumárico) ; eptapirona (CAS RN 179756-85-5); ziprasidona (CAS RN 146939-27-7); sunepitron (ver Becker et al. "G protein-coupled receptors : In silico drug discovery in 3D" PNAS 2004 101 (31) :1 1304-11309); umespirona (CAS RN 107736-98-1); SLV-308; bifeprunox; y zalospirona (CAS RN 114298-18-9) . Además de los ejemplos no ¦ limitativos se incluyen AP-521 (agonista parcial de AsahiKasei) y Du-123015 (de Solvay) . Alternativamente, un agente 5HTR puede ser un agonista del receptor 5HT4 reportado (o agonista parcial) . En algunas modalidades, un agonista del receptor 5HT4 reportado o agonista parcial es una benzamida sustituida, tal como cisapride, individual, o una combinación de enantiómeros de cisapride ( (+) cisapride y (-) cisapride) ; mosapride; y renzaprida como ejemplos no limitativos. En otras modalidades, la entidad química es un derivado de benzofurano, tal como prucaloprida . Las modalidades adicionales incluyen índoles, tal como tegaserod, o bencimidazolonas . Otras entidades químicas no limitativas reportadas como un agonista del receptor 5HT4 o agonista parcial incluyen zacoprida (CAS RN 90182-92-6), SC-53116 (CAS RN 141196-99 - 8) y su racemato SC-49518 (CAS RN 146388-57-0), BIMU1 (CAS RN 127595-43-1), T - 951 (CAS RN 174486-39-6), o ML10302 CAS RN 148868-55-7). Las entidades químicas no limitativos adicionales incluyen la metoclopramida, 5-metoxitriptamina, RS67506, 2-[l-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol, RS66331, BIMU8, SB 205149 (n-butilo análogo cuaternario de renzaprida) , o una carbazimidamida de indol como se ha descrito por Buchheit et al. ("The serotonin 5-HT4 receptor. 2. Structure activity studies of the índole carbazimidamide class of agonists." J Med Chem. (1995) 38 (13) : 2331-8) . Ejemplos no limitativos adicionales incluyen norcisapride (CAS RN 102671-04-5) qué es el metabolito de cisapride; citrato de mosapride; la forma del maleato de tegaserod (CAS RN 189188-57-6); clorhidrato de zacoprida (CAS RN 99617-34-2); mezacoprida (CAS RN 89613-'77-4); SK-951 ( (+ -) -4-amino-N- (2- ( 1-azabiciclo (3.3.0) octan- 5-il) etil) -5-cloro-2, 3-dihidro-2-metilbenzo (b) furan-7-carboxamida de hemifumarato) ATI-7505, analógico de cisapride de ARYx Therapeutics ; SDZ-216-454, un agonista del receptor 5HT4 selectivo que estimulan la formación del cAMP en una ^concentración de manera dependiente (ver Markstein et al. "Pharmacological characterisation of 5-HT receptors positively coupled to adenylyl cyclase in the rat hippocampus" , Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (1999) 359 (6) : 54-9) ; SC-54750, o aminometilazaadamantano; Y-36912, o 4-amino-N- [ 1- [ 3- (bencilsulfonil ) propil ] piperidin-4-ilmetil ] -5-cloro-2-metoxibenzamida como lo describe Sonda et al. ("Synthesis and pharmacological properties of benzamide as selective serotonin 4 receptor agonists". Bioorg Med Chem. (2004) 12 (10) :2737-47) ; TKS 159, o 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- [ (2S, 4S) -l-etil-2-hidroximetil-4-pirrolidinil ] benzamida, como lo reporta Haga et al. ("Efect of TKS 159, a novel 5-hydroxitryptamine4 gonist, on gastric contractile activity in conscious dogs", RS67333, o 1- ( 4-amino-5-cloro-2-metoxifenil) -3- ( l-n-butil-4-piperidinil ) -1-propanona; KDR-5169, o dihidrato de clorhidrato de 4-amino-5-cloro-N- [1- (3-fluoro-4-metoxibencil) piperidin-4 -il ] -2- (2-hidroxietoxi ) benzamida como lo reportó Tazawa, et al., ( (2002) " KDR-5169, un nuevo agente procinético gastrointestinal, que mejora las actividades contráctiles gástricas y de vacio en los perros y en ratas" Eur J Pharmacol 434(3): 169-76); SL65.0155, o monoclorhidrato de 5-( 8-amino-7-cloro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -3- [1-etil) -4-piperidinil] -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona y Y-34959, o 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- [1- [5- ( l-metilindol-3-ilcarbonilamino) pentil] piperidin-4-ilmetil ] benzamida . Otros agonistas del receptor 5HT4 reportados y agonistas parciales para usarse en combinación con un agente 5HTR incluye metoclopramidas (CAS RN 364-62-5) , 5 metrioxitriptamina (CAS RN 608-07-1), RS67506 (CAS RN 168986-61-6), 2- [1- (4-piperonil) piperazinil] benzotiazol (CAS RN 155106-73-3), RS66331 (ver Buccafusco et al. "Múltiple Central Nervous System Targets for Eliciting Benficial Effects on memory and Cognition", (2000) Pharmacology 295 (2) : 438-446) , BIMU8 (endo-N-8-metil-8 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2, 3-dehidro-2-oxo-3- (prop-2-il) -lH-benzimid-azol-l-carboxamida) , o SB 205149 (el análogo cuaternario n-butil de renzaprida) . Los compuestos relacionados con metoclopramidas, tal como diclorohidrato de metoclopramida (CAS RN 2576-84-3) o diclorohidrato de metoclopramida (CAS RN 5581-45-3) o clorhidrato de metoclopramida (CAS RN 7232-21-5 o 54143-57-6) también puede usarse en una combinación o método comp se describe en la presente. Adicionalmente, un agente 5HTR puede ser un antagonista del receptor 5HT3 reportado tal como azasetron (CAS RN 123039-99-6); ondansetron (CAS RN 99614-02-5) o clorhidrato de ondansetron (CAS RN 99614-01-4); cilansetron (CAS RN 120635-74-7); aloxi o clorhidrato de palonosetron (CAS RN 135729-62-3); palenosetron (CAS RN 135729-61-2 o 135729-56-5); cisplatina (CAS RN 15663-27-1); lotronex o clorhidrato de alosetron (CAS RN 122852-69-1); anzemet o mesilato de dolasetron (CAS RN 115956-13-3) ; zacopride o R-zacopride; E-3620 ( [3 (S) -endo] -4-amino-5-cloro-N- (8-metil-8-azabiciclo [3.2.1- ] oct-3-il-2 [ (l-metil-2-butinil) oxi] benzamida) o E-3620 HC1 (3 (S) -endo-4-amino-5-cloro-N- (8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -2- (l-metil-2-butinl) oxi) -benzamida-HCl) ; YM 060 o clorhidrato de ramosetron (CAS RN 132907-72-3) ; un antagonista derivado de tieno [ 2 , 3-d] piriraidina descrito en la Patente U.S. 6, 846, 823, tal como DDP 225 o MCI 225 (CAS RN 135991-48-9); marinol o dronabinol (CAS RN 1972-08-3); o lachidrin o amonio (CAS RN 515-98-0); kitril o clorhidrato de granisetron (CAS RN 107007-99-8); bemesetron (CAS RN 40796-97-2); tropisetron (CAS RN 89565-68-4); zatosetron (CAS RN 123482-22-4); mirisetron (CAS RN 135905-89-4) o maleato de mirisetron (CAS RN 148611 - 75-0); renzapride (CAS RN 112727-80-7). Adicionalmente, un agente 5HTR puede ser un antagonista del receptor 5HT2A/2C reportado tal como ketanserina (CAS RN 74050-98-9) el tartrato de ketanserina; risperidona; olanzapina; adatanserina (CAS RN 127266-56-2); ritanserina (CAS RN 87051-43-2); etoperidona; nefazodona; deramciclano (CAS RN 120444-71-5) ; geoden o clorhidrato de ziprasidona (CAS RN 138982-67-9) ; zeldox o ziprasidona o clorhidrato de ziprasidona; EMD 281014 (7- [4- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperacina-l-carbonil ] -lH-indol-3-carbonitrilo HC1) ; MDL 100907 o M100907 (CAS RN 139290-65-6); effexor XR (formulación de venlafaxina) ; zomaril o iloperidona; quetiapina (CAS RN 111974-69-7) o fumarato de quetiapina (CAS RN 111974-72-2) seroquel; SB 228357 o SB 243213 (ver Bromidge et al. "Biarylcarbamoylindolines are novel and selective 5-HT(2C) receptor inverse agonists: identification of 5-metil-1- [ [2- [ (2-metil-3-piridil) oxi] -5-piridil] carbamoil] -6-trifluorometilindolino (SB-243213) as a agente potencial antidepresor/anxiolitico" J Med Chem. 2000 43(6): 1123-34); SB 220453 o tonabersat (CAS RN 175013-84-0); sertindol (CAS RN 106516-24-9); eplivanserin (CAS RN 130579-75-8) o fumarato de eplivanserina (CAS RN 130580-02-8); clorhidrato de lubazodona (CAS RN 161178-10-5); ciproheptadina (CAS RN 129-03-3); pizotilina o pizotifen (CAS RN 15574-96-6); mesulergina (CAS RN 64795 - 35-3) ; irindalona (CAS RN 96478-43-2); MDL 11939 (CAS RN 107703-78-6); o pruvanserina (CAS RN 443144-26-1) . Ejemplos no limitativos adicionales de moduladores incluyen agonistas 5-HT2C reportados o agonistas parciales, tal como m-clorofenilpiperazina; o agonistas inversos del receptor 5-HT2A, como ACP 103 (CAS RN: 868855-07-6), APD 125 (de Arena Pharmaceuticals) , AVE 8488 (de Sanofi-Aventis ) o TGWOOAD/AA (de Fabre Kramer Pharmaceuticals) . Adicionalmente, un agente 5HTR puede ser un antagonista del receptor 5HT6 reportado como SB-357134 (N- (2 , 5-dibromo-3-fluorofenil) -4-metoxi-3-piperazin-l-ilbencenosulfonamida) ; SB-271046 - (5-cloro-N- (4-metoxi-3- (piperazin-l-il) fenil) -3-metilbenzo [b] tiofeno-2-sulfonamida) ; Ro 04-06790 (N-(2,6-bis (metilamino) pirimidin- 4-il) -4-aminobencenosulfonamida) ; Ro 63-0563 (4-amino-N- (2, 6 bis-metilamino-piridin-4-il ) -benceno sulfonamida) ; clozapina o su metabolito N-desmetilclozapina; olanzapina (CAS RN 132539-06-1) ; fluperlapina (CAS RN 67121-76-0) ; seroquel (quetiapina o fumarato de quetiapina) ; clomipramina (CAS RN 303-49-1) ; amitriptilina (CAS RN50-48-6) ; doxepin (CAS RN 1668-19-5); nortriptilina (CAS RN 72-69-5) ; 5-metoxitriptamina (CAS RN 608-07-1); bromocriptina (CAS RN 25614-03-3); octoclotepin (CAS RN 13448-22-1); clorpromazina (CAS RN 50-53-3); loxapina (CAS RN 1977-10-2); flufenazina (CAS RN 69-23-8); o GSK 742457 (presententada por David itty, "Early Optimisation of in vivo Activity: the discovery of -5-HT6 Receptor Antagonist 742457" GlaxoSmithKline en SCIpharm 2006, Conferencia de la Industria Farmacéutica Internacional en Edimburgo, 16 de mayo del 2006) . Como un ejemplo no limitativo adicional, el modulador 5HT6 reportado puede ser SB-258585 (4-yodo-N- [ -metoxi-3- ( 4- -metil-piperazin-l-il ) -fenil] -bencen-sulfonamida) ; PRX 07034 (de Predix Pharmaceuticals ) o un agonista parcial, tal como E-6801 (6-cloro-N- (3- (2- (dimetilamino) etil) -lH-indol-5-il) imidazo [2, 1-b] tiazol-5-sulfonamida) o E-6837 (5-cloro-N-(3- (2- (dimetilamino) etil) -lH-indol-5-il) naftaleno-2-sulfonamida) . Un agente 5HTR como se ha descrito en la presente incluye sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, y metabolitos del agente. Los métodos para preparar y administrar sales, derivados, profármacos, y metabolitos de varios agentes son bien conocidos en el arte. Los compuestos descritos en la presente contienen un centro quiral que incluye todos los posibles estereoisómeros del compuesto, que incluye composiciones que comprenden la mezcla racémica de los dos enantiómeros , asi como composiciones que comprenden cada una un enantiómero individualmente, substancialmente libre del otro enantiómero. Asi, por ejemplo, se contempla en la presente una composición que comprende el enantiómero S de un compuesto substancialmente libre del enantiómero R, o el enantiómero R substancialmente libre del enantiómero S. Si el compuesto nombrado comprende más de un centro quiral, el alcance de la descripción presente también incluye composiciones que comprenden mezclas de proporciones variantes entre los diastereómeros , así como composiciones que comprenden uno o más diastereómeros substancialmente libres de uno o más de otros diastereómeros. Por "substancialmente libre" significa que la composición comprende menos de 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, o menos de 1% del enantiómero menor o diastereómer (os ) . Los métodos para sintetizar, aislar, preparar, y administrar varios estereoisómeros son conocidos en el arte. En algunas modalidades, el agente 5HTR usado en los métodos descritos en la presente está substancialmente inactivo con respecto a otros receptores, tal como los receptores muscarínicos , receptores nicotínicos, receptores de dopamina, y receptores de opioides tal como en los ejemplos no limitativos. Como se ha descrito en la presente, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , se administra a un animal o sujeto humano para que se presente la neurogénesis . Una combinación puede usarse para tratar una enfermedad especificada, trastorno, o condición . Los métodos por evaluar la naturaleza y/o grado de neurogénesis in vivo e in vitro, para detectar cambios en la naturaleza y/o grado de la neurogénesis, para identificar, la neurogénesis que modula a los agentes, para aislar y cultivar las células madre neuronales, y para preparar las células madre neuronales para transplantes u otros propósitos que se describen por ejemplo, en la Solicitud Provisional Americana No. 60/697,905, y la Publicación Americana Nos. 2005/0009742 y 2005/0009847, 20050032702, 2005/0031538, 2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291, y 2004/0185429 todos de los cuales se encuentran en la presente incorporados mediante la referencia en su totalidad.

Formulaciones y Dosis En algunas modalidades de la descripción, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , está en la forma de una composición que incluye por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier excipiente conocido en el campo como conveniente para una aplicación farmacéutica. Los excipientes farmacéuticos adecuados y formulaciones son conocidas en el arte y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (19 ed.) (Genarro, ed. (1995) Mack Publishing Co . , Easton, Pa) . Preferentemente, los portadores farmacéuticos son escogidos en base al modo proyectado de administración de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir, por ejemplo, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes mejoradores de flujo, emolientes, humectantes, espesadores, silicones, agentes de sabor, y agua.

Un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes neurogénicos , o con otro agente 5HTR, puede incorporarse con los excipientes y puede administrarse en la forma de tabletas ingeribes, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, o cualquier otra forma conocida en las artes farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas' también pueden formularse en forma de liberación sostenida. Las composiciones de liberación sostenida, las capas entéricas, y similares se conocen en el arte. Alternativamente, las composiciones pueden ser de una formulación de liberación rápida. La cantidad de una combinación de un agente 5HTR, o una combinación del mismo con uno o más de otros agentes neurogénicos, puede ser una cantidad que también potencie o sensibilice, tal como activar o inducir células para diferenciar, una población de células neuronales para la neurogénesis. El grado de potenciación o sensibilización para la neurogénesis puede determinarse con el uso de la combinación en cualquier ensayo apropiado de la neurogénesis, que incluye, pero no se limita a, un ensayo de diferenciación neuronal descrito en la presente. En algunas modalidades, la cantidad de una combinación de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, se basa en la cantidad más alta de un agente en una combinación, cuya cantidad no produce ningún neuroproliferación perceptible in vitro pero que aun produce la neurogénesis, o un cambio mesurable en la eficacia para promover la neurogénesis in vitro, cuando se usa en la combinación. Como se ha descrito en la presente, una cantidad eficaz de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, en los métodos descritos es una cantidad suficiente, cuando se usa como se ha descrito en la presente, para estimular o aumentar la neurogénesis en el sujeto objetivo para el tratamiento cuando se compara con la ausencia de la combinación. Una cantidad eficaz de un agente 5HTR solo o en combinación puede variar en base a una variedad de factores, que incluyen pero que no se limitan a, la actividad de los compuestos activos, las características fisiológicas del sujeto, la naturaleza de la condición a ser tratada, y la ruta y/o método de administración. Los rangos de dosificación general de ciertos compuestos se proporcionan en la presente y en las referencias citadas basadas en modelos animales de enfermedades y condiciones SNC . Varios factores de conversión, fórmulas, y métodos para determinar dosis equivalentes de humanos y dosificaciones animales son conocidos en el arte, y se describen, por ejemplo, en Freireich et al., Cáncer Chemother Repts 50(4): 219 (1966), Monro et al., Toxicology Pathology, 23: 187-98 (1995), Boxenbaum y Dilea, J. Clin . Pharmacol . 35: 957-966 (1995), y Voisin et al., Reg. Toxicol. Pharmacol, 12(2): 107-116 (1990), qué está en la presente incorporados mediante la referencia. Los métodos descritos involucran típicamente la administración de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , típicamente en un rango de dosificación desde aproximadamente 0.001 ng/kg/día hasta aproximadamente 200 mg/kg/día. Otras dosificaciones no limitativos incluyen desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.01 ng/kg/día, aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1 ng/kg/día, aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 ng/kg/día, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 ng/kg/día, aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 ng/kg/día, aproximadamente 100 ng/kg/día hasta aproximadamente 1 µg/kg/día, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 µg/kg/día, aproximadamente 2 µg/kg/día hasta aproximadamente 0.02 mg/kg/día, aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 0.2 mg/kg/día, aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2 mg/kg/día, aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mg/kg/día, o aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200 mg/kg/día. Sin embargo, como se ha entendido por los experimentados en el arte, la dosificación exacta de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, usado para tratar una condición particular variará en la práctica debido a una variedad amplia de factores. Por consiguiente, las pautas de la dosificación proporcionadas en la presente no se limitan como el rango de dosificaciones reales, sino que proporciona una guia para L los practicantes experimentados seleccionando las dosificaciones útiles en la determinación empírica de dosificaciones para pacientes individuales. Venta osamente, los métodos descritos en la presente permiten el tratamiento de una o más condiciones con las reducciones en los efectos secundarios, los niveles de dosificación, frecuencia de la dosificación, duración del tratamiento, seguridad, tolerabilidad y/o otros factores. Así, cunado se conocen dosificaciones convenientes para un agente 5HTR para modular una actividad del receptor 5HT se conocen por una persona experimentada, la descripción incluye el uso de aproximadamente 75%, aproximadamente 50%, aproximadamente 33%, aproximadamente 25%, aproximadamente 20%, aproximadamente 15%, aproximadamente 10%, aproximadamente 5%, aproximadamente 2.5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.25%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.025%, aproximadamente 0.02%, aproximadamente 0.01%, o menos que la dosificación conocida. En otras modalidades, la cantidad de un agente 5HTR usada in vivo puede ser aproximadamente 50%, aproximadamente 45%, aproximadamente 40%, aproximadamente 35%, aproximadamente 30%, aproximadamente 25%, aproximadamente 20%, aproximadamente 18%, aproximadamente 16%, aproximadamente 14% aproximadamente 12%, aproximadamente 10%, aproximadamente 8%, aproximadamente 6%, aproximadamente 4%, aproximadamente 2%, o aproximadamente 1% o menos de la dosis máxima tolerada para un sujeto, que incluye , que uno o más de otros agentes neurogénicos se usen en combinación con el agente 5HTR. Esto se determina fácilmente para cada agente muscarinico que ha estado en uso clínico o en prueba, tal como en los humanos. Alternativamente, la cantidad de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, puede ser una cantidad seleccionada para ser eficaz, para producir una mejora en un sujeto tratado basada en la neurogénesis perceptible in vitro como se ha descrito anteriormente. En algunas modalidades, como en el caso de un agente 5HTR conocido, la cantidad es una que minimiza los efectos secundarios clínicos vistos con la administración del agente en un sujeto. La cantidad de un agente usada in vivo puede ser aproximadamente 50%, aproximadamente 45%, aproximadamente 40%, aproximadamente 35%, aproximadamente 30% aproximadamente 25%, aproximadamente 20%, aproximadamente 18% aproximadamente 16%, aproximadamente 14%, aproximadamente 12% aproximadamente 10%, aproximadamente 8%, aproximadamente 6%, aproximadamente 4%, aproximadamente 2%, o aproximadamente 1% o menos de la dosis máxima tolerada por lo que se refiere a los efectos secundarios aceptables para un sujeto. Esto se determina fácilmente para cada agente 5HTR u otro agente (s) de una combinación descrita en la presente asi como aquellos que han estado en el uso clínico o en prueba, tal como en los humanos . En otras modalidades, la cantidad de un agente de sensibilidad neurogénica adicional en una combinación con un agente 5HTR de la descripción es la cantidad más alta que no produce ninguna neurogénesis perceptible cuando el agente sensibilizado se usa, solo in vitro, o in vivo, pero que aun produce la neurogénesis, o un cambio mesurable en la eficacia que promueve la neurogénesis, cuando se usó en combinación con un agente 5HTR. Las modalidades incluyen cantidades que producen aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 4%, aproximadamente 6%, aproximadamente 8%, aproximadamente 10%, aproximadamente 12%, aproximadamente 14%, aproximadamente 16%, aproximadamente 18%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, o aproximadamente 40% o más de la neurogénesis vista con la cantidad que produce el nivel más alto de neurogénesis en un ensayo in vitro. En algunas modalidades, la cantidad puede ser la más baja necesaria para producir un nivel deseado o mínimo de neurogénesis perceptible o efecto beneficioso. Por supuesto, el agente 5HTR administrado, solo o en una combinación descrita en la presente, puede estar en la forma de una composición farmacéutica. Como se ha descrito en la presente, la cantidad de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , puede ser cualquiera que sea eficaz para producir la neurogénesis , opcionalmente con cantidades reducidas o minimizadas de astrogénesis . Como un ejemplo no limitativo descrito en la presente, pueden reducirse los niveles de astrogénesis observados con el uso de ciertos agente 5HTRs solos o suprimidos cuando el agente 5HTR se usa en combinación con un segundo agente tal como el baclofen (u otro modulador GABA con la misma actividad anti-astrogénesis) o melatonina. Este efecto beneficioso se observa junto con la capacidad de cada combinación de agentes para estimular la neurogénesis. Asi, mientras se han observado ciertos agentes 5HTRs para producir la astrogénesis, su uso con un segundo compuesto, tal como el baclofen y la melatonina, proporciona ventajosamente un medio para suprimir el nivel global de la astrogénesis. Por consiguiente, los métodos de la descripción incluyen un método para disminuir el nivel de astrogénesis en una célula o población celular poniendo en contacto la célula o población con agente 5HTR y un segundo agente que reduce o suprime la cantidad o nivel de astrogénesis causado por dicho agente 5HTR. La reducción o supresión de la astrogénesis pueden determinarse fácilmente en relación a la cantidad o nivel de astrogénesis en ausencia del segundo agente. En algunas modalidades, el segundo agente es baclofen o melatonina. En algunas modalidades, una cantidad que modula la neurogénesis eficaz de una combinación de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , es una cantidad de un agente 5HTR (o de cada agente en una combinación) que logra una concentración dentro del tejido objetivo, usando el modo particular de administración, a o sobre el IC50 o EC50 para la actividad de la molécula objetivo o el proceso fisiológico. En algunos casos, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, se administran en una manera y dosificación que dan una concentración máxima de aproximadamente 1, aproximadamente 1.5, aproximadamente 2, aproximadamente 2.5, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20 o más veces la concentración IC50 o EC50 del agente 5HTR (o cada agente en la combinación) . Los valores IC50 o EC50 y los datos de la biodisponibilidad para un agente 5HTR y otros agentes descritos en la presente se conocen en el arte, y se describen, por ejemplo, en las referencias citadas en la presente o pueden determinarse fácilmente usando los métodos establecidos. Además, los métodos para determinar la concentración de un compuesto libre en el plasma y los fluidos extracelulares en el SNC, asi como las propiedades farmacocinéticas , se conocen en el arte, y se describen, por ejemplo, en Lange et al., AAPS Journal, 7(3): 532-543 (2005). En algunas modalidades, un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , descritos en la presente se administra, como una combinación o agentes separados usados juntos, a una frecuencia de por lo menos aproximadamente una vez diariamente, o aproximadamente dos veces diariamente, o aproximadamente tres o más veces diariamente, y para una duración de por lo menos aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 14 días, o aproximadamente 21 días, o aproximadamente 4 semanas, o aproximadamente 2 meses, o aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 8 meses, o aproximadamente 10 meses, o aproximadamente 1 año, o aproximadamente 2 años, o aproximadamente 4 años, o aproximadamente 6 años o más de tiempo. En otras modalidades, una cantidad que modula la neurogénesis eficaz es una dosis que produce una concentración de un agente 5HTR (o cada agente en una combinación) en un órgano, tejido, célula, y/o otra región de interés que incluye el ED50 (dosis farmacológicamente eficaz en el 50% de sujetos) con poca o ninguna toxicidad. Los valores IC50 y EC50 para la modulación de la neurogénesis puede determinarse usando los métodos descritos en la Solicitud PCT US06/026677, presentada el 7 de julio de 2006, incorporada mediante la referencia, o por otros métodos conocidos en el arte. En algunas modalidades, la concentración de IC50 o EC50 para la modulación de neurogénesis es substancialmente inferior a la concentración del IC50 o EC50 para la actividad de un agente 5HTR y/o otros agente (s) en las moléculas no dirigidas y/o los procesos fisiológicos . En algunos métodos descritos en la presente, la aplicación de un agente 5HTR en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos puede permitir el tratamiento eficaz con substancialmente pocos y/o menos efectos secundarios severos comparados con los tratamientos existentes. En algunas modalidades, la terapia de combinación con un agente 5HTR y uno o más agentes neurogénicos adicionales permiten administrar la combinación en dosificaciones que serian sub-terapéuticas cuando se administran individualmente o cuando se comparan con otros tratamientos. En otras modalidades, cada agente en una combinación de agentes puede estar presente en una cantidad que produce pocos y/o menos efectos secundarios severos que ocurren con una cantidad más grande. Asi, el efecto combinado de los agentes neurogénicos proporcionará una actividad neurogénica deseada mientras se exhiben pocos y/o menos efectos secundarios severos en conjunto. En modalidades extensas, los métodos descritos en la presente permiten el tratamiento de ciertas condiciones para que el tratamiento con los mismos o similares compuestos sea inefectivo usando métodos conocidos debido a por ejemplo, los efectos secundarios que limitan la dosis, toxicidad, y/o otros factores .

Vías de administración Como se describe, los métodos de la descripción comprenden poner en contacto una célula con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de los otros agentes neurogénicos o administrar tal agente o combinación a un sujeto, para resultar en la neurogénesis . Algunas modalidades comprenden el uso de un agente 5HTR, tal como buspirona, tandospirona, azasetron, granisetron, ondansetron, mosapride, cisapride, o sumatriptano, en combinación de dos o más agentes, tales como dos o más de buspirona, tandospirona, azasetron, granisetron, ondansetron, mosapride, cisapride, y sumatriptano, es usa en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. En algunas modalidades, los métodos de tratamiento descritos en la presente comprenden la etapa de administrar a un mamífero un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, por un tiempo y a una concentración suficiente para tratar la condición objetivo para el tratamiento. Los métodos descritos pueden aplicarse a individuos que tienen o que tienen más posibilidades de desarrollar los trastornos relacionados a la degeneración neutral, daño neuronal y/o desmielinación neuronal . Dependiendo del resultado clínico deseado, los agentes descritos o composiciones farmacéuticas se administran por cualquier medio adecuado para lograr un efecto deseado. Diversos métodos de liberación son conocidos en el arte y pueden usarse para liberar un agente a un sujeto o al SNC o células progenitoras dentro de un tejido de interés. El método de liberación deberá depender en los factores tales como el tejido de interés, la naturaleza del compuesto (por ejemplo, sus estabilidad y habilidad para cruzar la barrera de la sangre-cerebro) y la duración del experimento o tratamiento, entre otros factores. Por ejemplo, una minibomba osmótica puede implantarse en una región neurogénica tal como el ventrículo lateral. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse por la inyección directa en el fluido cerebroespinal del cerebro o columna vertebral, o en los ojos Los compuestos pueden también administrarse en la periferia (tales como por inyección intravenosa o subcutánea, o liberación oral) y posteriormente la barrera de la sangre-cerebro . En algunas modalidades, los agentes descritos o composiciones farmacéuticas se administran en una manera que permite el contacto a la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales y/o la circunvolución dentada del hipocampo. La liberación o objetivo de un agente 5HTR, opcionalmente en la combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos , a una región neurogénica, tal como el la circunvolución dentada o la zona subventricular, puede aumentar la eficacia y reduce los efectos comparados a los métodos conocidos involucrando la administración con los mismos o compuestos similares. Los ejemplos de las rutas de administración incluyen la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradermal, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación) , transdermal (tópica) , transmucosal , y rectal. La administración intranasal generalmente incluyen, pero no se limita a inhalación de suspensiones de aerosol para la liberación de las composiciones a la mucosa nasal, tráquea y bronquios. En otras modalidades, una combinación de un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos se administran o bien pasan a través de o pasan la barrera de sangre-cerebro. Los métodos que permiten que los factores pasen a través de la barrera de sangre-cerebro son conocidos en el arte e incluyen minimizar el tamaño del factor, proporcionando los factores hidrofóbicos los cuales facilitan el paso y conjugación a una molécula portadora que tiene permeabilidad cruzada substancial a la barrera de sangre-cerebro. En algunas instancias, un agente o combinación de agentes puede administrarse por un procedimiento quirúrgico que implanta un catéter acoplado a un dispositivo de bombeo. El dispositivo de bombeo puede también implantarse o ser colocado extracorporalmente . La administración de un agente 5HTR opcionalmente en combinación con uno o más de otros agente neurogénicos puede ser en pulsos intermitentes o como una infusión continua. Los dispositivos para inyección para áreas discretas del cerebro son bien conocidas en el arte. En ciertas modalidades, la combinación se administra oralmente al ventrículo del cerebro, substancia negra, núcleo estriado, locus cerúleo, núcleo fundamental de Meynert, núcleo de punto pedunculado, corteza cerebral, y/o médula espinal por ejemplo, por inyección. Los métodos, composiciones y dispositivos para liberar terapéuticos incluyendo los terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y condiciones del SNC y PNS, son conocidos en el arte. En algunas modalidades, un agente 5HTR y/o otros agentes en una combinación se modifican para facilitar el cruzamiento del epitelio intestinal. Por ejemplo, en algunas modalidades, un agente 5HTR u otros agentes es un profármaco que se transporta activamente cruzadas en el epitelio intestinal y se metabolizan en el agente activo en la circulación sistémica y/o en el SNC . En otras modalidades, un agente 5HTR y/o otros agentes de una combinación se conjugaron a un dominio objetivo para formar un terapéutico quimérico, donde el dominio objetivo facilita el pasaje de la barrera de sangre-cerebro (como se describe arriba) y/o uno o más enlaces objetivos moleculares en el SNC. En algunas modalidades, el dominio objetivo enlaza un objetivo que es expresado diferencialmente o exhibido en, o en proximidad cercana a, tejidos, órganos y/o células de interés. En algunos casos, el objetivo es preferencialmente distribuirse en una región neurogénica del cerebro, tal como la circunvolución dentada y/o el SVZ . Por ejemplo, en algunas modalidades, un agente 5HTR y/o otros agentes de una combinación es conjugada o . compleja con el ácido docosahexaenoico ácido graso (DHA) , el cual de transporta fácilmente cruzando la barrera de sangre cerebro e importado en las células del SNC.

