UA59443C2 - Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання - Google Patents
Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA59443C2 UA59443C2 UA2000116726A UA00116726A UA59443C2 UA 59443 C2 UA59443 C2 UA 59443C2 UA 2000116726 A UA2000116726 A UA 2000116726A UA 00116726 A UA00116726 A UA 00116726A UA 59443 C2 UA59443 C2 UA 59443C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- mono
- members
- polyunsaturated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- -1 1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical class [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLZXJZLJLMRSMR-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)=C1 BLZXJZLJLMRSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical class OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 17
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010025102 Lung infiltration Diseases 0.000 description 5
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- YBPUBXQZBUQACE-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;phosphoric acid Chemical compound NCC(O)=O.OP(O)(O)=O YBPUBXQZBUQACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical class COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCO XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)CO LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWCRBFQZDJFTI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(3-nitrophenyl)quinazoline-2,4-dione Chemical class C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C(=O)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GNWCRBFQZDJFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003629 Atonic urinary bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100508103 Homo sapiens IDE gene Proteins 0.000 description 1
- 101000581122 Homo sapiens Rho-related GTP-binding protein RhoD Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical class [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002635 muscarinergic effect Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013617 polymethylmethyacrylimide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Винахід стосується гідроксііндолів формули (I), де R1 і R5 є -С1-12-алкілом, -С2-12-алкенілом, моно-, ди- або трициклічним карбоциклом, моно-, ди- або трициклічним гетероциклом, карбо- або гетероциклічним спіроциклом, а R2 і R3 можуть бути атомами водню або -ОН, причому щонайменше одним з цих замісників має бути -ОН. Винахід стосується також їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази 4 та способу їх одержання. (I)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується заміщених гідроксіїндолів загальної формули 1, їй її АСВ ва; ю в. М, 54 Кк 1 способу їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, а також фармацевтичного застосування цих сполук, які є інгібіторами фосфодіестерази 4, як засобів для лікування захворювань, на які /5 Можна вплинути шляхом пригнічення активності фосфодіестерази 4 у відповідальних за імунітет клітинах (наприклад, макрофагах та лімфоцитах) під впливом сполук у відповідності з цим винаходом.
Активація рецепторів клітинних мембран дією трансміттерів викликає активацію систем "вторинних месенджерів". Аденілатциклаза спричиняє синтез із аденозинмонофосфату (АМР) та глідїинмонофосфату (СМР) активних сполук - циклічного аденозинмонофосфату й циклічного гліцинмонофосфату (відповідно САМР та сСОМР). Ці агенти викликають, наприклад, у клітинах гладких м'язів гальмування виділення медіаторів, а в клітинах запального інфільтрату - їх синтез. Розклад "вторинних месенджерів" САМР та сОМР відбувається під впливом фосфодіестераз (РОЕ). На сьогодні відомі сім груп ферментів типу РОЕ (РОЕ 1-7), які різняться за специфічністю до певного субстрату (САМР, сОМР або до обох) та за залежністю від інших субстратів (наприклад, кальмодуліну). Ці ізоферменти виконують в організмі різні функції і виявляють різну активність сч дв Щодо окремих видів клітин (дивись публікації Біво та інших "Багатофункціональні фосфодіестерази циклічних нуклеотидів" -У.А. Веамо, М. Сопії, Ку. Неавір, МиШріе сусіїс писіеойде рпозрподіезіегазевз, Мої. (о)
РПаптасої. 1994, 46:399-405; і Холла "Інгібітори селективних ізоферментних фосфодіестераз: потенціальне клінічне застосування" - Р. НаїЇ, Івоепзуте зеїІесіме рпозрподіезіегазе іпріріге: роїепііа! сіїпіса цвев, Вг. У. сій. РНаптасої. 1993, 35:1-7). Пригнічення різних ізоферментних типів РОЕ призводить до с акумуляції в клітинах САМР або сОМР, яку можна використати з терапевтичною метою (дивись Торфі та інші, "Нові інгібітори фосфодіестерази для лікування астми" - ТУ. Тогрпйу, О.Р. І імі, 5.В. СПгівіепзеп, Момеї! «І
Ріпозрподіезіегазе Іппіріюгзг Тог (пе ТПпегару ої Авіпта, Огид Мемуз апа Регзресіїмез 1993, 6:203-214). «
У клітинах, які відіграють важливу роль при алергічних запаленнях (лімфоцитах, паличкових клітинах, еозинофільних гранулоцитах, макрофагах), переважаючим типом ізоферментної РОЕ є тип 4 (дивись Торфіта Ф)
Ундем, "Інгібітори фосфодіестерази: нові можливості лікування астми" - Т.). Тогрпу, В.). Мпает, ю
Ріозрподіевіегазе іппірйоге: пемж/ оррогпцпіевз їТог (Ше ігеайтепі ої авійта, ТПТпогах 1991, 46:512-523). Тому пригнічення РОЕ 4 відповідними інгібіторами розглядається як важлива складова лікування багатьох захворювань алергічного походження (дивись Шудт та інші, "Інгібітори фосфодіестерази" -Сп. Зспцаї, с. Оепі,
К. Каре, Рпозрподіевзіегазе іпрпіБіюгв, Асадетіс Ргезв, І опдоп 1996). « 20 Важливою властивістю інгібіторів фосфодіестерази 4 є пригнічення виділення а-фактора некрозу пухлин -о с (ТМЕо) з клітин запального інфільтрату. ТМЕо, має істотне значення як цитокін, що сприяє запаленню, і впливає на різноманітні біологічні процеси. ТМЕо виділяється, наприклад, із активованих макрофагів, активованих ;» Т-лімфоцитів, паличкових клітин, базофілів, фібробластів, клітин ендотелію та астроцитів у мозку. Сам він викликає активацію нейтрофілів, еозинофілів, фібробластів та клітин ендотелію, внаслідок чого виділяються різноманітні медіатори, які сприяють руйнуванню тканин. У моноцитах, макрофагах та Т-лімфоцитах ТМЕ о, с викликає інтенсивне продукування подальших цитокінів, що сприяють запаленню, наприклад, фактора стимулювання колоній гранулоцитарних макрофагів (ЗМ-С5Е) та інтерлейкіну-8. Внаслідок свого запального та о катаболічного впливу ТМРа відіграє основну роль при багатьох захворюваннях, наприклад, при запаленнях ї» дихальних шляхів, запаленнях суглобів, ендотоксичному шоку, відторгненнях тканин, СНІДі та багатьох інших 5р захворюваннях імунологічного походження. ть Таким чином, інгібітори фосфодіестерази 4 особливо ефективні при лікуванні се» таких захворювань, пов'язаних із дією ТМЕо,.
Хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ, англомовна абревіатура СОРО)) дуже поширені серед населення і викликають також значні економічні втрати. Так, витрати, пов'язані з захворюваннями типу ХОЗЛ, в розвинутих країнах складають приблизно 10-1595 загальних витрат, пов'язаних із захворюваннями; на рахунок цих захворювань у СІЛА відносять приблизно 2595 усіх летальних випадків (дивись П. Норман, "ХОЗЛ: нові о розробки та терапевтичні можливості" -- Р. Могтап, СОРО: Мем демеортепів апа (Пегареціїс оррогіцпінез, Огид ко Мем/в Регзресі. 11 (7), 431-437, 1998), хоча слід зазначити, що більшість пацієнтів на день смерті має вік понад 55 років (дивись Д. Нольте, "Хронічний бронхіт: масове захворювання багатофакторного походження" -О. 6о МоМе, СПгопізспе Вгопсипйіз -- еїпе МоїкеКгапкпей тийакіогіейег Сепезе, А(етм.-іпдепкгки. 20 (5), 260-267, 1994). Згідно з оцінками Всесвітньої Організації охорони здоров'я, ХОЗЛ протягом найближчих 20 років буде третьою за частотою причиною смерті.
Поняття синдрому хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) об'єднує різноманітні синдроми хронічних бронхіальних розладів, які включають як симптоми кашель та виділення мокротиння, а також 65 прогресивне необоротне погіршення діяльності легенів (особливо утруднюється процес видихання). Перебіг захворювання епізодичний і часто ускладнюється мікробними інфекціями (дивись Реннард, "ХОЗЛ: Огляд визначень, епідеміологія і фактори впливу на розвиток" - 5.Ї. Кеппага, СОРО: Омегміем/ ої аейпйіопв, ерідетіоіоду, апа Тасіоге іпцчепсіпуд й85 демеортепі, Спеві, 113 (4) Биррі, 2355-2415, 1998). На протязі захворювання функція легенів поступово погіршується, посилюється їх емфізема, і утруднення дихання у пацієнта стає все більш помітним. Це захворювання значно впливає на якість життя пацієнта (задишка, слабка витривалість) і істотно скорочує вірогідну тривалість життя. Головним фактором ризику, окрім впливу навколишнього середовища, є паління (дивись Ф. Куммер, "Астма та ХОЗЛ" - РЕ. Киттег, Авійта пі СОРО,
Аетм.-І ипдепкгки. 20 (5), 299-302, 1994; а також вищезгадану роботу Реннарда - 5.І. Кеппага, СОРО: Омегміеєм ої детіпйіоп5, ерідетіоіоду, апа Тасіоге іп'Яцепсіпуд 5 демеюртепі, Спеві, 113 (4) Зиррі,, 2355-2415, 7/0 1998), тому в чоловіків це захворювання зустрічається значно частіше, ніж у жінок. Однак ця картина в майбутньому зміниться внаслідок зміни життєвих звичок і збільшення числа жінок, які палять.
Сучасна терапія має на меті лише полегшення симптомів без істотного втручання в розвиток захворювання.
Застосування бета-2-агоністів тривалої дії (наприклад, сальметеролу) у можливій комбінації з мускаринергічними антагоністами (наприклад, іпратропіумом) поліпшує роботу легенів шляхом розширення бронхів і використовується дуже широко (дивись вищезгадану роботу П. Нормана - Р. Могптап, СОРО: Мем демеіортепів апа (пегарешіс оррогіцпійез, Огид Мемуз Регересі 11 (7), 431-437, 1998). Значну роль при загостреннях ХОЗЛ відіграють бактеріальні інфекції, які слід лікувати антибіотиками (дивись Уілсон, "Роль інфекцій у ХОЗЛ" - МК. МУйївоп, Те гоїе ої іпїесйоп іп СОРО, СПеві, 113 (4) БиЇррі., 2425-2485, 1998;
Гроссман, "Значення антибіотиків та ефективність терапії антибіотиками при загостреннях ХОЗЛ" -К.Е.
