UA59443C2 - Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання - Google Patents

Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA59443C2
UA59443C2 UA2000116726A UA00116726A UA59443C2 UA 59443 C2 UA59443 C2 UA 59443C2 UA 2000116726 A UA2000116726 A UA 2000116726A UA 00116726 A UA00116726 A UA 00116726A UA 59443 C2 UA59443 C2 UA 59443C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aryl
alkyl
mono
members
polyunsaturated
Prior art date
Application number
UA2000116726A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Норберт Гьофген
Уте Егерланд
Хільдегард Поппе
Дегенхард Маркс
Штефан Зелений
Томас КРОНБАХ
Еммануель Полімеропулос
Сабіна Геер
Original Assignee
Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх
Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19818964A external-priority patent/DE19818964A1/de
Priority claimed from DE1999117504 external-priority patent/DE19917504A1/de
Application filed by Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх, Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх filed Critical Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх
Publication of UA59443C2 publication Critical patent/UA59443C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Винахід стосується гідроксііндолів формули (I), де R1 і R5 є -С1-12-алкілом, -С2-12-алкенілом, моно-, ди- або трициклічним карбоциклом, моно-, ди- або трициклічним гетероциклом, карбо- або гетероциклічним спіроциклом, а R2 і R3 можуть бути атомами водню або -ОН, причому щонайменше одним з цих замісників має бути -ОН. Винахід стосується також їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази 4 та способу їх одержання. (I)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується заміщених гідроксіїндолів загальної формули 1, їй її АСВ ва; ю в. М, 54 Кк 1 способу їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, а також фармацевтичного застосування цих сполук, які є інгібіторами фосфодіестерази 4, як засобів для лікування захворювань, на які /5 Можна вплинути шляхом пригнічення активності фосфодіестерази 4 у відповідальних за імунітет клітинах (наприклад, макрофагах та лімфоцитах) під впливом сполук у відповідності з цим винаходом.
Активація рецепторів клітинних мембран дією трансміттерів викликає активацію систем "вторинних месенджерів". Аденілатциклаза спричиняє синтез із аденозинмонофосфату (АМР) та глідїинмонофосфату (СМР) активних сполук - циклічного аденозинмонофосфату й циклічного гліцинмонофосфату (відповідно САМР та сСОМР). Ці агенти викликають, наприклад, у клітинах гладких м'язів гальмування виділення медіаторів, а в клітинах запального інфільтрату - їх синтез. Розклад "вторинних месенджерів" САМР та сОМР відбувається під впливом фосфодіестераз (РОЕ). На сьогодні відомі сім груп ферментів типу РОЕ (РОЕ 1-7), які різняться за специфічністю до певного субстрату (САМР, сОМР або до обох) та за залежністю від інших субстратів (наприклад, кальмодуліну). Ці ізоферменти виконують в організмі різні функції і виявляють різну активність сч дв Щодо окремих видів клітин (дивись публікації Біво та інших "Багатофункціональні фосфодіестерази циклічних нуклеотидів" -У.А. Веамо, М. Сопії, Ку. Неавір, МиШріе сусіїс писіеойде рпозрподіезіегазевз, Мої. (о)
РПаптасої. 1994, 46:399-405; і Холла "Інгібітори селективних ізоферментних фосфодіестераз: потенціальне клінічне застосування" - Р. НаїЇ, Івоепзуте зеїІесіме рпозрподіезіегазе іпріріге: роїепііа! сіїпіса цвев, Вг. У. сій. РНаптасої. 1993, 35:1-7). Пригнічення різних ізоферментних типів РОЕ призводить до с акумуляції в клітинах САМР або сОМР, яку можна використати з терапевтичною метою (дивись Торфі та інші, "Нові інгібітори фосфодіестерази для лікування астми" - ТУ. Тогрпйу, О.Р. І імі, 5.В. СПгівіепзеп, Момеї! «І
Ріпозрподіезіегазе Іппіріюгзг Тог (пе ТПпегару ої Авіпта, Огид Мемуз апа Регзресіїмез 1993, 6:203-214). «
У клітинах, які відіграють важливу роль при алергічних запаленнях (лімфоцитах, паличкових клітинах, еозинофільних гранулоцитах, макрофагах), переважаючим типом ізоферментної РОЕ є тип 4 (дивись Торфіта Ф)
Ундем, "Інгібітори фосфодіестерази: нові можливості лікування астми" - Т.). Тогрпу, В.). Мпает, ю
Ріозрподіевіегазе іппірйоге: пемж/ оррогпцпіевз їТог (Ше ігеайтепі ої авійта, ТПТпогах 1991, 46:512-523). Тому пригнічення РОЕ 4 відповідними інгібіторами розглядається як важлива складова лікування багатьох захворювань алергічного походження (дивись Шудт та інші, "Інгібітори фосфодіестерази" -Сп. Зспцаї, с. Оепі,
К. Каре, Рпозрподіевзіегазе іпрпіБіюгв, Асадетіс Ргезв, І опдоп 1996). « 20 Важливою властивістю інгібіторів фосфодіестерази 4 є пригнічення виділення а-фактора некрозу пухлин -о с (ТМЕо) з клітин запального інфільтрату. ТМЕо, має істотне значення як цитокін, що сприяє запаленню, і впливає на різноманітні біологічні процеси. ТМЕо виділяється, наприклад, із активованих макрофагів, активованих ;» Т-лімфоцитів, паличкових клітин, базофілів, фібробластів, клітин ендотелію та астроцитів у мозку. Сам він викликає активацію нейтрофілів, еозинофілів, фібробластів та клітин ендотелію, внаслідок чого виділяються різноманітні медіатори, які сприяють руйнуванню тканин. У моноцитах, макрофагах та Т-лімфоцитах ТМЕ о, с викликає інтенсивне продукування подальших цитокінів, що сприяють запаленню, наприклад, фактора стимулювання колоній гранулоцитарних макрофагів (ЗМ-С5Е) та інтерлейкіну-8. Внаслідок свого запального та о катаболічного впливу ТМРа відіграє основну роль при багатьох захворюваннях, наприклад, при запаленнях ї» дихальних шляхів, запаленнях суглобів, ендотоксичному шоку, відторгненнях тканин, СНІДі та багатьох інших 5р захворюваннях імунологічного походження. ть Таким чином, інгібітори фосфодіестерази 4 особливо ефективні при лікуванні се» таких захворювань, пов'язаних із дією ТМЕо,.
Хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ, англомовна абревіатура СОРО)) дуже поширені серед населення і викликають також значні економічні втрати. Так, витрати, пов'язані з захворюваннями типу ХОЗЛ, в розвинутих країнах складають приблизно 10-1595 загальних витрат, пов'язаних із захворюваннями; на рахунок цих захворювань у СІЛА відносять приблизно 2595 усіх летальних випадків (дивись П. Норман, "ХОЗЛ: нові о розробки та терапевтичні можливості" -- Р. Могтап, СОРО: Мем демеортепів апа (Пегареціїс оррогіцпінез, Огид ко Мем/в Регзресі. 11 (7), 431-437, 1998), хоча слід зазначити, що більшість пацієнтів на день смерті має вік понад 55 років (дивись Д. Нольте, "Хронічний бронхіт: масове захворювання багатофакторного походження" -О. 6о МоМе, СПгопізспе Вгопсипйіз -- еїпе МоїкеКгапкпей тийакіогіейег Сепезе, А(етм.-іпдепкгки. 20 (5), 260-267, 1994). Згідно з оцінками Всесвітньої Організації охорони здоров'я, ХОЗЛ протягом найближчих 20 років буде третьою за частотою причиною смерті.
Поняття синдрому хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) об'єднує різноманітні синдроми хронічних бронхіальних розладів, які включають як симптоми кашель та виділення мокротиння, а також 65 прогресивне необоротне погіршення діяльності легенів (особливо утруднюється процес видихання). Перебіг захворювання епізодичний і часто ускладнюється мікробними інфекціями (дивись Реннард, "ХОЗЛ: Огляд визначень, епідеміологія і фактори впливу на розвиток" - 5.Ї. Кеппага, СОРО: Омегміем/ ої аейпйіопв, ерідетіоіоду, апа Тасіоге іпцчепсіпуд й85 демеортепі, Спеві, 113 (4) Биррі, 2355-2415, 1998). На протязі захворювання функція легенів поступово погіршується, посилюється їх емфізема, і утруднення дихання у пацієнта стає все більш помітним. Це захворювання значно впливає на якість життя пацієнта (задишка, слабка витривалість) і істотно скорочує вірогідну тривалість життя. Головним фактором ризику, окрім впливу навколишнього середовища, є паління (дивись Ф. Куммер, "Астма та ХОЗЛ" - РЕ. Киттег, Авійта пі СОРО,
Аетм.-І ипдепкгки. 20 (5), 299-302, 1994; а також вищезгадану роботу Реннарда - 5.І. Кеппага, СОРО: Омегміеєм ої детіпйіоп5, ерідетіоіоду, апа Тасіоге іп'Яцепсіпуд 5 демеюртепі, Спеві, 113 (4) Зиррі,, 2355-2415, 7/0 1998), тому в чоловіків це захворювання зустрічається значно частіше, ніж у жінок. Однак ця картина в майбутньому зміниться внаслідок зміни життєвих звичок і збільшення числа жінок, які палять.
Сучасна терапія має на меті лише полегшення симптомів без істотного втручання в розвиток захворювання.
Застосування бета-2-агоністів тривалої дії (наприклад, сальметеролу) у можливій комбінації з мускаринергічними антагоністами (наприклад, іпратропіумом) поліпшує роботу легенів шляхом розширення бронхів і використовується дуже широко (дивись вищезгадану роботу П. Нормана - Р. Могптап, СОРО: Мем демеіортепів апа (пегарешіс оррогіцпійез, Огид Мемуз Регересі 11 (7), 431-437, 1998). Значну роль при загостреннях ХОЗЛ відіграють бактеріальні інфекції, які слід лікувати антибіотиками (дивись Уілсон, "Роль інфекцій у ХОЗЛ" - МК. МУйївоп, Те гоїе ої іпїесйоп іп СОРО, СПеві, 113 (4) БиЇррі., 2425-2485, 1998;
Гроссман, "Значення антибіотиків та ефективність терапії антибіотиками при загостреннях ХОЗЛ" -К.Е.
Сгоззтап, Те маше ої апіібіоїсв апа (Ше оцісотев ої апііріоїс (пегару іп ехасеграйопз ої СОРО, СпПеві, 113 (4) Зиррі.,, 2495-2555, 1998). Якість терапії цієї хвороби на сьогодні ще незадовільна, особливо з точки зору постійного погіршення функції легенів. Значні перспективи могли б відкрити нові терапевтичні підходи, основані на впливі на медіатори запалення, протеази або адгезійні молекули (дивись Барнс, "Хронічне обструктивне захворювання: нові можливості розроблення ліків" - Р.). Вагпез,САНгопіс обзігисіїме дізеазе: пем/ сч ов оррогійпіез г агид демеюртепі, ТІРЗ 19(19), 415-423, 1998).
Незалежно від мікробних інфекцій, які ускладнюють захворювання, у бронхах існує осередок хронічного і) запалення, в якому домінують нейтрофільні гранулоцити. За структурні зміни у дихальних шляхах (емфізему) відповідні, окрім інших факторів, медіатори та ферменти, які виділяються нейтрофільними гранулоцитами.