Condiciones y agentes representativos . La descripción incluye los métodos para tratar la depresión y otras enfermedades neurológicas y condiciones. En algunas modalidades, un método puede comprender el uso de una combinación de un agente 5HTR y uno o más agentes reportador como agentes anti-depresores . Asi un método puede comprender el tratamiento de un agente 5HTR y uno o más agentes antidepresores reportados como se conoce por la persona de habilidad. Los ejemplos no limitantes tales como agentes incluyen un SSRI (inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo) , tales como fluoxetina (Prozac®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,314,081 y 4,194,009), citalopram (Celexa®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,136,193), escitalopram (Lexapro®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,136,193), fluvoxamina (descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,085,225) o maleato de fluvoxamina (CAS RN: 61718-82-9) y Luvox®, paroxetina (Paxil®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 3,912,743 y 4,007,196), o sertralina (Zoloft®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,536,518), o alaproclato; el compuesto nefazodona (Serozone®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,338,317); un inhibidor de reabsorción de norepinefriña selectivo (SNRI) tal como reboxetina (Edronax®) , atomoxetina (Strattera®) , milnacipran (descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,478,836), sibutramina o su metabolito amina primario (BTS 54 505) , amoxapina, o maprotilina; un inhibidor de · reabsorción selectivo de serotonina y norepinefriña (SSNRI) tal como venlafaxina (Effexor®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,761,501), y su metabolito de desvenlafaxina reportada o duloxetina (Cymbalta®; descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,956,388); una serotonina, noradrenalina, y dopamina "inhibidor de absorción triple", tal como DOV 102,677 (ver Popik et al. "Pharmacological Profile of the "Triple" Monoamine Neurotransmitter Uptake Inhibitor, DOV 102,677." Cell Mol Neurobiol. 2006 Apr 25; Epub ahead of print) , DOV 216, 303 (ver Beer et al. "DOV 216, 303, a "triple" reuptake inhibitor: safety, tolerability, y pharmacokinetic profile." J Clin Pharmacol . 200444(12): 1360-7), DOV 21, 947 clorohidrato de ( (+ ) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- (3.1.0) hexano) , ver Skolnick et al.

"Antidepressant-like actions of DOV 21,947: a "triple" reuptake inhibitor." Eur J Pharmacol. 2003 461 (2-3) : 9-104) , NS-2330 o tesofensina (CAS RN 402856-42-2), o NS 2359 (CAS RN 843660-54-8) ; y agentes tipo deshidroepiandrosterona (DHEA) , y DHEA sulfato (DHEAS) , CP-122,721 (CAS RN 145742-28-5). Los ejemplos no limitantes adicionales de tales agentes incluyen un compuesto triciclico tal como clomipramina, dosulepin o dotiepin, lofepramina (descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,172,074), trimipramina, protriptilino, amitriptilina, desipramina (descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 3,454,554), doxepin, imipramina, o nortriptilina; un psicoestimulante tal como dextroamfetamina y metilfenidato; un inhibidor MAO tal como selegilina (Emsam®) ; una ampacina tal como CX516 (o Ampalex®, CAS RN: 154235-83-3), CX546 (o 1- ( 1 , -benzodioxan-6-ilcarboniDpiperidina) , y CX614 (CAS RN 191744-13-5) de los farmacéuticos Cortex; un antagonista VIb tal como SSR149415 ( (2S, 4R) -1- [5-cloro-l- [ (2 , 4-dimetoxifenil ) sulfonil] -3- (2-metoxi-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il ] -4-hidroxi-N, -dimetil-2-pirrolidina carboxamida) , El ácido [ 1- (beta-mercapto-beta, beta-ciclopentametilenopropionico) , 2-O-etiltirosina, 4-valina] arginina vasopresina (d (CH2) 5 [Tyr (Et2) ] VAVP (WK 1-1), ácido 9-desglicina [ 1- (beta-mercapto-beta, beta-ciclopentametilenopropionico) , 2-O-etiltirosina, 4-valina] arginina vasopresina desGly9d (CH2 ) 5 [Tyr (Et2) ] -VAVP (WK 3-6), o ácido 9-desglicina [ 1- (beta-mercapto-beta, beta-ciclopentametilenopropionico) , 2-D- (O-etil ) tirosina, 4-valina] arginina vasopresina des Gly9d (CH2) 5 [D-Tyr (Et2) ] VAVP (AO 3-21) ; un antagonista R del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF) tal como CP-154,526 (estructura descrita en Schulz et al. "CP-154,526: a potent and selective nonpeptide antagonist of corticotropin releasing factor receptors . " Proc Nati Acad Sci U S A. 1996 93 (19) : 10477-82) , NBI 30775 (también conocido como R121919 o 2, 5-dimetil-3- ( 6-dimetil-4-metilpiridin-3-il) -7-dipropilaminopirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina) , astresina (CAS RN 170809-51-5) , o un análogo fotoactivable del mismo como se describe en Bonk et al. "Novel high-affinity photoactivatable antagonists of corticotropin-releasing factor (CRF) " Eur. J. Biochem. 267:3017-3024 (2000), o AAG561 (from Novartis); un antagonistas de la hormona de concentración de melanina (MCH) tal como 3 , 5-dimetoxi-N- ( 1- (naftalen-2-ilmetil ) piperidin-4-il)benzamida o (R) -3, 5-dimetoxi-N- (1- (naftalen-2-ilmetil) -pirrolidin-3-il) benzamida (ver Kim et al. "Identification of substituted 4-aminopiperidines and 3-aminopyrrolidines as potent MCH-R1 antagonists for the treatment of obesity." Bioorg Med Chem Lett . 2006 Jul 29; [Epub ahead of print] for both) , o cualquier antagonistas MCH descrito en la Patente de E.U.A. 7,045,636 o publicada en la Patente de E.U.A. solicitud US2005/0171098. Los ejemplos no limitantes adicionales de tales agentes incluyen un compuesto tetraciclico tal como mirtazapina (descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 4,062,848; ver CAS RN 61337-67-5; también conocido como · Remeron®, o CAS RN 85650-52-8) , mianserina (descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. 3,534,041), o setiptilina. Los ejemplos no limitantes adicionales de tales agentes incluyen agomelatina (CAS RN 138112-76-2), pindolol (CAS RN 13523-86-9), antalarmin (CAS RN 157284-96-3), mifepristone (CAS RN 84371-65-3), nemifitide (CAS RN 173240-15-8) o ditriflutato de nemifitide (CAS RN 204992-09-6), YKP-10A o R228060 (CAS RN 561069-23-6), trazodona (CAS RN 19794-93-5), bupropion (CAS RN 34841-39-9 o 34911-55-2) o clorohidrato de bupropion (o Wellbutrin®, CAS RN 31677-93-7) y su metabolito de radafaxina reportado (CAS RN 192374-14-4), NS2359 (CAS RN 843660-54-8), Org 34517 (CAS RN 189035-07-2), Org 34850 (CAS RN 162607-84-3), vilazodona (CAS RN 163521-12-8), CP-122,721 (CAS RN 145742-28-5), gepirona (CAS RN 83928-76-1), SR58611 (ver Mizuno et al. "The stimulation of beta (3) -adrenoceptdr causes phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases 1 y 2 through a G(s)- but not G (i) -dependent pathway in 3T3-L1 adipocytes." Eur J Pharmacol . 2000 404 (1-2) : 63-8) , saredutant or SR 48968 (CAS RN 142001-63-6), PRX-00023 (N-{3-[4- (4-ciclohexilmetanosulfonilaminobutil) piperazin-1-il ] fenil } acetamida, ver Becker et al. "An integrated in silico 3D model-driven discovery of a novel, potent, y selective amidosulfonamida 5-HT1A agonist (PRX-00023) for the treatment of anxiety y depression." J Med Chem. 2006 49 (11) : 3116-35) , vestipitant (or G 597599, CAS RN 334476-46-9), OPC-14523 o VPI-013 (ver Bermack et al. "Effects of the potential antidepressant OPC-14523 [1- [3- [4- (3-chlorophenyl) -1 -piperazinyl] propyl ] -5-methoxy-3 , 4-dihydro-2-quinolinone monomethanesulfonate] a combined sigma y 5-HT1A ligand: modulation of neuronal activity in the dorsal raphe nucleus . " J Pharmacol Exp Ther. 2004 310 (2 ): 578-83) , casopitant or G 679769 (CAS RN 852393-14-7), elzasonan or CP-448,187 (CAS RN 361343-19-3), G 823296 (ver solicitud de patente de E.U.A. publicada US2005/0119248) , delucemina o NPS 1506 (CAS RN 186495-49-8), o ocinaplon (CAS RN 96604-21-6). Aun los ejemplos no limitantes adicionales de tales agentes incluyen CX717 de los farmacéuticos Cortex, TGBA01AD (un inhibidor de reabsorción de serotonina, agonista 5-HT2, agonista 5-HT1A, y agonista 5-HT1D) Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., ORG 4420 (un NaSSA (antidepresión serotonérgico especificos/no adrenergico) de Organon, CP-316,311 (un antagonista CRFl) de Pfizer, BMS-562086 (un antagonista CRFl) de Bristol-Myers Squibb, GW876008 (un antagonista CRFl) de Neurocrina/GlaxoSmithKlina, ONO-2333Ms (un antagonista CRFl) from Ono Pharmaceutical Co . , Ltd., JNJ-19567470 o TS-041 (un antagonista CRFl) de Janssen (Johnson & Johnson) y Taisho, SSR 125543 o SSR 126374 (un antagonista CRFl) de Sanofi-Aventis, Lu AA21004 y Lu AA24530 (ambos de H. Lundbeck A/S) , SEP-225289 de Sepracor Inc., ND7001 (un inhibidor PDE2) de Neuro3d, SSR 411298 o SSR 101010 (una hidrolasa de amida de ácido graso, o inhibidor FAAH) de Sanofi-Aventis, 163090 (un inhibidor del receptor de serotonina mezclado) de GlaxoSmithKline, SSR 241586 (un antagonista del receptor NK2 y NK3) de Sanofi-Aventis , SAR 102279 (un antagonista receptor NK2) de Sanofi-Aventis , YKP581 de farmacéuticos SK (Johnson & Johnson) , R1576 (un modulador GPCR) de Roche, o ND1251 (un inhibidor PDE4) de Neuro3d . En otras modalidades, un método puede comprender el uso de una combinación de un agente 5HTR y uno o más agentes reportados como agentes anti-sicóticos . Los ejemplos no limitantes de un agente anti-sicótico reportados como un miembro de una combinación incluyen olanzapina, quetiapina (Seroquel®), clozapina (CAS RN 5786-21-0) o su metabolito ACP-104 (N-desmetilclozapina o norclozapina, CAS RN 6104-71-8) , reserpina, aripiprazol, risperidona, ziprasidona, sertindol, trazodona, paliperidona (CAS RN 144598-75-4), mifepristona (CAS RN 84371-65-3), bifeprunox o DU-127090 (CAS RN 350992-10-8), asenapina o ORG 5222 (CAS RN 65576-45-6), iloperidona (CAS RN 133454-47-4), ocaperidona (CAS RN 129029-23-8), SLV 308 (CAS RN 269718-83-4), licarbazepina o GP 47779 (CAS RN 29331-92-8), Org 34517 (CAS RN 189035-07-2), ORG 34850 (CAS RN 162607-84-3), Org 24448 (CAS RN 211735-76-1), lurasidona (CAS RN 367514-87-2) , blonanserina o lonasen (CAS RN 132810-10-7), talnetant o SB-223412 (CAS RN 174636-32-9), secretina- (CAS RN 1393-25-5) o secretina humana (CAS RN 108153-74-8) los cuales son hormonas pancreáticas endógenas, ABT 089 (CAS RN 161417-03-4), SSR 504734 (ver compuesto 13 en Hashimoto "Glycine Transporter Inhibitors as Therapeutic Agents for Schizophrenia . " Recent Patents on SNC Drug Discovery, 2006 1:43-53), MEM 3454 (ver Mazurov et al . "Selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor ligands." Curr Med Chem. 2006 13 (13) : 1567-84) , un inhibidor de fosfodiesterasa 10A (PDE10A) tal como papaverina (CAS RN 58-74-2) o clorohidrato de papaverina (CAS RN 61-25-6), paliperidona (CAS RN 144598-75-4), trifluoperazina (CAS RN 117-89-5), o clorohidrato de trifluoperazina (CAS RN 440-17-5) . Los ejemplos no limitantes adicionales de tales agentes incluyen trifluoperazina, flufenazina, cloropromazina, perfenazina, tioridazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, pimóxido, o tiotixeno, SSR 146977 (ver Emonds-Alt et al. "Biochemical y pharmacological activities of SSR 146977, a new potent nonpeptide tachykinin NK3 receptor antagonist." Can J Physiol Pharmacol. 2002 80 (5) : 482-8) , SSR181507 monoclorohidrato de ( (3-exo) -8-benzoil-N- [ [ (2 s)7-cloro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-l-il ] metil] -8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano-3-metanamina) , o SLV313 (l-(2,3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -4- [5- (4-fluorofenil) -piridin-3-ilmetil ] -piperazina) . Los ejemplos no limitantes adicionales de tales agentes incluyen Lu-35-138 (un antagonista D4/5-HT) de Lundbeck, AVE 1625 (un antagonista CB1) de Sanofi-Aventis , SLV 310,313 (un antagonista 5-HT2A) de Solvay, SSR 181507 (un antagonista D2/5-HT2) de Sanofi-Aventis , GW07034 (un antagonista 5-HT6) o GW773812 (un antagonista D2,5-HT) de GlaxoSmithKline, YKP 1538 de farmacéuticos SK, SSR 125047 (un antagonista receptor sigma) de Sanofi-Aventis, MEM1003 (un modulador del canal de calcio tipo L) de Memory Pharmaceuticals , JNJ-17305600 (un inhibidor GLYT1) de Johnson & Johnson, XY 2401 (un modulador NMDA especifico del sitio de glicina) de Xytis, PNU 170413 de Pfizer, RGH-188 (un antagonista D2,D3) de Forrest, SSR 180711 (un agonista parcial del receptor de acetilcolina nicotinico alfa 7) o SSR 103800 (un inhibidor del transportador de glicina tipo 1 GLYT1) o SSR 241586 (un antagonista NK3) de Sanofi-Aventis . En otras modalidades descritas, un agente anti-sicótico reportado puede ser uno usado en tratar la esquizofrenia. Los ejemplos no limitantes de un agente anti-esquizofrenia reportado como un miembro de una combinación con un agente 5HTR incluye clorohidrato de molindona (MOB AN®) y TC-1827 (ver Bohme et al. "In vitro y in vivo characterization of TC-1827, a novel brain a4ß2 nicotinic receptor agonist with pro-cognitive activity." Drug Development Research 2004 62 (1) :26-40) . En algunas modalidades, un método puede comprender el uso de una combinación de un agente 5HTR y uno o más agentes reportador para tratar peso nuevamente, síndrome metabólico, u obesidad y/o para inducir la pérdida de peso o prevenir el aumento de peso. Los ejemplos no limitantes del agente reportado incluyen diversas pildoras de dieta que con comercialmente o clínicamente disponibles. En algunas modalidades, el agente reportado es orlistato (CAS RN 96829-58-2), sibutramina (CAS RN 106650-56-0) o clorohidrato de sibutramina (CAS RN 84485-00-7), fetermina (CAS RN 122-09-8) o clorohidrato de fetermina (CAS RN 1197-21-3) , dietilpropion o amfepramone (CAS RN 90-84-6) o clorohidrato de dietilpropion, benzfetamina (CAS RN 156-08-1) o clorohidrato de benzfetamina, fendimetrazina (CAS RN 634-03-7 o 21784-30-5) o clorohidrato de fendimetrazina (CAS RN 17140-98-6) o tartrato de fendimetrazina, rimonabant (CAS RN 168273-06-1) , clorohidrato de bupropiona (CAS RN : 31677-93-7), topiramato (CAS RN 97240-79-4), zonisamida (CAS RN 68291-97-4), o APD-356 (CAS RN 846589-98-8) . En otras modalidades no limitantes, el agente puede ser fenfluramina o Pondimin® (CAS RN 458-24-2), dexfenfluramina o Redux® (CAS RN 3239-44-9) , o levofenfluramina (CAS RN 37577- 24-5) ; o una combinación de los mismos o una combinación con fentermina. Los ejemplos no limitantes incluyen una combinación de fenfluramina y fentermina (o "fen-fen") y de dexfenfluramina y fentermina (o "dexfen-fen" ) . La terapia de combinación puede ser de una de los de arriba con un agente 5HTR descrito como para mejorar la condición del sujeto o paciente. Los ejemplos no limitantes de la terapia de combinación incluyen el uso de dosis inferiores de los agentes adicionales de arriba o combinaciones de los mismos, los cuales reducen los efectos colaterales del agente o combinación cuando se usa solo. Por ejemplo, un agente anti-depresor tipo fluoxetina o paroxetina o sertralina puede administrarse en una dosis reducida o. limitada, opcionalmente también se reduce en la frecuencia de la administración en combinación con un agente 5HTR. Similarmente, una combinación de fenfluramina y fentermina, o fentermina y dexfenfluramina, puede administrarse en una dosis reducida o limitada, opcionalmente también se reduce en la frecuencia de administración, en combinación con un agente 5HTR. La dosis reducida o frecuencia puede ser aquella que reduce o elimina los efectos colaterales de la combinación. A la luz de la descripción positiva (arriba y a continuación) de las combinaciones con los agentes alternativos para tratar las condiciones descritas en la presente, la descripción incluyen las modalidades con la exclusión explícita de uno o más de los agentes alternativos o uno o más tipos de agentes alternativos. Se debería reconocer por la persona de habilidad, una descripción de una pluralidad completa de los agentes alternativos (o clases de agentes) necesariamente incluyen y describen los subconjuntos de las posibles alternativas, tales como la parte restante con la exclusión de una o más de las alternativas o exclusión de una o más clases. Combinaciones representativas Como se indica en la presente, la descripción incluye la terapia de combinación, donde un agente 5HTR en combinación con uno o más de otros agente neurogénicos se usa para producir la neurogénesis . Cuando se administra como una combinación, los compuestos terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes tiempos o los compuestos terapéuticos pueden darse como una composición sencilla. Los métodos de la descripción no se limitan en la secuencia de administración. En su lugar, la descripción incluye los métodos en donde el tratamiento con un agente 5HTR y otros agentes neurogénicos se presenta durante un periodo de más de alrededor de 48 horas, más de alrededor de 72 horas, más de alrededor de 96 horas, más de alrededor de 120 horas, más de alrededor de 144 horas, más de alrededor de 7 días, más de alrededor de 9 días, más de alrededor de 11 días, más de alrededor de 14 días, más de alrededor de 21 dias, más de alrededor de 28 dias, más de alrededor de 35 dias, más de alrededor de 42 dias, más de alrededor de 49 dias, más de alrededor de 56 dias, más de alrededor de 63 dias, más de alrededor de 70 dias, más de alrededor de 77 dias, más de alrededor de 12 semanas, más de alrededor de 16 semanas, más de alrededor de 20 semanas, o más de alrededor de 24 semanas o más. En algunas modalidades, el tratamiento por administrar un agente 5HTR, se presenta en al menos alrededor de 12 horas, tal como al menos alrededor de 24, o al menos alrededor de 36 horas, antes de la administración de otro agente neurogénico. Siguiendo la administración de un agente 5HTR, las administraciones adicionales pueden ser de solamente el otro agente neurogénico en algunas modalidades de la descripción. En otras modalidades, las administraciones adicionales pueden ser de solamente el agente 5HTR. En algunos casos, la terapia de combinación con un agente 5HTR y uno o más agentes adicionales en aumentar la eficacia, seguridad, índice terapéutico y/o tolerabilidad y/o reducir los efectos colaterales (frecuencia, severidad, u otros aspectos) , niveles de dosis, frecuencia de dosis y/o duración del tratamiento. Los ejemplos de los compuestos útiles en las combinaciones descritas en la presente se proporcionan arriba y a continuación. Las estructuras, procesos sintéticos, perfiles de seguridad, datos de actividad biológicos, métodos para determinar la actividad biológica, preparaciones farmacéuticas y métodos de administración relacionados a los compuestos conocidos en el arte y/o proporcionados en las referencias citadas, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia' en su totalidad. La dosis de los compuestos administrados en combinación un agente 5HTR puede ser, por ejemplo, una dosis dentro del rango de las dosis farmacológicas establecidas en humanos o una dosis que es una fracción de la dosis humana establecida, por ejemplo, 70%, 50%, 30%, 10%, o menos que la dosis humana establecida. En algunas modalidades, el agente neurogénico combinado con un agente 5HTR puede ser un agente reportador opioide o no opioide (que actúa independientemente de un receptor opioide) . En algunas modalidades, el agente neurogénico es uno reportado como antagonizante uno o más receptores opioides o como un agonista inverso de al menos un receptor opioide. Un antagonista del receptor opiode o agonista inverso puede. ser específicos o selectivo (o alternativamente no específico o no selectivo) para los subtipos del receptor opioide. Un antagonista puede ser no específico o no selectivo tal que antagoniza más de uno de los tres subtitpos del receptor opioide conocidos, identificados como OP1, OP2, y OP3 (también conocidos como delta, o d, kappa, o K, y mu, o µ, respectivamente) . Así un opiode que antagoniza cualquiera de los dos o todos los tres de estos subtipos o un agonista inverso que es específico o selectivo para cualquiera de los dos o todos los tres de estos subtipos, pueden usarse como el agente neurogénico en la práctica. Alternativamente, un antagonista o agonista inverso puede ser específicos o selectivo para uno de los tres subtipos, tales como el subtipo kappa como un ejemplo no limitante. Los ejemplos no limitantes de los antagonistas opioides reportados incluyen naltrindol, naloxona, naloxene, naltrexona, JDTic (Número registrado 785835-79-2; también conocido como 3-isoquinolincarboxamida, diclorohidrato de 1,2,3, -tetrahidro-7-hidroxi-N- [ (1S) -1- [ [ (3R, 4R) -4- (3-hidroxifenil) -3, 4-dimetil-l-piperidinil ] metil ] -2-metilpropil] -, (3R)-(9CI)), no binaltorfimina, y buprenorfina En algunas modalidades, un compuesto antagonista del receptor opioide kappa selectivo reportado, como se describe en la E.U.A 20020132828, Patente de E.U.A. 6,559,159, y/o- WO 2002/053533, puede usarse. Todos los tres de estos documentos usados en la presente se incorporan para referencia en su totalidad como se establecen completamente. Los ejemplos no limitantes adicionales de tales antagonistas reportados es un compuesto descrito en la Patente de E.U.A. 6,900,228 (en la presente incorporada para referencia en su totalidad) , arodina (Ac [Phe (1, 2, 3) , Arg(4), d-Ala(8)]Dyn A- (1-11) H (2) , como se describe en Bennett, et al. (2002) J Med. Chem. 45:5617-5619), y un análogo activo de arodina como se describe en Bennett e al. (2005) J Pept Res. 65 (3) : 322-32, alvimopan . En algunas modalidades, el agente neurogénico usado en los métodos descritos en la presente tiene actividad "selectiva" (tal como en el caso de un antagonista o agonista inverso) bajo ciertas condiciones contra uno o más subtipos receptores opioides con respecto al grado y/o naturaleza de la actividad contra uno o más de los otros subtipos de receptores opioides. Por ejemplo, en algunas modalidades, el agente neurogénico tiene un efecto antagonista contra uno o más subtipos y un efecto muy débil o substancialmente no afecta contra otros subtipos. Como otro ejemplo, un agente neurogénico adicional en los métodos descritos en la presente pueden actuar como un agonista en uno o más subtipos de receptores opioides y como antagonista en uno o más de otros subtipos del receptor opioide. En algunas modalidades, un agente neurogénico tiene actividad contra los receptores opioides kappa, mientras tienen substancialmente menos actividad contra uno o ambos de los subtipos del receptor delta y mu. En otras modalidades, un agente neurogénico tiene actividad contra dos subtipos del receptor opioide, tales como los subtipos kappa o delta. Como ejemplos no limitantes, los agentes naloxona y naltrexona tienen actividades antagonistas no selectivo contra más de un subtipos de receptores opioides. EN ciertas modalidades, la actividad selectiva de uno o más antagonistas opioides resulta en aumentar la eficacia, pocos efectos colaterales, disminuir la dosis efectiva, disminuir la dosis de frecuencia u otros atributos deseables. Un receptor opioide es un agente capaz de inhibir una o más características de respuesta de un receptor opioide o subtipo receptor. Como un ejemplo no limitante, un antagonista puede competitivamente o no competitivamente enlazar a un receptor opioide, un agonistas o agonistas parcial (u otro ligando) de un receptor y/o molécula de señal en dirección descendente para inhibir la función del receptor Un agonista inverso capaz de bloquear o inhibir una actividad constitutiva de un receptor opioide puede también usarse. Un agonista inverso puede competitivamente o no competitivamente enlazarse a un receptor opioide y/o molécula de señal en dirección descendente para inhibir una función del receptor. Los ejemplos no limitantes de los agonistas inversos para uso en los métodos descritos incluyen ICI-174864 (?,?-dialil-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu) , RTI-5989-1, RTI-5989-23, y RTI-5989-25 (ver Zaki et al. J. Pharmacol . Exp. Therap. 298(3): 1015-1020, 2001). Las modalidades adicionales de la descripción incluyen una combinación de un agente 5HTR con un agente adicional tal como acetilcolina o un modulador reportado de un receptor andrógeno . Los ejemplos no limitantes incluyen agonistas del receptor de andrógeno de ehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato DHEA (DHEAS) . Alternativamente, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un inhibidor enzimático tal como un inhibiro reportador de HMG CoA reductasa. Los ejemplos de tales inhibidores incluyen atorvastatina (CAS RN 134523-00-5) , cerivastatina (CAS RN 145599-86-6) , crilvastatina (CAS RN 120551-59-9), fluvastatina (CAS RN 93957-54-1) y fluvastatina sodio (CAS RN 93957-55-2), simvastatina (CAS RN 79902-63-9), lovastatina (CAS RN 75330-75-5), pravastatina (CAS RN 81093-37-0) o pravastatina de sodio, rosuvastatina (CAS RN 287714-41-4), y simvastatina (CAS RN 79902-63-9). Las formulaciones que contienen uno o más de tales inhibidores pueden también usarse en una combinación. Los ejemplos no limitantes incluyen formulaciones que comprenden lovastatina tal como Advicor® (una formulación que contiene naicina de liberación extendida) o Altocor® (una formulación de liberación extendida) ; y formulaciones que comprenden simvastatin tal como Vytorin® (combinación de simvastatina y ezetimibe) . En otras modalidades no limitantes, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un inhibidor de cinasa Rho reportado. Los ejemplos no limitantes de tal inhibidor incluyen fasudil (CAS RN 103745-39-7); clorohidrato de fasudilo (CAS RN 105628-07-7); el metabolito de fasudilo, el cual es hidroxifasudilo (ver Shimokawa et al. "Rho-kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm." Cardiovasc Res. 1999 43:1029-1039), Y 27632 (CAS RN 138381-45-0); un análogo de fasudilo del mismo tal como (S)-Hexahidro-1- (4-etenilisoquinolina-5-sulfonil) -2-metil-lH-l , 4- diazepina, (S) -hexahidro-4-glicil-2-metil-l- (4-metilisoquinolina-5-sulfonil ) -1H-1 , 4-diazepina, o (S)-(+)-2-metil-1- [ (4-metil-5-isoquinolina) sulfonil] -homopiperazina (también conocido como H-1152P; ver Sasaki et al. "The novel y specific Rho-kinase inhibitor (S) - (+) -2-methyl-l- [ (4-methyl-5-isoquinoline) sulfonyl] -homopiperazine as a probing molecule for Rho-kinase-involved pathway." Pharmacol Ther. 2002 93(2-3): 225-32); o un compuesto de isoquinolinasulfonamida substituida en el compuesto como se describe en la Patente de E.U.A. 6,906,061. Además, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un inhibidor GSK-3 reportador o modulador. En algunas modalidades no limitantes, el modulador GSK3-beta reportado es una paullona, tal como alsterpaullona, cenpaullona ( 9-bromo-7 , 12-dihidroindolo [ 3 , 2-d] [ 1 ] benzazepin-6(5H)-ona), gwennpaullona (ver Knockaert et al. " Intracellular Targets of Paullonas. Identification following affinity purification on immobilized inhibitor." J Biol Chem. 2002 277 (28) :25493-501) , azaquenpaullona (ver Kunick et al. " 1-Azakenpaullona is a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta." Bioorg Med Chem Lett . 2004 14 (2 ) : 13-6) , o los compuestos descritos en la publicación de E.U.A. No. 20030181439; Publicación internacional No. O 01/60374; Leost et al., Eur. J. Biochem. 267:5983-5994 (2000); Kunick et al., J Med Chem.; 47(1): 22-36 (2004); o Shultz et al., J. Med. Chem. 42:2909-2919 (1999); un anticonvulsivante, tal como litio o un derivado del mismo (por ejemplo, un compuesto descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 1,873,732; 3,814,812; y 4,301,176); carbemazepina, ácido valproico o un derivado del mismo (por ejemplo, valproato, o un compuesto descrito en erstuck et al., Bioorg Med Chem Lett., 14(22): 5465-7 (2004)); lamotrigina; SL 76002 (Progabide) , gabapentina; tiagabina; o vigabatrina; una maleimida o un compuesto relacionado, tal como Ro 31-8220, SB-216763, SB-410111, SB-495052, o SB-415286, o un compuesto descrito, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 6,719,520; Publicación de E.U.A. No. 20040010031; Publicación internacional Nos. WO-2004072062; WO-03082859; WO-03104222; WO-03103663, WO-03095452, WO-2005000836; WO 0021927; WO-03076398; WO-00021927; WO-00038675; o WO-03076442; o Coghlan et al., Chemistry & Biology 7: 793 (2000); un derivado de piridina o pirimidina, o un compuesto relacionado (tal como 5-yodotubercidin, GI 179186X, GW 784752X y GW 784775X, y compuestos descritos, por ejemplo, en la patente E.U.A. Nos. 6489344; 6417185; y 6153618; Publicación E.U.A. Nos. 20050171094; y 20030130289; patentes europeas Nos. EP-01454908, EP-01454910, EP-01295884, EP-01295885; y EP -01460076; EP-01454900; Publicación internacional Nos. WO 01/70683; WO 01/70729; WO 01/70728; WO 01/70727; WO 01/70726; WO 01/70725; WO-00218385; WO-00218386; WO-03072579; WO- \ 03072580; O-03027115; O-03027116; O-2004078760; WO-2005037800, WO-2004026881, O-03076437, O-0302 223 ; WO-2004098607; WO-2005026155 ; O-2005026159; WO-2005025567 ; WO-03070730 ; O-03070729; WO-2005019218; WO-2005019219; WO-2004013140; O-2004080977 ; WO-2004026229, WO-2004022561 ; WO-03080616; O-03080609; O-03051847; WO-2004009602; WO-2004009596; O-2004009597 ; WO-03045949; WO-03068773; WO-03080617; WO 99/65897; WO 00/18758; WO0307073; WO-00220495; O-2004043953, WO-2004056368, WO-2005012298, WO-2005012262, WO-2005042525, WO-2005005438, WO-2004009562 , WO-03037877; WO-03037869; WO-03037891; WO-05012307; WO-05012304 y WO 98/16528; y en Massillon et al., Biochem J 299:123-8 (1994)); un derivado de pirazina, tal como Aloisina A® ( 7-n-butil-6-( 4-hidroxifenil ) [5H] pirrólo [2, 3-b] pirazina) o un compuesto descrito en la Publicación internacional Nos. WO-00144206; WO0144246; o WO-2005035532 ; un tiadiazol o tiazol, tal como TDZD-8 (bencil-2-metil-l, 2, 4-tiadiazolidina-3, 5-diona) ; OTDZT ( -dibencil-5-oxotiadiazolidina-3-tiona) ; o un compuesto relacionado descrito, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. Nos. 6645990 o 6762179; Publicación de E.U.A. No. 20010039275; Publicación internacional Nos. WO 01/56567, WO-03011843, WO-03004478, o WO-03089419; o Mettey, Y., et al., J Med. Chem. 46, 222 (2003); TWS119 o un compuesto relacionado, tal como un compuesto descrito en Ding et al., Proc Nati Acad Sci U S A., 100(13): 7632-7 (2003); un derivado de indol, tal como un compuesto descrito en la Publicación internacional Nos. WO-03053330, WO-03053444, O-03055877, WO-03055492, W0-03082853, ó WO-2005027823; un derivado de pirazina o pirazol, tal como un compuesto descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 6727251, 6696452, 6664247, 666073, 6656939, 6653301, 6653300, 6638926, 6613776, o 6610677; o Publicación internacional Nos. WO-2005002552, WO-2005002576, o WO-2005012256; un compuesto descrito en la patente E.U.A. Nos. 6719520; 6,498,176; 6,800,632; o 6,872,737; Publicación E.U.A. Nos. 20050137201; 20050176713; 20050004125; 20040010031; 20030105075; 20030008866; 20010044436; 20040138273; o 20040214928; Publicación internacional Nos. WO 99/21859; WO-00210158; WO-05051919; WO-00232896; WO-2004046117; WO-2004106343; WO-00210141; WO-00218346; WO 00/21927; WO 01/81345; WO 01/74771; WO 05/028475; WO 01/09106; WO 00/21927; WO01/41768; WO 00/17184; WO 04/037791; WO-04065370; WO 01/37819; WO 01/42224; WO 01/85685; WO 04/072063; WO-2004085439; WO-2005000303; WO-2005000304 ; o WO 99/47522; o Naerum, L., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 12, 1525 (2002); CP-79049, GI 179186X, GW 784752X, GW 784775X, AZD-1080, AR-014418, SN-8914, SN-3728, OTDZT, Aloisina A, TWS119, CHIR98023, CHIR99021, CHIR98014, CHIR98023, 5-yodotubercidina , Ro 31-8220, SB-216763, SB-410111, SB-495052, SB-415286, alstepaullona, kenpaullona, gwennpaullona, LY294002, wortmannin, sildenafil, CT98014, CT-99025, flavoperidol , o L803-mts .