Сгоззтап, Те маше ої апіібіоїсв апа (Ше оцісотев ої апііріоїс (пегару іп ехасеграйопз ої СОРО, СпПеві, 113 (4) Зиррі.,, 2495-2555, 1998). Якість терапії цієї хвороби на сьогодні ще незадовільна, особливо з точки зору постійного погіршення функції легенів. Значні перспективи могли б відкрити нові терапевтичні підходи, основані на впливі на медіатори запалення, протеази або адгезійні молекули (дивись Барнс, "Хронічне обструктивне захворювання: нові можливості розроблення ліків" - Р.). Вагпез,САНгопіс обзігисіїме дізеазе: пем/ сч ов оррогійпіез г агид демеюртепі, ТІРЗ 19(19), 415-423, 1998).
Незалежно від мікробних інфекцій, які ускладнюють захворювання, у бронхах існує осередок хронічного і) запалення, в якому домінують нейтрофільні гранулоцити. За структурні зміни у дихальних шляхах (емфізему) відповідні, окрім інших факторів, медіатори та ферменти, які виділяються нейтрофільними гранулоцитами.
Пригнічення активності нейтрофільних гранулоцитів є, таким чином, раціональним прийомом для запобігання с зо розвитку ХОЗЛ (погіршення параметрів функції легенів) або сповільнення такого розвитку. Важливим чинником для активації нейтрофільних гранулоцитів є цитокін ТМЕсо, (фактор некрозу пухлин), який сприяє запаленню. Так, - наприклад, відомо, що ТМЕд, стимулює утворення кисневих радикалів нейтрофільними гранулоцитами (Йєрсман «І та інші, "Підсилення продукування кисневих радикалів нейтрофілами, індукованого І РБ5, під впливом ТМЕ о" -
Н.Р.А. дегзтапп, О.А. Каїпіеп, А. Реггапів, Еппапсетепі ої І Р5-іпдисей пешгорпії охудеп гадіса! ргодисіоп ру Ф
ТМЕо, Іпіесіоп апа Ітптипійу, 4, 1744-1747, 1998). Інгібітори РОЕ 4 здатні з високою ефективністю юю приглушувати виділення ТМЕ о з багатьох клітин і, таким чином, пригнічувати активність нейтрофільних гранулоцитів. Неспецифічний інгібітор РОЕ - пентоксифілін (РепіохійНп) здатний пригнічувати як утворення кисневих радикалів, так і фагоцитозну активність нейтрофільних гранулоцитів (дивись Веніш та інші, "Вплив « пентоксифіліну на продукування реакційно-здатного кисню нейтрофілами та на їх фагоцитарну здатність, оцінюваний цитометричним методом у потоці" - С. М/епізсй, К. 7ейймй2-І іедепзівїп, В. Рагезспаїк, МУ. Сгапіпдеп, т с ЕпПесі ої репіохіуПйпе оп пешігорнпіЇ геасіме охудеп ргодисіоп апа рпадосуїйс арійу авззеззей Бу йому ч суютеггу, Сіїп. Огид Іпмеві., 13(2):99-104,1997). » Відомі різноманітні інгібітори РОЕ 4. При цьому мова йде переважно про похідні ксантину, аналоги роліпраму (Коїїргат) або похідні нітраквазону (Мігадицагоп) (огляд таких сполук дивись Карлсон і Альдос, "Інгібітори фосфодіестерази 4 для лікування астми"- У.-А. Кагізвоп, О. АІдоз, РПозрподіезіегазе 4 іппіріоге 1 Тог пе ігеайтепі ої азіпта, Ехр. Оріп. Тег. Райепівз 1997, 7: 989-1003). Жодну з цих сполук до цього часу не о вдалося застосувати в клініці. Було встановлено, що відомі інгібітори РОЕ 4 спричиняють різноманітні побічні ефекти, наприклад, нудоту й блювання, які до цього часу не вдається ефективно усунути. Тому існує потреба в ї- нових інгібіторах РОЕ 4, придатних до більш широкого терапевтичного застосування. їз 20 Незважаючи на те, що індолам вже тривалий час приділяється велика увага при розробленні нових терапевтичних агентів для різноманітних цілей, гідроксіїндоли як інгібітори РОЕ 4 до цього часу невідомі. с» Цей винахід стосується заміщених гідроксіїндолів загальної формули 1,
Ех 52 ві Ав а ОЗ 3, т й іє 1 60
Де
В, во є -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -ЗН, -МН», -ННе. в-алкіл, 65 -М(Су в-алкіл)», -МСв.14-арил, --М(Св.14-арил)», -М(Сі. в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОвВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -ї, -0-С. в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СО)ВУ, -8-С. в-алкіл, -5-Св.14-арил, -ЗО85, -803Н, -505859, -050»5С. в-алкіл,
-0505Св6.44-арил, -«с8)к9, -СООН, -(СО)859, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та З, від 1 до б, причому С 544-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками в; -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -Н(С. в-алкіл)», 70. -МНСвл4-арил, -Н(Св.14-арил)», -Н(Су в-алкіл)-(Св.14-арил), -«МНСОКУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -ОФО(СОК, -8-Су в-алкіл, -5-Св.1-арил, -«ЗОКЄ, -ВОЗН, -80285, -080»5С. в-алкіл, -О8О»Св.14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага 19 віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З до 14, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -ЗН, -МН», -МНС..в-алкіл, -М(С. в-алкіл)2, 2 -МНСв.14-арил, М(Св.14-арил)», -Н(Сч.в-алкіл)-(Св.14-арил), -«ЧНСОКУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОК, -8-С. в-алкіл, -8-Св.15-арил, -ВОК, -ВОЗН, -505859, -080»5С. в-алкіл, -«ОЗО»Св 14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або Га 285 поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні і9) замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або полі ненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 доб, Гео) факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С.в-алкіл)», « -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -К(С4.в-алкил)-(Св.14-арил), -«МНСОК, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-С. в-алкіл, -5-Св 14-арил, -ЗОВ5, -«ВОЗН, -50582, -0802С. в-алкіл, -О5ОоСвла-арил, Ж --с8)89, -СООН, -СО)29, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими Ге»! карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага о віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; карбо- або гетероциклічним насиченим або моно- або поліненасиченим спіроциклом з числом членів від З до « дю 10, в яких гетероциклічні системи містять від 1 гетероатому до 6 гетероатомів, серед яких перевага віддається з
М, О таб, с факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», :з» -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С- в-алкіл)-(Св.14-арил), -МЧНСОВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-С4 в-алкіл, -3-Св.14-арил, -ЗОВ8, -ВОЗН, -802859, -0505Сч.в-алкіл, -О5О»Св14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими ос карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага іш віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні
Її замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; їз 20 причому В і КЕ? можуть бути однаковими або різними; К2, 2? можуть бути атомами водню або -ОН, причому щонайменше одним з цих замісників має бути -ОН; (45) ві є -Н, -СН, -ЗН, -МН», -ННеС. в-алкілом, -М(Сі. в-алкіл)», -МНСв.44-арилом, -М(Св.14-арил)», -М(Сі в-алкілуєСв.14-арил), -«МНСОКУ, -МО», -СМ, -СООН, -СсО29, -Сс8)85, -Р, -СІ, -Вг, -І, -0О-Су в-алкілом, 29 0-Св44-арилом, -«О(СОКУ, -8-С.в-алкілом, -5-Се.14-арилом, -ЗОНЄ, -80»Не,;
Ф) 29 може бути ка -Н, -МН», -МНС) в-алкілом, -М(С. в-алкіл)», -МНСв.44-арилом, -М(Св44-арил)», -М(С3і в-алкіл)ХСв.4145-арил), -0-С4 в-алкілом, -О-Св.44-арилом, -5-С4 в-алкілом, -5-Св.14-арилом, во -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциююм з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 65 ДО 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6;
А є або зв'язком, або
«(СНо)т» «СНо)т«(СНАСН) п «(СНо)р-, «СНО, (С-0)-, (С-5)-, (С-М-2)-, -О-, -8-, -М2-, де т, р-0-3 і п-0-2; і є -Н або -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 7/0 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6;
В може бути атомом вуглецю або сірки, або -(5-0)-;
О може бути атомом кисню, сірки, СН» або М-27, причому О може бути атомом сірки або СН» лише за умови, що В є атомом вуглецю;
Е може бути або зв'язком, або -(СНо)т, -О-, -5-, -(М-2)-, де т і 7 відповідають вищенаведеним визначенням.
Крім того, цей винахід стосується фізіологічне толерантних солей сполук формули 1.
Фізіологічне толерантні солі одержують звичайним способом шляхом нейтралізації основ неорганічними або органічними кислотами чи, відповідно, нейтралізації кислот неорганічними або органічними основами.
Прикладами неорганічних кислот можуть бути хлористоводнева, сірчана, фосфорна або бромистоводнева
Кислоти; прикладами органічних кислот є карбонові або сульфонові кислоти, наприклад, оцтова, винна, молочна, пропіонова, гліколева, малонова, малеїнова, фумарова, дубильна, бурштинова, альгінова, бензойна, 2-феноксибензойна, 2-ацетоксибензойна, корична, мигдалева, лимонна, яблучна, саліцилова, З-аміносаліцилова, аскорбінова, ембонова, нікотинова, ізонікотинова, щавлева кислоти, амінокислоти, метансульфокислота, етансульфокислота, с 2-гідроксіетансульфокислота, етан-1,2-дисульфокислота, бензол сульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота або нафталін-2-сульфокислота. Як приклади неорганічних основ можна вказати і) гідроксид натрію, гідроксид калію та аміак, прикладами органічних основ є аміни, причому перевага віддається третинним амінам, як, наприклад, триметиламін, триетиламін, піридин, М,М-диметиланілін, хінолін, ізохінолін, о-піколін, р-піколін, у-піколін, хінальдин або піримідин. со
Крім того, фізіологічно толерантні солі сполук формули і можна одержати шляхом перетворення відомим способом похідних, які містять третинні аміногрупи, у відповідні четвертинні амонієві солі дією придатних для М цієї мети агентів. До таких агентів належать, наприклад, алкілгалогеніди, як-от йодистий метил, бромистий «І етил та хлористий и-пропіл, а також арилгалогеніди, наприклад, хлористий бензил та бромистий 2-фенілетил.