Пригнічення активності нейтрофільних гранулоцитів є, таким чином, раціональним прийомом для запобігання с зо розвитку ХОЗЛ (погіршення параметрів функції легенів) або сповільнення такого розвитку. Важливим чинником для активації нейтрофільних гранулоцитів є цитокін ТМЕсо, (фактор некрозу пухлин), який сприяє запаленню. Так, - наприклад, відомо, що ТМЕд, стимулює утворення кисневих радикалів нейтрофільними гранулоцитами (Йєрсман «І та інші, "Підсилення продукування кисневих радикалів нейтрофілами, індукованого І РБ5, під впливом ТМЕ о" -
Н.Р.А. дегзтапп, О.А. Каїпіеп, А. Реггапів, Еппапсетепі ої І Р5-іпдисей пешгорпії охудеп гадіса! ргодисіоп ру Ф
ТМЕо, Іпіесіоп апа Ітптипійу, 4, 1744-1747, 1998). Інгібітори РОЕ 4 здатні з високою ефективністю юю приглушувати виділення ТМЕ о з багатьох клітин і, таким чином, пригнічувати активність нейтрофільних гранулоцитів. Неспецифічний інгібітор РОЕ - пентоксифілін (РепіохійНп) здатний пригнічувати як утворення кисневих радикалів, так і фагоцитозну активність нейтрофільних гранулоцитів (дивись Веніш та інші, "Вплив « пентоксифіліну на продукування реакційно-здатного кисню нейтрофілами та на їх фагоцитарну здатність, оцінюваний цитометричним методом у потоці" - С. М/епізсй, К. 7ейймй2-І іедепзівїп, В. Рагезспаїк, МУ. Сгапіпдеп, т с ЕпПесі ої репіохіуПйпе оп пешігорнпіЇ геасіме охудеп ргодисіоп апа рпадосуїйс арійу авззеззей Бу йому ч суютеггу, Сіїп. Огид Іпмеві., 13(2):99-104,1997). » Відомі різноманітні інгібітори РОЕ 4. При цьому мова йде переважно про похідні ксантину, аналоги роліпраму (Коїїргат) або похідні нітраквазону (Мігадицагоп) (огляд таких сполук дивись Карлсон і Альдос, "Інгібітори фосфодіестерази 4 для лікування астми"- У.-А. Кагізвоп, О. АІдоз, РПозрподіезіегазе 4 іппіріоге 1 Тог пе ігеайтепі ої азіпта, Ехр. Оріп. Тег. Райепівз 1997, 7: 989-1003). Жодну з цих сполук до цього часу не о вдалося застосувати в клініці. Було встановлено, що відомі інгібітори РОЕ 4 спричиняють різноманітні побічні ефекти, наприклад, нудоту й блювання, які до цього часу не вдається ефективно усунути. Тому існує потреба в ї- нових інгібіторах РОЕ 4, придатних до більш широкого терапевтичного застосування. їз 20 Незважаючи на те, що індолам вже тривалий час приділяється велика увага при розробленні нових терапевтичних агентів для різноманітних цілей, гідроксіїндоли як інгібітори РОЕ 4 до цього часу невідомі. с» Цей винахід стосується заміщених гідроксіїндолів загальної формули 1,
Ех 52 ві Ав а ОЗ 3, т й іє 1 60
Де
В, во є -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -ЗН, -МН», -ННе. в-алкіл, 65 -М(Су в-алкіл)», -МСв.14-арил, --М(Св.14-арил)», -М(Сі. в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОвВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -ї, -0-С. в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СО)ВУ, -8-С. в-алкіл, -5-Св.14-арил, -ЗО85, -803Н, -505859, -050»5С. в-алкіл,
-0505Св6.44-арил, -«с8)к9, -СООН, -(СО)859, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та З, від 1 до б, причому С 544-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками в; -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -Н(С. в-алкіл)», 70. -МНСвл4-арил, -Н(Св.14-арил)», -Н(Су в-алкіл)-(Св.14-арил), -«МНСОКУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -ОФО(СОК, -8-Су в-алкіл, -5-Св.1-арил, -«ЗОКЄ, -ВОЗН, -80285, -080»5С. в-алкіл, -О8О»Св.14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага 19 віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З до 14, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -ЗН, -МН», -МНС..в-алкіл, -М(С. в-алкіл)2, 2 -МНСв.14-арил, М(Св.14-арил)», -Н(Сч.в-алкіл)-(Св.14-арил), -«ЧНСОКУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОК, -8-С. в-алкіл, -8-Св.15-арил, -ВОК, -ВОЗН, -505859, -080»5С. в-алкіл, -«ОЗО»Св 14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або Га 285 поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні і9) замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або полі ненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 доб, Гео) факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С.в-алкіл)», « -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -К(С4.в-алкил)-(Св.14-арил), -«МНСОК, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-С. в-алкіл, -5-Св 14-арил, -ЗОВ5, -«ВОЗН, -50582, -0802С. в-алкіл, -О5ОоСвла-арил, Ж --с8)89, -СООН, -СО)29, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими Ге»! карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага о віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; карбо- або гетероциклічним насиченим або моно- або поліненасиченим спіроциклом з числом членів від З до « дю 10, в яких гетероциклічні системи містять від 1 гетероатому до 6 гетероатомів, серед яких перевага віддається з
М, О таб, с факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», :з» -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С- в-алкіл)-(Св.14-арил), -МЧНСОВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-С4 в-алкіл, -3-Св.14-арил, -ЗОВ8, -ВОЗН, -802859, -0505Сч.в-алкіл, -О5О»Св14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими ос карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага іш віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні
Її замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; їз 20 причому В і КЕ? можуть бути однаковими або різними; К2, 2? можуть бути атомами водню або -ОН, причому щонайменше одним з цих замісників має бути -ОН; (45) ві є -Н, -СН, -ЗН, -МН», -ННеС. в-алкілом, -М(Сі. в-алкіл)», -МНСв.44-арилом, -М(Св.14-арил)», -М(Сі в-алкілуєСв.14-арил), -«МНСОКУ, -МО», -СМ, -СООН, -СсО29, -Сс8)85, -Р, -СІ, -Вг, -І, -0О-Су в-алкілом, 29 0-Св44-арилом, -«О(СОКУ, -8-С.в-алкілом, -5-Се.14-арилом, -ЗОНЄ, -80»Не,;
Ф) 29 може бути ка -Н, -МН», -МНС) в-алкілом, -М(С. в-алкіл)», -МНСв.44-арилом, -М(Св44-арил)», -М(С3і в-алкіл)ХСв.4145-арил), -0-С4 в-алкілом, -О-Св.44-арилом, -5-С4 в-алкілом, -5-Св.14-арилом, во -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциююм з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 65 ДО 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6;
А є або зв'язком, або
«(СНо)т» «СНо)т«(СНАСН) п «(СНо)р-, «СНО, (С-0)-, (С-5)-, (С-М-2)-, -О-, -8-, -М2-, де т, р-0-3 і п-0-2; і є -Н або -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 7/0 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6;
В може бути атомом вуглецю або сірки, або -(5-0)-;
О може бути атомом кисню, сірки, СН» або М-27, причому О може бути атомом сірки або СН» лише за умови, що В є атомом вуглецю;
Е може бути або зв'язком, або -(СНо)т, -О-, -5-, -(М-2)-, де т і 7 відповідають вищенаведеним визначенням.
Крім того, цей винахід стосується фізіологічне толерантних солей сполук формули 1.
Фізіологічне толерантні солі одержують звичайним способом шляхом нейтралізації основ неорганічними або органічними кислотами чи, відповідно, нейтралізації кислот неорганічними або органічними основами.