En aun modalidades adicionales, el agente neurogénico usado en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador de glutamato reportado o modulador del receptor de glutamato metabotrópico (mGlu) . En algunas modalidades, el modulador del receptor mGlu reportado es un modulador del grupo II, que tiene actividad contra uno o más receptores del grupo II (mGlu2 y/o mGlu3) . Las modalidades incluyen aquellos donde el modulador del grupo II es un agonista del grupo II. Los ejemplos no limitantes del agonista del grupo II incluyen: (i) ácido ( 1S , 3R) -1-aminociclopentano-l , 3-dicarboxilico (ACPD) , un agonista mGlu de espectro amplio tiene actividad substancial en los receptores del grupo I y II; (ii) (-) -2-tia-4-aminobiciclo-hexano-4 , 6-dicarboxilato (LY389795), el cual se describe en Monn et al., J. Med. Chem., 42 (6) : 1027-40 (1999); (iii) los compuestos descritos en la E.U.A. App. No. 20040102521 y Pellicciari et al., J. Med. Chem., 39, 2259-2269 (1996); y (iv) los moduladores específicos del grupo II descritos a continuación. Los ejemplos no limitantes de los antagonistas del grupo II reportados incluyen: (i) análogos de fenilglicina tales como (RS) -alfa-metil-4-sulfonofenilglicina (MSPG) , (RS) -alfa-metil-4-fosfonofenilglicina (MPPG) , y (RS) -alfa-metil-4-tetrazolilfenilglicina (MTPG) , descritos en Jane et al., Neuropharmacology 34: 851-856 (1995); (ii) LY366457, los cuales se describen en O'Neill et al., Neuropharmacol . , 45(5): 565-74 (2003); (iii) compuestos descritos en US App Nos. 20050049243, 20050119345 y 20030157647; y (iv) los moduladores específicos del grupo II descritos a continuación. En algunas modalidades no limitantes, el modulador del grupo II reportado es un modulador selectivo del grupo II, capaz de modular el mGlu2 y/o mGlu3 bajo condiciones donde es substancialmente inactivo a otros subtipos mGlu (de los grupos I y III) . Los ejemplos de los moduladores selectivos del grupo II incluyen los compuestos descritos en Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528-537 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol . , 36, 1-11 (1997) (por ejemplo, 1S, 2S, 5R, 6S-2-aminobiciclohexano-2 , 6-dicarboxilato) ; y Schoepp, Neurochem. Int. , 24, 439 (1994) . Los ejemplos no limitantes de los agonistas selectivos del grupo II reportados incluyen (i) el ácido (+)-2-aminobiciclohexano-2 , 6-dicarboxílico (LY354740) , el cual es descrito en Johnson et al, Drug Metab. Disposition, 30(1): 27-33 (2002) and Bond et al., NeuroReport 8: 1463-1466 (1997), y es sistemicamente activo después de la administración oral (por. ejemplo, Grillon et al., Psychopharmacol . (Berl) , 168: 446-454 (2003)); (ii) ácido (-) -2-oxa-4-aminobiciclohexano-4 , 6-dicarboxílico (LY379268) , el cual se describe en Monn et al., J. Med. Chem. 42: 1027-1040 (1999) y Patente de E.U.A No. 5,688,826. El LY379268 es fácilmente permeable a través de la barrera de sangre-cerebro y tiene los valores EC50 en el rango nanomolar bajo (por ejemplo, de bajo de alrededor de 10 nM, o de bajo de alrededor de 5 nM) contra los receptores mGlu2 y mGlu3 humanos in vitro; (iii) el (2R, 4R) -4-aminopirrolidina-2 , 4-dicarboxilato ( (2R, 4R) -APDC) , el cual se describe en Monn et al., J. Med. Chem. 39: 2990 (1996) and Schoepp et al., Neuropharmacology, 38: 1431 (1999); (iv) ácido (1S,3S)-1-aminociclopentano-1 , 3-dicarboxilico ( ( 1S , 3S ) -ACPD) , descrito en Schoepp, Neurochem. Int., 24: 439 (1994); (v) ácido (2R, 4R) -4-aminopirrolidina-2, 4-dicarboxilico ( (2R, 4R) -APDC) , descrito en Howson and Jane, British Journal of Pharmacology, 139, 147-155 (2003); (vi) (2S, 1' S, 2 ' S) -2- (carboxiciclopropil) -glicina (L-CCG-I), descrito en Brabet et al., Neuropharmacology 37: 1043-1051 (1998); (vii) (2S, 2 'R, 3 'R) -2- (2 ' , 3 ' -dicarboxiciclopropil ) glicina (DCG-IV) , descrito en Hayashi et al., Nature, 366, 687-690 (1993); (viii) 1S, 2S, 5R, 6S-2-aminobiciclohexano-2 , 6-dicarboxilato, descrito en Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997) and Schoepp, et al., Neuropharmacol . , 36, 1 (1997); y (ix) compuestos descrito en Solicitud de E.U.A. No. 20040002478; Patentes de E.U.A. Nos. 6,204,292, 6,333,428, 5,750,566 y 6,498,180; Bond et al., Neuroreport 8: 1463-1466 (1997) . Los ejemplos no limitantes de los antagonistas selectivos del grupo II reportados útiles en los métodos proporcionados en la presente incluyen el antagonista competitivo del ácido (2S) -2-amino-2- ( 1S, 2S-2- carboxicicloprop-l-il) -3- (xant-9-il) propanoico (LY341495) , el cual se describe en, por ejemplo, en Kingston et al., Neuropharmacology 37: 1-12 (1998) and Monn et al., J Med Chem 42: 1027-1040 (1999). El LY341495 es fácilmente permeablemente a través de la barrera de sangre-cerebro y tiene los valores IC50 en el rango nanomolar bajo (por ejemplo, de bajo de alrededor de 10 nM, o de bajo de alrededor de 5 nM) contra los receptores mGlu2 y mGlu3 humanos clonados . El LY341495 tiene un grado alto de selectividad de los receptores del grupo II relativo a los receptores del grupo I y grupo III en concentraciones bajas (por ejemplo, rango nanomolar) , mientras en concentraciones altas (por ejemplo, arriba de 1 µ?) , el LY341495 también tienen actividad antagonistas contra mGIU7 y mGlus, en adición a mGlu23- El LY341495 es substancialmente inactivo contra los receptores KA, AMPA, y NMDA iGlu . Los ejemplos no limitantes adicionales de los antagonistas selectivos del grupo II reportados incluyen los siguientes compuestos indicados por el nombre químico y/o descritos en las referencias citadas: (i) a-metil-L-(carboxiciclopropil) glicina (CCG) ; (ii) (2S, 3S, 4S) -2-metil-2-(carboxiciclopropil) glicina (MCCG) ; (iii) ácido (IR, 2R, 3R, 5R, 6R) -2-amino-3- (3, 4-diclorobenciloxi) -6 fluorobiciclohexano-2 , 6-dicarboxílico (MGS0039) , el cual se describe en Nakazato et al., J. Med. Chem., 47 (18) : 4570-87 (2004); (iv) un profármaco de éster de n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 5-metilbutilo, o 6-metilpentilo de MGS0039; (v) MGS0210 éster de n-heptilo del ácido (3- (3, 4-diclorobenciloxi) -2-amino-6-fluorobiciclohexano-2 , 6-dicarboxilico) ; (vi) ácido (RS) -l-amino-5-fosfonoindan-1-carboxilico (APICA) , el cual se describe en Ma et al., Bioorg Med. Chem. Lett . , 7: 1195 (1997); (vii) ácido (2,S)-etilglutámico (EGLU) , el cual se describe en Thomas et al., Br. J. Pharmacol. 117: 70P (1996); (viii) (2S, 1 ' S, 2 ' S, 3 ' R) -2-(2 ' -carboxi-3 ' -fenilciclopropil) glicina (PCCG-IV) ; y (ix) compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,107,342 y Solicitud de E.U.A. No. 20040006114. El APICA tiene un valor IC50 de aproximadamente 30 µ? contra mGluR2 y mGluR3, con actividad no apreciable contra los receptores del grupo I o grupo III en las concentraciones sub-mM. En algunas modalidades no limitantes, un modulador selectivo del grupo II reportado es un modulador selectivo del subtipo, capas de modular la actividad del mGlu2 bajo condiciones en las cuales es substancialmente inactiva en mGlu3 (mGlu2-selectivo) , o vice versa (mGlu3-selectivo) . Los ejemplos no limitantes de los moduladores selectivos del subtipo incluyen los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. Nos. 6,376,532 (agonistas selectivos mGlu2> y Solicitud de E.U.A. No. 20040002478 (agonistas selectivos mGlu3) . Los ejemplos no limitantes adicionales de los moduladores selectivos del subtipo incluyen moduladores del receptor mGlu alostérico (mGlu2 y mGlu3) y compuestos relacionados NAAG (mGlu3) , tales como aquellos descritos a continuación . En otras modalidades no limitantes, un modulador del grupo II reportado es un compuesto con actividad en los receptores del Grupo I y/o Grupo III, en adición a los receptores del grupo II, mientras tienen la selectividad con respecto a uno o más subtipos del receptor mGlu. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen: (i) (2S, 3S, S) -2-(carboxiciclopropil) glicina (L-CCG-1) (agonista del Grupo I/Grupo II), el cual se describe en Nicoletti et al., Trends Neurosci. 19: 267-271 (1996), Nakagawa, et al., Eur. J. Pharmacol, 184, 205 (1990), Hayashi, et al., Br. J. Pharmacol, 107, 539 (1992), and Schoepp et al, J. Neurochem., 63., página 769-772 (1994); (ii) (S) -4-carboxi-3-hidroxifenilglicina (4C3HPG) (antagonista competitivo del agonista del Grupo II/Grupo I) ; (iii) ácido gamma-carboxi-L-glutámico (GLA) (antagonista del Grupo II/agonista/antagonista parcial del Grupo III); (iv) (2S, 2 'R, 3 'R) -2- (2, 3-dicarboxiciclopropil) glicina (DCG-IV) (agonista del Grupo II/antagonista del Grupo III) , el cual se describe en Ohfune et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 15 (1993); (v) (RS) -a-metil-4-carboxifenilglicina (MCPG) (antagonista competitivo del Grupo I/Grupo II), el cual se describe en Eaton et al., Eur. J. Pharmacol . , 244: 195 (1993), Collingridge y Watk.ins, TiPS, 15: 333 (1994), and Joly et al., J. Neurosci., 15: 3970 (1995); y (vi) los moduladores del grupo II/III descritos en la Patente de E.U.A. Nos. 5,916,920, 5,688,826, 5,945,417, 5,958,960, 6,143,783, 6,268,507, 6,284,785. En algunas modalidades no limitantes, el modulador del receptor mGly reportado comprende el (S)-MCPG (el isómero activo del antagonista competitivo del Grupo I/Grupo II (RS)-MCPG) substancialmente libre de (R)-MCPG. El (S)-MCPG se describe, por ejemplo, en Sekiyama et al., Br . J. Pharmacol, 117: 1493 (1996) y Collingridge y atkins, TiPS, 15: 333 (1994) . Los ejemplos no limitantes adicionales de los moduladores mGlu reportados útiles en los métodos descritos en la presente incluyen los compuestos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,956,049, 6,825,211, 5,473,077, 5,912,248, 6,054,448, y 5,500,420; Solicitud de E.U.A. Nos. 20040077599, 20040147482, 20040102521, 20030199533 y 20050234048; y Publicación internacional/solicitud Nos. O 97/19049, WO 98/00391, y EP0870760. En algunas modalidades no limitantes, el modulador del receptor mGlu reportador es un profármaco, metabolito, u otro derivado de N-acetilaspartilglutamato (NAAG) , un neurotransmisor del péptido en el SNC del mamífero que es un agonista altamente selectivo para los receptores mGluR3, como se describe en Wroblewska et al., J. Neurochem., 69(1): 174-181 (1997) . En otras modalidades, el modulador mGlu es un compuesto que modula los niveles de NAAG endógenos, tal como un inhibidor' de la enzima de N-acetilada-alfa-ligada-acidica dipeptidasa (NAALADase) , el cual cataliza la hidrólisis de NAAG hasta N-acetil-aspartato y glutamato. Los ejemplos de inhibidores de NAALADasa incluyen 2-PMPA (ácido 2-( fosfonometil ) pentanodioico) , el cual se describe en Slusher et al., Nat. Med., 5(12): 1396-402 (1999); y compuestos descrito en J. Med. Chem. 39: 619 (1996), Publicación de E.U.A. No. 20040002478, y Patente de E.U.A. Nos. 6,313,159, 6,479,470, y 6,528,499. En algunas modalidades, el modulador mGlu es el antagonista selectivo mGlu3, beta-NAAG. Los ejemplos no limitantes adicionales de los moduladores del glutamato reportados incluyen memantina (CAS RN 19982-08-2), clorohidrato de memantina (CAS RN 41100-52-1), y riluzol (CAS RN 1744-22-5) . En algunas modalidades no limitantes, un modulador del grupo II reportado se administra en combinación con uno o más compuestos adicionales reportados como activos contra el receptor mGlu del grupo Grupo I y/o Grupo III. Por ejemplo, en algunos casos, los métodos comprenden modular la actividad de al menos un receptor del grupo I y al menos un receptor mGlu del grupo II (por ejemplo, con un compuesto descrito en la presente) . Los ejemplos de los compuestos útiles en modular la actividad de los receptores del grupo I incluyen los agonistas selectivos del grupo I, tales como (i) ácido trans-azetidina-2 , 4 , -dicarboxilico (tADA) , el cual se describe en Kozikowski et al., J. Med. Chem., 36: 2706 (1993) and Manahan-Vaughan et al., Neuroscience, 72: 999 (1996); (ii) (RS ) -3 , 5-dihidroxifenilglicina (DHPG) , la cual se describe en Ito et al., NeuroReport 3: 1013 (1992); o una composición que comprende (S) -DHPG substancialmente libre de (R) -DHPG, como se describe, por ejemplo, en Baker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 223 (1995); (iii) (RS)-3-hidroxifenilglicina, la cual se describe en Birse et al., Neuroscience 52: 481 (1993); o una composición que comprende (S) -3-hidroxifenilglicina substancialmente libre de (R) -3-hidroxifenilglicina, como se describe, por ejemplo, en Hayashi et al., J.Neurosci., 14: 3370 (1994); (iv) y (S)-homoquisqualato, el cual se describe en Porter et al . , Br . J. Pharmacol., 106: 509 (1992). Los ejemplos no limitantes adicionales de los moduladores del grupo I reportados incluyen (i) los agonistas del grupo I, tal como (RS) -3, 5-dihidroxifenilglicina, descrito en Brabet et al., Neuropharmacology, 34, 895-903, 1995; y compuestos descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 6,399,641 y 6,589,978, y Publicación de E.U.A. No. 20030212066; (ii) antagonistas del Grupo I, tales como (S)-4- carboxi-3-hidroxifenilglicina; éster de etilo 7-(hidroxiimino) ciclopropa- -cromen-la-carboxilato; ácido (RS)-1-aminoindan-l , 5-dicarboxílico (AIDA); 2-metil- 6 (feniletinil) piridina (MPEP) ; 2-metil-6- (2-feniletenil ) piridina (SIB-1893) ; 6-metil-2- ( fenilazo) -3-piridinol (SIB-1757); (ácido Sa-amino-4-carboxi-2-metilbencenoacético; y compuestos descritos en la Patente de E.U.A. Nos. 6,586,422, 5,783,575, 5,843,988, 5,536,721, 6,429,207, 5,696,148, y 6,218,385, y Publicaciones de E.U.A. Nos. 20030109504, 20030013715, 20050154027, 20050004130, 20050209273, 20050197361, y 20040082592; (iii) agonistas selectivos de mGlu5, tales como (RS) -2-cloro-5-hidroxifenilglicina (CHPG) ; y (iv) antagonistas selectivos de mGlus, tales como 2-metil-6- ( feniletinil ) -piridina (MPEP); y compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,660,753; y Publicaciones de E.U.A. Nos. 20030195139, 20040229917, 20050153986, 20050085514, 20050065340, 20050026963, 20050020585, y 20040259917. Los ejemplos no limitantes de los compuestos reportados para modular los receptores del Grupo III incluyen (i) los agonistas selectivos del grupo Grupo III ácido (L) -2-amino-4-fosfonobutirico (L-AP4), descrito en Knopfel et al., J. Med Chem., 38, 1417-1426 (1995); y ácido (S) -2-amino-2-metil-4-fosfonobutanoico; (ii) antagonistas selectivos del grupo III (RS) -a-ciclopropil-4-fosfonofenilglicina; (RS) -a-metilserina- O-fosfato (MSOP) ; y compuestos descritos en la Solicitud de E.U.A. No. 20030109504; y (iii) ácido (1S, 3R, 4S) -1-aminociclopentano-1 , 2 , 4-tricarboxilico (ACPT-I) . En modalidades adicionales el agente neurogénico usado en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico reportado (AMPA) . Los ejemplos no limitantes incluyen CX-516 o ampalex (CAS RN 154235-83-3), Org-24448 (CAS RN 211735-76-1), LY451395 (2-propanosulfonamida, N- [ (2R) -2- [ 4 ' - [ 2-[metilsulfonil ) amino] etil] [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ] propil ] -) , LY-450108 (ver Jhee et al. "Multiple-dose plasma pharmacokinetic and safety study of LY450108 y LY451395 (AMPA receptor potentiators ) and their concentration in cerebrospinal fluid in healthy human subjects." J Clin Pharmacol. 2006 46(4) :424-32), y CX717. Los ejemplos adicionales de los antagonistas reportados incluyen irampanel (CAS RN 206260-33-5) y E-2007.

Los ejemplos no limitantes adicionales de los antagonistas del receptor AMPA reportados para uso en combinaciones incluyen YM90K (CAS RN 154164-30-4), YM872 o zonampanel (CAS RN 210245-80-0), NBQX (o 2 , 3-dioxo-6-nitro-7-sulfamoilbenzo (f) quinoxalina; CAS RN 118876-58-7), PNQX (1,4,7,8,9, 10-hexahidro-9-metil-6-nitropirido [3, 4-f] quinoxalina-2, 3-diona) , y ZK200775 ( [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-morfolinil-2 , 3-dioxo-6- (fluorometil) quinoxalin-1-il ] metilfosfonato) .