Далі, цей винахід стосується сполук формули 1, які містять асиметричний атом вуглецю і, отже, являють б собою Ю-форми, І-форми, О,І-форми (суміші), а також, в разі присутності кількох асиметричних вуглецевих атомів, діастереомерні форми. Сполуки формули і, які містять асиметричні атоми вуглецю і, як правило, зустрічаються у вигляді рацемічних сумішей, можна розділити на оптично активні ізомери відомими способами, наприклад, шляхом реакції з оптично активною кислотою. Проте можливе також застосування при синтезах « оптично активних вихідних сполук, причому в таких випадках готовим продуктом буде відповідна оптично 70 активна або діастереомерна сполука. - с З'ясовано, що сполуки згідно з цим винаходом мають фармакологічно важливі властивості, які можна ц використати для терапевтичних цілей. "» Сполуки згідно з цим винаходом є інгібіторами виділення ТМЕс,.
Таким чином, предметом цього винаходу є той факт, що сполуки формули і та їх солі, а також фармацевтичні
Композиції, які містять ці сполуки або їх солі, можуть бути застосовані для лікування захворювань, при яких 1 корисне інгібування ТМЕо,. с До таких захворювань належать, наприклад, запалення суглобів, в тому числі артрит та ревматоїдний артрит, а також інші артритоподібні захворювання, наприклад, ревматоїдний спондиліт і остеоартрит. т. Подальшими можливостями застосування є лікування пацієнтів, які страждають на сепсис, септичний шок, їх 50 грам-негативний сепсис, синдром токсичного шоку, синдром задишки, астму або інші хронічні захворювання легенів, захворювання, пов'язані з резорбцією кісток або реакціями відторгнення трансплантатів, або інші сб» захворювання аутоіїмунного характеру, наприклад, червоний вовчак, розсіяний склероз, гломерулонефрит та увеїт, інсуліно-залежний цукровий діабет, а також хронічну демієлінізацію.
Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути застосовані для терапії інфекційних захворювань, наприклад, вірусних та паразитарних інфекцій, як-от малярії, лихоманки інфекційного походження, м'язових о болів інфекційного походження, СНІДУ та кахексій.
Сполуки згідно з цим винаходом є інгібіторами фосфодіестерази 4. їмо) Таким чином, предметом цього винаходу є той факт, що сполуки формули 1 та їх солі, а також фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки або їх солі, можуть бути застосовані для лікування бо захворювань, при яких корисне інгібування фосфодіестерази 4.
Так, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути застосовані як бронхорозширювачі і для профілактики астми.
Крім того, сполуки формули 1 є інгібіторами акумуляції еозинофілів, а також їх активності. Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом можна застосовувати також при захворюваннях, у яких певну роль відіграють б5 еозинофіли. До таких захворювань належать, наприклад, запальні захворювання дихальних шляхів, як-от бронхіальна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, атонічний дерматит, екзема, алергічний ангіїт,
викликані еозинофілами запалення, наприклад, еозинофільний фасціїт, еозинофільна пневмонія та синдром легеневої інфільтрації з еозинофілією, уртикарія, виразковий коліт, хвороба Крона та проліферативні дерматологічні захворювання, наприклад, псоріаз та кератоз.
Предметом цього винаходу є факт, що сполуки формули 1 та їх солі здатні інгібувати як індуковане ліпополісахаридами (ЛПС, англомовна абревіатура /Р5) виділення ТМЕ ж у крові людини іп мйго, так і індуковану ЛПС легеневу інфільтрацію нейтрофілів у тхорів та свійських свиней іп мімо. Сукупність цих з'ясованих фармакологічно важливих властивостей свідчить, що сполуки формули і та їх солі, а також фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки або їх солі, можуть бути застосовані для лікування хронічних 7/0 обструктивних захворювань легенів.
Крім того, сполуки згідно з цим винаходом мають нейропротекторні властивості і можуть бути використані для лікування захворювань, при яких корисною є нейропротекція. До таких захворювань належать, наприклад, сенільне слабоумство (хвороба Альцгеймера), втрата пам'яті, хвороба Паркінсона, депресії, нервові напади та переміжна кульгавість.
До подальших можливостей застосування сполук згідно з цим винаходом належать профілактика та лікування захворювань простати, наприклад, доброякісної гіперплазії простати, прискореного сечовиділення, нічного нетримання сечі, а також для лікування атонії сечового міхура та колік, викликаних каменями.
Нарешті, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути використані для запобігання виникненню залежності від ліків при тривалому вживанні аналгетиків, наприклад, морфіну, а також для обмеження розвитку звикання при повторному вживанні цих аналгетиків.
Для приготування лікарських засобів використовують, окрім звичайних допоміжних речовин, носіїв та домішок, ефективну дозу сполуки згідно з цим винаходом або її солі.
Дозування активних речовин можна варіювати залежно від способу вживання, віку та маси тіла пацієнта, виду й тяжкості захворювання, яке підлягає лікуванню, та інших факторів. с
Добова доза може бути введена в організм пацієнта у вигляді разової дози або поділена на дві або більше часткових доз і складає, як правило, від 0,001 мг до 100 мг. і)
Виготовлювані лікарські форми можуть бути призначені для перорального, парентерального, внутрішньовенного, черезшкірного, місцевого, інгаляційного та назального вживання.
Для вживання можуть бути застосовані звичайні лікарські форми, наприклад, таблетки, драже, капсули, со
Зо порошки для дисперсій, гранули, водні розчини, водні або олійні суспензії, сиропи, еліксири або краплі.
Тверді лікарські форми можуть містити інертні наповнювачі та носії, наприклад, карбонат кальцію, фосфат в кальцію, фосфат натрію, лактозу, крохмаль, маніт, альгінат, желатин, гуміарабік, стеарати магнію або «Щ алюмінію, метилцелюлозу, тальк, високодисперсні силікагелі, силіконову олію, високомолекулярні жирні кислоти (наприклад, стеаринову кислоту), агар-агар або рослинні чи тваринні жири та олії, тверді високомолекулярні іа полімери (наприклад, поліетиленгліколь); рецептури, призначені для перорального вживання, можуть в разі ю необхідності містити додатково смакові та/або підсолоджувальні домішки.
Рідкі лікарські форми можуть бути стерилізовані та/або містити в разі необхідності допоміжні компоненти, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, пенетрувальні агенти, емульгатори, диспергатори, солюбілізатори, солі, цукри або цукрові спирти для регулювання осмотичного тиску або значення рН та/або « 70 регулятори в'язкості. шщ с До таких допоміжних компонентів належать, наприклад, тартратні та цитратні буферні солі, етанол, й комплексоутворюючі агенти (наприклад, етилендіамінтетраоцтова кислота та її нетоксичні солі). Для «» регулювання в'язкості можна застосовувати високомолекулярні полімери, наприклад, рідкий поліоксіетилен, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, декстран або желатин. До твердих Носіїв належать, наприклад, крохмаль, лактоза, маніт, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні силікагелі, вищі сл жирні кислоти (наприклад, стеаринова кислота), желатин, агар-агар, фосфат кальцію, стеарат магнію, тваринні та рослинні жири і тверді високомолекулярні полімери, наприклад, поліетиленгліколь. о Олійні суспензії для парентерального або місцевого вживання можуть містити рослинні, синтетичні або ї» напівсинтетичні олії, наприклад, рідкі складні ефіри жирних кислот з числом вуглецевих атомів у ланцюгу від 8 до 22, наприклад, пальмітинової, лауринової, тридеканової, маргаринової, стеаринової, арахінової, те міристинової, бегенової, пентадеканової, лінолевої, елаїдинової, брасидинової, ерукової або олеїнової кислот, се» етерифікованих одно-, дво- або трьохатомними спиртами з числом вуглецевих атомів від 1 до 6, наприклад, метанолом, етанолом, пропанолом, бутанолом, пентанолом або їх ізомерами, гліколем або гліцерином. До таких ефірів жирних кислот належать, наприклад, товарні мігліоли (Мідіуо!), ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат,
ПЕГ-6-капринова кислота, змішані ефіри капринової та каприлової кислот з насиченими жирними спиртами, іФ) поліоксіетиленгліцеринтриолеати, етилолеат, воскоподібні ефіри жирних кислот, наприклад, штучний жир ко куприкової залози качок, ізопропіловий ефір кислот кокосової олії, олеїновий ефір олеїнової кислоти, дециловий ефір олеїнової кислоти, етиловий ефір молочної кислоти, дібутилфталат, дізопропіловий ефір бо адипінової кислоти, ефіри жирних кислот з по л іо лами тощо. Придатними для цієї мети є також силіконові олії різної в'язкості або жирні спирти, наприклад, ізотридециловий спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт або олеїловий спирт та жирні кислоти, наприклад, олеїнова кислота. Крім того, можна застосовувати рослинні олії, наприклад, рицинову, мигдалеву, оливкову, кунжутну, бавовняну, арахісову або соєву.
Як розчинники, гелеутворювачі та солюбілізатори можуть бути використані вода або розчинники, що б5 Змішуються з водою. Для цієї мети придатні, наприклад, спирти, як-от етанол або ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, 2-октилдодеканол, поліетиленгліколі, фталати, адипінати, пропіленгліколь, гліцерин, ди- або трипропіленгліколь, воски, метилцелозольв, целозольв, складні ефіри, морфоліни, діоксан, диметил сульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран, циклогексанон тощо.
Як плівкоутворювачі можуть бути застосовані прості ефіри целюлози, які розчиняються або набухають як у
ВОДІ, так і в органічних розчинниках, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза або розчинні крохмалі.