Прикладами неорганічних кислот можуть бути хлористоводнева, сірчана, фосфорна або бромистоводнева
Кислоти; прикладами органічних кислот є карбонові або сульфонові кислоти, наприклад, оцтова, винна, молочна, пропіонова, гліколева, малонова, малеїнова, фумарова, дубильна, бурштинова, альгінова, бензойна, 2-феноксибензойна, 2-ацетоксибензойна, корична, мигдалева, лимонна, яблучна, саліцилова, З-аміносаліцилова, аскорбінова, ембонова, нікотинова, ізонікотинова, щавлева кислоти, амінокислоти, метансульфокислота, етансульфокислота, с 2-гідроксіетансульфокислота, етан-1,2-дисульфокислота, бензол сульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота або нафталін-2-сульфокислота. Як приклади неорганічних основ можна вказати і) гідроксид натрію, гідроксид калію та аміак, прикладами органічних основ є аміни, причому перевага віддається третинним амінам, як, наприклад, триметиламін, триетиламін, піридин, М,М-диметиланілін, хінолін, ізохінолін, о-піколін, р-піколін, у-піколін, хінальдин або піримідин. со
Крім того, фізіологічно толерантні солі сполук формули і можна одержати шляхом перетворення відомим способом похідних, які містять третинні аміногрупи, у відповідні четвертинні амонієві солі дією придатних для М цієї мети агентів. До таких агентів належать, наприклад, алкілгалогеніди, як-от йодистий метил, бромистий «І етил та хлористий и-пропіл, а також арилгалогеніди, наприклад, хлористий бензил та бромистий 2-фенілетил.
Далі, цей винахід стосується сполук формули 1, які містять асиметричний атом вуглецю і, отже, являють б собою Ю-форми, І-форми, О,І-форми (суміші), а також, в разі присутності кількох асиметричних вуглецевих атомів, діастереомерні форми. Сполуки формули і, які містять асиметричні атоми вуглецю і, як правило, зустрічаються у вигляді рацемічних сумішей, можна розділити на оптично активні ізомери відомими способами, наприклад, шляхом реакції з оптично активною кислотою. Проте можливе також застосування при синтезах « оптично активних вихідних сполук, причому в таких випадках готовим продуктом буде відповідна оптично 70 активна або діастереомерна сполука. - с З'ясовано, що сполуки згідно з цим винаходом мають фармакологічно важливі властивості, які можна ц використати для терапевтичних цілей. "» Сполуки згідно з цим винаходом є інгібіторами виділення ТМЕс,.
Таким чином, предметом цього винаходу є той факт, що сполуки формули і та їх солі, а також фармацевтичні
Композиції, які містять ці сполуки або їх солі, можуть бути застосовані для лікування захворювань, при яких 1 корисне інгібування ТМЕо,. с До таких захворювань належать, наприклад, запалення суглобів, в тому числі артрит та ревматоїдний артрит, а також інші артритоподібні захворювання, наприклад, ревматоїдний спондиліт і остеоартрит. т. Подальшими можливостями застосування є лікування пацієнтів, які страждають на сепсис, септичний шок, їх 50 грам-негативний сепсис, синдром токсичного шоку, синдром задишки, астму або інші хронічні захворювання легенів, захворювання, пов'язані з резорбцією кісток або реакціями відторгнення трансплантатів, або інші сб» захворювання аутоіїмунного характеру, наприклад, червоний вовчак, розсіяний склероз, гломерулонефрит та увеїт, інсуліно-залежний цукровий діабет, а також хронічну демієлінізацію.
Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути застосовані для терапії інфекційних захворювань, наприклад, вірусних та паразитарних інфекцій, як-от малярії, лихоманки інфекційного походження, м'язових о болів інфекційного походження, СНІДУ та кахексій.
Сполуки згідно з цим винаходом є інгібіторами фосфодіестерази 4. їмо) Таким чином, предметом цього винаходу є той факт, що сполуки формули 1 та їх солі, а також фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки або їх солі, можуть бути застосовані для лікування бо захворювань, при яких корисне інгібування фосфодіестерази 4.
Так, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути застосовані як бронхорозширювачі і для профілактики астми.
Крім того, сполуки формули 1 є інгібіторами акумуляції еозинофілів, а також їх активності. Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом можна застосовувати також при захворюваннях, у яких певну роль відіграють б5 еозинофіли. До таких захворювань належать, наприклад, запальні захворювання дихальних шляхів, як-от бронхіальна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, атонічний дерматит, екзема, алергічний ангіїт,
викликані еозинофілами запалення, наприклад, еозинофільний фасціїт, еозинофільна пневмонія та синдром легеневої інфільтрації з еозинофілією, уртикарія, виразковий коліт, хвороба Крона та проліферативні дерматологічні захворювання, наприклад, псоріаз та кератоз.
Предметом цього винаходу є факт, що сполуки формули 1 та їх солі здатні інгібувати як індуковане ліпополісахаридами (ЛПС, англомовна абревіатура /Р5) виділення ТМЕ ж у крові людини іп мйго, так і індуковану ЛПС легеневу інфільтрацію нейтрофілів у тхорів та свійських свиней іп мімо. Сукупність цих з'ясованих фармакологічно важливих властивостей свідчить, що сполуки формули і та їх солі, а також фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки або їх солі, можуть бути застосовані для лікування хронічних 7/0 обструктивних захворювань легенів.
Крім того, сполуки згідно з цим винаходом мають нейропротекторні властивості і можуть бути використані для лікування захворювань, при яких корисною є нейропротекція. До таких захворювань належать, наприклад, сенільне слабоумство (хвороба Альцгеймера), втрата пам'яті, хвороба Паркінсона, депресії, нервові напади та переміжна кульгавість.
До подальших можливостей застосування сполук згідно з цим винаходом належать профілактика та лікування захворювань простати, наприклад, доброякісної гіперплазії простати, прискореного сечовиділення, нічного нетримання сечі, а також для лікування атонії сечового міхура та колік, викликаних каменями.
Нарешті, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути використані для запобігання виникненню залежності від ліків при тривалому вживанні аналгетиків, наприклад, морфіну, а також для обмеження розвитку звикання при повторному вживанні цих аналгетиків.
Для приготування лікарських засобів використовують, окрім звичайних допоміжних речовин, носіїв та домішок, ефективну дозу сполуки згідно з цим винаходом або її солі.
Дозування активних речовин можна варіювати залежно від способу вживання, віку та маси тіла пацієнта, виду й тяжкості захворювання, яке підлягає лікуванню, та інших факторів. с
Добова доза може бути введена в організм пацієнта у вигляді разової дози або поділена на дві або більше часткових доз і складає, як правило, від 0,001 мг до 100 мг. і)
Виготовлювані лікарські форми можуть бути призначені для перорального, парентерального, внутрішньовенного, черезшкірного, місцевого, інгаляційного та назального вживання.