En las modalidades adicionales, un agente neurogénico usado en combinación con un agente 5HTR puede ser un agente muscarinico reportado. Los ejemplos no limitantes de un agente muscarinico reportado incluyen un agonista muscarinico tal como milamelina (CI-979) , o un compuesto funcionalmente o estructuralmente relacionado descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 4,786,648, 5,362,860, 5,424,301, 5,650,174, 4,710,508, 5,314,901, 5,356,914, o 5,356,912; o xanomelina, o un compuesto estructuralmente o funcionalmente relacionado descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 5,041,455, 5,043,345, o 5, 260, 314. Otros ejemplos no limitantes incluyen un agente muscarinico tal como alvamelina (LU 25-109) , o un compuesto funcionalmente o estructuralmente descrito en la patente E.U.A. Nos. 6,297,262, 4,866,077, RE36,374, 4,925,858, Publicación PCT No. WO 97/17074, o en Moltzen et al., J Med Chem. 1994 Nov 25; 37 (24): 4085-99; 2 , 8-dimetil-3-metileno-l-oxa-8-azaspiro [ 4.5 ] decano (YM-796) o Y -954, o un compuesto funcionalmente o estructuralmente relacionado descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 4,940,795, RE34,653, 4,996,210, 5,041,549, 5,403,931, o 5,412,096, o en Wanibuchi et al., Eur. J. Pharmacol., 187, 479-486 (1990); cevimelina (AF102B) , o un compuesto funcionalmente o estructuralmente descrito en la patente E.U.A. Nos. 4,855,290, 5,340,821, 5,580,880 (American Home Products), o 4,981,858 (isómeros ópticos de AF 102B) ; sabcomelina (SB 202026) , o un compuesto funcionalmente o estructuralmente relacionado en la Patente de E.U.A. Nos. 5,278,170, RE35,593, 6,468,560, 5,773,619, 5,808,075, 5,545,740, 5,534,522, ó 6,596,869, Publicación de patente E.U.A. Nos. 2002/0127271, 2003/0129246, 2002/0150618, 2001/0018074, 2003/0157169, ó 2001/0003588, Bromidge et al, J Med Chem. 19; 40 (26) : 4265-80 (1997), o Harries et al, British J. Pharm., 124, 409-415 (1998); talsaclidina ( AL 2014 FU), o un compuesto funcionalmente o estructuralmente descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 5,451,587, 5,286,864, 5,508,405, 5,451,587, 5,286,864, 5,508,405, ó 5,137,895, o en Pharmacol . Toxicol, 78, 59-68 (1996); o un derivado de 1-metil-l , 2 , 5, 6-tetrahidropiridil-1 , 2 , 5-tiadiazol , tal como tetra (etilenglicol) (4-metoxi-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) [3-(l-metil-1,2, 5, 6-tetrahidropirid-3-il) -1,2, 5-tiadiazol-4-il] éter, o un compuesto que es funcionalmente o estructuralmente relacionado a un derivado de 1-metil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridil-1 , 2 , 5-tiadiazol como se proporciona por Cao et al. ("Synthesis and biological characterization of 1-methyl-1, 2,5, 6-tetrahydropyridyl-l , 2, 5-tiadiazole derivatives as muscarinic agonists for the treatment of neurological disorders." J. Med. Chem. 46 (20) : 4273-4286, 2003). Aun los ejemplos no limitantes adicionales incluyen besipiridina, SR-46559, L-689,660, S-9977-2, AF-102, tiopilocarpina, o un análogo de clozapina, tal como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco o un diaril [a, d] ciclohepteno, tal como una forma amino substituido del mismo, o N-desmetilclozapina, la cual se reporta para ser un metabolito de clozapina o un análogo o compuesto relacionado deseado en la E.U.A. 2005/0192268 o WO 05/63254. En otras modalidades, el agente muscarinico es un agonista receptor mi seleccionado de 55-LH-3B, 55-LH-25A, 55-LH-30B, 55-LH-4-1A, 40-LH-67, 55-LH-15A, 55-LH-16B, 55-LH-11C, 55-LH-31A, 55-LH-46, 55-LH-47, 55-LH-4-3A, o un compuesto que es funcionalmente o estructuralmente relacionado a uno o más de estos agonistas descrito en la US 2005/0130961 o WO 04/087158. En las modalidades adicionales, el agente muscarinico es un derivado de benzimidazolidinona, o un compuesto funcionalmente o estructuralmente descrito en la Patente de E.U.A. 6,951,849, E.U.A. 2003/0100545, WO 04/089942, o WO 03/028650; un compuesto espiroazaciclico, o compuesto funcionalmente o estructuralmente relacionado tipo l-oxa-3, 8-diaza-spiro [ 4 , 5 ] decan-2-ona o un compuesto descrito en la Patente de E.U.A. 6,911,452 o WO 03/057698; o un análogo de tetrahidroquinolina, o un compuesto funcionalmente o estructuralmente descrito en la US 2003/0176418, US 2005/0209226, o WO 03/057672. En aun modalidades adicionales, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR es un inhibidor HDAC reportado. El término "HDAC" se refiere a cualquiera de una familia de enzimas que remueven los grupos acetilo de los grupos epsilon-amino de los residuos de lisina en la terminal N de una histona. Un inhibidor HDAC se refiere a compuestos capaces de inhibir, reducir o de otra manera modular la desacetilación de histonas mediadas por una histona deacetilasa. Los ejemplos no limitantes de un inhibidor de HDAC reportado incluyen un ácido graso de cadena corta, tal como ácido butírico, fenilbutirato (PB) , 4-fenilbutirato (4-PBA) , butirato de pivaloiloximetilo (Pivanex, AN-9) , isovalerato, valerato, valproato, ácido valproico, propionato, butiramida, isobutiramida, fenilacetato, 3-bromopropionato, o tributirina; un compuesto es un grupo ácido hidroxiámico, tal como ácido suberoilanluro hidroxámico (SAHA) , tricostatina A (TSA) , tricostatina C (TSC) , ácido salicilhidroxámico, oxamflatina, ácido suberico bishidroxámico (SBHA) , ácido m-carboxi-cinnamica ácido bishidroxámico (CBHA) , piroxamida (CAS RN 382180-17-8), bis- (pentametileno-N, N-dimetilcarboxamida) malonato de dietilo (EMBA) , ácido azelaico bishidroxámico (ABHA) , azelaic-l-hidroxamato-9-aniluro (AAHA) , ácido 6- ( 3-clorofenilureido) carpoico hidroxámico, o A-161906; un tetrapéptido cíclico, tal como depsipéptido (FK228), FR225497, trapoxina A, apicidina, clamidocina, o toxina HC; una benzamida, tal como MS-275; depudecina, un aniluro de sulfonamida (por ejemplo, sulfuro de dialilo) , BL1521, curcumin (diferuloilmetano) , CI-994 (N-acetildinalina) , espirucostatina A, scriptaid, carbamazepina (CBZ) , o un compuesto relacionado; un compuesto que comprende un grupo tetrapéptido cíclico y un grupo ácido hidroxámico (ejemplos de tales compuestos se describen en la Patente de E.U.A. Nos. 6,833,384 y 6,552,065); un compuesto que comprende un grupo benzamida y un grupo de ácido hidroxámico (ejemplos de tales compuestos se describen en Ryu et al., Cáncer Lett . 2005 Jul 9 (epub) , Plumb et al, Mol Cáncer Ther., 2 (8): 721-8 (2003), Ragno et al., J Med Chem, 47 (6): 1351-9 (2004) , Mai et al., J Med Chem., 47(5): 1098-109 (2004), Mai et al, J Med Chem., 46(4):512-24 (2003), Mai et al., J Med Chem., 45(9): 1778-84 (2002), Massa et al., J Med Chem., 44 (13) :2069-72 (2001), Mai et al, J Med Chem., 48(9): 3344-53 (2005) , and Mai et al, J Med Chem, 46(23): 4826-9 (2003)); un compuesto descrito en la Patente de E.U.A. Nos. 6,897,220, 6,888,027, 5,369,108, 6,541,661, 6,720,445, 6,562,995, 6,777,217, ó 6,387,673, o Publicación de patente E.U.A. Nos. 20050171347, 20050165016, 20050159470, 20050143385, 20050137234, 20050137232, 20050119250, 20050113373, 20050107445, 20050107384, 20050096468, 20050085515, 20050032831, 20050014839, 20040266769, 20040254220, 20040229889, 20040198830, 20040142953, 20040106599, 20040092598, 20040077726, 20040077698, 20040053960, 20030187027, 20020177594, 20020161045, 20020119996, 20020115826, 20020103192, ó 20020065282; FK228, AN-9, MS-275, CI-994, SAHA, G2M-777, PXD-101, LBH-589, MGCD-0103, MK0683, fenilbutirato de sodio, CRA-024781 y derivados, sales, metabolitos, profármacos y estereoisómero de los mismos; y una molécula que inhibe la transcripción y/o traducción de uno o más de HDACs . Los ejemplos no limitantes adicionales incluyen un inhibidor HDac reportado seleccionado de ONO-2506 o ácido arundico (CAS RN 185517-21-9); MGCD0103 (ver Gelmon et al. "Phase I triáis of the oral histone deacetylase (HDAC) inhibitor MGCDO103 given either daily or 3x weekly for 14 days every 3 weeks in patients (pts) with advanced solid tumors . " Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings . 23(16S, June 1 Supplement), 2005: 3147 y Kalita et al. "Pharmacodynamic effect of MGCDO 103, an oral isotype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, on HDAC enzyme inhibition and histone acetylation induction in Phase I clinical triáis in patients (pts) with advanced solid tumors or non-Hodgkin ' s lymphoma (NHL)" Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. 23 (16S, Parte I de II, Junio 1 Suplemento), 2005: 9631), un derivado reportado de tiofenilo del inhibidor de benzamida Hdac como se presentó en la 97a. Reunión Anual de la Asociación Americana para Investigación del Cáncer (AACR) en Washington, DC . , en un cartel titulado "Enhanced Isotype-Selectivity and Antiproliferative Activity of Thiofenil Derivatives of BenzamidaHDAC Inhibitors In Human Cáncer Cells," (resumen #4725) , y un inhibidor HDac reportador como se describe en la Patente de E.U.A. 6,541,661; SAHA o vorinostato (CAS RN 149647-78-9); PXD101 o PXD101 o PX 105684 (CAS RN 414864-00-9), CI-994 o tacedinalina (CAS RN 112522-64-2), MS-275 (CAS RN 209783-80-2), o un inhibidor reportado en la O2005/108367. En otras modalidades, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR es un modulador GABA reportado el cual modular la actividad del receptor GABA en el nivel del receptor (por ejemplo, por enlazar directamente a los receptores GABA) , en el nivel de transcripción y/o traducción (por ejemplo, por prevenir la expresión del gen receptor GABA), y/o por otros modos (por ejemplo, por enlazar a un ligando o efector de un receptor GABA, o por modular la actividad de un agente que modula directamente o indirectamente la actividad del receptor GABA) . Los ejemplos no limitantes de los moduladores del receptor GABA-A útiles en los métodos descritos en la presente incluyen los derivados de triazoloftalazina, tales como aquellos descritos en la O 99/25353, y WO/98/04560; análogos de pirazolo-piridazinona triciclicos, tales como aquellos descritos en la WO 99/00391; fenamatos, tal como aquellos descritos en la 5,637,617; derivados de triazolo-piridazina, tales como aquellos descritos en la WO 99/37649, WO 99/37648, y WO 99/37644; derivados de pirazolo-piridina, tales como aquellos descritos en la WO 99/48892; derivados nicotinicos, tales como aquellos descritos en la WO 99/43661 y 5,723,462; muscimol, tiomuscimol, y compuestos descritos en la 3,242,190; baclofen y compuestos descritos en la 3,471,548; faclofeno; quisqualamina; ZAPA; zaleplon; THIP; ácido imidazol-4-acético (IMA) ; (+) -bicuculina; gabalinoleamida; isoguvicaina; ácido 3-aminopropano sulfónico; ácido piperidina -4-sulfónico; 4,5,6, 7-tetrahidro- [5, 4-c] --piridin-3-ol; SR 95531; RU5315; CGP 55845; CGP 35348; FG 8094; SCH 50911; NG2 -73; NGD-96-3; pricrotoxin y otros biciclofosfatos descritos en la Bowery et al., Br. J. Pharmacol . , 57; 435 (1976) . Los ejemplos no limitantes adicionales de los moduladores GABA-A incluyen los compuestos descritos en 6,503, 925; 6,218,547; 6, 399, 604; 6, 646, 124; 6, 515, 140; 6, 451,809; 6, 448, 259; 6,448,246; 6, 423,711; 6,414,147; 6,399, 604; 6, 380,209; 6, 353, 109; 6,297,256; 6, 297, 252; 6,268,496; 6, 211, 365; 6,166, 203; 6, 177, 569; 6, 194, 427; 6, 156, 898; 6, 143, 760; 6, 127, 395; 6, 103, 903; 6, 103, 731; 6,723, 735; 6, 479, 506; 6, 476, 030; 6, 337, 331; 6,730, 676; 6, 730, 681; 6, 828, 322; 6, 872, 720; 6, 699, 859; 6,696,444; 6, 617, 326; 6, 608, 062; 6, 579, 875; 6, 541,484; 6, 500, 828; 6, 355, 798; 6, 333, 336; 6, 319, 924; 6, 303, 605; 6, 303, 597; 6,291, 460; 6,255, 305; 6, 133, 255; 6, 872, 731; 6, 900,215 6, 642, 229; 6, 593, 325; 6, 914, 060; 6, 914, 063; 6, 914, 065 6, 936, 608; 6, 534, 505; 6, 426, 343; 6,313,125 . 6,310,203 6,200, 975; 6, 071, 909; 5, 922, 724; 6, 096, 887; 6, 080, 873 6, 013, 799; 5, 936, 095; 5, 925, 770; 5, 910, 590; 5, 908, 932 5, 849, 927; 5, 840, 888; 5,817,813; 5, 804, 686; 5, 792, 766 5, 750, 702; 5, 744, 603; 5, 744, 602; 5, 723, 62; 5, 696, 260 5, 693, 801; 5, 677, 309; 5, 668, 283; 5, 637, 725; 5, 637, 724 5, 625, 063; 5, 610, 299; 5, 608, 079; 5, 606, 059; 5, 604, 235 5, 585, 490; 5, 510, 480; 5, 484, 944; 5, 473, 073; 5, 463, 054 5, 451, 585; 5, 426, 186, 5, 367, 077; 5, 328, 912 5, 326, 868 5, 312, 822; 5, 306, 819; 5, 286, 860; 5, 266, 698; 5,243, 049 5,216, 159; 5, 212, 310; 5, 185, 446; 5, 185, 446; 5, 182, 290 5, 130, 430; 5, 095, 015; 20050014939; 20040171633; 20050165048 20050165023; 20040259818; y 20040192692. En algunas modalidades, el modulador GABA-A es un modulador selectivo de la subunidad. Los ejemplos no limitantes del modulador GABA-A tienen especificidad para la subunidad alfa 1 que incluye alpidem y zolpidem. Los ejemplos no limitantes del modulador GABA-A tienen especificidad para las subunidades alfa2 y/o alfa3 que incluyen los compuestos descritos en 6,730,681; 6,828,322; 6,872,720; 6,699,859; 6,696,444; 6,617,326; 6,608,062; 6,579,875; 6,541,484; 6,500,828; 6,355,798; 6,333,336; 6,319,924; 6,303,605; 6,303,597; 6,291,460; 6,255,305; 6,133,255; 6,900,215; 6,642,229; 6,593,325; y 6,914,063. Los ejemplos no limitantes del modulador GABA-A tienen especificidad para las subunidades alfa2, alfa3 y/o alfa5 que incluyen los compuestos descritos en 6,730,676 y 6,936,608. Los ejemplos no limitantes de los moduladores GABA-A tienen especificidad para la subunidad alfa5 que incluye los compuestos descritos en 6,534,505; 6,426,343; 6,313,125 ; 6,310,203; 6,200,975 y 6,399,604. Los moduladores GABA-A selectivos de la subunidad no limitante adicional incluyen CL218,872 y los compuestos relacionados descritos en Squires et al., Pharmacol . Biochem. Behav., 10: 825 (1979); y ésteres de ácido beta-carbolina-3-carboxilico descritos en Nielsen et al., Nature, 286: 606 (1980) . En algunas modalidades, el modulador del receptor GABA-A es un modulador alostérico reportado. En diversas modalidades, los moduladores alostéricos modulan uno o más aspectos de la actividad de GABA en el receptor GABA objetivo, tal como la potencia, efecto máximo, afinidad y/o respuestas a otros moduladores GABA. En algunas modalidades, los moduladores alostéricos potencian el efecto de GABA (por ejemplo, moduladores alostéricos positivos) , y/o reducen el efecto de GABA (por ejemplo, agonistas inversos) . Los ejemplos no limitantes de los moduladores de benzodiazepina GABA-A incluyen aiprazolam, bentazepam, bretazenil, bromazepam, brotizolam, cannazepam, clordiazepoxido, clobazam, clonazepam, cinolazepam, clotiazepam, cloxazolam, clozapin, delorazepam, diazepam, dibenzepin, clorazepato de dipotasio, divaplon, estazolam, etil-loflazepat , etizolam, fludiazepam, flumazenil, flunitrazepam, flurazepam 1HC1, flutoprazepam, halazeparn, haloxazolam, imidazenil, cetazolam, lorazepam, loprazolam, lormetazepam, medazepam, metaclazepam, mexozolam, midazolam-HC1, nabanezil, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam-tazepam, oxazolam, pinazepam, prazepam, quazepam, sarmazenil, suriclona, temazepam, tetrazepam, tofisopam, triazolam, zaleplon, zolezepam, Zolpidem, zopiclona, y zopielon . Los ejemplos adicionales no limitantes de los moduladores de benzodiazepina GABA-A incluyen Rol5-4513, CL218872, CGS 8216, CGS 9895, PK 9084, U-93631, beta-CCM, beta-CCB, beta-CCP, Ro 19-8022, CGS 20625, NNC 14-0590, Ru 33-203, 5-amino-l-bromouracilo, GYKI-52322, FG 8205, Ro 19-4603, ZG-63, RWJ46771, SX-3228, y L-655,078; NNC 14-0578, NNC 14-8198, y compuestos adicionales descritos en Wong et al., Eur J Pharmacol 209: 319-325 (1995); Y-23684 y compuestos adicionales en Yasumatsu et al . , Br J Pharmacol 111: 1170-1178 (1994); y compuestos descritos en la Patente de E.U.A. 4, 513, 135. Los ejemplos no limitantes de los moduladores GABA-A derivados de barbiturato o ácido barbitúrico incluyen fenobarbital , pentobarbital , pentobarbitona, primidona, barbexaclon, ácido dipropil barbitúrico, eunarcon, hexobarbital, merfobarbital, metohexital, Na-metohexital, 2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, 5) -pirimidintrion, secbutabarbital y/o tiopental. Los ejemplos no limitantes de los moduladores GABA-A neuroesteroides incluyen alfaxalona, alotetrahidrodeoxicorticosterona, tetrahidrodeoxicorticosterona, estrógeno, 3-beta-hidroxiandrost-5-en-17-on-3-sulfato de progesterona, dehidroepianrosterona, eltanolona, etinilestradiol , 5-pregnen-3-beta-ol-20 on-sulfato, 5a-pregnan-3a-ol-20-ona (5PG) , alopregnanolona, pregnanolona, y derivados esteroides y metabolitos descritos en 5,939/545, 5,925,630, 6,277,838, 6,143,736, RE35,517, 5,925,630, 5,591,733, 5,232,917, 20050176976, WO 96116076, WO 98/05337, WO 95/21617, O 94/27608, WO 93/18053, WO 93/05786, WO 93/03732, , WO 91116897, EP01038880, y Han et al., J. Med. Chem., 36, 3956-3967 (1993), Anderson et al., J. Med. Chem., 40, 1668-1681 (1997), Hogenkamp et al., J. Med. Chem., 40, 61-72 (1997), Upasani et al., J. Med. Chem., 40, 73-84 (1997), Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986), Harrison et al., J. Pharmacol. Exp . Ther. 241:346-353 (1987), Gee et al., Eur. J. Pharmacol., 136:419-423 (1987) and Birtran et al., Brain Res., 561, 157-161 (1991) . Los ejemplos no limitantes de los moduladores beta-carbolina GABA-A incluyen abecarnilo, 3, -dihidro-beta- carbolina, gedocarnil, ácido l-metil-l-vinil-2 , 3, 4-trihidro-beta-carbolina-3-carboxílico, 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-beta-carbolina, ácido N-BOC-L-1, 2,3, 4-tetrahidro-beta-carbolina-3-carboxilico, triptolina, pinolina, metoxiharmalan, tetrahidro-beta-carbolina (THBC) , 1-metil-THBC, 6-metoxi-THBC, 6-hidroxi-THBC, 6-metoxiharmalan, norharman, 3,4-dihidro-beta-carbolina, y compuestos descritos en Nielsen et al., Nature, 286: 606 (1980) . En algunas modalidades, el modulador GABA modula la actividad del receptor GABA-B . Los ejemplos no limitantes de los moduladores del receptor GABA-B reportados útiles en los métodos descritos en la presente incluyen CGP36742; CGP-64213; CGP 56999A; CGP 54433A; CGP 36742; SCH 50911; CGP 7930; CGP 13501; baclofen y compuestos descritos en 3,471,548; saclofen; faclofen; 2-hidroxisaclofen; SKF 97541; CGP 35348 y compuestos relacionados descritos en Olpe, et al, Eur. J. Pharmacol., 187, 27 (1990); derivados de ácido fosfinico descritos en Hills, et al, Br . J. Pharmacol., 102, pp. 5-6 (1991); y compuestos descrito en 4,656,298, 5,929,236, EP0463969, EP 0356128, Kaupmann et al., Nature 368: 239 (1997), Karla et al., J Med Chem., 42(11): 2053-9 (1992), Ansar et al., Therapie, 54(5): 651-8 (1999), and Castelli et al., Eur J Pharmacol., 446 (1-3): 1-5 (2002). En algunas modalidades, el modulador GABA modula la actividad del receptor GABA-C . Los ejemplos no limitantes de los moduladores del receptor GABA-C reportados útiles en los métodos descritos en la presente incluyen ácido cis-aminocrotónico (CACA); ácido 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridina-4-il metil fosfinico (TPMPA) y compuestos relacionados tales como P4MPA, PPA y SEPI; 2-metil-TACA; (+/-) -TAMP; muscimol y compuestos descritos en 3,242,190; ZAPA; THIP y análogos relacionados, tales como aza-THIP; pricotroxin; ácido imidazol-4-acético (IMA); y CGP36742. En algunas modalidades, el modulador GABA modula la actividad de la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) . En algunas modalidades, el modulador GABA modula la transaminasa GABA (GTA) . Los ejemplos no limitantes de los moduladores GTA incluyen la vigabatrina análoga de GABA y los compuestos descritos en 3,960,927. En algunas modalidades, el modulador GABA modula la reabsorción y/o transporte de GABA de las regiones extracelulares . En otras modalidades, el modulador GABA modula la actividad de los transportadores GABA, GAT-1, GAT-2, GAT-3 y/o BGT-1. Los ejemplos no limitantes de la reabsorción GABA y/o moduladores de transporte incluyen ácido nipecotico y derivados relacionados, tales como CI 966; SKF 89976A; TACA; stiripentol; inhibidores de tiagabina y GAT-I descritos en 5,010,090; ácido (R) -1- (4, 4-difenil-3-butenil ) -3-piperidinacarboxílico y compuestos relacionados descritos en 4,383,999; ácido (R) -1- [4, 4-bis (3-metil-2-tienil) -3-butenil] - 3-piperidinacarboxílico y compuestos relacionados descritos en Anderson et al., J. Med. Chem. 36, (1993) 1716-1725; guvacina y compuestos relacionados descritos en Krogsgaard-Larsen, Molecular & Cellular Biochemistry 31, 105-121 (1980); inhibidores GAT-4 descritos en 6,071,932; y compuestos descritos en 6,906,177 and Ali, F. E., et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660. Métodos para detectar los inhibidores de reabsorción GABA son conocidos en el arte y se describen, por ejemplo, en 6,906,177; 6,225,115; 4,383,999; Ali, F. E., et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660. En algunas modalidades, el modulador GABA es la benzodiazepina clonazepam, la cual se describe, por ejemplo, en 3,121,076 y 3,116,203; la benzodiazepina diazepam, la cual se describe, por ejemplo, en 3,371,085; 3,109,843; y 3,136,815; midazolam derivados de diazepam de corta duración, el cual se describe, por ejemplo, en 4, 280, 957; la imidazodiazepina flumazenilo, la cual se describe, por ejemplo, en 4,316,839; la benzodiazepina lorazepam se describe, por ejemplo, en 3,296,249; la benzodiazepina L-655708, la cual se describe, por ejemplo, en Quirk et al. Neuropharmacology 1996, 35, 1331; Sur et al. Mol. Pharmacol . 1998, 54, 928; and Sur et al. Brain Res. 1999, 822, 265; la benzodiazepina gabitril; zopiclon, los cuales enlazan el sitio benzodiazepina en los receptores GABA-A, y se describen en, por ejemplo, en 3,862,149 y 4,220,646.; el indiplon potenciador GABA-A como se describe, por ejemplo, en Foster et al., J Pharmacol Exp Ther., 311(2): 547-59 (2004), 4,521,422 y 4,900,836; Zolpidem, descrito, por ejemplo, en 4,794,185 y EP50563; zaleplon, descrito, por ejemplo, en 4,626,538; abecarnil, descrito, por ejemplo, en Stephens et al., J Pharmacol Exp Ther. , 253 (1) : 334-43 (1990); la isoguvacina agonista GABA-A, la cual se describe, por ejemplo, en Chebib et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999, 26, 937-940; Leinekugel et al. J. Physiol. 1995, 487, 319-29; and White et al., J. Neurochem. 1983, 40(6), 1701-8; el gaboxadol agonista GABA-A (THIP) , el cual se describe, por ejemplo, en 4,278,676 y Krogsgaard-Larsen, Acta. Chem. Scand. 1977, 31, 584; el muscimol agonista GABA-A, el cual se describe, por ejemplo, en 3,242,190 y 3,397,209; el beta-CCP agonistas GABA-A inverso, el cual se describe, por ejemplo, en Nielsen et al., J. Neurochem., 36(1): 276-85 (1981); el riluzol potenciador GABA-A, el cual se describe, por ejemplo, en 4,370,338 y EP 50,551; el agonista GABA-B y antagonista GABA-C SKF 97541, el cual se describe, por ejemplo, en Froestl et al., J.Med.Chem. 38 3297 (1995); Hoskison et al., Neurosci. Lett. 2004, 365(1), 48-53 and Hue et al., J. Insect Physiol. 1997, 43(12), 1125-1131; el baclofen agonista GABA-B, el cual se describe, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. 3,471,548; el ácido cis-4-aminocrotonico agonista GABA-C (CACA) , el cual se describe, por ejemplo, en Ulloor et al. J. Neurophysiol . 2004, 91(4), 1822-31; el faclofeno antagonista GABA-A, el cual se describe, por ejemplo, en Kerr et al. Brain Res. 1987, 405, 150; Karlsson et al. Eur. J Pharmacol . 1988, 148, 485; and Hasuo, Gallagher Neurosci. Lett. 1988, 86, 77; el SR 95531 antagonista GABA-A, el cual se describe, por ejemplo, en Stell et al. J. Neurosci. 2002, 22(10), RC223; Wermuth et al., J. Med. Chem. 30 239 (1987); and Luddens and Korpi, J. Neurosci. 15: 6957 (1995); la bicuculina antagonista GABA-A, el cual se describe, por ejemplo, en Groenewoud, J. Chem. Soc. 1936, 199; Olsen et al., Brain Res. 102: 283 (1976) y Haworth et al. Nature 1950, 165, 529; el CGP 35348 antagonista GABA-B, el cual se describe, por ejemplo, en Olpe et al. Eur. J. Pharmacol. 1990, 187, 27; Hao et al. Neurosci. Lett. 1994, 182, 299; and Froestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127; el CGP 46381 antagonista GABA-B, el cual se describe, por ejemplo, en Lingenhoehl, Pharmacol. Comm. 1993, 3, 49; el CGP 52432 antagonista GABA-B, el cual , se describe, por ejemplo, en Lanza et al. Eur. J. Pharmacol. 1993, 237, 191; Froestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127; Bonanno et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 362, 143; and Libri et al. Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1998, 358, 168; el CGP 54626 antagonista GABA-B, el cual se describe, por ejemplo, en Brugger et al. Eur. J. Pharmacol. 1993, 235, 153; Froestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127; and Kaupmann et al. Nature 1998, 396, 683; el CGP 55845 antagonista GABA-B selectivo, el cual es un antagonista receptor GABA descrito, por ejemplo, en Davies et al. Neuropharmacology 1993, 32, 1071; Froestl et al. Pharmacol . Rev. Comm. 1996, 8, 127; and Deisz Neuroscience 1999, 93, 1241; el Saclofen antagonista GABA-B selectivo, el cual se describe, por ejemplo, en Bowery, TiPS, 1989, 10, 401; and Kerr et al. Neurosci Lett. 1988; 92(1): 92-6; el 2-hidroxisaclofen antagonista GABA-B, el cual se describe, por ejemplo, en Kerr et al. Neurosci. Lett. 1988, 92, 92; and Curtís et al. Neurosci. Lett. 1988, 92, 97; el SCH 50,911 antagonista GABA-B, el cual se describe, por ejemplo, en Carruthers et al., Bioorg Med Chem Lett 8: 3059-3064 (1998); Bolser et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 274, 1393; Hosford et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 274, 1399; and Ong et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 362, 35; el TPMPA antagonista GABA-C selectivo, el cual se describe, por ejemplo, en Schlicker et al., Brain Res. Bull. 2004, 63(2), 91-7; Murata et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 2073 (1996); and Ragozzino et al., Mol. Pharmacol. 50: 1024 (1996); un derivado GABÁ, tal como ácido Pregabalin [(S)-(+)-3-isobutilgaba] o gabapentin [ 1- (aminometil ) ciclohexano acético] . El Gabapentin se describe, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. 4,024,175; el progabide agonista GABA soluble lípido, el cual se metaboliza in vivo en GABA y/o derivados GABA farmacéuticamente activos in vivo. El Progabide se describe, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. 4,094,992 y 4,361,583; la inhibidor GAT1 Tiagabina, el cual se describe, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. 5,010,090 y Andersen et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1716; el inhibidor de transaminasa GABA de ácido valproico, ácido (2-propilpentanoico o ácido dispropilacético) , el cual se describe, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. 4,699,927 y Carraz et al., Therapie, 1965, 20, 419; el inhibidor de transaminasa GABA vigabatrin, el cual se describe, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. 3,960,927; o topiramato, el cual se describe, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. 4,513,006. Adicionalmente, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un agente sensibilizante neurogénico que es un agente anti-epiléptico reportado. Los ejemplos no limitantes de tales agentes incluyen carbamazepina o tegretol (CAS RN 298-46-4), clonazepam (CAS RN 1622-61-3), BPA o 3- (p-boronofenil) alanina (CAS RN 90580-64-6), gabapentin o neurontin (CAS RN 60142-96-3), fenitoin (CAS RN 57-41-0), topiramato, lamotrigina o lamictal (CAS RN 84057-84-1) , fenobarbital (CAS RN 50-06-6), oxcarbazepina (CAS RN 28721-07-5), primidona (CAS RN 125-33-7), etosuximida (CAS RN 77-67-8), levetiracetam (CAS RN 102767-28-2), zonisamida, tiagabina (CAS RN 115103-54-3) , depakote o divalproex de sodio (CAS RN 76584-70-8), felbamato (canal de Na y antagonista del receptor N DA) , o pregabalina (CAS RN 148553- 50-8) . En modalidades adicionales, el agente sensibilizante neurogénico puede ser un modulador directo o indirecto de los receptores de dopamina. Los ejemplos no limitantes de tales agentes incluyen los agonistas de dopamina indirectos, metilfenidato (CAS RN 113-45-1) o clorohidrato de metilfenidato (también conocido como Ritalin® CAS RN 298-59-9) , amfetamina (CAS RN 300-62-9) y metamfetamina (CAS RN 537-46-2), y agonistas de dopamina dirigidos, sumanirol (CAS RN 179386-43-7), roprinirol (CAS RN 91374-21-9), y rotigotina (CAS RN 99755-59-6) . Los ejemplos no limitantes adicionales incluyen 7-OH-DPAT, quinpirol, haloperidol, o clozapina. Los ejemplos no limitantes adicionales incluyen bromocriptina (CAS RN 25614-03-3), adrogolide (CAS RN 171752-56-0), pramipexol (CAS RN 104632-26-0), ropinirol (CAS RN 91374-21-9), apomorfina (CAS RN 58-00-4) o clorohidrato de apomorfina (CAS RN 314-19-2), lisuride (CAS RN 18016-80-3), clorohidrato de sibenadet o viozan (CAS RN 154189-24-9), L-DOPA o levodopa (CAS RN 59-92-7), melevodopa (CAS RN 7101-51-1), etilevodopa (CAS RN 37178-37-3), clorohidrato de talipexol (CAS RN 36085-73-1) o talipexol (CAS RN 101626-70-4), nolomirol (CAS RN 90060-42-7), quinelorano (CAS RN 97466-90-5), pergolide (CAS RN 66104-22-1), fenoldopam (CAS RN 67227-56-9), carmoxirol (CAS RN 98323-83-2), terguride (CAS RN 37686-84-3), cabergolina (CAS RN 81409-90-7), quinagolide (CAS RN 87056-78-8) o clorohidrato de quinagolide (CAS RN 94424-50-7), sumanirol, docarpamina (CAS RN 74639-40-0), SLV-308 ó 2 (3H) -benzoxazolona, monoclorohidrato de 7- (4-metil-l-piperazinilo) (CAS RN 269718-83-4), aripiprazol (CAS RN 129722-12-9) , bifeprunox, dimesilato de lisdexamfetamina (CAS RN 608137-33-3), safinamida (CAS RN 133865-89-1), o aderal o amfetamina (CAS RN 300-62-9) . En modalidades adicionales, el agente neurogénico usado en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador del canal de sodio y calcio dual reportado. Los ejemplos no limitantes de tales agentes incluyen safinamida y zonisamida. Los ejemplos no limitantes adicionales incluyen enecadina (CAS RN 259525-01-4), levosemotiadil (CAS RN 116476-16-5), bisaramil (CAS RN 89194-77-4), SL-34.0829 (ver Patente de E.U.A. 6,897,305), lifarizina (CAS RN 119514-66-8), JTV-519 monoclorohidrato de (4- [3- (4-bencilpiperidin-l-il) propionil] -7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina) , y delapril.