Можливі також змішані форми гелеутворювачів та плівкоутворювачів. Для цієї мети можна застосовувати, передусім, іонні макромолекули, наприклад, натрієву карбоксиметилцелюлозу, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту та їх солі, амілопектинсемігліколят натрію, альгінову кислоту або 7/0 пропіленглікольальгінат у формі натрієвих солей, гуміарабік, ксантанову камедь, гуарову камедь або ісландський мох.
Крім того, як допоміжні компоненти в рецептурах можуть бути використані гліцерин, парафіни різної в'язкості, триетаноламін, колаген, алантоїн, новантизолова кислота.
Може видатися необхідним введення у лікарські форми поверхнево-активних речовин, емульгаторів або /5 Змочувальних агентів, до яких належать, зокрема, лаурилсульфат натрію, сульфати ефірів жирних спиртів, динатрій-М-лаурил-р-імінодипропіонат, поліоксетилована рицинова олія або сорбітанмоноолеат, сорбітанмоностеарат, полісорбати (наприклад, твіни), цетиловий спирт, лецитин, глщеринмоностеарат, поліоксіегиленстеарат, простий ефір алкілфенолу з полігліколем, хлорид цетилтриметиламонію або солі моно/діалкілполіглікольефіру та ортофосфорної кислоти з моноетаноламіном.
В деяких випадках може видатися необхідним введення в рецептури лікарських форм стабілізаторів, наприклад, монтморілоніту або колоїдних форм діоксиду кремнію з метою стабілізації емульсій або для запобігання розкладу активної речовини, наприклад, токоферолу або бутилгідроксіанізолу, або консервантів, наприклад, складних ефірів /ьгідроксибензойної кислоти.
Лікарські форми для парентерального введення можуть бути виготовлені у вигляді окремих одиниць с ов дозування, наприклад, ампул або флаконів. Перевага віддається використанню розчинів активних інгредієнтів, передусім водних розчинів, переважно ізотонічних розчинів, а також суспензій. Ці форми для ін'єкцій можуть і) виготовлятися у вигляді готових до використання препаратів або з розрахунком на приготування безпосередньо перед уживанням шляхом змішування активного інгредієнту, наприклад, ліофілізованого і змішаного в разі протреби з іншими твердими добавками, з бажаним розчинником або суспензійним середовищем. со зо Лікарські форми для назального введення можуть бути виготовлені у вигляді водних або масляних розчинів чи масляних або водних суспензій. Вони можуть виготовлятися також у формі ліофілізованих препаратів, які для - вживання змішують з відповідним розчинником або суспензійним середовищем. «Е
Виготовлення, фасування та пакування препаратів виконують у звичайних антисептичних та асептичних умовах. Ме
Окрім вищезазначеного, цей винахід стосується способу одержання сполук згідно з винаходом. ю
Згідно з цим винаходом, сполуки загальної формули 1,
Ех
А-В, « ве р в; шЗ с в: М 4 їм
І» й й 1 у яких В", 2, ВЗ, Вл, 25, А, В, О і Е відповідають вищенаведеним визначенням, одержують шляхом сл 75 перетворення сполук згідно з формулою 1, у яких БК 2 або КЗ, або К? та КЗ є -О-В7, у сполуки згідно з цим винаходом шляхом відщеплення групи В 7. і, При цьому К/ є замісником, придатним для використання як рухома група, наприклад, алкільною, ї5» циклоалкільною, арилалкільною, арильною, гетероарильною, ацильною, алкоксикарбонільною, арилоксикарбонільною, амінокарбонільною, М-заміщеною амінокарбонільною, силільною, сульфонільною о групою, а також комплексоутворювачем, наприклад, сполукою борної кислоти, фосфорної кислоти, а також сю ковалентне або координаційне зв'язаним металом, наприклад, цинком, алюмінієм або міддю.
Реакцією відщеплення групи В ", якій віддається особлива перевага у способі одержання згідно з цим винаходом, є омилення відповідними основами, наприклад, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, карбонатом
Натрію або карбонатом калію.
Застосуванню такого омилення віддається перевага у випадках, коли Б " є ацилом, алкоксикарбонілом, о арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, М-заміщеним амінокарбонілом, силілом, сульфонілом, а також іме) комплексоутворювачем, наприклад, сполукою борної кислоти, фосфорної кислоти, а також ковалентно або координаційне зв'язаним металом, наприклад, цинком, алюмінієм або міддю. 60 Реакцією відщеплення групи Б ", якій віддається особлива перевага у способі одержання згідно з цим винаходом у випадках відщеплення групи К 7 від сполук, у яких К 7 є алкілом, циклоалкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом, є розщеплення простих ефірів під впливом, наприклад, бромистоводневої, хлористоводневої, йодистоводневої кислот, а також активованих кислот Льюїса, наприклад, АїІСіз, ВЕз, ВВгз або
ІСІ, у присутності чи у відсутності додаткових активаторів, наприклад, етан-1,2-дитіолу або бо бензилмеркаптану, а також розщеплення простих ефірів під впливом водню при підвищеному тискові або при нормальному тискові в присутності відповідного каталізатора, наприклад, паладієвого або іридієвого каталізатора.
Згідно з винаходом, сполуки загальної формули 1, у яких Б, 2, 23, Б", ВР, А, В, О і Е відповідають вищенаведеним визначенням, виготовляють також шляхом перетворення сполук загальної формули і згідно з цим винаходом в інші сполуки формули 1 згідно з цим винаходом з перетворенням структурного фрагменту їжі
А-ВХ і |з) з використанням відомих реакцій.
Особлива перевага віддається використанню для перетворення сполук формули 1 згідно з цим винаходом, наприклад, реакцій відновлення групи А--(Сб-0)- до А-(СН-ОН) або А--СН 5- під впливом відомих відновлювальних агентів, наприклад, боргідриду натрію, або шляхом гідрування, яке в разі потреби можна провести стереоселективно.
Іншими реакціями перетворення, яким віддається перевага, є перетворення сполук, у яких О і Е є атомами кисню, у сполуки, в яких О є атомом кисню, але Е--(М-2)-, причому 2 відповідає вищенаведеному визначенню.
Приклади способів одержання сполук загальної формули 1 згідно з цим винаходом із вихідних сполук, у яких
В є алкілом, циклоалкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом:
Приклад 1:
М-(3,5-дихлорпірвдин-4-іл)-2-(/1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід (1) 1,4г ІМ-(3,5-дихлортридин-4-ій)-2-(1-(4-фторбензил)-5-метоксіїндол-3-іл|-2-оксоацетаміду (Зммоль) розчиняли в 100мл хлористого метилену. Розчин нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння і додавали при перемішуванні розчин 14ммоль ВВгз в 15мл хлористого метилену. Реакційну суміш нагрівали протягом З годин зі зворотним холодильником. Після охолодження розчин интенсивно перемішували протягом З годин з сч 200мл водного розчину гідрокарбонату натрію при 207"С. При цьому продукт кристалізувався. Кристали о відділяли, сушили при 60"С і перекристалізували із ВОмл етанолу.
Вихід: 1,1г (8095 від теоретичного). пол, 2137214 с. с риклад 2: 3о ІМ-(3,5-дихлоріППріїЇдин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензі"л)-5-гідроксішдол-3-іл|-2-оксоацетамід (1) Й 5г (Звдммоль) безводного хлористого алюмінію змішували з 50 мл етан-1,2-дитіолу. При температурі 07С додавали розчин /4,7г /М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-метоксііндол-3-іл|-2-оксоацетаміду З (1Оммоль) в 50 мл хлористого метилену. Перемішували масу протягом 4 годин при 0"С. При температурі 0-407С.ЙЮЙЦД) додавали крапля за краплею БбБОмл 1095-ної хлористоводневої кислоти. Кристалічний продукт відділяли, промивали водою і сушили при 207"С. Шляхом перекристалізації з етанолу (180мл) одержали чистий продукт. й
Вихід: З,1г (6790 від теоретичного).
Т.пл. 212-21476.
Приклад способу одержання сполук загальної формули і згідно з цим винаходом із вихідних сполук « 70 Вищезазначеного характеру, у яких В 7 є ацилом, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, -о
М-заміщеним амінокарбонілом, силілом, сульфонілом: с Приклад 3: :з» ІМ-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-З3-іл|-2-оксоацетамід, натрієва сіль (2) 5г ІМ-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(5-ацетокси-1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-2-оксоацетаміду (1Оммоль) перемішували в 50 мл розбавленого розчину гідроксиду натрію протягом години при 40-507С. Розчин сл нейтралізували хлористоводневою кислотою (1095-ною) при охолодженні льодом і випаровували досуха.
Залишок розчиняли в ЗОмл ацетону. Нерозчинні компоненти відділяли. До прозорого розчину додавали розчин іс) О,4г гідроксиду натрію в Змл води і перемішували протягом 2 годин при температурі 207С. Кристалічний продукт їз відділяли, промивали ацетоном и сушили при 60".
Вихід: 2,44г (5195 від теоретичного). т. Т.ШІ. 26576. «со Приклад способу одержання сполук загальної формули 1 згідно з цим винаходом з інших сполук формули 1 згідно з цим винаходом:
Приклад 4:
Т-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіївдол-З-іл|-2-гідроксіацетамід (3) 1г ІМ-(3,5-дихлортридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетаміду (1; 2мМмоль) (Ф) суспендували в 75мл метанолу. Після додавання розчину 0,2г боргідриду натрію в Змл розбавленого розчину
ГІ гідроксиду натрію реакційну суміш перемішували протягом б годин при 207С. Відганяли розчинник і перекристалізували залишок із 4Омл етанолу. во Вихід: О,5г (5095 від теоретичного).
Т.пл. 205-20776.