Для вживання можуть бути застосовані звичайні лікарські форми, наприклад, таблетки, драже, капсули, со
Зо порошки для дисперсій, гранули, водні розчини, водні або олійні суспензії, сиропи, еліксири або краплі.
Тверді лікарські форми можуть містити інертні наповнювачі та носії, наприклад, карбонат кальцію, фосфат в кальцію, фосфат натрію, лактозу, крохмаль, маніт, альгінат, желатин, гуміарабік, стеарати магнію або «Щ алюмінію, метилцелюлозу, тальк, високодисперсні силікагелі, силіконову олію, високомолекулярні жирні кислоти (наприклад, стеаринову кислоту), агар-агар або рослинні чи тваринні жири та олії, тверді високомолекулярні іа полімери (наприклад, поліетиленгліколь); рецептури, призначені для перорального вживання, можуть в разі ю необхідності містити додатково смакові та/або підсолоджувальні домішки.
Рідкі лікарські форми можуть бути стерилізовані та/або містити в разі необхідності допоміжні компоненти, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, пенетрувальні агенти, емульгатори, диспергатори, солюбілізатори, солі, цукри або цукрові спирти для регулювання осмотичного тиску або значення рН та/або « 70 регулятори в'язкості. шщ с До таких допоміжних компонентів належать, наприклад, тартратні та цитратні буферні солі, етанол, й комплексоутворюючі агенти (наприклад, етилендіамінтетраоцтова кислота та її нетоксичні солі). Для «» регулювання в'язкості можна застосовувати високомолекулярні полімери, наприклад, рідкий поліоксіетилен, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, декстран або желатин. До твердих Носіїв належать, наприклад, крохмаль, лактоза, маніт, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні силікагелі, вищі сл жирні кислоти (наприклад, стеаринова кислота), желатин, агар-агар, фосфат кальцію, стеарат магнію, тваринні та рослинні жири і тверді високомолекулярні полімери, наприклад, поліетиленгліколь. о Олійні суспензії для парентерального або місцевого вживання можуть містити рослинні, синтетичні або ї» напівсинтетичні олії, наприклад, рідкі складні ефіри жирних кислот з числом вуглецевих атомів у ланцюгу від 8 до 22, наприклад, пальмітинової, лауринової, тридеканової, маргаринової, стеаринової, арахінової, те міристинової, бегенової, пентадеканової, лінолевої, елаїдинової, брасидинової, ерукової або олеїнової кислот, се» етерифікованих одно-, дво- або трьохатомними спиртами з числом вуглецевих атомів від 1 до 6, наприклад, метанолом, етанолом, пропанолом, бутанолом, пентанолом або їх ізомерами, гліколем або гліцерином. До таких ефірів жирних кислот належать, наприклад, товарні мігліоли (Мідіуо!), ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат,
ПЕГ-6-капринова кислота, змішані ефіри капринової та каприлової кислот з насиченими жирними спиртами, іФ) поліоксіетиленгліцеринтриолеати, етилолеат, воскоподібні ефіри жирних кислот, наприклад, штучний жир ко куприкової залози качок, ізопропіловий ефір кислот кокосової олії, олеїновий ефір олеїнової кислоти, дециловий ефір олеїнової кислоти, етиловий ефір молочної кислоти, дібутилфталат, дізопропіловий ефір бо адипінової кислоти, ефіри жирних кислот з по л іо лами тощо. Придатними для цієї мети є також силіконові олії різної в'язкості або жирні спирти, наприклад, ізотридециловий спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт або олеїловий спирт та жирні кислоти, наприклад, олеїнова кислота. Крім того, можна застосовувати рослинні олії, наприклад, рицинову, мигдалеву, оливкову, кунжутну, бавовняну, арахісову або соєву.
Як розчинники, гелеутворювачі та солюбілізатори можуть бути використані вода або розчинники, що б5 Змішуються з водою. Для цієї мети придатні, наприклад, спирти, як-от етанол або ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, 2-октилдодеканол, поліетиленгліколі, фталати, адипінати, пропіленгліколь, гліцерин, ди- або трипропіленгліколь, воски, метилцелозольв, целозольв, складні ефіри, морфоліни, діоксан, диметил сульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран, циклогексанон тощо.
Як плівкоутворювачі можуть бути застосовані прості ефіри целюлози, які розчиняються або набухають як у
ВОДІ, так і в органічних розчинниках, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза або розчинні крохмалі.
Можливі також змішані форми гелеутворювачів та плівкоутворювачів. Для цієї мети можна застосовувати, передусім, іонні макромолекули, наприклад, натрієву карбоксиметилцелюлозу, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту та їх солі, амілопектинсемігліколят натрію, альгінову кислоту або 7/0 пропіленглікольальгінат у формі натрієвих солей, гуміарабік, ксантанову камедь, гуарову камедь або ісландський мох.
Крім того, як допоміжні компоненти в рецептурах можуть бути використані гліцерин, парафіни різної в'язкості, триетаноламін, колаген, алантоїн, новантизолова кислота.
Може видатися необхідним введення у лікарські форми поверхнево-активних речовин, емульгаторів або /5 Змочувальних агентів, до яких належать, зокрема, лаурилсульфат натрію, сульфати ефірів жирних спиртів, динатрій-М-лаурил-р-імінодипропіонат, поліоксетилована рицинова олія або сорбітанмоноолеат, сорбітанмоностеарат, полісорбати (наприклад, твіни), цетиловий спирт, лецитин, глщеринмоностеарат, поліоксіегиленстеарат, простий ефір алкілфенолу з полігліколем, хлорид цетилтриметиламонію або солі моно/діалкілполіглікольефіру та ортофосфорної кислоти з моноетаноламіном.
В деяких випадках може видатися необхідним введення в рецептури лікарських форм стабілізаторів, наприклад, монтморілоніту або колоїдних форм діоксиду кремнію з метою стабілізації емульсій або для запобігання розкладу активної речовини, наприклад, токоферолу або бутилгідроксіанізолу, або консервантів, наприклад, складних ефірів /ьгідроксибензойної кислоти.