En modalidades adicionales, el agente neurogénico en uso en combinación con un agente 5HTR puede ser un antagonista del canal de calcio reportado tal como amlodipino (CAS RN 88150-42-9) o amlodipino maleato (CAS RN 88150-47-4), nifedipina (CAS RN 21829-25- 4), MEM-1003 (CAS RN ver Rose et al. "Efficacy of MEM 1003, a novel calcium channel blocker, in delay and trace eyeblink conditioning. in older rabbits." Neurobiol Aging. 2006 16 abril; [Epub ahead of print] ) , isradipina (CAS RN 75695-93-1), felodipina (CAS RN 72509-76-3; ácido 3, 5-piridinadicarboxílico, 1 , 4-dihidro-4- (2 , 3-diclorofenil) -2, 6-dimetil-, etil metil éster) o felodipina (CAS RN 86189-69-7; ácido 3 , 5-Piridinadicarboxílico , 4- (2, 3-diclorofenil) -1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-, etil metil éster, (+-)-), lemildipina (CAS RN 125729-29-5 ó 94739-29-4), clevidipina (CAS RN 166432-28-6 ó 167221-71-8), verapamil (CAS RN 52-53-9), ziconotida (CAS RN 107452-89-1), maleato de monatepil (CAS RN 132046-06-1), manidipina (CAS RN 89226-50-6), furnidipina (CAS RN 138661-03-7), nitrendipina (CAS RN 39562-70-4), loperamida (CAS RN 53179-11-6), amiodarona (CAS RN 1951-25-3), bepridil (CAS RN 64706-54-3), diltiazem (CAS RN 42399-41-7), nimodipina (CAS RN 66085-59-4), lamotrigina, cinarizina (CAS RN 298-57-7), lacipidina (CAS RN 103890-78-4), nilvadipina (CAS RN 75530-68-6), dotarizina (CAS RN 84625-59-2), cilnidipina (CAS RN 132203-70-4), oxodipina (CAS RN 90729-41-2), aranidipina (CAS RN 86780-90-7), anipamil (CAS RN 83200-10-6), ipenoxazona (CAS RN 104454-71-9)', clorohidrato de efonidipina o NZ 105 (CAS RN 111011-53-1) o efonidipina (CAS RN 111011-63-3), temiverina (CAS RN 173324-94-2), pranidipina (CAS RN 99522-79-9), dopropidil (CAS RN 79700-61-1), lercanidipina (CAS RN 100427-26-7), terodilina (CAS RN 15793-40-5), fantofarona (CAS RN 114432-13-2), azelnidipina (CAS RN 123524-52-7), mibefradil (CAS RN 116644-53-2) o diclorohidrato de mibefradilo (CAS RN 116666-63-8), SB-237376 (ver Xu et al. "Electrophysiologic effects of SB-237376: a new antiarrhythmic compound with dual potassium and calcium channel blocking action." J Cardiovasc Pharmacol . 2003 41 (3) : 414-21) , BRL-32872 (CAS RN 113241-47-7), S-2150 (ver Ishibashi ¦ et al. "Pharmacodynamics of S-2150, a simultaneous calcium-blocking and alpha 1-inhibiting antihypertensive drug, in rats." J Pharm Pharmacol. 2000 52 (3) :273-80) , nisoldipina (CAS RN 63675-72-9), semotiadil (CAS RN 116476-13-2), palonidipina (CAS RN 96515-73-0) o clorohidrato de palonidipina (CAS RN 96515-74-1), SL-87.0495 (ver Patente de E.U.A 6,897,305), YM430 ( ( ( (S) -2-hidroxi-3-fenoxipropil ) amino) butil metil 2 , 6-dimetil- ( (S) -4- (m-nitrofenil) ) -1, 4-dihidropiridin-3, 5-dicarboxilato) , barnidipina (CAS RN 104713-75-9), y AM336 o CVID (ver Adams et al. "Omega-Conotoxin CVID Inhibits a Pharmacologically Distinct Voltage-sensitive Calcium Channel Associated with Transmitter Reléase from Preganglionic Nerve Termináis" J. Biol. Chem., 278 ( 6) : 4057-4062 , 2003). Un ejemplo adicional no limitativo es NMED-160. En otras modalidades, el agente neurogénico usado en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de un receptor de melatonin. Los ejemplos no limitativos de tales moduladores incluyen la melatonina de los agonistas del receptor de melatonina, LY-156735 (CAS RN 118702-11-7), agomelatina (CAS RN 138112-76-2), 6- cloromelatonina (CAS RN 63762-74-3), ramelteon (CAS RN 196597-26-9), 2-Metil-6, 7-dicloromelatonin (CAS RN 104513-29-3), y L 23 (CAS RN 108929-03-9). En todavía modalidades adicionales, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de un receptor de melanocortina . Ejemplos no limitativos de tales agentes incluyen agonistas del receptor de melanocortina seleccionados de melanotan II (CAS RN 121062-08-6), PT-141 o bremelanotida (CAS RN 189691-06-3), HP-228 (ver Getting et al. "The melanocortin peptide HP228 displays protective effects in acute models of inflammation and organ damage . " Eur J Pharmacol. 2006 24 de enero), o AP214 de Action Pharma A/S. Las modalidades adicionales incluyen una combinación de un agente 5HTR y un modulador reportero de función de angiotensina II, tal como en un receptor de angiotensina II. En algunas modalidades, el agente sensibilizante neurogénico usado con un agente 5HTR puede ser un inhibidor reportero de una angiotensina que convierte la enzima (ACE) , o un inhibidor de renina tal como alisquerina. Ejemplos no limitativos de tales inhibidores reporteros incluyen un agente que contiene sulfhidrilo (o que contiene mercapto) , tal como alacepril, captopril (Capoten®) , fentiapril, pivopril, pivalopril, o zofenopril; un agente que contiene dicarboxilato, tal como enalapril (Vasotec® o Renitec®) o enalaprilat, ramipril (Altace® o Tritace® o Ramace®) , quinapril (Accupril®) o clorohidrato de quinapril, perindopril (Coversyl®) o perindopril erbumina (Aceon®) , lisinopril (Lisodur® o Prinivil® o Zestril®) ; un agente que contiene fosfonato (o que contiene fosfato) , tal como fosinopril (Monopril®) , fosinoprilat , fosinopril sodio (CAS RN 88889-14-9) , benazepril (Lotensin®) o clorohidrato de benazepril, clorohidrato de imidapril o imidapril, moexipril (Univasc®) , o trandolapril (Mavik®) . En otras modalidades, un · modulador se administra en la forma de un éster que aumenta la biodisponibilidad a la administración por via oral con conversión posterior en metabolitos con mayor actividad. Las modalidades adicionales incluyen entidades de modulación de angiotensina II reportero que se presentan naturalmente, tal como casocininas y lactocininas (productos en descomposición de caseína y de suero de leche) que se pueden administrar como tal para evitar la necesidad para su formación durante la digestión. Modalidades no limitativas adicionales de antagonistas del receptor de angiotensina reportero incluyen candesartan (Atacand® o Ratacand®, 139481- 59-7) o candesartan cilexetilo; eprosartan (Teveten®) o eprosartan mesilato; irbesartan (Aprovel® o Karvea® o Avapro®) ; losartan (Cozaar® o Hyzaar®) olmesartan (Benicar®, CAS RN 144689-24-7) o olmesartan medoxomil (CAS RN 144689-63- 4); telmisartan (Micardis® o Pritor®) ; o valsartan (Diovan®) .