Використовуючи описані у прикладах способи, можна одержати численні інші сполуки формули і; деякі з них наведені нижче як приклади: б5
Ех в: А В шва; в 4 х 1 в Кк 1 о селу вбив 11А Волт 7 явюрвеюит вно 00 ЗБдиоралридих 0 4о-0у боку 5 200 яоровнаи Ома" НО 0 Збдиклоралридит ото со МН 265 78 | ааторбвник он нон 0 ЗБдикоралридит 0 онов со хну собоот я вджфюрсених носно 00000 люди 0000 4ос0у со кну заг
Б 2бдифторбензил| ОН | НІНО 0 ЗБдихлоралридил. 0 ое0У со МН обеовв 8001 вниробеняил. сома? НОЗНО 0 Збдихлоратіридих 070 СО (МНУ 295-238 розклад твоя оно нон 00 ЗБдиоралвидих 0 4о50у Со кНУ вола 80 водвюдю оно нон 0 зБодилоратридит 0 4о-0у сохне в (илоленттметт Сон нон 0 зБдиклюратридит 00100 со кН ев 0 яфрюрбенит оно нон 000 обдихлорфент 000 40-0у со кНу бо ааторбвник оно нн обдихлоратрифторметилфент (о-0у со МН 9201 9 яфюрбенит ОНОСНОН абіджлорітрирторметоюичфенія:| 10-0У (С(О (КНУ бл 180 афторбеннил. | ЗНО ГОНІНО ЗБдихлоралридил 0 ое0У со МН 2123 (14 | аметоюибензил. | ОН (сн і-н)| 0 Збдихлоряліридилі | 000000 СОН. зем сч о
Сполуки згідно з цим винаходом є потужними інгібіторами фосфодіестерази 4 і виділення ТМЕ оф. їхній терапевтичний потенціал можна оцінити іп мімо, наприклад, по пригніченню пізньої фази астматичної реакції (еозинофілії) у морських свинок, а також по впливу на алергенно-індуковану судинну проникливість у активно сенсибілізованих пацюків лінії Вгом/п Моглмау.Інгібування фосфодіестерази о
Активність РОЕ 4 визначають у препаратах ферментів із поліморфно-ядерних лімфоцитів (ПМЯЛ, англійська «т абревіатура РММІ) людини, активність РОЕ 2, З і 5 - з РОЕ із тромбоцитів людини. Людську кров обробляли цитратом для запобігання коагуляції. Шляхом центрифугування при 700дх протягом 20 хвилин при кімнатній - температурі відділлли збагачену тромбоцитами плазму як надосадову рідину від осаду еритроцитів та Фо лейкоцитів. Тромбоцити руйнували ультразвуком і використовували для випробувань з РОЕ З та РОЕ 5. Для визначення активності РОЕ 2 цитозольну тромбоцитну фракцію очищали шляхом пропускання через колонку з іс) аніонообмінною смолою (градієнтне елюювання розчином хлористого натрію) і відбирали збагачену РОЕ 2 фраїсцію елюату для випробувань. ПМЯЛ для визначення РОЕ 4 виділяли шляхом подальшого осадження декстраном і градієнтного центрифугування з використанням фільтрувального пристрою РісоіІ-Радце. Після « дворазового промивання клітин залишкові еритроцити розчиняли шляхом обробленння 10 мл гіпотонічного буферу (155мМ хлористого амонію, 10мММ гідрокарбонату натрію, О,1ММ етилендіамінтетраоцтової кислоти т с (ЕДТА), рН7 4) протягом 6 хвилин при 4"С. Залишкові інтактні ПМЯЛ ще двічі промивали сольовим розчином з "» фосфатним буфером (РВЗ) і руйнували ультразвуком. Маточний розчин після центрифугування протягом години " при 48000дх і температурі 4"С, який містив цитозольну фракцію РОЕ 4, використовували для вимірювань РОЕ 4.
Активність фосфодіестерази визначали за дещо модифікованою методикою, описаною Томсоном та іншими (дивись Томсон, Епплман, "Проба на фосфодіестеразу циклічних нуклеотидів і розділення різних молекулярних о форм ферменту" - МУ. Тпотрзоп, М.М. Арріетап, Аззау ої сусіїс писіеойіде рпозрподіевіегазе апа гевоЇшіоп ої со тийіріе тоїесціаг тогтз ої (пе епгуте, Аду. Сусі. Мисі. Кев. 1979, 10, 69-92).
Реакційні суміші містили 50мММ Трис-НСІ (рН7,4), 5мМ хлористого магнію, різні концентрації інгібіторів, ї- відповідні препарати ферментів та додаткові компоненти, необхідні для розрізнення індивідуальних їз 20 ізоферментів (дивись нижче). Реакцію ініціювали додаванням субстратів 0,5мкМ | ЗНІ-САМР або, відповідно,
Ї-НІ-сОМР (приблизно 6000 імпульсів за хвилину на одну пробу). Кінцевий об'єм становив 100 мл. Тестові с» речовини вносили у вигляді розчинів у диметилсульфоксиді (ДМСО). Концентрація ДМСО в реакційних сумішах становила 195 (об'єми.). Така концентрація ДМСО не впливає на активність РОЕ. Після ініціювання реакції додаванням субстратів проби інкубували протягом 30 хвилин при 37"С. Реакцію припиняли шляхом нагрівання 25 пробірок з пробами при 1107 протягом 2 хвилин. Потім проби охолоджували льодом протягом 10 хвилин. Після
ГФ) додавання ЗОмкл 5'-нуклеотидази (1мг/мл, із суспензії зміїної отрути Стгоїаіїнз адатапіецив) інкубували проби протягом 10 хвилин при 37"С. Охолоджували проби льодом, додавали по 400мкл суміші препарату "Дауекс" по (Юомжех) з водою та етанолом (1-1-4-1), ретельно перемішували і знов витримували на льоду протягом 15 хвилин.
Реакційні пробірки центрифугували протягом 20 хвилин при З0Обдх. Аліквотні частки освітленого розчину 60 об'ємом по 200мкл переносили в комірки для рахування сцинтиляцій. Додавали Змл сцинтилятора і виконували вимірювання у бета-лічильнику.
Для визначення активності РОЕ 4, З і 2 як субстрат використовували | ЗНІ-САМР, для РОЕ 5 - |ІЗНІ-СОМР.
Неспецифічні активності ферментів визначали у випадку РОЕ 4 у присутності 100мкМ роліпраму (Коїїргат), а у випадках РОЕ З і РОЕ 5-у присутності 100мкМ ІВ МХ і віднімали від одержаних результатів випробувань. 65 Інкубаційні суміші для випробувань РОЕ З містили 10мкМ роліпраму для нейтралізації можливих домішок РОЕ 4.
РОЕ 2 визначали за методикою випробування 5РА фірми Атегзпат. Випробування виконували у присутності активатора РОЕ 2 (5мМкМ соОМР).
Для сполук згідно з винаходом значення ІС со стосовно до інгібування фосфодіестерази 4 були в межах від 9М до 102М. Селективність відносно типів РОЕ 2, РОЕ З і РОЕ 5 характеризується коефіцієнтами від 100 до 10000.
Пригнічення виділення ТМРо, із клітин носових поліпів
Обладнання для виконання випробувань в основному відповідало методу, описаному Кемпбеллом і Буске в роботі під назвою "Антиалергічна активність блокаторів Н/" (АМ. СатрреїІЇ, У. Воиздацеї, Апії-аІегдіє асіїмну 70 ої п! ріосКегв, Іпї. Агсп. АїПегду Іттипої., 1993, 101, 308-310). За вихідний матеріал правили носові поліпи (матеріал ОР), одержані в результаті хірургічного лікування пацієнтів.
Тканину промивали препаратом КРМІ 1640, а потім обробляли протеазою (2,Омг/мл), колагеназою (1,5мг/мл), гіалуронідазою (0,75мг/мл) і ДНК-азою (0,05мг/мл) протягом 2 годин при 37"С (1г тканини і 4мл препарату КРМІ 1640 з ферментами). Одержані препарати клітин, що являли собою суміш клітин епітелію, моноцитів, 75 макрофагів, лімфоцитів, фібробластів і гранулоцитів, відділяли фільтруванням і промивали кілька разів живильним розчином шляхом центрифугування, пасивно сенсибілізували додаванням ІДЕ людини і розводили суспензію до концентрації 2млн. клітин/мл препаратом КРМІ 1640 (з добавками антибіотиків, 1095 сироватки телячого ембріону, 2ММ глутаміну і 25ММ НЕРЕЗ5). Цю суспензію вміщували в б-коміркову чашку для вирощування культур клітин (по їмл в комірку). Проби піддавали попередній інкубації з випробовуваними сполуками у різних концентраціях протягом 30 хвилин, після чого збуджували виділення ТМЕ о, додаванням анти-І9ЧЕ (7,2мкг/мл). Максимальне виділення у такому живильному середовищі досягається приблизно через 18 годин. На протязі цього часу клітини інкубували при 377"С у присутності 595 діоксиду вуглецю. Живильне середовище (надосадову рідину) відділялли центрифугуванням (5 хвилин, 400О0об/хв.) і зберігали при -707С до визначення цитокіну. Визначення ТМЕ у, у надосадовій рідині виконували за допомогою так званих сендвічевих СМ препаратів ЕГІЗА (виробництво фірми Стпатагегіа! Ріпапгтіпдеп), які дозволяють вимірювати концентрації о цитокіну в діапазоні від ЗОпг/мл до 100Опг/мл.
Клітини, не стимульовані анти-ІДЕ, практично не виділяють ТМЕо, стимульовані ж клітини продукують великі кількості ТМЕо, які можуть бути зменшені, наприклад, під впливом інгібіторів РОЕ 4. На основі даних про відносне пригнічення виділення ТМЕ о, (для клітин, стимульованих анти-ІдЕ, кількість ТМЕ о прийнято за 100965) і. при різних концентраціях випробовуваних сполук були розраховані значенння ІС 50 (концентрацій, що «ф відповідають 5095-ному інгібуванню).