Лікарські форми для парентерального введення можуть бути виготовлені у вигляді окремих одиниць с ов дозування, наприклад, ампул або флаконів. Перевага віддається використанню розчинів активних інгредієнтів, передусім водних розчинів, переважно ізотонічних розчинів, а також суспензій. Ці форми для ін'єкцій можуть і) виготовлятися у вигляді готових до використання препаратів або з розрахунком на приготування безпосередньо перед уживанням шляхом змішування активного інгредієнту, наприклад, ліофілізованого і змішаного в разі протреби з іншими твердими добавками, з бажаним розчинником або суспензійним середовищем. со зо Лікарські форми для назального введення можуть бути виготовлені у вигляді водних або масляних розчинів чи масляних або водних суспензій. Вони можуть виготовлятися також у формі ліофілізованих препаратів, які для - вживання змішують з відповідним розчинником або суспензійним середовищем. «Е
Виготовлення, фасування та пакування препаратів виконують у звичайних антисептичних та асептичних умовах. Ме
Окрім вищезазначеного, цей винахід стосується способу одержання сполук згідно з винаходом. ю
Згідно з цим винаходом, сполуки загальної формули 1,
Ех
А-В, « ве р в; шЗ с в: М 4 їм
І» й й 1 у яких В", 2, ВЗ, Вл, 25, А, В, О і Е відповідають вищенаведеним визначенням, одержують шляхом сл 75 перетворення сполук згідно з формулою 1, у яких БК 2 або КЗ, або К? та КЗ є -О-В7, у сполуки згідно з цим винаходом шляхом відщеплення групи В 7. і, При цьому К/ є замісником, придатним для використання як рухома група, наприклад, алкільною, ї5» циклоалкільною, арилалкільною, арильною, гетероарильною, ацильною, алкоксикарбонільною, арилоксикарбонільною, амінокарбонільною, М-заміщеною амінокарбонільною, силільною, сульфонільною о групою, а також комплексоутворювачем, наприклад, сполукою борної кислоти, фосфорної кислоти, а також сю ковалентне або координаційне зв'язаним металом, наприклад, цинком, алюмінієм або міддю.
Реакцією відщеплення групи В ", якій віддається особлива перевага у способі одержання згідно з цим винаходом, є омилення відповідними основами, наприклад, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, карбонатом
Натрію або карбонатом калію.
Застосуванню такого омилення віддається перевага у випадках, коли Б " є ацилом, алкоксикарбонілом, о арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, М-заміщеним амінокарбонілом, силілом, сульфонілом, а також іме) комплексоутворювачем, наприклад, сполукою борної кислоти, фосфорної кислоти, а також ковалентно або координаційне зв'язаним металом, наприклад, цинком, алюмінієм або міддю. 60 Реакцією відщеплення групи Б ", якій віддається особлива перевага у способі одержання згідно з цим винаходом у випадках відщеплення групи К 7 від сполук, у яких К 7 є алкілом, циклоалкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом, є розщеплення простих ефірів під впливом, наприклад, бромистоводневої, хлористоводневої, йодистоводневої кислот, а також активованих кислот Льюїса, наприклад, АїІСіз, ВЕз, ВВгз або
ІСІ, у присутності чи у відсутності додаткових активаторів, наприклад, етан-1,2-дитіолу або бо бензилмеркаптану, а також розщеплення простих ефірів під впливом водню при підвищеному тискові або при нормальному тискові в присутності відповідного каталізатора, наприклад, паладієвого або іридієвого каталізатора.
Згідно з винаходом, сполуки загальної формули 1, у яких Б, 2, 23, Б", ВР, А, В, О і Е відповідають вищенаведеним визначенням, виготовляють також шляхом перетворення сполук загальної формули і згідно з цим винаходом в інші сполуки формули 1 згідно з цим винаходом з перетворенням структурного фрагменту їжі
А-ВХ і |з) з використанням відомих реакцій.
Особлива перевага віддається використанню для перетворення сполук формули 1 згідно з цим винаходом, наприклад, реакцій відновлення групи А--(Сб-0)- до А-(СН-ОН) або А--СН 5- під впливом відомих відновлювальних агентів, наприклад, боргідриду натрію, або шляхом гідрування, яке в разі потреби можна провести стереоселективно.
Іншими реакціями перетворення, яким віддається перевага, є перетворення сполук, у яких О і Е є атомами кисню, у сполуки, в яких О є атомом кисню, але Е--(М-2)-, причому 2 відповідає вищенаведеному визначенню.
Приклади способів одержання сполук загальної формули 1 згідно з цим винаходом із вихідних сполук, у яких
В є алкілом, циклоалкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом:
Приклад 1:
М-(3,5-дихлорпірвдин-4-іл)-2-(/1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід (1) 1,4г ІМ-(3,5-дихлортридин-4-ій)-2-(1-(4-фторбензил)-5-метоксіїндол-3-іл|-2-оксоацетаміду (Зммоль) розчиняли в 100мл хлористого метилену. Розчин нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння і додавали при перемішуванні розчин 14ммоль ВВгз в 15мл хлористого метилену. Реакційну суміш нагрівали протягом З годин зі зворотним холодильником. Після охолодження розчин интенсивно перемішували протягом З годин з сч 200мл водного розчину гідрокарбонату натрію при 207"С. При цьому продукт кристалізувався. Кристали о відділяли, сушили при 60"С і перекристалізували із ВОмл етанолу.
Вихід: 1,1г (8095 від теоретичного). пол, 2137214 с. с риклад 2: 3о ІМ-(3,5-дихлоріППріїЇдин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензі"л)-5-гідроксішдол-3-іл|-2-оксоацетамід (1) Й 5г (Звдммоль) безводного хлористого алюмінію змішували з 50 мл етан-1,2-дитіолу. При температурі 07С додавали розчин /4,7г /М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-метоксііндол-3-іл|-2-оксоацетаміду З (1Оммоль) в 50 мл хлористого метилену. Перемішували масу протягом 4 годин при 0"С. При температурі 0-407С.ЙЮЙЦД) додавали крапля за краплею БбБОмл 1095-ної хлористоводневої кислоти. Кристалічний продукт відділяли, промивали водою і сушили при 207"С. Шляхом перекристалізації з етанолу (180мл) одержали чистий продукт. й
Вихід: З,1г (6790 від теоретичного).
Т.пл. 212-21476.
Приклад способу одержання сполук загальної формули і згідно з цим винаходом із вихідних сполук « 70 Вищезазначеного характеру, у яких В 7 є ацилом, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, -о
М-заміщеним амінокарбонілом, силілом, сульфонілом: с Приклад 3: :з» ІМ-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-З3-іл|-2-оксоацетамід, натрієва сіль (2) 5г ІМ-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(5-ацетокси-1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-2-оксоацетаміду (1Оммоль) перемішували в 50 мл розбавленого розчину гідроксиду натрію протягом години при 40-507С. Розчин сл нейтралізували хлористоводневою кислотою (1095-ною) при охолодженні льодом і випаровували досуха.