Los ejemplos no limitativos adicionales de un modulador de angiotensina reportero que se puede usar en una combinación incluyen nateglinida o starlix (CAS RN 105816-04-4); tasosartan o su enoltasosartan de metabolito; omapatrilat (CAS RN 167305-00-2); o una combinación de nateglinida y valsartan, amoldipina y benazepril (Lotrel 10-40 o Lotrel 5-40), o delapril y manidipina (CHF 1521). Adicionalmente, el agente usado en combinación con un agente 5HTR puede ser un compuesto reportero (o "modulador de monoamina") que modula la neurotransmisión mediada por uno o más neurotransmisores de monoamina (se refiere en la presente como "monoaminas" ) u otras aminas biogénicas, tal como rastros de aminas (TAs) como un ejemplo no limitativo. TAs son endógenos, aminas SNC-activas que se relacionan estructuralmente a aminas biogénicas clásicas (por ejemplo, norepinefriña, dopamina (4- (2-aminoetil ) benceno-1 , 2-diol ) , y/o serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) , o un metabolito, precursor, profármaco, o análogo del mismo. Los métodos de la descripción asi incluyen administración de uno o más TAs reporteros en una combinación con un agente 5HTR. Moduladores del receptor de monoamina activa SNC adicionales son bien conocidos en la ténica, y se describen, por ejemplo, en the Merck Index, 12va Ed. (1996) . Ciertos productos alimenticios, por ejemplo, chocolates, quesos, y vinos, pueden también proporcionar una fuente dietética importante de TAs y/o compuestos relacionados con TA. Los ejemplos no limitativos de TAs de mamíferos útiles como factores constitutivos incluyen, pero no se limitan a, triptamina, p-tiramina, m-tiramina, octopamina, sinefrina o ß-feniletilamina (ß-???) . Compuestos relacionados con TA útiles adicionales incluyen, pero no se limitan a, 5-hidroxitriptamina, anfetamina, bufotenina, 5-metoxitriptamina, dihidrometoxitriptamina, fenilefrina, o un metabolito, precursor, profármaco, o análogo del mismo. En algunas modalidades, el factor constitutivo es una amina biogénica o un ligando de un receptor (TAAR) asociado con rastros de amina, y/o un agente que medía uno o más efectos biológicos de un TA. Los TA se han mostrado que se enlazan a y activan un número de receptores únicos, llamados TAARs, que comprenden una familia de receptores acoplados a proteína G (TAAR1-TAAR9) con homología a receptores de amina biogénica clásica. Por ejemplo, TAAR1 se activa por ambos tiramina y ß-???. Así modalidades no limitativas incluyen métodos y composiciones de combinación en donde el factor constitutivo es ß-???, el cual se ha identificado como que tiene un papel de neuromodulador importante- en el SNC de mamífero y se encuentra en niveles relativamente altos en el hipocampo (por ejemplo, Taga et al., Biomed Chromatogr., 3(3): 118-20 (1989) ) ; un metabolito, profármaco, precursor, u otro análogo de ß-???, tal como la L-fenilalanina del precursor ß-???, el ácido ß-fenilacético del metabolito ß-??? ( ß-???) , o los análogos ß-??? de metilfenidato, anfetamina, y compuestos relacionados . La mayoría de las TA y monoaminas tienen una corta vida media (por ejemplo, menos de alrededor de 30 s) debido, por ejemplo, a su rápido metabolismo extracelular. Así, las modalidades de la descripción incluyen el uso de un "modulador metabólico" de monoamina, que aumenta la concentración estracelular de una o más monoaminas al inhibir metabolismo de monoamina, En algunas modalidades, el modulador metabólico es un inhibidor de la enzima monoamina oxidasa (MAO) , que cataliza la descomposición extracelular de monoaminas en especies inactivas. Las isoformas MAO-A y/o MAO-B proporcionan la mayor trayectoria para el metabolismo TA. Así, en algunas modalidades, noveles TA se regulan al modular la actividad de MAO-A y/o MAO-B. Por ejemplo, en algunas modalidades, niveles TA endógenos se incrementan (y señalización TA es mayor) al administrar un inhibidor de MAO-A y/o MAO-B, en combinación con un agente 5HTR como se describe en la presente. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) incluyen inhibidores reporteros de la isoforma MAO-A, que preferentemente deaminatos 5-hidroxitriptamina (serotonina) (5-HT) y norepinefriña (NE) , y/o la isoforma MAO-B, que preferentemente deaminatos feniletilamina (PEA) y bencilamina (ambos MAO-A y MAO-B metabolizan la Dopamina (DA) ) . En diversas modalidades, inhibidores MAO pueden ser irreversibles or reversibles (por ejemplo, inhibidores reversibles de MAO-A (RIMA) ) , y pueden tener diferentes potencias contra MAO-A y/o MAO-B (por ejemplo, inhibidores dobles no selectivos o inhibidores selectivos de isoforma) . Ejemplos no limitativos de inhibidores MAO útiles en métodos descritos en la presente incluyen clorgilina, L-deprenilo, isocarboxazid (Marplan®) , ayahuasca, nialamida, iproniazida, iproclozida, moclobemida (Aurorix®) , fenelzina (Nardil®) , tranilcipromina (Parnate®) (el congenérico de fenelzina) , toloxatona, levo-deprenilo (Selegiline®) , harmala, RIMAs (por ejemplo, moclobemida, descritos en Da Prada et al., J Pharmacol Exp Ther 248: 400-414 (1989); brofaromina; y befioxatona, descritos en Curet et al . , J Affect Disord 51: 287-303 (1998)), lazabemida (Ro 19 6327), descrita en Ann . Neurol., 40(1): 99-107 (1996), y SL25.1131, descrita en Aubin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 1171-1182 (2004). En modalidades adicionales, el modulador de monoamina es un "inhibidor de absorción," que aumenta los niveles de monoamina extracelular al inhibir el transporte de monoaminas fuera de la hendidura sináptica y/u otras regiones extracelulares . En algunas modalidades, el modulador de monoamina es un inhibidor de absorción de monoamina, que puden selectivamente/preferentemente inhibiir la absorción de una o más monoaminas relativa a una o más de otras monoaminas El término "inhibidores de absorción" incluyen compuestos que inhiben el transporte de monoaminas (por ejemplo, inhibidores de absorción) y/o el enlace de substratos de monoamina (por ejemplo, bloqueadores de absorción) por proteínas transportadoras (por ejemplo, el transportador de dopamina (DAT) , el transportador NE (NET) , el transportador 5-HT (SERT) , y/o el transportador extraneuronal de monoamina (EMT) ) y/u otras moléculas que medían en la eliminación de monoaminas extracelulares . Los inhibidores de absorción de monoamina se clasifican generalmente de acuerdo con sus potencias con respecto a monoaminas particulares, como se describe, por ejemplo, en Koe, J. Pharmacol. Exp. Ther. 199: 649-661 (1976). Sin embargo, referencias a compuestos como siendo activos contra una o más monoaminas no se pretende que sean exhaustivas o incluyendo de las monoaminas moduladas in vivo, sino más bien como una guía general para el médico experto en la selección de compuestos para usar en métodos terapéuticos proporcionados en la presente. En modalidades relativas a un modulador de amina biogénica usado en una combinación o método con un agente 5HTR como se describe en la presente, el modulador puede ser (i) una norepinefrina y inhibidor de reabsorción de dopamina, tal como bupropion (descrito, por ejemplo, en Patente de E.U.A. 3,819,706 y 3,885,046), o (S, S) -hidroxibupropion (descrito, por ejemplo, en Patente de E.U.A. 6,342,496); (ii) inhibidores de reabsorción de dopamina selectivos, tales como medifoxamina, amineptina (descritos, por ejemplo, en Patente de E.U.A. 3,758,528 y 3,821,249), GBR12909, GBR12783 y GBR13069, descritos en Andersen, Eur J Pharmacol, 166:493-504 (1989); o (iii) un "liberador" de monoamina que estimula la liberación de monoaminas, tal como aminas biogénicas de sitios presinápticos , por ejemplo, al modular receptores presinápticos (por ejemplo, autoreceptores , heteroreceptores ) , que modulan los empaques (por ejemplo, formación vesicular) y/o liberación (por ejemplo, fusión y liberación vesicular) de monoaminas, y/o de otra manera modular liberación de monoamina. Ventajosamente, liberadores de monoamina proporcionan un método para aumentar niveles de una o más monoaminas dentro de la hendidura sináptica u otra región extracelular independientemente de la actividad de la neurona presináptica . Los liberadores de monoamina útiles en combinaciones proporcionados en la presente incluyen fenfluramina o p-cloroanfetamina (PCA) o la dopamina, norepinefriña, y serotonina que libera compuesto de amineptina (descrito, por ejemplo, en Patente de E.U.A. 3,758,528 y 3,821,249). El agente usado con un agente 5HTR puede ser un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) reportero. En algunas modalidades, un inhibidor reportero de actividad PDE incluye un inhibidor de un PDE especifico de cAMP . Ejemplos no limitativos de inhibidores PDE específicos de cAMP útiles en los métodos descritos en la presente incluyen una pirrolidinona, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 5,665,754, US20040152754 o US20040023945; una quinazolineona, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,747,035 o 6,828,315, WO 97/49702 o O 97/42174; un derivado de xantina; una fenilpiridina, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,410,547 o 6,090,817, o WO 97/22585; un derivado de diazepina, tal como un compuesto descrito en WO 97/36905; un derivado de oxima, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 5,693,659 o WO 96/00215; una naftiridina, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,817,670, 6,740,662, 6,136,821, 6,331,548, 6,297,248, 6,541,480, 6,642,250, o 6,900,205, o Trifilieff et al., Pharmacology, 301(1): 241-248 (2002), o Hersperger et al., J Med Chem., 43(4): 675-82 (2000); un benzofurano, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,902,824, 6,211,203, 6,514,996, 6,716,987, 6,376,535, 6,080,782, o 6,054,475, o EP 819688, EP685479, o Perrier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 323-326 (1999); una fenantridina, tal como la que se describe en las Patentes de E.U.A. 6,191,138, 6,121,279, o 6,127,378; un benzoxazol, tal como el que se describe en Patente de E.U.A. 6,166,041 o 6,376,485; un derivado de purina, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,228,859; una benzamida, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 5,981,527 o 5,712,298, o WO95/01338, O 97/48697 o Ashton et al., J. Med Chem 37: 1696-1703 (1994); un compuesto de fenilo substituido, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,297,264, 5,866,593,65 5,859,034, 6,245,774, 6,197,792, 6,080,790, 6,077,854, 5,962,483, 5,674,880, 5,786,354, 5,739,144, 5,776,958, 5,798,373, 5,891,896, 5,849,770, 5,550,137, 5,340,827, 5,780,478, 5,780,477, o 5,633,257, o WO 95/35283; un compuesto de bifenilo substituido, tal como el que se describe en Patente de E.U.A. 5,877,190; o una quinilinona, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,800,625 o WO 98/14432. Ejemplos no limitativos adicionales de inhibidores PDE específicos de cAMP reporteros útiles en métodos descritos en la presente incluyen un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,818,651, 6,737,436, 6,613,778, 6,617,357, 6,146,876, 6, 838, 559, 6, 884, 800, 6, 716, 987, 6, 514, 996, 6, 376, 535, 6, 740, 655, 6, 559, 168, 6, 069, 151, 6, 365, 585, 6, 313, 116, 6, 245, 774, 6, 011, 037, 6, 127, 363, 6, 303, 789, 6, 316, 472, 6, 348, 602, 6, 331, 543, 6, 333, 354, 5, 491, 147, 5, 608, 070, 5, 622, 977, 5,580,888, 6, 680, 336, 6, 569, 890, 6, 569, 885, 6, 500, 856, 6,486, 186, 6,458,787, 6, 455, 562, 6, 444, 671, 6, 423, 710, 6, 376, 489, 6, 372, 777, 6, 362, 213, 6, 313,156, 6, 294, 561, 6,258,843, 6,258, 833, 6, 121, 279, 6, 043, 263, RE38, 624, 6,297,257, 6,251, 923, 6, 613, 794, 6, 407, 108, 6, 107,295, 6, 103, 718, 6, 479,494, 6, 602, 890, 6, 545, 158, 6, 545, 025, 6,498, 160, 6,743, 802, 6, 787, 554, 6, 828, 333, 6,869, 945, 6, 894, 041, 6, 924, 292, 6, 949, 573, 6, 953, 810, 6, 156, 753, 5, 972, 927, 5, 962, 492, 5, 814, 651, 5, 723, 60, 5,716, 967, 5, 686, 434, 5,502, 072, 5,116, 837, 5, 091,431; 4, 670, 434; 4, 490, 371; 5, 710, 160, 5,710,170, 6, 384,236, o 3, 941, 785, o US20050119225, US20050026913, US20050059686, US20040138279, US20050222138, US20040214843, US20040106631 , US 20030045557, US 20020198198, US20030162802 , US20030092908, US 20030104974, US20030100571, 20030092721, US20050148604 , O 99/65880, WO 00/26201, WO 98/06704, WO 00/59890, WO9907704, W09422852, WO 98/20007, WO 02/096423, WO 98/18796, WO 98/02440, WO 02/096463, WO 97/44337, WO 97/44036, WO 97/44322, EP 0763534, Aoki et al., J Pharmacol Exp Ther., 295(1): 255-60 (2000), Del Piaz et al., Eur. J. Med. Chem., 35; 463-480 (2000), or Barnette et al., Pharmacol. Rev. Commun . 8: 65-73 (1997) . En algunas modalidades, el inhibidor PDE especifico de cAMP reportero es cilomilast (SB-207499); filaminast; tibenelast (LY-186655) ; ibudilast; piclamilast (RP 73401); doxofillina; cipamfillina (HEP-688) ; atizoram (CP-80633) ; teofillina; isobutilmetilxantina; mesopram (ZK-117137) ; zardaverina; vinpocetina; rolipram (ZK-62711); arofillina (LAS-31025) ;. roflumilast (BY-217) ; pumafentrin (BY-343) ; denbufillina; EHNA; milrinona; siguazodan; zaprinast; tolafentrina; Isbufillina; IBMX; 1C-485; difillina; verolillina; bamifillina; pentoxifillina; enprofillina; lirimilast (BAY 19-8004); filaminast (WAY-PDA-641); benafentrina; trequinsin; nitroquazona; cilostamida; vesnarinona; piroximona; enoximona; amrinona; olprinona; imazodan o 5-metil-imazodan; indolidan; anagrelida; carbazeran; ampizona; emoradan; motapizona; ftalazinol; lixazinona (RS 82856) ; quazinona; bemorandan (RWJ 22867) ; adibendan (BM 14,478); pimobendan (MCI-154); saterinona (BDF 8634); tetomilast (OPC-6535) ; benzafentrina; sulmazol (ARL 115); revizinona; 349-U-85; AH-21-132; ATZ-1993; AWD-12-343; AWD-12-281; AWD-12-232; BRL 50481; CC-7085; CDC-801; CDC-998; CDP-840; CH-422; CH-673; CH-928; CH-3697; CH-3442; CH-2874; CH-4139; Chiroscience 245412; CI-930; CI-1018; CI-1044; CI- 1118; CP-353164; CP-77059; CP-146523; CP-293321; CP-220629; CT-2450; CT-2820; CT-3883; CT-5210; D-4418; D-22888; E-4021; EMD 54622; EMD-53998; EMD-57033; GF-248; GW-3600; IC-485; ICI 63197; ICI 153,110; IPL-4088; KF-19514; KW-4490; L-787258; L- 826141; L-791943; LY181512; NCS-613; NM-702; NSP-153; NSP- 306; NSP-307; Org-30029; Org-20241; Org-9731; ORG 9935; PD- 168787; PD-190749; PD-190036; PDB-093; PLX650; PLX369; PLX371; PLX788; PLX939; Ro-20-1724; RPR-132294; RPR-117658A; RPR-114597; RPR-122818; RPR-132703; RS-17597; RS-25344; RS- 14203; SCA 40; Sch-351591; SDZ-ISQ-844; SDZ-MKS- 92 ; SKF 94120; SKF-95654; SKF-107806; SKF 96231; T-440; T-2585; WAY-126120; WAY-122331; WAY-127093B; WIN-63291; WIN-62582; V-11294A; VMX 554; VMX 565; XT-044; XT-611; Y-590; YM-58897; YM-976; ZK-62711; 3- [ 6- (2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropiran-2-iloxi) - 2- ( 3-tienilcarbonil ) benzo [b] furan-3-il ] propanoato de metilo; ácido 4- [ 4-metoxi-3- (5-fenilpentiloxi) fenil] -2-metilbenzoico; 3- { 2- [ ( 4-clorofenil ) carbonil] -6-hidroxibenzo [b] furan-3-il }propanoato de metilo; 3-acetil-4- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil ] -3-metil-l-pirrolidincarboxilato de (R*,R*)-(±)-metilo; o 4- (3-bromofenil) -l-etil-7-metilhidropiridino [2, 3-b] piridin-2-ona . En algunas modalidades, el inhibidor PDE reportero inhibe un PDE especifico de cGMP . Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE especifico de cGMP para usar en las combinaciones y métodos descritos en la presente incluyen un derivado de pirimidina o pirimidinona, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A 6,677,335, 6,458,951, 6, 251, 904', 6, 787, 548, 5, 294, 612, 5, 250, 534, o 6, 469, 012, O 94/28902, W096/16657, EP0702555, y Eddahibi, Br. J. Pharmacol., 125(4): 681-688 (1988); un derivado de ácido griseólico, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 4,460,765; un lignano de 1-arilnaftaleno, tal como el que se describe en Ukita, J. Med. Chem. 42(7): 1293-1305 (1999); un derivado quinazolina, tal como - [ [ 31 , 41 - (metilendioxi) bencil] amino] -6-metoxiquinazolina) o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 3,932,407 o 4,146,718, o RE31,617; una pirroloquinolona o pirrolopiridinona, tal como el que se describe en Patente de E.U.A. 6, 686, 349, 6, 635, 638, 6, 818, 646, US20050113402 ; un derivado de carbolina, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,492,358, 6,462,047, 6,821,975, 6,306,870, 6,117,881, 6,043,252, o 3,819,631, US20030166641, O 97/43287, Daugan et al, J Med Chem., 46 (21) : 4533-42 (2003), o Daugan et al, J Med Chem., 9; 46 (21) : 4525-32 (2003); un derivado de imidazo, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,130,333, 6,566,360, 6,362,178, o 6,582,351, US20050070541, o US20040067945; o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,825,197, 5,719,283, 6,943,166, 5, 981, 527,. 6, 576, 644, 5, 859, 009, 6, 943, 253, 6, 864, 253, 5,869,516, 5,488,055, 6,140,329, 5,859,006, o 6,143,777, WO 96/16644, WO 01/19802, WO 96/26940, Dunn, Org. Proc. Res. Dev., 9: 88-97 (2005), o Bi et al, Bioorg Med Chem Lett, 11 (18) :2461-4 (2001) . En . algunas modalidades, el inhibidor PDE usado en una combinación o método descrito en la presente es cafeína. En algunas modalidades, la cafeína se administra en una formulación que comprende un agente 5HTR. En otras modalidades, la cafeína se administra simultáneamente con un agente 5HTR. En modalidades alterantivas , la cafeína se administra en una formulación, dosis, o concentración inferior o superior a la de una bebida con cafeína tal como café, té, o refrescos. En modalidades adicionales, la cafeína se administra por medios no orales, que incluye, pero no se limita a, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intradermal, subcutánea, por inhalación) , transdermal (tópica) , transmucosal , rectal, o intranasal (que incluye, pero no se limita a, administración por inhalación de suspensiones en aerosol para liberación de composiciones en la mucosa nasal, tráquea y bronquiolos) . La descripción incluye modalidades con la exclusión explícita de cafeína o uno o más de otros ,de los agentes descritos para usar en combinación con un agente 5HTR. En modalidades alternativas adicionales, la cafeína está en una forma aislada, tal como la que está separada de una o más moléculas o macromoléculas normalmente encontradas con cafeína antes de usar en una combinación o método como se describe en la presente. En otras modalidades, la cafeína está completamente o parcialmente purificada de una o más moléculas o macromoléculas normalmente encontradas con la cafeína. Casos ejemplares de moléculas o macromoléculas encontradas con cafeína incluyen una planta o parte de la planta, un animal o parte del animal, y un producto de alimento o bebida. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE1 reportero incluyen IB X; vinpocetina; MMPX; KS-505a; SCH-51866; W-7; PLX650; PLX371; PLX788; unas fenotiazinas ; o un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 4,861,891. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE2 incluyen EHNA; PLX650; PLX369; PLX788; PLX939; Bay 60-7550 o un compuesto relacionado descrito en Boess et al., Neuropharmacology, 47(7) : 1081-92 (2004); o un compuesto descrito en US2002013275 . Ejemplos no limitativos de inhibidores PDE3 reporteros incluyen un compuesto de dihidroquinolinona tal como cilostamida, cilostazol, vesnarinona, o OPC 3911; un imidazolona tal como piroximona o enoximona; una bipiridina tal como milrinona, amrinona o olprinona; una imidazolina tal como imazodan o 5-metil-imazodan; una piridazinona tal como indolidan; LY181512 (ver Komas et al. "Differential sensitivity to cardiotonic drugs of cyclic AMP phosphodiesterases isolated from canine ventricular and sinoatrial-enriched tissues." J Cardiovasc Pharmacol . 1989 14 (2) : 213-20) ; ibudilast; isomazol; motapizona; ftalazinol; trequinsin; lixazinona (RS 82856); Y-590; SKF 94120; quazinona; ICI 153,110; bemorandan (RWJ 22867); siguazodan (SK&F 94836); adibendan (BM 14,478); pimobendan (UD-CG 115, MCI-154); saterinona (BDF 8634); NSP-153; zardaverina; una quinazolina; benzafentrina; sulmazol (ARL 115) ; ORG 9935; CI-930; SKF-95654; SDZ-MKS-492 ; 349-U-85; EMD-53998; EMD-57033; NSP-306; NSP-307; Revizinona; N -702; IN-62582; ATZ-1993; WIN-63291; ZK-62711; PLX650; PLX369; PLX788; PLX939; anagreluro; carbazeran; ampizona; emoradan; o un compuesto descrito en 6,156,753. Ejemplos no limitativos de inhibidores PDE4 reporteros incluyen una pirrolidinona, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 5,665,754, US20040152754 o US20040023945; una quinazolineon, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,747,035 o 6,828,315, WO 97/49702 o O 97/42174; un derivado de xantina; una fenilpiridina, tal como un compuesto descrito en Patente de E.u.A. 6,410,547 o 6,090,817 o WO 97/22585; un derivado de diazepina, tal como un compuesto descrito en WO 97/36905; un derivado de oxima, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 5,693,659 o WO 96/00215; una naftiridina, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,817,670, 6,740,662, 6,136,821, 6,331,548, 6,297,248, 6,541,480, 6,642,250, o 6,900,205, Trifilieff et al., Pharmacology, 301(1): 241-248 (2002) o Hersperger et al., J Med Chem., 43(4): 675-82 (2000); un benzofurano, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,902,824, 6,211,203, 6,514,996, 6,716,987, 6,376,535, 6,080,782, o 6,054,475, EP 819688, EP685479, o Perrier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 9:323-326 (1999); una fenantridina, tal como los descritos en las Patentes de E.U.A. 6,191,138, 6,121,279, o 6,127,378; un benzoxazol, tal como el que se describe en las Patentes de E.U.A. 6,166,041 o 6,376,485; un derivado de purina, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,228,859; una benzamida, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,981,527 o 5,712,298, WO95/01338, WO 97/48697, o Ashton et al., J. Med Chem 37: 1696-1703 (1994); un compuesto de fenilo substituido, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,297,264, 5,866,593,65 5,859,034, 6,245,774, 6,197,792, 6,080,790, 6,077,854, 5,962,483, 5,674,880, 5,786,354, 5,739,144, 5,776,958, 5,798,373, 5,891,896, 5,849,770, 5,550,137, 5,340,827, 5,780,478, 5,780,477, o 5,633,257, o WO 95/35283; un compuesto de bifenilo substituido, tal como el que se describe en Patente de E.U.A. 5,877,190; o una quinilinona, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,800,625 o WO 98/14432. Los ejemplos adicionales de inhibidores PDE4 reporteros útiles en métodos proporcionados en la presente incluyen un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6, 716, 987, 6, 514, 996, 6, 376, 535, 6, 740, 655, 6, 559, 168, 6, 069, 151, 6, 365, 585, 6, 313,116, 6,245,774, 6, 011, 037, 6, 127, 363, 6, 303, 789, 6, 316, 472, 6, 348, 602, 6, 331, 543, 6, 333, 354, 5,491, 147, 5, 608, 070, 5, 622, 977, 5, 580, 888, 6, 680, 336, 6,569, 890, 6, 569, 885, 6,500, 856, 6,486, 186, 6, 458, 787, 6, 455, 562, 6, 44, 671, 6, 423,710, 6,376,489, 6, 372, 777, 6, 362, 213, 6,313, 156, 6, 294, 561, 6,258, 843, 6,258, 833, 6, 121, 279, 6, 043,263, RE38, 624, 6, 297, 257, 6, 251, 923, 6, 613, 794, 6, 407, 108, 6, 107, 295, 6, 103, 718, 6, 479, 494, 6, 602, 890, 6, 545, 158, 6, 545, 025, 6, 498, 160, 6, 743, 802, 6, 787, 554, 6, 828, 333, 6, 869, 945, 6, 894, 041, 6, 924,292, 6, 949, 573, 6, 953, 810, 5, 972, 927, 5, 962, 492, 5, 814, 651, 5, 723, 460, 5,716, 967, 5, 686, 34, 5, 502, 072, 5,116, 837, 5, 091, 431; 4, 670, 34; 4, 90, 371; 5, 710, 160, 5,710, 170, 6,384,236, o 3,941,785, US20050119225, US20050026913, WO 99/65880, WO 00/26201, WO 98/06704, WO 00/59890, WO9907704, W09422852, WO 98/20007, WO 02/096423, WO 98/18796, WO 98/02440, WO 02/096463, WO 97/44337, WO 97/44036, WO 97/44322, EP 0763534, Aoki et al., J Pharmacol Exp Ther., 295 (1) : 255-60 (2000), Del Piaz et al., Eur. J. Med. Chem., 35; 463-480 (2000), o Barnette et al., Pharmacol. Rev. Commun. 8: 65-73 (1997) . Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE5 reportero útil en una combinación o método descrito en la presente incluyen un derivado de pirimidina o pirimidinona, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,677,335, 6,458,951, 6,251,904, 6,787,548, 5,294,612, 5,250,534, o 6,469,012, WO 94/28902, W096/16657, EP0702555, o Eddahibi, Br. J. Pharmacol., 125(4): 681-688 (1988); un derivado de ácido griseólico, tal como un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 4,460,765; un lignano de 1-arilnaftaleno, tal como el que se describe en Ukita, J. Med. Chem. 42(7): 1293-1305 (1999); un derivado quinazolina, tal como 4-[[3',4'-(metilendioxi) bencil] amino] -6-metoxiquinazolina) o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 3,932,407 o 4,146,718, o RE31,617; unas pirroloquinolonas o pirrolopiridinona, tal como el que se describe en las Patentes de E.U.A. 6,686,349, 6,635,638, o 6,818,646, US20050113402 ; un derivado de carbolina, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,492,358, 6,462,047, 6,821,975, 6,306,870, 6,117,881, 6,043,252, o 3,819,631, US20030166641 , WO 97/43287, Daugan et al., J Med Chem., 46 (21) : 4533-42 (2003), y Daugan et al., J Med Chem., 9; 46 (21) : 4525-32 (2003); un derivado de imidazo, tal como un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,130,333, 6,566,360, 6,362,178, o 6,582,351, US20050070541 , o US20040067945; o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,825,197, 6,943,166, 5,981,527, 6,576,644, 5,859,009, 6,943,253, 6,864,253, 5,869,516, 5,488,055, 6,140,329, 5,859,006, o 6,143,777, WO 96/16644, WO 01/19802, WO 96/26940, Dunn, Org. Proc. Res. Dev., 9: 88-97 (2005), o Bi et al., Bioorg Med Chem Lett, 11(18): 2461-4 (2001). En algunas modalidades, un inhibidor PDE5 reportero es zaprinast; MY-5445; dipiridamol; vinpocetina; FR229934; 1-metil-3-isobutil-8- (metilamino) xantina; furazlocilina; Sch-51866; E4021; GF-196960; IC-351; T-1032; sildenafil; tadalafil; vardenafil; DMPPO; RX-RA-69; KT-734; SKF-96231; ER-21355; BF/GP-385; NM-702; PLX650; PLX134; PLX369; PLX788; o vesnarinona. En algunas modalidades, el inhibidor PDE5 reportero es sildenafil o un compuesto relacionado descrito en las Patentes de E.U.A. 5,346,901, 5,250,534, o 6,469,012; tadalafil o un compuesto relacionado descrito en la Patente de E.U.A. 5,859,006, 6,140,329, 6,821,975, o 6,943,166; o vardenafil o un compuesto relacionado descrito en la Patente de E.U.A. 6, 362, 178. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE6 reportero útiles en una combinación o método descrito en la presente incluyen dipiridamol o zaprinast. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE7 reportero para usar en las combinaciones y métodos descritos en la presente incluyen BRL 50481; PLX369; PLX788; o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A.' 6,818,651; 6, 737, 436, 6,613,778, 6,617,357; 6,146,876, 6,838,559, o 6,884,800, US20050059686; US20040138279; US20050222138 ; US20040214843; US20040106631; US 20030045557; US 20020198198; US20030162802 , US20030092908, US 20030104974; US20030100571 ; 20030092721; o US2005014860 . Un ejemplo no limitativo de un inhibidor reportero de actividad PDE8 es dipiridamol. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE9 reportero útil en una combinación o método descrito en la presente incluyen SCH-51866; IBMX; o BAY 73-6691. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE10 incluyen sildenafil; SCH-51866; papaverina; zaprinast; dipiridamol; E4021; vinpocetina; EHNA; milrinona; rolipram; PLX107; o un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,930,114, US20040138249, o US20040249148. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE11 incluyen IC-351 o un compuesto relacionado descrito en WO 9519978; E4021 o un compuesto relacionado descrito en WO 9307124; UK-235,187 o un compuesto relacionado descrito en EP 579496; PLX788; zaprinast; dipiridamol; o un compuesto descrito en US20040106631 o Maw et al., Bioorg Med Chem Lett. 17 abril de 2003; 13 (8) :1425-8. En algunas modalidades, el inhibidor PDE reportero es un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,091,431, 5, 081, 242, 5, 066, 653, 5,010,086, 4, 971, 972, 4, 963, 561, 4, 943, 573, 4, 906, 628, 4, 861, 891, 4,775, 674, 4,766, 118, 4,761,416, 4,739, 056, 4, 721, 784, 4,701,459, 4, 670, 434, 4, 663, 320, 4, 642, 345, 4, 593, 029, 4, 564, 619, 4, 490, 371, 4,489, 078, 4, 404, 380, 4, 370, 328, 4,366, 156, 4, 298, 734, 4,289, 772, RE30, 511, 4,188,391, 4,123,534, 4, 107, 309, 4,107,307, 4,096,257, 4,093,617, 4,051,236, o 4,036,840. En algunas modalidades, el inhibidor PDE reportero inhibe PDE de especificidad doble. Ejemplos no limitativos de un inhibidor PDE de especificidad doble útil en una combinación o método descrito en la presente incluyen un inhibidor PDE especifico de cG P o especifico de cAMP descrito en la presente; MMPX; KS-505a; -7; un fenotiazina; Bay 60-7550 o un compuesto relacionado descrito en Boess et al., Neuropharmacology, 47 (7 ): 1081-92 (2004); UK-235,187 o un compuesto relacionado descrito en EP 579496; o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 6,930,114 o 4,861,891, US20020132754, US20040138249, US20040249148, US20040106631 , WO 951997, o Maw et al., Bioorg Med Chem Lett. 17 abril de 2003; 13(8) : 1425-8. En algunas modalidades, un inhibidor PDE reportero exhibe selectividad doble, siendo substancialmente más activo contra dos isozimas PDE relativas a otras isozimas PDE. Por ejemplo, en algunas modalidades, un inhibidor PDE reportero es un inhibidor PDE4/PDE7 doble, tal como un compuesto descrito en US20030104974; un inhibidor PDE3/PDE4 doble, tal como zardaverina, tolafentrina, benafentrina, trequinsina, Org-30029, L-686398, SDZ-ISQ-844, Org-20241, EMD-54622, o un compuesto descrito en las Patentes de E.U.A. 5,521,187, o 6,306,869; o un inhibidor PDE1/PDE4 doble, tal como KF19514 (5-fenil-3- ( 3-piridil ) metil-3H-imidazo [4 , 5-c] [1,8] naftiridin-4 (5H) -ona) . Además, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un neuroesteroide reportero. Ejemplos no limitativos de tal neuroesteroide incluyen pregnenolona . y alopregnenalona . Alternativamente, el agente sensibilizante neurogénico puede ser un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal reportero (NSAID) o un agente dirigido al mecanismo anti-inflamatorio en general. Ejemplos no limitativos de un NSAID reportero incluyen un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como indometacin, ibuprofeno, celecoxib, cofecoxib, naproxeno, o aspirina. Ejemplos no limitativos adicionales para usar en combinación con un agente 5HTR incluyen rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, etodolac, nimesulida, acemetacin, bufexamac, diflunisal, etenzamida, etofenamato, flobufeno, isoxicam, quebuzona, lonazolac, ácido meclofenámico, metamizol, mofebutazona, ácido niflumico, oxifenbutazona, paracetamol, fenidina, propacetamol, propifenazona, salicilamida, tenoxicam, .ácido tiaprofénico, oxaprozin, lornoxicam, nabumetona, minociclina, benorilato, aloxiprin, salsalato, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, benoxaprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, diclofenaco, cetorolac, fenclofenaco, sulindac, tolmetin, xifenbutazona, fenilbutazona, feprazona, azapropazona, ácido flufenámico o ácido mefenámico. En modalidades adicionales, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un agente reportero para tratar migrañas. Ejemplos no limitativos de tal agente incluyen un triptano, tal como almotriptano o malato de almotriptano; naratriptano o clorohidrato de naratriptano; rizatriptano o benzoato de rizatriptano; sumatriptano o succinato de sumatriptano; zolmatriptano o zolmitriptano, frovatriptan o succinato de frovatriptano; o eletriptano o bromohidrato de eletriptano. Modalidades de la descripción pueden excluir combinaciones de triptanos y un SSRI o SNRI que resulta en síndrome de serotonina que amenaza la vida. Otros ejemplos no limitativos incluyen un derivado de ergot, tal como dihidroergotamina o mesilato de dihidroergotamina, ergotamina o tertrato de ergotamina; diclofenaco o potasio de diclofenaco o sodio de diclofenaco; flurbiprofeno; amitriptilina; nortriptilina; divalproex o sodio de divalproex; propranolol o clorohidrato de propranolol; verapamil; metisergida (CAS RN 361-37-5) ; metoclopramida; proclorperazina (CAS RN 58-38-8) ; acetaminofen; topiramato; GW274150 ([2-[(l-iminoetil) amino] etil] -L-homocisteina) ; o ganaxalona (CAS RN 38398-32-2) . Ejemplos no limitativos adicionales incluyen un inhibidor COX-2, tal como celecoxib. En otras modalidades, el agente neurogénico en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de un receptor de hormona nuclear. Los receptores de homona nuclear se activan por medio de interacciones de ligando para regular la expresión de gen, en algunos casos como parte de trayectoria de señalización celular. Los ejemplos no limitativos de un modulador reportero incluyen un agonista de dihidrotestosterona tal como dihidrotestosterona; un tipo 2-quinolona LG121071 ( 4-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-6-(trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] -quinolina) ; un agonista no esteroidal o compuesto agonista parcial descrito en la Patente de E.U.A. No .6, 017 , 924 ; LGD2226 (ver O 01/16108, O 01/16133, WO 01/16139, y Rosen et al. "Novel, non-steroidal, selective androgen receptor modulators (SARMs) with anabolic activity in bone and muscle and improved safety profile." J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002 2(3): 222-4); o LGD2941 (de colaboración entre Ligand Pharmaceuticals Inc. y TAP Pharmaceutical Products Inc.). Los ejemplos no limitativos adicionales de un modulador reportero incluyen un moduladorreceptor andrógeno selectivo (SAR ) tal como andarina, ostarina, prostarina, o andromustina (todos de GTx, Inc.); bicalutamida o un derivado bicalutamida tal como GTx-007 (Patente de E.U.A. 6,492,554); o un SARM como se describe en Patente de E.U.A. 6,492,554. Los ejemplos no limitativos adicionales de un modulador reportero incluyen un agonista receptor andrógeno tal como ciproterona, bicalutamida, flutamida, o nilutamida; un 2-quinolona tal como LG120907, representados por la siguiente estructura : o un compuesto derivado representado por la siguiente estructura : (ver Alian et al. "Therapeutic androgen receptor ligands" Nucí Recept Signal 2003; 1: e009) ; un ftalamida, tal como un modulador como se describe por Miyachi et al. ("Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide skeleton." Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 7: 1483-1488) ; osaterona o acetato de osaterona; hidroxiflutamida; o un antagonista no esteroidal descrito en Patente de E.U.A. No.6, 017, 924. Otros ejemplos no limitativos de un modulador reportero incluyen un agonista del receptor del ácido retinoico tal como ácido retinoico todo trans (Tretinoin®) ; isotretinoin (ácido 13-cis-retinoico) ; ácido 9-cis retinoico; bexaroteno; TAC-101 (ácido 4- [ 3 , 5-bis (trimetilsilil ) benzamida] benzoico) ; AC-261066 (ver Lund et al. "Discovery of a potent, orally available, and isoform-selective retinoic acid beta2 receptor agonist." J Med Chem. 2005 48(24): 7517-9); LGD1550 (ácido (2E, 4E, 6E) -3-metil-7- (3, 5-di-ter-butilfen-il) octatrienoico) ; E6060 (E6060 [ácido 4- { 5- [7-fluoro-4-( trifluorometil) benzo [b] furan-2-il] -??-2-pirrolil } benzoico] ; agonista 1 ó 2 como se describe por Schapira et al. ("In silico discovery of novel Retinoic Acid Receptor agonist structures." BMC Struct Biol . 2001; 1:1 (publicado en linea el 4 de junio 2001) donde "Agonista 1 se adquirió de Bionet Research (número de catálogo 1G-433S) . Agonista 2 se adquirió de Sigma-Aldrich (Sigma Aldrich colección de productos químicos raros. Número de catálogo S08503-1"); un ácido sintético acetilénico retinoico, tal como AGN 190121 (CAS RN: 132032-67-8), AGN 190168 (o tazaroteno o CAS RN 118292-40-3), o su metabolito AGN 190299 (CAS RN 118292-41-4); etretinato; acitretin; un retinoato acetilénico, tal como AGN 190073 (CAS 132032-68-9), o AGN 190089 (o ácido 3-piridincarboxílico, 6- (4- (2, 6, 6-trimetil-l-ciclohexen-l-il) -3-buten-l-inil) -, éster de etilo o CAS RN 116627-73-7) . En modalidades adicionales, el agente adicional para usar en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero seleccionado de tiroxina, tri-yodotironina, o levotiroxina . Alternativamente, el agente adicional es un modulador del receptor de vitamina D ( 1, 25-dihidroxivitamina D3) , tal como calcitriol o un compuesto descrito en Ma et al. ("Identification and characterization of noncalcemic, tissue-selective, nonsecosteroidal vitamin D receptor modulators . " J Clin Invest. 