Для сполук згідно з цим винаходом значення ІСв5о становлять від 10-7М до 102М. т
Пригнічення пізньої фази еозинофілії через 24 години після активної сенсибілізації інгаляцією яєчного (о) альбуміну (випробування на морських свинках)
Пригнічення легеневої інфільтрації еозинофілів під впливом досліджуваних сполук випробовували іп мімо на й самцях морських свинок лінії ОипКіп-Нагіеу (маса тіла 200-250г), активно сенсибілізованих відносно яєчного альбуміну (ЯА). Сенсибілізацію виконували шляхом дворазового внутрішньочеревинного введення кожній тварині на протязі двох послідовних діб суспензії 2Омкг ЯА в комбінації з 20мг гідроксиду алюмінію як « дю підсилювача в О,5мл фізіологічного розчину хлористого натрію. Через 14 діб після другої ін'єкції тваринам з вводили ввнутрішньочеревинно мепірамін-малеат (1Омг/кг маси тіла) для запобігання смертельному с анафілактичному шоку. Через 30 хвилин тварин вміщували у пластиковий бокс і змушували дихати протягом 30 :з» секунд аерозолем ЯА (0,5мг/мл), який генерували з допомогою розпилювача, що працював на стисненому повітрі (19,5кПа) (алергенна провокація). Контрольних тварин витримували в атмосфері аерозолю фізіологічного розчину хлористого натрію. Через 24 години після провокації тварин наркотизували надлишковою дозою сл 15 етилуретану (1,5г/кг маси тіла) і піддавали дворазовому бронхоальвеолярному промиванню (БАЛ) порціями по
БбБмл фізіологічного розчину хлористого натрію. Промивну рідину збирали, центрифугували протягом 10 хвилин (Се) при ЗООоб/хв. і знов суспендували клітинний осад в 1мл фізіологічного розчину хлористого натрію. Еозинофіли в 1» промивній рідині рахували з використанням автоматичного приладу диференціації клітин (Вауег Оіадповіїсв5
Тесппісоп НІ). Кожне випробування виконували на двох контрольних групах тварин (вдихання аерозолю ЯА і
Її 50 вдихання аерозолю фізіологічного розчину хлористого натрію). с» Відносне пригнічення еозинофілії у групах піддослідних тварин, що одержували випробовувані сполуки, розраховували за формулою допригнічення-:100-(100-(8-С)ДА-С)Ї де А - еозинофіли у тварин контрольної групи (провокованої та обробленої носієм),
В - еозинофіли у тварин групи, обробленої випробовуваною сполукою та провокованої,
ГФ) Сб о- еозинофіли у тварин контрольної групи (провокованої 0,996-ним розчином хлористого натрію та 7 обробленої носієм).
Випробовувані сполуки вводили внутрішньочеревинно або перорально у формі суспензій в 1095-ному поліетиленгліколі ЗОО та 0,590-ній 5-гідроксіегилцелюлозі за дві години до провокації алергеном. Контрольні бо групи замість введення випробовуваних сполук обробляли таким же способом носієм.
Сполуки згідно з цим винаходом пригнічують пізню фазу еозинофілії на 30-8095 після внутрішньочеревинного введення в кількості 1Омг/кг маси тіла і на 40-7095 після перорального введення в кількості ЗОмг/кг маси тіла.
Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом особливо придатні для приготування лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних зі впливом еозинофілів. бо Вплив на індуковану алергеном проникливість судин (досліди на активно сенсибілізованих пацюках лінії
Вгом/п-Могмау)
Самців пацюків лінії Вгом/пл-Моплау з масою тіла 280-300г піддавали активній сенсибілізації шляхом дворазового внутрішньочеревинного введення кожній тварині на протязі двох послідовних діб суспензії мг
ЯЄЧНОГО альбуміну в комбінації зі 10Омг гідроксиду алюмінію в Тмл. Через З тижні після сенсибілізації тварин наркотизували тіопенталом натрію і фіксували в лежачому положенні на спині. Для перфузії порожнин носа у трахею ретроградно вводили поліетиленовий катетер до внутрішнього отвору хоан, так що розчин міг стікати через носові порожнини. Для забезпечення дихання у трахею ортоградно вводили короткий трахеальний катетер. Для перфузії через носову порожнину безперервно пропускали за допомогою перистальтичного насоса 7/0 Сольовий розчин з фосфатним буфером (РВЗ) (0,5мл/хв.), який збирали за допомогою збирача фракцій. За маркер плазми правив барвник Емапз Віце, який вводили внутрішньовенне по їмл 195-ного розчину в РВ5 кожній тварині через катетер, введений у яремну вену.
Випробовувані сполуки вводили місцевим способом. Для цієї мети випробовувану сполуку додавали до перфузійного розчину (РВ5). Слизову оболонку носа протягом ЗО хвилин обробляли розчином, який містив 7/5 інгібітор РОЕ 4. Потім одразу ж вводили тваринам барвник Емапз Віце безпосередньо перед початком перфузії розчином, який містив яєчний альбумін (провокація). Після початку провокації альбуміном (10 мг/мл яєчного альбуміну в РВ5) через кожні 15 хвилин відбирали фракції у збирач на протязі 60 хвилин. Концентрацію барвника у перфузатах вимірювали за допомогою фотометра типу Оідізсап на довжині хвилі 620нм. При цьому результати сліпих проб автоматично віднімалися. Хід розвитку ефекту на протязі 60 хвилин розраховували з 2о використанням програми АОС. Ефективність випробовуваних сполук розраховували в процентах відносно результатів, одержаних на контрольній групі, що одержувала носій.
Для сполук згідно з цим винаходом значення ІСсо лежать у межах від 108М до 102М.
Можливості застосування сполук формули 1 згідно з цим винаходом для терапії хронічних обструктивних захворювань легенів оцінювали шляхом визначення ступеню пригнічення індукованого ліпополісахаридами с (ГРЗ) виділення ТМЕо, у людській крові, а також пригнічення індукованої І Р5 легеневої інфільтрації нейтрофілів у тхорів та свійських свиней. о
Стимулювати ізольовані лейкоцити до виділення цитокіну можна різними способами. Одним із видів стимуляторів, придатних для дослідження виділення ТМЕ о, є ліпополісахариди (1 РБ). ІР5 є складовою частиною клітинних оболонок мікроорганізмів і виділяється при загибелі останніх (під впливом антибіотиків або Ге) імунної системи). ГРЗ стимулює, зокрема, активність фагоцитарних лейкоцитів (тканинних макрофагів, « гранулоцитів, моноцитів) і спричиняє міграцію лейкоцитів із кровотоку в уражені тканини. До цитокінів, що відіграють важливу роль у цих механізмах, належить ТМЕо, який виділяється з уражених клітин (головними «І джерелами є моноцити та макрофаги) і сумісно з іншими медіаторами ініціює та підтримує запалення. Фу
Індуковане І РЗ виділення ТМЕо, в розбавленій (1:5) людській крові
Зо Для дослідження впливу на виділення ТМЕ о кров, відібрану від різних донорів і стабілізовану цитратом, М розбавляли живильним середовищем КРМІ 1640 у співвідношенні 1:5. Випробовувані сполуки додавали до проб у різних концентраціях перед провокацією І Р. Через 30 хвилин стимулювали лейкоцити додаванням ліпополісахариду (ІГР) із ЗаІтопеїїа арогиз едиі в кінцевій концентрації 1Омкг/мл. Після інкубування проб « протягом 24 годин при 37"С у присутності 595 діоксиду вуглецю в інкубаторі розбавлену кров центрифугували і визначали концентрацію ТМЕо, у вільній від клітин надосадовій рідині за допомогою ЕП ІЗА. о) с Для сполук згідно з цим винаходом були визначені значення ІСво У межах від 10-7М до 102М. Наприклад, для з сполуки згідно з Прикладом 1 значення ІС5о склало 0, 8мкмоль/л. Для стандартної сполуки ЗВ 207499 одержано значення ІСво 7,О0мкмоль/л.
Пригнічення індукованої І РЗ нейтрофіли у тхорів 75 Пригнічення індукованої ІРО легеневої інфільтрації нейтрофілів під впливом досліджуваних сполук і-й визначали шляхом випробування ій мімо на самцях тхорів (маса тіла 0,6-2кг). Піддослідних тварин (Се) наркотизували пентобарбітал-натрієм (4Омг/кг маси тіла внугрішньочеревинно), вміщували поодинці в герметизований інгаляційний бокс і обробляли протягом 10 хвилин розпилюваним за допомогою ультразвуку е аерозолем 0,0195-ного розчину ліпополісахариду (з добавкою 0,195 гідроксил аміну в сольовому розчині з г» 50 фосфатним буфером, РВ5). Аерозоль генерували за допомогою розпилювача, що працював на стисненому повітрі (О0,2МПа). Контрольних тварин обробляли аерозолем фізіологічного розчину хлористого натрію. На с» протязі всієї процедури за тваринами стежили і після впуску свіжого повітря виймали з бокса. Аерозоль І Р5 при вдиханні одразу ж викликає запалення дихальних шляхів, яке розпізнається за масивною інфільтрацією ря нейтрофільних гранулоцитів у легені піддослідних тварин. Нейтрофілія досягає максимуму через 4-6 годин після дії ІІ Р5. Для визначення кількості інфільтрованих нейтрофільних гранулоцитів тварин через б годин після
ГФ) провокації /Р5 наркотизували надлишковою дозою етилуретану (1,5г/кг маси тіла внугрішньочеревинно) і т піддавали дворазовому бронхоальвеолярному промиванню (БАЛ) порціями по 1Омл фізіологічного розчину хлористого натрію. Кількість клітин у нерозбавленій рідині, зібраній після БАЛ (1О0Омкл) визначали за допомогою приладу рахування клітин типу Тесппісоп НІЄЕ (фірми Вауег Оіадповіїсв) і діференціювали кількість 60 різних типів лейкоцитів в розрахунку на їмкл. У кожному досліді використовували дві контрольні групи тварин (інгаляція фізіологічного розчину хлористого натрію або розчину ГРБ5). Сполуки, що мають протизапальну дію, особливо такі що впливають на виділення ТМЕ дж або на функцію нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують інфільтрацію лейкоцитів. Ступінь пригнічення інфільтрації визначали відносно кількості інфільтрованих нейтрофілів у необроблених піддослідних тварин (провокованих і не провокованих І Р). бо Для сполук згідно з цим винаходом були визначені значення ІС во У межах від мг/кг до 2Омг/кг при внутрішньочеревинному введенні. Наприклад, сполуку згідно з Прикладом 1 вводили внутрішньочеревинно в дозах мг/кг, Змг/кг та 1Омг/кг маси тіла за дві години до провокації І Р5, кожну дозу вводили трьом тваринам.
Нейтрофілія в рідині після БАЛ знижувалася залежно від дози (1895, 64905 і 7895). Значення ІЮ во при внутрішньочеревинному введенні складає 2 4мг/кг.
Введення селективного інгібітора РОЕ 4 КР-73401 (стандартна сполука) викликало зниження нейтрофілії на 49905 при внутрішньочеревинній дозі 1 мг/кг.