Залишок розчиняли в ЗОмл ацетону. Нерозчинні компоненти відділяли. До прозорого розчину додавали розчин іс) О,4г гідроксиду натрію в Змл води і перемішували протягом 2 годин при температурі 207С. Кристалічний продукт їз відділяли, промивали ацетоном и сушили при 60".
Вихід: 2,44г (5195 від теоретичного). т. Т.ШІ. 26576. «со Приклад способу одержання сполук загальної формули 1 згідно з цим винаходом з інших сполук формули 1 згідно з цим винаходом:
Приклад 4:
Т-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіївдол-З-іл|-2-гідроксіацетамід (3) 1г ІМ-(3,5-дихлортридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетаміду (1; 2мМмоль) (Ф) суспендували в 75мл метанолу. Після додавання розчину 0,2г боргідриду натрію в Змл розбавленого розчину
ГІ гідроксиду натрію реакційну суміш перемішували протягом б годин при 207С. Відганяли розчинник і перекристалізували залишок із 4Омл етанолу. во Вихід: О,5г (5095 від теоретичного).
Т.пл. 205-20776.
Використовуючи описані у прикладах способи, можна одержати численні інші сполуки формули і; деякі з них наведені нижче як приклади: б5
Ех в: А В шва; в 4 х 1 в Кк 1 о селу вбив 11А Волт 7 явюрвеюит вно 00 ЗБдиоралридих 0 4о-0у боку 5 200 яоровнаи Ома" НО 0 Збдиклоралридит ото со МН 265 78 | ааторбвник он нон 0 ЗБдикоралридит 0 онов со хну собоот я вджфюрсених носно 00000 люди 0000 4ос0у со кну заг
Б 2бдифторбензил| ОН | НІНО 0 ЗБдихлоралридил. 0 ое0У со МН обеовв 8001 вниробеняил. сома? НОЗНО 0 Збдихлоратіридих 070 СО (МНУ 295-238 розклад твоя оно нон 00 ЗБдиоралвидих 0 4о50у Со кНУ вола 80 водвюдю оно нон 0 зБодилоратридит 0 4о-0у сохне в (илоленттметт Сон нон 0 зБдиклюратридит 00100 со кН ев 0 яфрюрбенит оно нон 000 обдихлорфент 000 40-0у со кНу бо ааторбвник оно нн обдихлоратрифторметилфент (о-0у со МН 9201 9 яфюрбенит ОНОСНОН абіджлорітрирторметоюичфенія:| 10-0У (С(О (КНУ бл 180 афторбеннил. | ЗНО ГОНІНО ЗБдихлоралридил 0 ое0У со МН 2123 (14 | аметоюибензил. | ОН (сн і-н)| 0 Збдихлоряліридилі | 000000 СОН. зем сч о
Сполуки згідно з цим винаходом є потужними інгібіторами фосфодіестерази 4 і виділення ТМЕ оф. їхній терапевтичний потенціал можна оцінити іп мімо, наприклад, по пригніченню пізньої фази астматичної реакції (еозинофілії) у морських свинок, а також по впливу на алергенно-індуковану судинну проникливість у активно сенсибілізованих пацюків лінії Вгом/п Моглмау.Інгібування фосфодіестерази о
Активність РОЕ 4 визначають у препаратах ферментів із поліморфно-ядерних лімфоцитів (ПМЯЛ, англійська «т абревіатура РММІ) людини, активність РОЕ 2, З і 5 - з РОЕ із тромбоцитів людини. Людську кров обробляли цитратом для запобігання коагуляції. Шляхом центрифугування при 700дх протягом 20 хвилин при кімнатній - температурі відділлли збагачену тромбоцитами плазму як надосадову рідину від осаду еритроцитів та Фо лейкоцитів. Тромбоцити руйнували ультразвуком і використовували для випробувань з РОЕ З та РОЕ 5. Для визначення активності РОЕ 2 цитозольну тромбоцитну фракцію очищали шляхом пропускання через колонку з іс) аніонообмінною смолою (градієнтне елюювання розчином хлористого натрію) і відбирали збагачену РОЕ 2 фраїсцію елюату для випробувань. ПМЯЛ для визначення РОЕ 4 виділяли шляхом подальшого осадження декстраном і градієнтного центрифугування з використанням фільтрувального пристрою РісоіІ-Радце. Після « дворазового промивання клітин залишкові еритроцити розчиняли шляхом обробленння 10 мл гіпотонічного буферу (155мМ хлористого амонію, 10мММ гідрокарбонату натрію, О,1ММ етилендіамінтетраоцтової кислоти т с (ЕДТА), рН7 4) протягом 6 хвилин при 4"С. Залишкові інтактні ПМЯЛ ще двічі промивали сольовим розчином з "» фосфатним буфером (РВЗ) і руйнували ультразвуком. Маточний розчин після центрифугування протягом години " при 48000дх і температурі 4"С, який містив цитозольну фракцію РОЕ 4, використовували для вимірювань РОЕ 4.
Активність фосфодіестерази визначали за дещо модифікованою методикою, описаною Томсоном та іншими (дивись Томсон, Епплман, "Проба на фосфодіестеразу циклічних нуклеотидів і розділення різних молекулярних о форм ферменту" - МУ. Тпотрзоп, М.М. Арріетап, Аззау ої сусіїс писіеойіде рпозрподіевіегазе апа гевоЇшіоп ої со тийіріе тоїесціаг тогтз ої (пе епгуте, Аду. Сусі. Мисі. Кев. 1979, 10, 69-92).
Реакційні суміші містили 50мММ Трис-НСІ (рН7,4), 5мМ хлористого магнію, різні концентрації інгібіторів, ї- відповідні препарати ферментів та додаткові компоненти, необхідні для розрізнення індивідуальних їз 20 ізоферментів (дивись нижче). Реакцію ініціювали додаванням субстратів 0,5мкМ | ЗНІ-САМР або, відповідно,
Ї-НІ-сОМР (приблизно 6000 імпульсів за хвилину на одну пробу). Кінцевий об'єм становив 100 мл. Тестові с» речовини вносили у вигляді розчинів у диметилсульфоксиді (ДМСО). Концентрація ДМСО в реакційних сумішах становила 195 (об'єми.). Така концентрація ДМСО не впливає на активність РОЕ. Після ініціювання реакції додаванням субстратів проби інкубували протягом 30 хвилин при 37"С. Реакцію припиняли шляхом нагрівання 25 пробірок з пробами при 1107 протягом 2 хвилин. Потім проби охолоджували льодом протягом 10 хвилин. Після
ГФ) додавання ЗОмкл 5'-нуклеотидази (1мг/мл, із суспензії зміїної отрути Стгоїаіїнз адатапіецив) інкубували проби протягом 10 хвилин при 37"С. Охолоджували проби льодом, додавали по 400мкл суміші препарату "Дауекс" по (Юомжех) з водою та етанолом (1-1-4-1), ретельно перемішували і знов витримували на льоду протягом 15 хвилин.