2006 116(4): 892-904) o Molnar et al. ("Vitamin D receptor agonists specifically modulate the volume of the ligand-binding pocket." J Biol Chem. 2006 281(15): 10516-26) o illiken et al. ("EB1089, a vitamin D receptor agonist, reduces proliferation and decreases tumor growth rate in a mouse model of hormone-induced mammary cáncer." Cáncer Lett. 2005 229(2): 205-15) o Yee et al. ("Vitamin D receptor modulators for inflammation and cáncer." Mini Rev Med Chem. 2005 5(8): 761-78) o Adachi et al. "Selective activation of vitamin D receptor by lithocholic acid acétate, a bile acid derivative." J Lipid Res. 2005 46(1): 46-57). Adicionalmente, el agente adicional puede ser un modulador receptor de Cortisol reportero, tal como metilprednisolona o su profármaco suleptanato de metilprednisolona; PI-1020 (NCX-1020 orbudesonida-21-nitrooximetilbenzoato) ; furoato de fluticasona; GW-215864; valerato de betametasona; beclometasona; prednisolona; o BVT-3498 (AMG-311) . Alternativamente, el agente adicional puede ser un modulador receptor de aldoesterona reportero (o mineralocorticoide) , tal como espironolactona o eplerenona. En otras modalidades, el agente adicional puede ser un modulador receptor de progesterona reportero tal como asoprisnilo (CAS RN 199396-76-4); mesoprogestina o J1042; J956; acetato de medroxiprogesterona (MPA) ; R5020; tanaproget; trimegestona; progesterona; norgestomet; acetato de melengestrol ; mifepristona; onapristona; ZK137316; ZK230211 (ver Fuhrmann et al. "Synthesis and biological activity of a novel, highly potent progesterone receptor antagonist." J Med Chem. 2000 43(26): 5010-6); o un compuesto descrito en Spitz "Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators : an overview." Steroids 2003 68 (10-13) : 981-93. En modalidades adicionales, el agente adicional puede ser un reportero i) agonista del receptor activado con proliferador de peroxisoma (PPAR) tal como muraglitazar ; tesaglitazar; reglitazar; GW-409544 (ver Xu et al. "Structural determinants of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferator-activated receptors." Proc Nati Acad Sci USA. 2001 98(24): 13919-24); o DRL 11605 (Dr. Reddy's Laboratories); ii) un agonista alfa del receptor activado con proliferador de peroxisoma tipo clofibrato; ciprofibrato; fenofibrato; gemfibrozil; DRF-10945 (Dr. Reddy's Laboratories); iii) un agonista delta del receptor activado con proliferador de peroxisoma tal como GW501516 (CAS RN 317318-70-0) ; o iv) un agonista receptor gama activado con proliferador de peroxisoma tipo un ácido hidroxioctadecadienoico (HODE) ; (v) un derivado de prostaglandina, tal como 15-deoxi-Deltal2 , 14-prostaglandina J2; una tiazolidindiona (glitazona) , tal como pioglitazona, troglitazona; rosiglitazona o maleato de rosiglitazona; ciglitazona; balaglitazona o DRF-2593; AMG 131 (de Amgen) ; o G1262570 (de Glaxo Wellcome) . En modalidades adicionales, un ligando PPAR es un antagonista PPARy tal como T0070907 (CAS RN 313516-66-4) o GW9662 (CAS RN 22978-25-2). En modalidades adicionales, el agente adicional puede ser un modulador reportero de un receptor de hormona nuclear "huérfana" . Las modalidades incluyen un modulador reportero de un receptor de hígado X, tal como un compuesto descrito en Patente de E.ü.A. 6,924,311; un receptor de farnesoide X, tal como GW4064 como se describe por Maloney et al. ("Identification of a chemical tool for the orphan nuclear receptor FXR . " J Med Chem. 2000 43(16): 2971-4); un receptor RXR; un receptor CAR, tal como 1 , 4-bis [ 2- ( 3 , 5-dicloropiridiloxi) ] benceno (TCPOBOP) ; o un receptor PXR, tal como SR-12813 (tetra-etil 2- ( 3 , 5-di-tert-butil-4-hidroxifenil ) etenil-1 , 1-bisfosfonato) . En modalidades adicionales, el agente en combinación con un agente 5HTR es etil eicosapentaenoato o etil-EPA (también conocido como éster de etilo del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico o miraxion, CAS RN 86227-47-6) , ácido docosahexaenoico (DHA) , o un fármaco de ácido retinoide. Como un ejemplo adicional no limitativo, el agente puede ser omacor, una combinación de DHA y EPA, o idebenona (CAS RN 58186-27-9) . En modalidades adicionales, un compuesto nootrópico reportero se puede usar como un agente en combinación con un agente 5HTR. Ejemplos no limitativos de tal compuesto incluyen piracetam (Nootropil®) , aniracetam, xxiracetam, pramiracetam, piritinol (Enerbol®) , mesilatos ergoloides (Hydergine®) , galantamina o bromohidrato de galantamina, selegilina, centrofenoxina (Lucidril®) , desmopresina (DDAVP) , nicergolina, vinpocetina, picamilon, vasopresina, milacemida, FK-960, FK-962, levetiracetam, nefiracetam, o hiperzina A (CAS RN: 102518-79-6) . Los ejemplos adicionales no limitativos de tal compuesto incluyen anapsos (CAS RN 75919-65-2), nebracetam (CAS RN 97205-34-0 o 116041-13-5), metrifonato, ensaculin (o CAS RN 155773-59-4 o KA-672) o HC1 ensaculina, rokan (CAS RN 122933-57-7 o EGb 761), AC-3933 (5- (3-metoxifenil) -3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) -2-oxo-l , 2-dihidro-l , 6-naftiridina) o su metabolito hidroxilado SX-5745 (3- (5-hidroximetil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) -5- (3-metoxifenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-l, 6-naftiridina) , JTP-2942' (CAS RN 148152-77-6), sabeluzol (CAS RN 104383-17-7), ladostigil (CAS RN 209394-27-4), alfoscerato de colina (CAS RN 28319-77-9 o Gliatilin®) , dimebon (CAS RN 3613-73-8), tramiprosato (CAS RN 3687-18-1), omigapil (CAS RN 181296-84-4), cebaracetam (CAS RN 113957-09-8), fasoracetam (CAS RN 110958-19-5), PD-151832 (ver Jaén et al. "In vitro and in vivo evaluation of the subtype-selective muscarinic agonist PD 151832." Life Sci. 1995 56 (11-12) : 845-52) , vinconato (CAS RN 70704-03-9), PYM-50028 PYM-50028 (Cogane) o PYM-50018 (Myogane) como se describe por Harvey ("Natural Products in Drug Discovery and Development. 27-28 June 2005, London, UK." IDrugs. 2005 8(9): 719-21), SR-46559A (3-[N-(2 dietil-amino-2-metilpropil ) -6-fenil-5-propil ) , dihidroergocristina (CAS RN 17479-19-5), dabelotina (CAS RN 118976-38-8), zanapezil (CAS RN 142852-50-4). Además ejemplos no limitativos incluyen NBI-113 (de Neurocrine Biosciences, Inc.), NDD-094 (de Novartis) , P-58 o P58 (de Pfizer) , o SR-57667 (de Sanofi-Synthelabo) . Además, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero del receptor nicotinico. Ejemplos no limitativos de tal modulador incluyen nicotina, acetilcolina, carbamilcolina, epibatidina, ABT-418 (estructuralmente similar a nicotina, con una porción de ixoxazol que reemplaza el grupo piridilo de nicotina) , epiboxidina (un análogo estructural con elementos de ambos epibatidina y ABT-418), ABT-594 (análogo de azetidina de epibatidina) , lobelina, SSR-591813, representado por la siguiente fórmula: o SIB-1508 (altiniclina) . En modalidades adicionales, un agente usado en combinación con un agente 5HTR es un inhibidor de aromatasa reportero. Los inhibidores de aromatasa reporteros incluyen, pero no se limitan a, agentes no esteroidales o esteroidales . Ejemplos no limitativos del formador, que inhibe aromatasa por medio del grupo prostético heme, incluyen anastrozol (Arimidex®) , letrozol (Femara®) , o vorozol (Rivisor®) . Ejemplos no limitativos de inhibidores de aromatasa esteroidales Ais, que inactiva aromatasa, incluyen, pero no se limitan a, exemestano (Aromasin®) , androstenédiona, o formestano (Lentaron®) . Los ejemplos adicionales no limitativos de un aromatasa reportero para usar en una combinación o método como se describe en la presente incluyen aminoglutetimida, 4-androsteno-3, 6, 17-triona (o "6-OXO"), o ácido zoledrónico o Zometa® (CAS RN 118072-93-8) . Las modalidades adicionales incluyen una combinación de un agente 5HTR y un modulador receptor estrógeno selectivo reportero (SERM) se puede usar como se describe en la presente. Los ejemplos no limitativos incluyen tamoxifen, raloxifeno, toremifeno, clomifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, o lasofoxifeno . Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen un antagonista esteroide o agonista parcial, tal como centcroman, clomifeno, o droloxifeno. En otras modalidades, una combinación de un agente 5HTR y un modulador del receptor canabinoide reportero se puede usar como se describe en la presente. Los ejemplos no limitativos incluyen canabinoides sintéticos, canabinoides endógenos, o canabinoides naturales. En algunas modalidades, el modulador receptor canabinoide reportero es rimonabant (SR141716 o Acomplia) , nabilona, levonantradol , marinol, o sativex (un extracto que contiene ambos THC y CBD) . Los ejemplos no limitativos de canabinoides endógenos incluyen etanolamina de araquidonilo (anandamida) ; análogos de anandamida, tal como docosatetraeniletanolamida u homo-?-linoeniletanolamida; lipidos de señalización de etanolamina N-acilo, tal como la etanolamina de palmitoilo no canabimimético o oleoiletanolamina; o glicerol de glicerol de 2-araquidonilo . Los ejemplos no limitativos de canabinoides naturales incluyen tetrahidrocanabinol (THC) , canabidiol (CBD) , canabinol (CBN) , canabigerol (CBG) , canabicromeno (CBC) , canabiciclol (CBL) , canabivarol (CBV) , tetrahidrocanabivarin (THCV) , canabidivarin (CBDV) , canabicromevarin (CBCV) , canabigerovarin (CBGV) , o canabigerol monoetil éter (CBGM) . En todavía modalidades adicionales, un agente usado en combinación con un agente 5HTR es un inhibidor FAAH reportero (hidrolasa amida de ácido graso) . Ejemplos no limitativos de agentes de inhibidor reportero incluyen URB597 (3 ' -carbamoil-bifenil-3-il-ciclohexilcarbamato) ; CAY10401 ( 1-oxazolo [ 4 , 5-b] piridin-2-il-9-octadecin-l-ona) ; OL-135 . (1-oxo-l [5- (2-piridil) -2-il] -7-fenilheptano) ; anandamida (CAS RN 94421-68-8); AA-5-HT (ver Bisogno et al. "Arachidonoylserotonin and other novel inhibitors of fatty acid amide hidrolase." Biochem Biophys Res Commun. 1998 248(3): 515-22); fluoruro de 1-Octanosulfonilo; o 0-2142 u otro inhibidor FAAH derivado de arvanilo como se describe por Di Marzo et al. ("A structure/activity relationship study on arvanil, an endocannabinoid and vanilloid hybrid." J Pharmacol Exp Ther. 2002 300 (3) : 984-91) . Los ejemplos no limitativos adicionales incluyen SSR 411298 (de Sanofi-Aventis) , JNJ28614118 (de Johnson & Johnson) , o SSR 101010 (de Sanofi-Aventis) . En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de función de óxido nítrico. Un ejemplo no limitativo es sildenafil (Viagra®) . En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de prolactina o un modulador de prolactina. En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR es un agente anti-viral reportero, con ribavirin y amantadina como ejemplos no limitativos. En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un componente de un producto natural o un derivado de tal componente. En algunas modalidades, el componente o derivado del mismo está en una forma aislada, tal como la que se separa de una o más moléculas o macromoléculas normalmente encontradas con el componente o derivado antes de usar en una combinación o método como se describe en la presente. En otras modalidades, el componente o derivado está completamente o parcialmente purificado de una o más moléculas o macromoléculas normalmente encontradas con él componente o derivado. Casos ejemplares de moléculas o macromoléculas encontradas con un componente o derivado como se describe en la presente incluyen una planta o parte de la planta, un animal o parte del animal, y un producto de alimento o bebida. Ejemplos no limitativos de tal componente incluyen ácido fólico; un flavinoide, tal com, o un flavonoide cítrico; un flavonol, tal como quercetin, kaempferol, miricetin, o isorhamnetin; una flavona, tal como luteolina o apigenina; una flavanona, tal como hesperetina, naringenina, o eriodictiol ; un flavan-3-ol (incluyendo un flavanol monomélico, dimérico, o polimérico) , tal como (+) -catequin, ( +) -gallocatequin, (-) -epicatequin, (-') -epigallocatequin, (- ) -epicatequin 3-galato, 3-galato de (-) -epigallocatequin, teaflavin, 3-galato de teaflavin, 3 ' -galato de teaflavin, 3,3' digalato de teaflavin, una tearubigina, o proantocianidina; una antocianidina, tal como cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, peonidina, o petunidina; un isoflavona, tal como daidzein, genistein, o glicitein; flavopiridol ; una charcona prenilada, tal como xantohumol; una flavanona prenilada, tal como isoxantohumol ; una charcona no prenilada, tal como chalconaringenina; una flavanona no prenilada, tal como naringenina; resveratrol ; o un neutracéutico anti-oxidante (tal como cualquiera presente en chocolate, tipo chocolate oscuro o chocolate sin procesar o no refinado) . Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen un componente de Gingko biloba, tal como una flavo glicosida o un terpeno. En algunas modalidades, el componente es un flavanoide, tal como un flavonol o flavona glicosida, o un quercetin o caempferol glicosida, o rutin; o un terpenoide, tal como ginkgolidas A, B, C, ó M, o bilobalida. Además ejemplos no limitativos incluyen un componente que es un flavanol, o un oligómero relacionado, o un polifenol como se describe en US2005/245601AA, US2002/018807AA, US2003/180406AA, US2002/086833AA, US2004/0236123, WO9809533, o W09945788; una procianidina o derivado del mismo o polifenol como se describe en US2005/171029AA; una procianidina, opcionalmente en combinación con L-arginina como se describe en US2003/104075 AA; un extracto de cacao bajo en grasa como se describe en US2005/031762AA; compuesto bioactivo lipofilico que contiene composición como se describe en US2002/107292AA; un extracto de cacao, tal como aquellos que contienen uno o más polifenoles o procianidinas como se describe en US2002/004523AA; un extracto de hojas de té oxidadas como se describe en Patente de E.U.A. 5,139,802 o 5,130,154; un complemento alimenticio como se describe en O 2002/024002. Por supuesto una combinación que comprende cualquiera de los componentes anteriores, sola o en combinación con un agente 5HTR como se describe en la presente se incluye dentro de la descripción. En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un agonista receptor de calcitonina reportero tal como calcitonina o el 'péptido huérfano' PHM-27 (ver Ma et al. "Discovery of novel peptide/receptor interactions : Identification of PHM-27 as a potent agonist of the human calcitonin receptor." Biochem Pharmacol . 2004 67(7): 1279-84). Un ejemplo no limitativo además es el agonista de Kemia, Inc. En una modalidad alternativa, el agente puede ser un modulador reportero de actividad de hormona paratiroide, tal como hormona paratiroide, o un modulador del receptor de hormona paratiroide. En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un antioxidante reportero, tal como N-acetilcisteina o acetilcisteina; sodio de disufenton (o CAS RN 168021-79-2 o Cerovive) ; activina (CAS RN 104625-48-1); selenio; L-metionina; un alfa, gama, beta, o delta, o mezclas, tocoferol; ácido alfa lipoico; Coenzima Q; benzimidazol ; ácido benzoico; dipiridamol; glucosamina; IRFI-016 (ácido 2 (2, 3-dihidro-5-acetoxi-4 , 6, 7-trimetilbenzofuranil ) acético) ; L-carnosina; L-Histidina; glicina; flavocoxida (o LIMBREL®; baicalin, opcionalmente con catequin (3, 31 , ' , 5, 7-pentahidroxiflavan (forma 2R, 3S) ) , y/o su estéreo-isómero; masoprocol (CAS RN 27686-84-6); mesna (CAS RN 19767-45-4); probucol (CAS RN 23288-49-5); silibinin (CAS RN 22888-70-6); sorbinil (CAS RN 68367-52-2); espermina; tangeretina (CAS RN 481-53-8) ; hidroxianisol butilado (BHA) ; hidroxitolueno butilado (BHT) ; galato propilo (PG) ; butil terciario-hidroquinona (TBHQ) ; ácido nordihidroguaiarético (CAS RN 500-38-9); astaxantina (CAS RN 472-61-7); o un antioxidante flavonoide. Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen una vitamina, tal como vitamina A (Retinol) o C (ácido Ascórbico) o E (incluyendo tocotrienol y/o tocoferol) ; unos cofactores de vitamina o mineral, tal como coenzima Q10 (CoQlO) , manganeso, o melatonina; un terpenoide carotenoide, tal como licopeno, luteina, alfa-caroteno, beta-caroteno, zeaxantina, astaxantina, o cantaxantina; un terpenoide no carotenoide, tal como eugenol; unos polifenoles de flavonoide (o bioflavonoide) ; un flavonol, tal como resveratrol, pteroestilbeno (análogo metoxilado de resveratrol) , caempferol, miricetina, isorhamnetina, un proantocianidina, o un tannin; un flavona, tal como quercetin, rutin, luteolin, apigenin, o tangeritina; una flavanona, tal como hesperetin o su hesperidin de metabolito, naringenina o su naringin precursor, o eriodictiol; un flavan-3-oles (antocianidinas ) , tal como catequina, gallocatequina, epicatequina o una forma de galato del mismo, epigalocatequina o una forma de galato del mismo, teaflavin o una forma de galato del mismo, o un tearubigina; un fitoestrógenos de isoflavona, tal como genisteina, daidzeina, o gliciteina; unas antocianinas , tal como cianidina, delfinidina, malvidina, · pelargonidina, peonidina, o petunidina; un ácido fenólico o éster del mismo, tal como ácido elagico, ácido gálico, ácido salicilico, ácido rosmarinico, ácido cinámico o un derivado del mismo tipo ácido ferúlico, ácido clorogénico, ácido chicórico, una galotanina, o un elagitanina; un fenólico no flavonoide, tal como curcumin; una antoxantina, betacianina, ácido cítrico, ácido úrico, ácido R-a-lipoico, o silimarin. Además ejemplos no limitativos incluyen 1- (carboximetiltio) tetradecano; 2 , 2 , 5 , 7 , 8-pentametil-l- hidroxicromano; 2, 2, 6, 6-tetrametil-4-piperidinol-N-oxil; 2,5-di-tert-butilhidroquinona; 2-tert-butilhidroquinona; 3,4-dihidroxifeniletanol ; 3-hidroxipiridina; 3-hidroxitamoxifeno; ácido 4-coumárico; 4-hidroxianisol; 4-hidroxifeniletanol ; 4-metilcatecol; 5, 6, 7 , 8-tetrahidrobiopterina; 1,2-dihidroquinolina del ácido 6, 61 -metilenbis (2, 2-dimetil-4-metansulfónico) ; ácido 6-hidroxi-2, 5, 7, 8~tetrametilcroman-2-carboxilico; 6-metil-2-etil-3-hidroxipiridina; ácido 6-0-palmitoilascórbico; acetovanillona; acteosida; actovegina; allicina; sulfuro de alilo; alfa-pentil-3- (2-quinolinilmetoxi) bencenometanol ; acetato de alfa-tocoferol ; apolipoproteina A-IV; bemetilo; boldina; bucillamina; citrato de calcio; cantaxantina; crocetina; trisulfuro de dialilo; dicarbina; ácido dihidrolipoico; dimefosfon; ebselen; efamol; enquefalin-Leu, Ala (2) -Arg (6) -; ergotioneina; esculetina; esencial 303 forte; etonio; etofillinclofibrato; fenozan; glaucina; H290-51; diquetopiperazina de histidil-prolina; hidroquinona; hipotaurina; idebenona; indol-3-carbinol ; ácido isoascórbico; ácido kójico, lacidipina, trometamina de lodoxamida; mexidol; morina; N, 1 -difenil-4-fenilendiamina; N-isopropil-N-fenil-4-fenilendiamina; N-monoacetilcistina; nicaraven, nicotinoil-GABA; nitecapona; nitroxilo; nobiletin; oximetacil; catecol de p-tert-butilo; fenidona; pramipexol; proantocianidina; procianidina; prolinditiocarbamato; galato de propilo; purpurogalina; ácido pirrolidin ditiocarbámico; rebamipida; palmitato de retinol; salvin; ácido selenioso; sesamin; sesamol; selenito de sodio; tiosulfato de sodio; teaflavina; ácido tiazolidin-4-carboxílico; tirilazad; tocoferilquinona; tocotrienol, alfa; un tocotrienol; triciclodecan-9-il-xantogenato; extracto de turmerico; U 74389F; U 74500A; U 78517F; ubiquinona 9; vanilina; vinpocetina; xilometazolina; zeta caroteno; zilascorb; tioneina de zinc; o zonisamida. En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de un receptor de norepinefriña . Ejemplos no limitativos incluyen atomoxetina (Strattera®) ; un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, tal como talsupram, tomoxetina, nortriptilina, nisoxetina, reboxetina (descritos, por ejemplo, en Patente de E.U.A. 4,229,449), o tomoxetina (descrita, por ejemplo, en Patente de E.U.A. 4,314,081); o un agonista directo, tal como un agonista adrenérgico beta. Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen un agonista adrenérgico alfa tal como etilefrina o un agonista reportero del receptor a2-adrenérgico (o OÍ2 adrenoceptor) tipo clonidina (CAS RN 4205-90-7), yohimbina, mirtazepina, atipamezol, carvedilol; dexmedetomidina o clorohidrato de dexmedetomidina; efedrina, epinefrina; etilefrina; lidamidina; tetrametilpirazina; tizanidina o clorohidrato de tizanidina; apraclonidina; mesilato de bitolterol; brimonidina o tartrato de brimonidina; dipivefrina (que se convierte a epinefrina in vivo) ; guanabenzo; guanfacina; metildopa; alfametilnoradrenalina; mivazerol; natural efedrina o D (-) efedrina; una cualquiera o cualquier mezcla de dos, tres, o cuatro de las formas ópticamente activas de efedrina; CHF 1035 o clorohidrato de nolomirol (CAS RN 138531-51-8); o lofexidina (CAS RN 31036-80-3). Los ejemplos alternativos no limitativos incluyen un antagonista adrenérgico tal como un antagonista reportero del receptor a2-adrenérgico tipo yohimbina (CAS RN 146-48-5) o clorohidrato de yohimbina, idazoxan, fluparoxan, mirtazepina, atipamezol, o RX781094 (ver Elliott et al. "Peripheral pre and postj unctional alpha 2-adrenoceptors in man: studies with RX781094, a selective alpha 2 antagonist." J Hypertens Suppl . 1983 1 (2) : 109-11) . Otras modalidades no limitativas incluyen un modulador reportero de un receptor ?-adrenérgico tal como cirazolina; modafinil; ergotamina; metaraminol; metoxamina; midodrina (un profármaco que se metaboliza a la desglimidodrina de metabolito principal formado por desglicinación de midodrina) ; oximetazolina; fenilefrina; fenilpropanolamina; o pseudoefedrina . Además modalidades no limitativas incluyen un modulador reportero de un receptor adrenérgico beta tal como arbutamina, befunolol, cimaterol, higenamina, isoxsuprina, metoxifenamina, oxifedrina, ractopamina, tretoquinol, o TQ-1016 (de TheraQuest Biosciences, LLC) , o un modulador del receptor ß?-adrenérgico reportero tal como prenalterol, Ro 363, o xamoterol o un agonista del receptor ß?-adrenérgico reportero tipo dobutamina. Alternativamente, el modulador reportero puede ser de un receptor p2-adrenérgico tal como levosalbutamol (CAS RN 34391-04-3), metaproterenol , MN-221 o KUR-1246 ( (-) -bis (2-{ [ (2S) -2- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [ 4-hidroxi-3- (2-hidroxietil ) feniljetil} amino) -1,2,3, -tetrahidronaftalen-7-il ] oxi } -N, N-dimetilacetamide) monosulfato o bis (2- [ [ (2S) -2-( [ (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (2-hidroxietil) -fenil]etil] amino) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-7-il ] oxi] -N,N-dimetilacetamida) sulfato o CAS RN 194785-31-4), nilidrina, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, salmeterol, xinafoato de salmeterol, terbutalina, tulobuterol, zinterol o bromoacetilalprenololmentano, o un agonista del receptor ß2-adrenérgico reportero tipo albuterol, sulfato albuterol, salbutamol (CAS RN 35763-26-9), clenbuterol, broxaterol, dopexamina, formoterol, fumarato de formoterol, isoetarina, levalbuterol tartrato hidrofluoroalcano, o mabuterol . Modalidades no limitativas adicionales incluyen un modulador reportero de un receptor ß3-3?^??^??? tal como AJ-9677 o TAK677 (ácido [3- [ (2R) - [ [ (2R) - ( 3-clorofenil ) -2- hidroxietil ] amino] propil ] -lH-indol-7-iloxi] acético) , o un agonista del receptor p3-adrenérgico reportero tipo SR58611A (descrito en Simiand et al., Eur J Pharmacol, 219: 193-201 (1992), BRL 26830A, BRL 35135, BRL 37344, CL 316243 o ICI D7114. Además modalidades alternativas incluyen un agonista receptor de alfa y beta adrenérgico no selectivo reportero tal como epinefrina o efedrina; un antagonista receptor de alfa y beta adrenérgico no selectivo reportero tal como carvedilol; un agonista receptor de ß? y ß2 adrenérgico tal como isopreoterenol ; o un antagonista receptor de ß? y ß2 adrenérgico tal como CGP 12177, fenoterol, o hexoprenalina . Ejemplos no limitativos de agonistas adrenérgicos reporteros incluyen albuterol, sulfato de albuterol, salbutamol (CAS RN 35763-26-9), clenbuterol, adrafinilo, y SR58611A (descrito en Simiand et al., Eur J Pharmacol, 219: 193-201 (1992)), clonidina (CAS RN 4205-90-7), yohimbina (CAS RN 146-48-5) o clorohidrato de yohimbina, arbutamina; befunolol; BRL 26830A; BRL 35135; BRL 37344; bromoacetilalprenololmentano; broxaterol; carvedilol; CGP 12177; cimaterol; cirazolina; CL 316243; clenbuterol; denopamina; dexmedetomidina o clorohidrato de dexmedetomidina; dobutamina, dopexamina, efedrina, epinefrina, etilefrina; fenoterol; formoterol; fumarato de formoterol; hexoprenalina; higenamina; ICI D7114; isoetarina; isoproterenol ; isoxsuprina; levalbuterol tartrato hidrofluoroalcano; lidamidina; mabuterol; metoxifenamina; modafmil ; nilidrina; orciprenalina; oxifedrina; pirbuterol; prenalterol; procaterol; ractopamina; reproterol; ritodrina; ro 363; salmeterol; xinofoato de salmeterol ; terbutalina; tetrametilpirazina; tizanidina o clorohidrato de tizanidina; tretoquinol; tulobuterol; xamoterol; o zinterol. Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen apraclonidina, mesilato de bitolterol, brimonidina o tartrato de brimonidina, dipivefrina (que se convierte a epinefrina in vivo) , epinefrina, ergotamina, guanabenz, guanfacina, metaproterenol , metaraminol, metoxamina, metildopa, midodrina (un profármaco que se metaboliza a la desglimidodrina de metabolito principal formada por deglicinación de midodrina) , oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, alfametilnoradrenalina, mivazerol, efedrina natural o D (-) efedrina, una cualquiera o cualquier mezcla de dos, tres, o cuatro de las formas ópticamente activas de efedrina, CHF1035 o clorohidrato de nolomirol (CAS RN 138531-51-8), AJ-9677 o TAK677 (ácido [3- [ (2R) - [ [ (2R) - (3-clorofenil) -2-hidroxietil ] amino] propil ] -lH-indol-7-iloxi] acético) , MN-221 o KUR-1246 ( (-) -bis (2- { [ (2S) -2- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [ -hidroxi-3- (2-hidroxietil) fenil] etiljamino) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-7-i1] oxi } -N, -dimetilacetamida) monosulfato o bis (2- [ [ (2S) -2- ( [ (2R) -2- hidroxi-2- [ 4-hidroxi-3- (2-hidroxietil) -fenil] etil] amino) -1,2,3, -tetrahidronaftalen-7-il] oxi] -N,N-dimetilacetamida) sulfato o CAS RN 194785-31-4), levosalbutamol (CAS RN 34391-04-3) , lofexidina (CAS RN 31036-80-3) o TQ-1016 (de TheraQuest Biosciences, LLC) . En modalidades adicionales, un antagonista adrenérgico reportero, tal como idazoxano o fluparoxano, se puede usar como un agente en combinación con un agente no otrópico como se describe en la presente. En modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de anhidrasa carbónica. Ejemplos no limitativos adicionales de tal agente incluyen acetazolamida, bencensulfonamida, benzolamida, brinzolamida, diclorfenamida, dorzolamida o HC1 dorzolamida, etoxzolamida, flurbiprofeno, mafenida, metazolamida, sezolamida, zonisamida, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, ciclotiazida, dansilamida, diazoxida, etinamato, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, ácido mercuribenzoico, meticlotiazida, triclorometazida, amlodipino, cianamida, o un bencensulfonamida . Ejemplos no limitativos adicionales de tal agente incluyen (4S-Trans) -4- (Etilamino) - 5.6-dihidro-6-metil-4H-tieno (2, 3-B) tiopiran-2-sulfonamida- 7. -dioxida; (4S-trans) -4- (metilamino) -5, 6-dihidro-6-metil-4H-tieno(2,3-B) tiopiran-2-sulfonamida-7 , 7-dioxido; (R) -N- (3-indol-l-Yl-2-metil-propil) -4-sulfamoil-benzamida; (S) -N- (3- indol-l-il-2-metil-propil) -4-sulfamoil-benzamida; 1,2,4-triazol; amida del ácido l-metil-3-oxo-l , 3-dihidro-benzo [C]isotiazol-5-sulfónico; 2, 6-difluorobencensulfonamida; 3, 5-difluorobencensulfonamida; 3-mercuri-4-aminobencensulfonamida; 3-nitro-4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencensulfonamida; 4- (aminosulfonil) -N- [ (2,3, 4-trifluorofenil) metil] -benzamida; 4- (aminosulfonil) -N- [(2,4,6-trifluorofenil) metil] -benzamida; 4- (aminosulfonil) -N- [ (2,4-difluorofenil) metil] -benzamida; 4- (aminosulfonil) -N- [ (2,5-difluorofenil) metil] -benzamida; 4- (aminosulfonil) -N- [ (3,4,5-trifluorofenil) metil] -benzamida; 4- (aminosulfonil) -N- [ (4-fluorofenil) metil] -benzamida; ácido 4- (hidroximercuri) benzoico; 4-flourobencensulfonamida; 4-metilimidazol ; 4-sulfonamida- [ 1- ( 4-aminobutano) ] benzamida; 4-sulfonamida- [4- (tiometilaminobutano) ] benzamida; 5-acetamido-1, 3, 4-tiadiazol-2-sulfonamida; 6-oxo-8, 9, 10, ll-tetrahidro-7H-ciclohepta [c] [ 1 ] benzopiran-3-O-sulfamato; O- (2-tiofen-3-il-etil) éster del ácido (4-sulfamoil-fenil) -tiocarbámico; (R) -4-etilamino-3, 4-dihidro-2- (2-metoiletil) -2H-tieno [3, 2-E] -1,2-tiazin-6-sulfonamida-1 , 1-dióxido; 3, 4-dihidro-4-hidroxi-2- (2-tienimetil) -2H-tieno [3, 2-E] -1, 2-tiazin-6-sulfonamida-1 , 1-dióxido; 3, 4-dihidro-4-hidroxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2H-tieno[3,2-E]-l, 2-tiazin-6-sulfonamida-1 , 1-dióxido; N- [ (4-metoxifenil)metil]2, 5-tiofendesulfonamida; 2- ( 3-metoxifenil ) -2H-tieno- [3, 2-E] -1, 2-tiazin-6-sulfinamida-1 , 1-dióxido; (R) - 3 , 4-didhidro-2- ( 3-metoxifenil ) -4-metilamino-2H-tieno [ 3 , 2-E] -1, 2-tiazin-6-sulfonamida-l, 1-dióxido; (S) -3, 4-dihidro-2- (3-metoxifenil) -4-metilamino-2H-tieno [3, 2-E] -1, 2-tiazin-6-sulfonamida-1 , 1-dióxido; 3, 4-dihidro-2- ( 3-metoxifenil) -2H-tieno- [3, 2-E] -1, 2-tiazin-6-sulfonamida-1 , 1-dióxido; [2H-tieno [ 3 , 2-E] -1 , 2-tiazin-6-sulfonamida, 2- (3-hidroxifenil) -3-(4-morfolinil) -, 1 , 1-dióxido] ; [2H-tieno [3, 2-E] -1, 2-tiazin-6-sulfonamida, 2- ( 3-metoxifenil ) -3- ( -morfolinil ) -, 1,1-dióxido] ; aminodi (etiloxi) etilaminocarbonilbencensulfonamida; N- (2, 3,4,5, 6-pentaflouro-bencil ) -4-sulfamoil-benzamida; N- (2, 6-diflouro-bencil ) -4-sulfamoil-benzamida; N- (2-flouro-bencil) -4-sulfamoil-benzamida; N- (2-tienilmetil) -2, 5-tiofendisulfonamida; N- [2- (lH-indol-5-il) -butil] -4-sulfamoil-benzamida; N-bencil-4-sulfamoil-benzamida; o éster 2,3-0-(l-metiletilideno) -4 , 5-O-sulfonil-beta-fractopiranosa del ácido sulfámico . En todavía modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de un catecol-O-metiltransferasa (COMT) , tal como flopropriona, o un inhibidor COMT, tal como tolcapona (CAS RN 134308-13-7), nitecapona (CAS RN 116313-94-1), o entacapona (CAS RN 116314-67-1 o 130929-57-6) . En todavía modalidades adicionales, un^ agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de trayectoria de puerco espín o actividad de señalización tal como ciclopamina, jervina, ezetimiba, regadenoson (CAS RN 313348-27-5, o CVT-3146) , un compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,683,192 o identificado como se describe en Patente de E.U.A. 7,060,450, o CUR-61414 u otro compuesto descrito en Patente de E.U.A. 6,552,016. En otras modalidades, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de IMPDH, tal como ácido micofenólico o mofetil de micofenolato (CAS RN 128794-94-5) . En todavía modalidades adicionales, un agente en combinación con un agente 5HTR puede ser un modulador reportero de un receptor sigma, incluyendo sigma-1 y sigma-2. Los ejemplos no limitativos de tal modulador incluyen un agonista del receptor sigma-1 y/o sigma-2, tal como (+)-pentazocina, SKF 10,047 (N-alilnormetazocina) , o 1,3-di-O-tolilguanidina (DTG) . Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen SPD-473 (de Shire Pharmaceuticals ) ; una molécula con actividad moduladora sigma como se conoce en el campo (ver por ejemplo, Bowen et al., Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218 (2000) ) ; un derivado de guanidina tal como aquellos descritos en Patente de E.U.A. Nos. 5,489,709; 6, 147, 063; 5,298,657; 6,087,346; 5,574,070; 5,502,255; 4,709,094; 5,478,863; 5,385,946; 5,312,840; o 5,093,525; WO9014067; un antipsicótico con actividad en uno o más receptores sigma, tal como haloperidol, rimcazol, perfenazina, flufenazina, (- ) -butaclamol , acetofenazina, trifluoperazina, molindona, pimozida, tioridazina, clorpromazina y triflupromazina, BMY 14802, BMY 13980, remoxiprida, tioespirona, cinuperona (HR 375) , o WY47384. Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen igmesina BD 1008 y compuestos relacionados descritos en Publicación de E.U.A No. 20030171347; cis-isómeros de U50488 y compuestos relacionados descritos en de Costa et al, J. Med Chem., 32(8): 1996-2002 (1989); U101958; SKF10,047; apomorfina; OPC-14523 y compuestos relacionados descritos en Oshiro et al., J Med Chem.; 43(2): 177-89 (2000); arilciclohexaminas tal como PCP; (+) -morfinanos tal como dextralorfano; fenilpiperidinas tal como (+)-3-PPP y OHBQs; neuroesteroides tal como progesterona y desoxicorticosterona; butriofenonas; BD614; o PRX-00023. Todavía ejemplos adicionales no limitativos incluyen un compuesto descrito en Patente de E.U.A. Nos. 6,908,914; 6,872,716; 5,169,855; 5,561,135; 5,395,841; 4,929,734; 5,061,728; 5,731,307; 5,086,054; 5,158,947; 5,116,995; 5,149,817; 5,109,002; 5,162,341; 4,956,368; 4,831,031; ó 4,957,916; Publicación de E.U.A Nos. 20050132429; 20050107432; 20050038011, 20030105079; 20030171355; 20030212094; or 20040019060; Patente Europea Nos. EP 503 411; EP 362 001-A1; o EP 461 986; Publicación Internacional Nos. O 92/14464; WO 93/09094; WO 92/22554; WO 95/15948; WO 92/18127; 91/06297; WO01/02380; W091/18868; o WO 93/00313; o en Russell et al, J Med Chem.; 35(11): 2025-33 (1992) o Chambers et al, J. Med Chem.; 35 (11) : 2033-9 (1992) . Además los ejemplos no limitativos incluyen un agonista sigma-1, tal como IPAG (1- (4-yodofenil) -3- (2-adamantil ) guanidina) ; pre-084; carbetapentano; 4-IBP; L-687,384 y compuestos relacionados descritos en Middlemiss et al., Br. J. Pharm., 102: 153 (1991); BD 737 y compuestos relacionados descritos en Bowen et al . , J Pharmacol Exp Ther., 262(1): 32-40 (1992)); OPC-14523 o un compuesto relacionado descrito en Oshiro et al., J Med Chem.; 43(2): 177-89 (2000); un agonista- selectivo sigma-1, tal como igmesine; (+) -benzomorfanos, tal como (+) -pentazocina y (+)-etilcetociclazocina; SA-4503 o un compuesto relacionado descrito en Patente de E.U.A. No. 5,736,546 o por Matsuno et al., Eur J Pharmacol., 306(1-3): 271-9 (1996); SK&F 10047; o ifenprodilo; un agonista sigma-2, tal como haloperidol, morfan-7-onas (+ ) -5 , 8-disubstituido, incluyendo CB 64D, CB 184, o un compuesto relacionado descrito en Bowen et al., Eur. J. Parmacol. 278: 257-260 (1995) o Bertha et al., J. Med. Chem. 38: 4776-4785 (1995); o un agonista selectivo sigma-2, tal como 1- (4-fluorofenil) -3- [4- [3- (4-fluorofenil) -8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-2-en-8-il] -1-butil] -lH-indol, Lu 28-179, Lu 29-253 o un compuesto relacionado descrito en Patente de E.U.A. Nos. 5,665,725 o 6,844,352, Publicación de E.U.A. No. 20050171135, Publicación de Patente Internacional Nos. O 92/22554 o WO 99/24436, Moltzen et al., J. Med Chem., 26; 38(11): 2009-17 (1995) o Perregaard et al., J Med Chem., 26; 38 (11) : 1998-2008 (1995) . Los ejemplos no limitativos alternativos incluyen un antagonista sigma-1 tal como BD-1047 (N (-) [2- (3, 4-diclorofenil) etil] -N-metil-2- (dimetilamin-o) etilamina) , BD-1063 (l(-) [2- (3, 4-diclorofenil) etil] -4-metilpiperazina, rimcazol, haloperidol, BD-1047, BD-1063, BMY 14802, DuP 734, NE-100, AC915, o R-(+)-3-PPP. Los ejemplos no limitativos particulares incluyen fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, sertalina, clorgilina, imipramina, igmesina, opipramol, siramesina, SL 82.0715, imcazol, DuP 734, BMY 14802, SA 4503, OPC 14523, panamasina, o PRX-00023. Otros ejemplos no limitativos de un agente en combinación con un agente 5HTR incluyen acamprosato (CAS RN 77337-76-9); un factor de crecimiento, tipo LIF, EGF, FGF, bFGF o VEGF como ejemplos no limitativos; octreotida (CAS RN 83150-76-9); un modulador NMDA tipo cetamina, DTG, (+) -pentazocina, DHEA, Lu 28-179 ( 11 - [ 4- [ 1- ( 4-fluorofenil ) -1H-indol-3-il] -1-butil] -espiro [ isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] ) , BD 1008 (CAS RN 138356-08-8), ACEA1021 (Licostinel o CAS RN 153504-81-5), GV150526A (Gavestinel o CAS RN 153436-22-7), sertralina, clorgilina, o memantina como ejemplos no limitativos; o metformina.