Для внутріпіньолегеневого введення у наркотизованих тварин (4Омг/кг пентобарбітал-натрію внутрішньочеревинно у вигляді З95о-ного розчину, 1,3мл/кг) розкривали трахею, вводили полівінілхлоридний 7/о катетер довжиною 7см і через 2 години після провокації ГРЗ вводили випробовувані сполуки у порошковій формі (у суміші з лактозою до 20мг/кг) в легені за допомогою шприца.
При внутрішньолегеневому введенні сполуки згідно з Прикладом 1 в дозах мг/кг, Змг/кг і 1Омг/кг індукована ГРЗ нейтрофілія знижується залежно від дози (4395, б59о і 10095). Значення ІЮО 5о при внутрішньолегеневому введенні складає 1,65мг/кг.
Пригнічення індукованої І РЗ нейтрофілії у свійських свиней
Легеневу нейтрофілію можна викликати у свиней таким же чином, як у тхорів. Тварин наркотизували (пентобарбітал, 1Омг/кг внутрішньовенно) і піддавали інтубації. З використанням бронхоскопа виконували часткове бронхоальвеолярне промивання для визначення кількості нейтрофільних гранулоцитів за звичайних фізіологічних умов. Потім вводили випробовувану сполуку і через трахеальний тубус давали тваринам вдихати генерований ультразвуком аерозоль 0,0395-ного розчину ліпополісахариду (з добавкою 0,195 гідроксиламіну в
РВ5) протягом 20 хвилин. Інгальований І Р5 викликає запальну реакцію в дихальних шляхах і масивну міграцію нейтрофільних гранулоцитів. Нейтрофілія досягає максимуму через 4-6 годин після вдихання І Р5. Через 6 годин виконували повторне бронхоальвеолярне промивання і шляхом рахування визначали збільшення кількості нейтрофілів. с
Свині особливо придатні для таких досліджень внаслідок їх значної анатомічної та фізіологічної подібності до людини. і)
Сполуки згідно з цим винаходом при внутрішньолегеневому введенні кожній тварині в кількості 1Омг забезпечують значення пригнічення індукованої І Р5 нейтрофілії від 2095 до 65965.
Внутрішньолегеневе введення сполуки згідно з Прикладом 1 у кількості 1Омг на одну тварину (приблизно с зо 9,7омг/кг маси тіла) пригнічує індуковану ГРЗ легеневу нейтрофілію на 5196. «
Claims (11)
- Формула винаходу в35 1. Гідроксіндол формули (І) | ю Е- ! () / А-В, «В: р40 Х - вв;К!І» ОМ,Кк Кк 45 та його солі,деВТ, в є шо -С14.42-алкілом нормальної або розгалуженої будови,ьч факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)»,їх 50. -МНСвла-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С.в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОКУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Сі в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОК, -8-С. в-алкіл, -5-Св.14-арил, -«ЗОВЄ, -«ВОЗН, -80285, -0505Сз в-алкіл, -О5О»Св.14-арил,с» --с8)89, -СООН, -СО)29, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага22 віддається М, О та 5, від 1 до 6, причому С в.14-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічніГФ) замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В";юю -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків,факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)»,во -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С4.в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Сі в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-Су в-алкіл, -3-Св.14-арил, -ЗОВ8, -ВОЗН, -805859, -0505С. .в-алкіл, -О5О»Св 14-арил, --с8)89, -СООН, -СО)29, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага 65 Віддається М, О та З, від 1 до б, причому С в.14-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В;моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З до 14, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», -МНСвла-арил, -М(Св.44-арил)», -МЩ(С..в-алкіл)-(Св-14-арил), -МНСОвВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-С1 в-алкіл, -З-Св.14-арил, -«ЗОВЄ, -«ВОЗН, -80285, -0505Сз в-алкіл, -ОЗО»Св.14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага 70 віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в514-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 доб, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С- в-алкіл)-(Св.14-арил), -МЧНСОВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОК, -8-С. в-алкіл, -5-Св.14-арил, -«ЗОВЄ, -«ВОЗН, -80285, -0505Сз в-алкіл, -О5О»Св.14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; карбо- або гетероциклічним насиченим або моно- або поліненасиченим спіроциклом з числом членів від З до 10, в яких гетероциклічні системи містять від 1 гетероатома до 6 гетероатомів, серед яких перевага віддається сч М, О та 5, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», і) -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С- в-алкіл)-(Св.14-арил), -МЧНСОВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-Су в-алкіл, -3-Св.14-арил, -ЗОВ8, -ВОЗН, -805859, -0505С. .в-алкіл, -О5О»Св 14-арил, -«с8)89, -соОоНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими СО карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або « поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в14-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні Ж замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В; Ге! причому В і Е? можуть бути однаковими або різними; 22, ЕЗ можуть бути атомами водню або -ОН, причому щонайменше одним з цих замісників має бути -ОН; й В є -Н, -СН, -ЗН, -МН», -МНС. вд-алкілом, -М(Сі. в-алкіл)», -МНСв.44-арилом, -М(Св.14-арил)», -М(Сі в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -СООН, -СсО)В9, -сС8)859, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкілом, «40. -0-Седу-арилом, -О(СОРУ, -8-С..в-алкілом, -8-Св.14-арилом, -ВОВУ, -50285; 2 с 29 може бути хз» -Н, "МН, -МНС. в-алкілом, "М(С. в-алкіл)», -МНСв 14-арилом, -М(Св.44-арил)», -М(С. в-алкілСв 14-арил), -0-С4 в-алкілом, -О-Св.44-арилом, -5-С4 в-алкілом, -5-Св.14-арилом,-С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, о моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З о до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 т. до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6; їз 50 А є або зв'язком, або «(СНо)т» «СНо)т-«(СНАСН) п «(СНо)р-, «СНО -(С-0)-, (С-5)-, (С-М-2)-, -О-, -5-, -М2-, с» де т, р-0-3 і п-0-2; і є -Н або 22 -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, Ге! -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З ко до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 60 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6; В може бути атомом вуглецю або сірки, або -(5-0)-; О може бути атомом кисню, сірки, СН» або М-27, причому О може бути атомом сірки або СН» лише за умови, що В є атомом вуглецю; Е може бути або зв'язком, або 65 -(СНао)т-, -О-, -5-, -(М-2)-, де т і 2 відповідають вищенаведеним значенням.
- 2. Сполука за п. 1, яка являє собою фізіологічно толерантну сіль сполуки формули (І) одержана нейтралізацією основ неорганічними або органічними кислотами чи нейтралізацією кислот неорганічними або органічними основами або перетворенням третинних амінів у четвертинні амонієві солі.
- 3. Сполука за пп. 1 або 2, що містить асиметричний атом вуглецю, у О-формі, І -формі, змішаних О.І -формах, атакож, в разі присутності кількох асиметричних атомів вуглецю, у діастереомерних формах.
- 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, зокрема, одна з нижчеперелічених сполук:(1). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (2) М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(/1-(4-фторбензил)-5-гідроксііндол-3-іл|-2-оксоацетамід, натрієва сіль;(3). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-З-іл|-2-гідроксіацетамід; 70 (4). М-(піридин-4-іл)-2-(І1-(2,6-дифторбензил)-5-гідроксііндол-З3-іл|-2-оксоацетамід;(53. М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(2,6-дифторбензил)-5-гідроксііндол-З-іл|-2-оксоацетамід;(6). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(/1-(З-нітробензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід, натрієва сіль;(7). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-пропіл-5-гідроксіїіндол-З-іл|-2-оксоацетамід;(8). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-ізопропіл-5-гідроксііндол-З-іл|-2-оксоацетамід;(9). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-циклопентилметил-5-гідроксіїндол-З-іл|-2-оксоацетамід; (10). М-(2,6-дихлорфеніл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксііндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (11). ч-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-2-І1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (12). ч-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифеніл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксііндол-З3-іл|-2-оксоацетамід; (13). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-6-гідроксііндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (14) М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-5-гідрокси-1-(4-метоксибензил)-індол-З-карбонової кислоти амід.
- 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при виготовленні лікарської форми для лікування захворювань, при яких терапевтично корисним є пригнічення ТМЕА.
- 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при виготовленні лікарської форми для лікування захворювань, при яких терапевтично корисним є пригнічення сч ов фосфодіестерази 4.
- 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при і) виготовленні лікарської форми для лікування захворювань, пов'язаних зі впливом еозинофілів.
- 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при виготовленні лікарської форми для лікування хронічних обструктивних захворювань легенів (СОР). с
- 9, Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку формули (І), де 2 або КЗ, або Б? та КЗ є -О-К", перетворюють у сполуку за цим винаходом шляхом відщеплення групи В 7, М причому В є замісником, придатним для використання як рухомої групи. «І
- 10, Спосіб за п. 9, в якому особлива перевага віддається сполукам формули (І), у яких Б / є алкілом, Фо циклоалкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом, ацилом, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, М-заміщеним амінокарбонілом, силілом, сульфонілом, а також комплексоутворювачем, МУ наприклад, сполукою борної кислоти, фосфорної кислоти, а також ковалентно або координаційно зв'язаним металом, наприклад, цинком, алюмінієм або міддю.
- 11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули « (І) перетворюють в іншу сполуку формули (І) згідно з цим винаходом шляхом перетворення структурного фрагмента т с ще Кк з» г д-Ву 5 А р 1 со 12. Лікарська форма, яка містить одну або декілька сполук за будь-яким з пп. 1-4 в комбінації зі звичайними фізіологічно толерантними носіями та/(або розріджувачами й відповідними допоміжними Її речовинами. 1» 50 13. Спосіб виготовлення лікарської форми за п. 12, який відрізняється тим, що одну або декілька сполук за пп. 1-4 перетворюють разом з фармацевтичними носіями та/або розріджувачами і відповідними допоміжними сю» речовинами в фармацевтичну композицію і відповідно переводять у форму, придатну для терапевтичного використання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19818964A DE19818964A1 (de) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
DE1999117504 DE19917504A1 (de) | 1999-04-17 | 1999-04-17 | Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
PCT/EP1999/002792 WO1999055696A1 (de) | 1998-04-28 | 1999-04-24 | Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA59443C2 true UA59443C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=26045814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000116726A UA59443C2 (uk) | 1998-04-28 | 1999-04-24 | Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6251923B1 (uk) |
EP (2) | EP1076657B1 (uk) |
JP (2) | JP3842043B2 (uk) |
KR (1) | KR100448748B1 (uk) |
CN (1) | CN1234705C (uk) |
AR (1) | AR016236A1 (uk) |
AT (2) | ATE330955T1 (uk) |
AU (1) | AU748403B2 (uk) |
BG (1) | BG65023B1 (uk) |
BR (1) | BR9910029A (uk) |
CY (1) | CY1105075T1 (uk) |
CZ (1) | CZ20003985A3 (uk) |
DE (2) | DE59910142D1 (uk) |
DK (2) | DK1475377T3 (uk) |
ES (2) | ES2262072T3 (uk) |
HK (1) | HK1035183A1 (uk) |
HU (1) | HUP0101625A3 (uk) |
IL (2) | IL138847A0 (uk) |
NO (1) | NO321867B1 (uk) |
NZ (1) | NZ507406A (uk) |
PL (1) | PL198983B1 (uk) |
PT (2) | PT1475377E (uk) |
SI (2) | SI1475377T1 (uk) |
SK (1) | SK286192B6 (uk) |
TR (1) | TR200003130T2 (uk) |
TW (1) | TW530048B (uk) |
UA (1) | UA59443C2 (uk) |
WO (1) | WO1999055696A1 (uk) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11674450B1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-13 | Pratt & Whitney Canada Corp. | System and method for synthesizing engine thrust |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
TR200003130T2 (tr) * | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler |
AU4834200A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
DE19924138A1 (de) | 1999-05-26 | 2000-11-30 | Henkel Kgaa | Lösbare Klebeverbindungen |
US6469006B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
DE19951599A1 (de) * | 1999-10-27 | 2001-05-23 | Henkel Kgaa | Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden |
DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
IT1315267B1 (it) * | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
US6436965B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-08-20 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment |
US6573262B2 (en) | 2000-07-10 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Sqibb Company | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives |
IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10037884A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-21 | Henkel Kgaa | Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung |
TWI323658B (en) * | 2001-12-06 | 2010-04-21 | Nat Health Research Institutes | Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same |
US7752681B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-07-13 | Michel Licensing, Inc. | Article of clothing with wicking portion |
UA78999C2 (en) * | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
TW200400177A (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
US20040038958A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-02-26 | Chris Rundfeldt | Topical treatment of skin diseases |
AU2003255341A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Elbion Ag | Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides |
UA82323C2 (uk) * | 2002-08-09 | 2008-04-10 | Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг | Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань |
DE10253426B4 (de) * | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
DE10318610A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
DE10318611A1 (de) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
WO2004098606A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii |
WO2004098578A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517 |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
MXPA06002853A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Kemia Inc | Inhibidores citoquina. |
US20070105937A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-05-10 | Miguel Pappolla | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
WO2006041121A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤 |
WO2006041120A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
EP1809279B1 (en) * | 2004-11-08 | 2013-05-29 | Baxter International Inc. | Particulate compositions of tubulin inhibitor |
TW200738677A (en) * | 2005-06-27 | 2007-10-16 | Elbion Ag | Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
MX2008009022A (es) | 2006-01-13 | 2008-09-24 | Wyeth Corp | 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina. |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
NZ596024A (en) * | 2006-08-07 | 2013-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Indole compounds |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
AU2007325797B2 (en) * | 2006-11-28 | 2014-03-13 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
BRPI0720032A2 (pt) * | 2006-12-13 | 2013-12-17 | Gilead Sciences Inc | Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto. |
US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
EP2131834A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-12-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
US7750027B2 (en) * | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
CN102548536A (zh) * | 2009-10-01 | 2012-07-04 | 爱尔康研究有限公司 | 奥洛他定组合物及其用途 |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
US20190016680A1 (en) | 2016-01-14 | 2019-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Mast-cell modulators and uses thereof |
EP3902567A2 (en) | 2018-12-28 | 2021-11-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of respiratory disorders with arachidonate15-lipoxygenase (alox15) inhibitors |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL100127C (uk) | 1954-04-28 | |||
US2870162A (en) | 1954-04-28 | 1959-01-20 | Upjohn Co | Production of certain tryptamines and compounds produced in the process |
US2825734A (en) | 1955-04-11 | 1958-03-04 | Upjohn Co | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds |
US2930797A (en) | 1957-11-22 | 1960-03-29 | Upjohn Co | 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides |
GB944443A (uk) | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
US3028393A (en) | 1960-05-11 | 1962-04-03 | Upjohn Co | Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones |
US3196162A (en) | 1961-03-13 | 1965-07-20 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
US3271416A (en) | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
US3259622A (en) | 1962-09-07 | 1966-07-05 | Merck & Co Inc | 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids |
US3238215A (en) | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
US3342834A (en) | 1964-03-02 | 1967-09-19 | Merck & Co Inc | Indolyl alkenoic acids |
US3821387A (en) | 1965-10-23 | 1974-06-28 | Robins Co Inc A H | The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles |
US3459770A (en) | 1966-12-07 | 1969-08-05 | American Home Prod | Indoleglyoxyloylpyrroles |
US3527261A (en) | 1968-11-12 | 1970-09-08 | Babcock & Wilcox Co | Tube guide apparatus |
US3578669A (en) | 1969-09-16 | 1971-05-11 | Sterling Drug Inc | 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines |
US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
WO1994003427A1 (en) * | 1992-08-06 | 1994-02-17 | Warner-Lambert Company | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties |
BR9307570A (pt) | 1992-12-02 | 1999-05-25 | Pfizer | Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv |
CA2110095A1 (en) * | 1992-12-08 | 1994-06-09 | Teruo Komoto | Arylamide derivatives |
US5424329A (en) | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
US5502072A (en) | 1993-11-26 | 1996-03-26 | Pfizer Inc. | Substituted oxindoles |
US5489586A (en) | 1994-03-07 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Method for treating inflammatory disease in humans |
DE19511916A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Asta Medica Ag | Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung |
US5965582A (en) | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
TW429148B (en) | 1995-10-27 | 2001-04-11 | Pfizer | Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases |
EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
EP0920306A2 (en) | 1996-07-12 | 1999-06-09 | Leukosite, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
WO1998008818A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Inhibitors of phospholipase enzymes |
DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
TR200003130T2 (tr) * | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler |
IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
-
1999
- 1999-04-24 TR TR2000/03130T patent/TR200003130T2/xx unknown
- 1999-04-24 EP EP99920779A patent/EP1076657B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-24 ES ES04018391T patent/ES2262072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-24 AT AT04018391T patent/ATE330955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-24 NZ NZ507406A patent/NZ507406A/xx unknown
- 1999-04-24 CZ CZ20003985A patent/CZ20003985A3/cs unknown
- 1999-04-24 DK DK04018391T patent/DK1475377T3/da active
- 1999-04-24 DK DK99920779T patent/DK1076657T3/da active
- 1999-04-24 PT PT04018391T patent/PT1475377E/pt unknown
- 1999-04-24 HU HU0101625A patent/HUP0101625A3/hu unknown
- 1999-04-24 SK SK1575-2000A patent/SK286192B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-24 ES ES99920779T patent/ES2222706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-24 JP JP2000545856A patent/JP3842043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-24 SI SI9930922T patent/SI1475377T1/sl unknown
- 1999-04-24 WO PCT/EP1999/002792 patent/WO1999055696A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-24 UA UA2000116726A patent/UA59443C2/uk unknown
- 1999-04-24 CN CNB998079766A patent/CN1234705C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-24 SI SI9930670T patent/SI1076657T1/xx unknown
- 1999-04-24 KR KR10-2000-7011992A patent/KR100448748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-24 DE DE59910142T patent/DE59910142D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-24 BR BR9910029-0A patent/BR9910029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-24 PL PL343569A patent/PL198983B1/pl unknown
- 1999-04-24 IL IL13884799A patent/IL138847A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-24 AT AT99920779T patent/ATE272631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-24 EP EP04018391A patent/EP1475377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-24 DE DE59913617T patent/DE59913617D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-24 AU AU38229/99A patent/AU748403B2/en not_active Ceased
- 1999-04-24 PT PT99920779T patent/PT1076657E/pt unknown
- 1999-04-28 TW TW088106886A patent/TW530048B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 AR ARP990101965A patent/AR016236A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-28 US US09/300,973 patent/US6251923B1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-04 IL IL138847A patent/IL138847A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 BG BG104842A patent/BG65023B1/bg unknown
- 2000-10-27 NO NO20005454A patent/NO321867B1/no unknown
-
2001
- 2001-08-14 HK HK01105669A patent/HK1035183A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-21 US US10/081,807 patent/US6602890B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 US US10/080,821 patent/US6545025B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 US US10/081,395 patent/US6545158B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 US US10/081,642 patent/US7161009B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-19 US US10/176,435 patent/USRE38624E1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-20 US US10/347,659 patent/US6613794B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-27 US US10/856,034 patent/US20040220183A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-27 JP JP2006086619A patent/JP2006249091A/ja not_active Withdrawn
- 2006-07-07 CY CY20061100948T patent/CY1105075T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11674450B1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-13 | Pratt & Whitney Canada Corp. | System and method for synthesizing engine thrust |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA59443C2 (uk) | Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання | |
DE10253426B4 (de) | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung | |
JP2006505552A (ja) | p38キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体 | |
JP4233322B2 (ja) | 新規の7−アザインドール、ホスホジエステラーゼ4インヒビターとしてのその使用及びその製造方法 | |
AU658533B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
CA2270301C (en) | Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for their preparation | |
JP2006524210A (ja) | N−オキシド基を有する5−ヒドロキシインドール及びホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのその使用 | |
JP2006524209A (ja) | 7−アザインドール及び治療薬としてのその使用 | |
KR20060021831A (ko) | N-옥사이드 그룹을 포함하는 4-, 6- 또는7-하이드록시인돌 및 치료학적 제제로서의 이의 용도 | |
RU2268887C2 (ru) | 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения | |
MXPA00010514A (en) | New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing same |