Habiendo ahora generalmente descrito la invención, la misma será más fácil de entender a través de la referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que limiten la descripción de la invención, a menos que se especifique.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Efecto en diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs, por sus siglas en inglés) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de 5-HTP (compuesto de prueba) , y tiñeron con anticuerpo TUJ-1, como se describe en Solicitud PCT No. US06/026677 (por ello incorporada para referencia como si se establece completamente) . El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo se usó para diferenciación neuronal, y el medio basal sin factores de crecimiento sirve como control negativo. Los resultados se muestran en la Figura 1, los cuales muestran curvas de respuesta a la dosis de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. La curva de respuesta a la dosis del control positivo neuronal se incluye como una referencia. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal . Los datos indican que 5-HTP promueve débilmente la diferenciación neuronal.

Ejemplo 2 - Efecto en diferenciación de astrocitos de hNSCs Los experimentos se llevaron a cabo como se describe en el Ejemplo 1, excepto que el control positivo para diferenciación de astrocitos contiene el medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo, y las células se tiñeron con anticuerpo GFAP. Los resultados se muestran en la Figura 2, los cuales muestran curvas de respuesta a la dosis de diferenciación de astrocitos después de que se substraen los valores medios de respaldo. 5-HTP no muestra incremento importante en diferenciación de astrocitos arriba de valores medio básales.

Ejemplo 3 - Inmunohistoquimica con marcadores neuronales y astrocitos La inmunohistoquimica se llevó a cabo como se describe arriba usando TUJ-1 como un marcador celular neuronal y GFAP como un marcador astrocito. Los resultados se muestran en la Figura 3, con imágenes de control incluidas en la parte superior para referencia, y células tratadas con 10.0 µ? 5-HTP mostradas al fondo.

Ejemplo 4 Efecto de agonistas 5-HTla en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de compuestos de prueba, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1, como se describe en el Ejemplo 1. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó, y el medio basal sin factores de crecimiento sirve como control negativo Los resultados se muestran para la buspirona del agonista 5-HTla en la Figura 4 y para la tandospirona del agonista 5-HTla en la Figura 7, los cuales muestran curvas de respuesta a la dosis de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. La curva de respuesta a la dosis del control positivo neuronal se incluye como una referencia. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que los agonistas 5-HTla promueven la diferenciación neuronal Ejemplo 5 - Efecto de agonistas 5-HTla en la diferenciación de astrocitos de hNSCs Los experimentos se llevaron a cabo como se describe en el Ejemplo 2, excepto que el control positivo para diferenciación de astrocitos contiene el medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo diferente. Los resultados se muestran para la buspirona del agonista 5-HTla en la Figura 5 y para la tandospirona del agonista 5-HTla en la Figura 8, los cuales muestran curvas de respuesta a la dosis de diferenciación de astrocitos después de que se substraen los valores medios de respaldo. Los datos indican que los agonistas 5-HTla promueven diferenciación astrocitica, en comparación con 5-HTP como se describe en el Ejemplo 2 y Figura 2.

Ejemplo 6 - Inmunohistoquimica con marcadores neuronales y astrocitos en hNSCs tratadas con agonistas 5-HTla La inmunohistoquimica se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 3. Los resultados se muestran para la buspirona del agonista 5-HTla en la Figura 6 y para la tandospirona del agonista 5-HTla en la Figura 9, con imágenes de control incluidas en la parte superior de cada figura para referencia, y células tratadas con 31.6 µ? compuesto de prueba mostradas al fondo de cada figura.

Ejemplo 7 - Efecto de la Fluoxetina SSRI en el ensayo de cognición de reconocimiento de objeto novedoso in vivo Las ratas F344 macho se dosificaron lx por día durante 28-dias con 0 (solamente vehículo) ó 5.0 y 10.0 mg/kg de fluoxetina (n = 12 por grupo de dosis, p.o.). El aparato consiste de un campo abierto (45 x 45 x 50cm de alto) hecho de policarbonato . Se usaron copias en triplicado de los objetos para discriminarse. Se tomo cuidado al asegurar que el par de objetos probados se hicieran del mismo material de manera que no pudieran distinguirse fácilmente por señales olfativas aunque tienen apariencias muy diferentes. Cada sesión de prueba consiste de dos fases. En la fase de familiarización inicial, dos objetivos idénticos (Al y A2) se colocaron en las esquinas de la caja de arena. Una rata luego se colocó en el centro de la arena y se dejó 15 minutos para explorar ambos objetos. La exploración de un objeto se definió al dirigir la nariz al objeto a una distancia de menos de 2 cm y/o tocando con la nariz. Después de un retraso de 48 horas la rata se volvió a introducir a la arena ("fase de prueba") . La caja ahora contiene una tercera copia idéntica del objeto familiar (A3) y un nuevo objeto (B) . Estos se colocaron en las mismas ubicaciones como el estimulo de muestra, por ello la posición (izquierda o derecha) del objeto novedoso en la fase de prueba se balanceó entre las ratas. Para la mitad de las ratas, el objeto A fue la muestra y el objeto B fue la alternativa novedosa. La fase de prueba fue de 15 minutos en duración, con los primeros 30 segundos de interacción con el ' objeto usado para determinar los registros de preferencia. Cualquier animal con menos de 15 segundos de exploración del objeto se excluyó del análisis. La figura 10A muestra la preferencia media con base en las visitas al objeto novedoso. La figura 10B muestra la preferencia media con base en el tiempo .gastado en explorar el objeto novedoso. La fluoxetina produce un incremento dependiente de dosis en preferencia para el objeto novedoso que sugiere aumento cognitivo con fluoxetina crónica.

Ejemplo 8 - Efecto de la fluoxetina SSRI en el ensayo de depresión alimenticia que suprime la novedad in vivo Las ratas F344 macho se dosificaron lx por día durante 21-dias con 0 (solamente vehículo) ó 10.0 mg/kg de fluoxetina (n = 12 por grupo de dosis, p.o.) . Veinticuatro horas previas a la prueba de comportamiento, todo el alimento se remueve de la jaula. Al tiempo de prueba un peletizado sencillo se coloca en el centro de una arena novedosa. Los animales se colocan en la esquina de la arena y la latencia para comer el peletizado se registra. Los compuestos se administran generalmente 30 minutos previos a la prueba. Los animales reciben diariamente el compuesto durante 21 días y la prueba se realiza el día 21. Una latencia disminuida para comer el peletizado de alimentación es indicativa de tanto actividad de neurogenésis como antidepresiva. La figura 11 muestra la latencia media para el enfoque y comida de un peletizado de alimentación dentro del ambiente novedoso. El tratamiento de fluoxetina reduce la latencia para comer el peletizado de alimentación indicando actividad antidepresiva de fluoxetina crónica . Ejemplo 9 - Efecto de la Buspirona del agonista 5-HTla en el ensayo de cognición de reconocimiento de objeto novedoso in vivo Las ratas F344 macho se dosificaron lx por día durante 28-dias con 0 (solamente vehículo) ó 0.5 y 5.0 mg/kg de buspirona (n = 12 por grupo de dosis, i.p.). La prueba de comportamiento se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 7. Los resultados se muestran para la buspirona del agonista 5-HTla en la Figura 12. La figura 12A muestra la preferencia media con base en las visitas al objeto novedoso. La figura 12B muestra la preferencia media con base en el tiempo gastado en explorar el objeto novedoso. La buspirona no incrementa la preferencia para el objeto novedoso indicando una ausencia de aumento cognitivo con buspirona crónica.

Ejemplo 10 - Efecto de la Buspirona del agonista 5-HTla en el ensayo de depresión alimenticia que suprime la novedad in vivo Las ratas F344 macho se dosificaron lx por día durante 21-días con 0 (solamente vehículo) ó 0.5 y 5.0 mg/kg de buspirona (n = 12 por grupo de dosis, i.p.) . La prueba de comportamiento se llevo a cabo como se describe en el Ejemplo 8. La figura 13 muestra la latencia media para el enfoque y comida de un peletizado de alimentación dentro del ambiente novedoso. El tratamiento de buspirona no reduce significativamente la latencia para comer el peletizado de alimentación indicando una ausencia de actividad antidepresiva con buspirona crónica.

Ejemplo 11 - Efecto de dosificación crónica de la Buspirona del agonista 5-HTla en peso corporal de ratas Las ratas F344 macho se dosificaron lx por día durante 28-dias con 0 (solamente vehículo) ó 0.5 y 5.0 mg/kg de buspirona (n = 12 por grupo de dosis, i.p.). Los pesos corporales se colectaron diariamente. La figura 14 muestra el peso corporal medio durante los 28 días de dosificación. El tratamiento de buspirona permite una disminución gradual en el peso corporal relativo al vehículo tratado con controles que inician después de 7 días de tratamiento y terminan a través de la duración del experimento.

Ejemplo 12 - Efecto de 5-HTP en combinación con un agente adicional durante la diferenciación de células madre neuronales humanas Los experimentos con varias concentraciones de 5-HTP con dopamina se llevaron a cabo generalmente como se describe en el Ejemplo 1 para diferenciación neuronal . Los resultados se muestran en la Figura 15, los cuales muestran curvas de respuesta de dosis para diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. La dopamina sola no aumenta significativamente la diferenciación neuronal La combinación de 10 µ? ó 30 µ? de 5-HTP con la dopamina del agente no neurogénico, pero sensibilizador, aumenta la estimulación de diferenciación neuronal por dopamina en una manera dependiente de dosis. Estos datos demuestran que la combinación de un agonista del receptor 5HTla y un agente sensibilizador neurogénico puede significativamente aumentar los efectos neurogénicos combinados de los agentes.

Ejemplo 13 - Efectos de la buspirona del agonista 5-HTla en combinación con la melatonina del agonista de melatonina en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de buspirona en la presencia o ausencia de la melatonina del agonista de melatonina, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo. Los resultados se muestran en las Figuras 17 y 18, que muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos y neüronal respectivamente, después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de buspirona con melatonina se muestran con las curvas de respuesta de concentración de buspirona o melatonina sola. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal o de astrocito. Los datos indican que la combinación de buspirona con melatonina resulta en diferenciación neuronal aumentada y diferenciación de astrocitos reducida relativa concomitante a cualquier agente solo.

Ejemplo 14 - Efectos de la buspirona del agonista 5-HTla en combinación con la melatonina del agonista de melatonina en comportamiento y neurogenésis de ratas in vivo Las ratas F344 macho se dosificaron lx por dia durante 21 días con 0 (solamente vehículo), 0.5 mg/kg de buspirona (n = 12 por grupo de dosis, i.p.), 3.0 mg/kg de melatonina (n = 12 por grupo de dosis, i.p.), o la combinación de los dos fármacos en las mismas dosis. Veinticuatro horas previas a la prueba de comportamiento, todo el alimento se remueve de la jaula. Al tiempo de la prueba un peletizado sencillo se coloca en el centro de una arena novedosa. Los animales se colocan en la esquina de la arena y la latencia (en tiempo) para comer el peletizado se registra. Los compuestos se administran generalmente 30 minutos previos a la prueba. Los animales reciben el compuesto diariamente durante 21 días y la prueba se realiza el día 21. Una latencia disminuida para comer el peletizado de alimentación es indicativa de tanto actividad de neurogenésis como antidepresiva. Los resultados están en la Figura 19 y muestran la latencia media para el enfoque y comer un peletizado de alimentación dentro del ambiente novedoso. Los datos se presentan como latencia para comer expresados como linea base de porcentaje. La melatonina o buspirona sola no reduce significativamente la latencia para comer el peletizado de alimentación. La combinación de melatonina y buspirona resulta en una disminución significante en latencia para comer el peletizado de alimentación. Los datos indican que la combinación buspirona y melatonina a dosis que no producen actividad antidepresiva (cuando cada compuesto se dosifica solo) , los resultados en actividad antidepresiva importante cuando se administran en combinación. Para los ensayos de neurogenésis in vivo, las ratas F344 macho se dosificaron lx por día durante 28 dias con 0 (solamente vehículo), 0.5 mg/kg de buspirona (n = 12 por grupo de dosis, i.p.), 3.0 mg/kg de melatonina (n = 12 por grupo de dosis, i.p) o la combinación de los dos fármacos en las mismas dosis. El BrdU se administró una vez diariamente entre los días 9 y 14 (100 mg/kg/día, i.p., n = 12 por grupo de dosis) . La figura 20 muestra las cuentas de célula positiva BrdU dentro de la capa celular del gránulo de los giros dentados. Los datos se presentan como cambio de porcentaje en células positivas BrdU por giros dentados de mm cúbicos. La melatonina o buspirona sola no cambia significativamente el número de células positivas BrdU. La combinación de melatonina y buspirona resulta en un incremento significante en células positivas BrdU en comparación con el vehículo.

Ejemplo 15 - Efecto de dosificación combinada de la buspirona y melatonina del agonista 5-HTla en el peso corporal en estudios a roedores in vivo Las ratas Fischer F344 macho se inyectaron crónicamente con compuestos de prueba + vehículo o solamente vehículo (control negativo) una vez al día. Las ratas se pesan diariamente, inmediatamente previo a las inyecciones. Los resultados, mostrados en la Figura 21, indican que la combinación de melatonina y buspirona resulta en peso corporal disminuido durante el tiempo.

Ejemplo 16 - Efectos de la buspirona del agonista 5-HTla en combinación con el baclofen del agonista GABA en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de buspirona en la presencia o ausencia del baclofen del agonista GABA, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo. Los resultados se muestran en las Figuras 22 y 23, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos y neuronal respectivamente, después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de buspirona con baclofen se muestran con las curvas de respuesta de concentración de buspirona o baclofen solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal o de astrocito. Los datos indican que la combinación de buspirona con baclofen resulta en reducción selectiva de diferenciación de astrocitos mientras que mantiene la diferenciación neuronal, indicando una promoción especifica de linaje de diferenciación neuronal.

Ejemplo 17 - Efecto de antagonistas 5-HT3 en la diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de un antagonista 5-HT3 y tiñeron con anticuerpo TUJ-1, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo. Los resultados se muestran en las Figuras 24, 25, 26, 27, 28, 29 y 30, que muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos o neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo para el azasetron, granisetron, y ondansetron de los agonistas 5-HT3. El efecto de azasetron en toxicidad/sobrevivencia de células madre neuronales se muestra en la Figura 26. Los datos se presentan como porcentajes de control positivo neuronal. Los datos indican que azasetron, granisetron, y ondansetron cada uno promueve diferenciación de células madre neuronales en neuronas, y azasetron muestra toxicidad no detectable a concentraciones de hasta 31.6 µ?. Ejemplo 18 - Efecto de agonistas 5-HT4 en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de un agonista 5-HT4 y tiñeron con anticuerpo TUJ-1, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo. Los resultados se muestran en las Figuras 31, 32, 33, 34, 35 y 36, que muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos o neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo para la mosapride y cisapride de los agonistas 5-HT4. El efecto de mosapride en toxicidad/sobrevivencia de células madre neuronales se muestra en la Figura 33. Los datos se presentan como porcentajes de control positivo neuronal. Los datos indican que mosapride y cisapride cada una promueven la diferenciación de células madre neuronales en neuronas, y mosapride muestra toxicidad no detectable a concentraciones de hasta 31.6 µ?.

Ejemplo 19 - Efecto de sumatriptan en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas del sumatriptan del agonista 5-HT1B/1D y tiñeron con anticuerpo TUJ-1, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo.

Los resultados se muestran en la Figura 37, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo para sumatriptan. Los datos se presentan como porcentajes de control positivo neuronal. Los datos indican que sumatriptan promueve la diferenciación de células madre neuronales en neuronas.

Ejemplo 20 - Efecto de agomelatina en la diferenciación neuronal de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de la agomelatina del agonista de melatonina y tiñeron con anticuerpo TUJ-1, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 38, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de la diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que agomelatina promueve la diferenciación de células madre neuronales en neuronas.

Ejemplo 21 - Efectos de la buspirona del agonista 5-HTla en combinación con modafinil en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de buspirona en la presencia o ausencia de modafinil, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en las Figuras 39 y 40, que muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos y. neuronal respectivamente, después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de buspirona con modafinil se muestran con las curvas de respuesta de concentración de buspirona o modafinil solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal o de astrocito. Los datos indican que la combinación de buspirona con modafinil resulta en diferenciación neuronal consistente con una disminución simultánea en diferenciación de astrocitos relativa a la que se produce por buspirona sola.

Ejemplo 22 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con la buspirona del agonista 5-HTla en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de buspirona, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 41, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con buspirona se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con buspirona resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa a la que se produce por cualquier agente solo. Ejemplo 23 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con el baclofen del agonista receptor GABA en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de buspirona, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 42, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con baclofen se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con baclofen resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa a la que se produce por cualquier agente solo.

Ejemplo 24 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con el captopril del inhibidor ACE en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de captopril, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 43, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con captopril se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con captopril resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente con relación a la producida por cualquier agente solo.

Ejemplo 25 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con el ibudilast del inhibidor PDE en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de ibudilast, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 44, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con ibudilast se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con ibudilast resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa a la que se produce por cualquier agente solo.

Ejemplo 26 - Efectos de azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con la naltrexona del agonista de opioide mezclado en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de naltrexona, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en las Figuras 45 y 46, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos y neuronal respectivamente, después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de buspirona con modafinil se muestran con las curvas de respuesta de concentración de azasetron o naltrexona sola. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal o de astrocito. Los datos indican que la combinación de azasetron con naltrexona resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa de manera que se produce por cualquier agente solo concomitante con una disminución simultánea en diferenciación de astrocitos relativa a la que se produce por azasetron solo.

Ejemplo 27 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con ácido fólico en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de ácido fólico, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en las Figuras 47 y 48, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos y neuronal respectivamente, después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de buspirona con modafinil se muestran con las curvas de respuesta de concentración de azasetron o ácido fólico solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal o de astrocito. Los datos indican que la combinación de azasetron con ácido fólico resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa de manera que se produce por cualquier agente concomitante solo con una disminución simultánea en diferenciación de astrocitos relativa a la que se produce por azasetron solo.

Ejemplo 28 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con gabapentin en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de gabapentin, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 49, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con gabapentin se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con gabapentin resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa de a la que se produce por cualquier agente solo. Ejemplo 29 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con metilfenidato en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de metilfenidato, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en las Figuras 50 y 51, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación de astrocitos y neuronal respectivamente, después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con metilfenidato se muestran con las curvas de respuesta de concentración de azasetron o metilfenidato solo.

Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal o de astrocito. Los datos indican que la combinación de azasetron con metilfenidato resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa de manera que se produce por cualquier agente concomitante solo con una disminución simultánea en diferenciación de astrocitos relativa a la que se produce por azasetron solo.

Ejemplo 30 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con la clozapina del fármaco anti-sicótico en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de clozapina, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe arriba. El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo . Los resultados se muestran en la Figura 52, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con clozapina se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con clozapina resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa a la que se produce por cualquier agente solo.

Ejemplo 31 - Efectos del azasetron del antagonista 5-HT3 en combinación con la carbamazepina moduladora GABA en diferenciación de células madre neuronales humanas Las células madre neuronales humanas (hNSCs) se aislaron e hicieron crecer en cultivo de monocapa, sembraron, trataron con concentraciones variadas de azasetron en la presencia o ausencia de carbamazepina, y tiñeron con anticuerpo TUJ-1 para la detección de diferenciación neuronal o anticuerpo GFAP para la detección de diferenciación de astrocitos, como se describe en la Solicitud Provisional U.S. No. 60/697,905 (incorporada para referencia) . El medio de prueba libre de mitógeno con un control positivo para diferenciación neuronal se usó junto con medio basal sin factores de crecimiento como un control negativo. Los resultados se muestran en la Figura 53, los cuales muestran curvas de respuesta de concentración de diferenciación neuronal después de que se substraen los valores medios de respaldo. Las curvas de respuesta de concentración de la combinación de azasetron con carbamazepina se muestran con las curvas de respuesta de concentración de cualquier agente solo. Los datos se presentan como un porcentaje de control positivo neuronal. Los datos indican que la combinación de azasetron con carbamazepina resulta en diferenciación neuronal aumentada sinérgicamente relativa a la que se produce por cualquier agente solo.

Ejemplo 32 - Determinación de sinergia La presencia de sinergia se determinó por el uso de un índice de combinación (CI) . El CI con base en el EC50 se usó para determinar si un par de compuestos tiene un efecto aditivo, sinérgico (mayor que aditivo) , o antagonístico cuando se corre en combinación. El CI es una medición cuantitativa de la naturaleza de las interacciones del fármaco, al comparar los EC50' S de los dos compuestos, cuando cada uno se procesa por ensayo solo, para el EC50 de cada compuesto cuando se procesa por ensayo en combinación. El índice de combinación (CI) es igual a la siguiente fórmula: C2 + (Cl * C2) IC2 (IC1 * IC2) donde Cl y C2 son las concentraciones de un primer y segundo compuesto, respectivamente, resultando en 50% de actividad en diferenciación neuronal cuando se procesan por ensayo en combinación; y IC1 e IC2 son las concentraciones de cada compuesto resultando en 50% de actividad cuando se procesan por ensayo independientemente. Un CI de menos de 1 indica la presencia de sinergia; un CI igual a 1 indica un efecto aditivo; y un CI mayor que 1 indica antagonismo entre los dos compuestos. Los ejemplos no limitativos de las combinaciones de un agente 5HT y un agente adicional como se describe en la presente se observaron para resultar en actividad sinérgica. Los resultados ejemplares se muestran en la siguiente tabla: Combinación CI Azasetron + Buspirona 0. 18 Azasetron + Baclofen 0. 08 Azasetron + Captopril 0. 47 Azasetron + lbudilast 0. 17 Azasetron + Naltrexona 0. 45 Azasetron + ácido fólico 0. 08 Azasetron + Gabapentin 0. 24 Azasetron + Metilfenidato 0. 06 Azasetron + Clozapina 0. 06 Azasetron + Carbemazepina 0. 09 Como el CI es menos de 1 para cada una de estas combinaciones, los dos compuestos tienen un efecto sinérgico en diferenciación neuronal. El anterior se basa en la selección de EC50 como el punto de comparación para los dos compuestos. La comparación no se limita por el punto usado, sj.no al contrarió la misma comparación puede hacerse en otro punto, tal como EC2o, EC30, EC o/ EC60r EC70, ECso/ o cualquier otro valor EC anterior, a continuación, o entre cualesquiera de aquellos puntos. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades, si previamente se incorpora o no específicamente. Habiendo ahora completamente proporcionado la descripción actual, se apreciará por aquellos experimentados en la técnica que la misma puede realizarse dentro de un rango amplio de parámetros, concentraciones, y condiciones equivalentes sin alejarse del espíritu y alcance de la descripción y sin experimentación indebida. Aunque la descripción se ha descrito en conexión con modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales. Esta solicitud se pretende para cubrir cualesquiera variaciones, usos o adaptaciones de la siguiente descripción, en general, los principios descritos e incluyendo tales salidas de la descripción como dentro de la práctica conocida o acostumbrada dentro del arte a la cual la descripción pertenece y como puede aplicarse a las características esenciales anteriormente establecidas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para estimular o incrementar la neurogenésis en una célula o tejido, el método caracterizado porque comprende poner en contacto la célula o tejido con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes • neurogénicos , en donde el agente 5HTR o la combinación es efectiva para producir neurogenésis en la célula o tejido, y en donde el agente 5HTR cuando se usa solo no es un agente del subtipo 5HTR la. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la célula o tejido está en un sujeto animal o en un paciente humano. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paciente necesita de neurogenésis o se ha diagnosticado con una enfermedad, condición, o lesión del sistema nervioso central o periférico. . El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque uno o más de otro agente neurogénico es un agente opioide, o no opioide, neurogénico . 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente neurogénico no opioide es dopamina . 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la neurogenésis comprende diferenciación de células madre neuronales (NSCs) a lo largo de un linaje neuronal . 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la neurogenésis. comprende diferenciación de células madre neuronales (NSCs) a lo largo de un linaje glial . 8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el opioide es un antagonista del receptor de opioide kappa . 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el opioide es un antagonista selectivo del receptor de opioide kappa. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el opioide es JDTic, sin binaltorfimina, o buprenorfina . 11. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la célula o tejido inicial muestra neurogenésis disminuida o se somete a un agente el cual disminuye o inhibe la neurogenésis. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente que disminuye o inhibe la neurogenésis es un agonista del receptor opioide. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agonista del receptor opioide es morfina u otro opiato. 14. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el sujeto o paciente tiene una o más adicciones o dependencias químicas. 15. Un método para tratar un trastorno del sistema nervioso relacionado a degeneración celular, una condición siquiátrica, trauma y/o lesión celular, u otra condición neurológicamente relacionada en un sujeto o paciente, el método caracterizado porque comprende administrar un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, para producir una mejora en el trastorno en el sujeto o paciente, y en donde el agente 5HTR cuando se usa solo no es un agente del subtipo 5HTR la. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso relacionado a degeneración celular es un trastorno neurodegenerativo, un trastorno de célula madre neuronal, un trastorno de célula progenitora neuronal, una enfermedad degenerativa de la retina, un trastorno isquémico, o una combinación de los mismos. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso relacionado a una condición siquiátrica es un trastorno neurosiquiátrico, un trastorno afectivo, depresión, hipomania, ataque de pánico, ansiedad, euforia excesiva, depresión bipolar, trastorno bipolar (maniaco-depresión) , trastorno de humor estacional (o afectivo) , esquizofrenia u otras psicosis, síndrome de lisencefalia, síndrome de ansiedad, trastorno de ansiedad, fobia, tensión y síndrome relacionado, trastorno de función cognitiva, agresión, abuso de drogas y alcohol, síndrome de comportamiento compulsivo obsesivo, trastorno limítrofe de la personalidad, demencia no senil, depresión post-dolor, depresión post-parto, parálisis cerebral, o una combinación de los mismos. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso que se relaciona con trauma y/o lesión celular es un trauma y lesión neurológica, trauma y/o lesión relacionado con cirugía, lesión y trauma retinal, lesión relacionada con epilepsia, lesión de la espina dorsal, lesión del cerebro, cirugía de cerebro, lesión del cerebro relacionada con trauma, trauma relacionado con lesión de espina dorsal, lesión del cerebro relacionada con tratamiento de cáncer, lesión de espina dorsal relacionada con tratamiento de cáncer, lesión del cerebro relacionada con infección, lesión del cerebro relacionada con inflamación, lesión de espina dorsal relacionada con infección, lesión de espina dorsal relacionada con inflamación, lesión del cerebro relacionada con toxina en el ambiente, lesión de espina dorsal relacionada con toxina en el ambiente, o una combinación de los mismos. 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición relacionada neurológicamente es un trastorno de aprendizaje, trastorno de la memoria, autismo, trastorno de déficit de atención, narcolepsia, trastorno del sueño, trastorno cognitivo, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, o una combinación de los mismos. 20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición siquiátrica comprende depresión . 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque uno o más de otros agentes neurogénicos comprende un agente anti-depresivo . 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la depresión es debido a morfina, alcohol, o uso de drogas por el sujeto o paciente. 23. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 15-22, caracterizado porque el agente 5HTR es buspirona, tandospirona, azasetron, granisetron, ondansetron, mosapride, cisapride, o sumatriptan. 24. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente 5HTR está en una combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos. 25. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agente neurogénicos , está en una formulación farmacéuticamente aceptable. 26. Un método para preparar una célula o tejido para transplantar a un sujeto o paciente, el método caracterizado porque comprende poner en contacto la célula o tejido con un agente 5HTR, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes neurogénicos, para estimular o incrementar la neurogenésis en la célula o tejido. 27. Un método para disminuir el nivel de astrogénesis en una célula o población de células, el método caracterizado porque comprende poner en contacto la célula o población con un agente 5HTR y un segundo agente que reduce o suprime la cantidad o nivel de astrogénesis provocada por el agente 5HTR. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el segundo agente es baclofen o melatonin. 29. El método de conformidad con la reivindicación 1, 15, 26 ó 27, caracterizado porque existen dos o más agentes 5HTR. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque los agentes 5HTR son buspirona, azasetron, clozapina, cisapride, ondansitron, y/o tandospirona . 31. El método de conformidad con la reivindicación 1, 15, 26, 27, ó 28 caracterizado porque el agente 5HTR es buspirona, tandospirona, azasetron, granisetron, ondansetron, mosapride, cisapride, sumatriptan, clozapina, agomelatina, o una combinación de los mismos. 32. El método de conformidad con la reivindicación 1, 15 ó 26, caracterizado porque el agente neurogénico es un opioide, o un agente PDE o GABA. 33. Una composición caracterizada porque comprende un agente 5HTR y un agente PDE. 3 . La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el 5HTR es 5HT3. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente 5HTR es azasetron. 36. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente PDE es ibudilast. 37. Una composición caracterizada porque comprende un agente 5HTR y un agente GABA. 38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el agente 5HTR es azasetron o buspirona . 39. La composición de conformidad con la reivindicación 38 caracterizada porque el agente GABA es baclofen o gabapentin . 40. Una composición caracterizada porque comprende un agente 5HTR y un agente opioide. 41. La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el agente 5HTR es azasetron o buspirona y el agente opioide es naltrexona. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 33, 37 ó 40 caracterizada porque los agentes se administran en una formulación sencilla. 43. Una composición caracterizada porque comprende azasetron en combinación con buspirona, baclofen, captopril, ibudilast, naltrexona, ácido fólico, metil folato, gabapentin, metilfenidato, clozapina, o carbemazepina . 44. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 15, caracterizado porque el agente 5HTR es un antagonista 5HTR3 o un agonista 5HTR4. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso es depresión . 46. Un método para estimular o incrementar la neurogenésis en una célula o tejido, el método caracterizado porque comprende poner en contacto la célula o tejido con un agente 5HTR3 o 5HTR4 en donde el agente es efectivo para producir neurogenésis en la célula o tejido. 47. El método de conformidad con la reivindicación 1, 15, ó 26, caracterizado porque el agente 5HTR es azasetron y el otro agente es buspirona, baclofen, captopril, ibudilast, naltrexona, ácido fólico, metil folato, gabapentin, metilfenidato, clozapina, o carbemazepina .