Реакційні пробірки центрифугували протягом 20 хвилин при З0Обдх. Аліквотні частки освітленого розчину 60 об'ємом по 200мкл переносили в комірки для рахування сцинтиляцій. Додавали Змл сцинтилятора і виконували вимірювання у бета-лічильнику.
Для визначення активності РОЕ 4, З і 2 як субстрат використовували | ЗНІ-САМР, для РОЕ 5 - |ІЗНІ-СОМР.
Неспецифічні активності ферментів визначали у випадку РОЕ 4 у присутності 100мкМ роліпраму (Коїїргат), а у випадках РОЕ З і РОЕ 5-у присутності 100мкМ ІВ МХ і віднімали від одержаних результатів випробувань. 65 Інкубаційні суміші для випробувань РОЕ З містили 10мкМ роліпраму для нейтралізації можливих домішок РОЕ 4.
РОЕ 2 визначали за методикою випробування 5РА фірми Атегзпат. Випробування виконували у присутності активатора РОЕ 2 (5мМкМ соОМР).
Для сполук згідно з винаходом значення ІС со стосовно до інгібування фосфодіестерази 4 були в межах від 9М до 102М. Селективність відносно типів РОЕ 2, РОЕ З і РОЕ 5 характеризується коефіцієнтами від 100 до 10000.
Пригнічення виділення ТМРо, із клітин носових поліпів
Обладнання для виконання випробувань в основному відповідало методу, описаному Кемпбеллом і Буске в роботі під назвою "Антиалергічна активність блокаторів Н/" (АМ. СатрреїІЇ, У. Воиздацеї, Апії-аІегдіє асіїмну 70 ої п! ріосКегв, Іпї. Агсп. АїПегду Іттипої., 1993, 101, 308-310). За вихідний матеріал правили носові поліпи (матеріал ОР), одержані в результаті хірургічного лікування пацієнтів.
Тканину промивали препаратом КРМІ 1640, а потім обробляли протеазою (2,Омг/мл), колагеназою (1,5мг/мл), гіалуронідазою (0,75мг/мл) і ДНК-азою (0,05мг/мл) протягом 2 годин при 37"С (1г тканини і 4мл препарату КРМІ 1640 з ферментами). Одержані препарати клітин, що являли собою суміш клітин епітелію, моноцитів, 75 макрофагів, лімфоцитів, фібробластів і гранулоцитів, відділяли фільтруванням і промивали кілька разів живильним розчином шляхом центрифугування, пасивно сенсибілізували додаванням ІДЕ людини і розводили суспензію до концентрації 2млн. клітин/мл препаратом КРМІ 1640 (з добавками антибіотиків, 1095 сироватки телячого ембріону, 2ММ глутаміну і 25ММ НЕРЕЗ5). Цю суспензію вміщували в б-коміркову чашку для вирощування культур клітин (по їмл в комірку). Проби піддавали попередній інкубації з випробовуваними сполуками у різних концентраціях протягом 30 хвилин, після чого збуджували виділення ТМЕ о, додаванням анти-І9ЧЕ (7,2мкг/мл). Максимальне виділення у такому живильному середовищі досягається приблизно через 18 годин. На протязі цього часу клітини інкубували при 377"С у присутності 595 діоксиду вуглецю. Живильне середовище (надосадову рідину) відділялли центрифугуванням (5 хвилин, 400О0об/хв.) і зберігали при -707С до визначення цитокіну. Визначення ТМЕ у, у надосадовій рідині виконували за допомогою так званих сендвічевих СМ препаратів ЕГІЗА (виробництво фірми Стпатагегіа! Ріпапгтіпдеп), які дозволяють вимірювати концентрації о цитокіну в діапазоні від ЗОпг/мл до 100Опг/мл.
Клітини, не стимульовані анти-ІДЕ, практично не виділяють ТМЕо, стимульовані ж клітини продукують великі кількості ТМЕо, які можуть бути зменшені, наприклад, під впливом інгібіторів РОЕ 4. На основі даних про відносне пригнічення виділення ТМЕ о, (для клітин, стимульованих анти-ІдЕ, кількість ТМЕ о прийнято за 100965) і. при різних концентраціях випробовуваних сполук були розраховані значенння ІС 50 (концентрацій, що «ф відповідають 5095-ному інгібуванню).
Для сполук згідно з цим винаходом значення ІСв5о становлять від 10-7М до 102М. т
Пригнічення пізньої фази еозинофілії через 24 години після активної сенсибілізації інгаляцією яєчного (о) альбуміну (випробування на морських свинках)
Пригнічення легеневої інфільтрації еозинофілів під впливом досліджуваних сполук випробовували іп мімо на й самцях морських свинок лінії ОипКіп-Нагіеу (маса тіла 200-250г), активно сенсибілізованих відносно яєчного альбуміну (ЯА). Сенсибілізацію виконували шляхом дворазового внутрішньочеревинного введення кожній тварині на протязі двох послідовних діб суспензії 2Омкг ЯА в комбінації з 20мг гідроксиду алюмінію як « дю підсилювача в О,5мл фізіологічного розчину хлористого натрію. Через 14 діб після другої ін'єкції тваринам з вводили ввнутрішньочеревинно мепірамін-малеат (1Омг/кг маси тіла) для запобігання смертельному с анафілактичному шоку. Через 30 хвилин тварин вміщували у пластиковий бокс і змушували дихати протягом 30 :з» секунд аерозолем ЯА (0,5мг/мл), який генерували з допомогою розпилювача, що працював на стисненому повітрі (19,5кПа) (алергенна провокація). Контрольних тварин витримували в атмосфері аерозолю фізіологічного розчину хлористого натрію. Через 24 години після провокації тварин наркотизували надлишковою дозою сл 15 етилуретану (1,5г/кг маси тіла) і піддавали дворазовому бронхоальвеолярному промиванню (БАЛ) порціями по
БбБмл фізіологічного розчину хлористого натрію. Промивну рідину збирали, центрифугували протягом 10 хвилин (Се) при ЗООоб/хв. і знов суспендували клітинний осад в 1мл фізіологічного розчину хлористого натрію. Еозинофіли в 1» промивній рідині рахували з використанням автоматичного приладу диференціації клітин (Вауег Оіадповіїсв5
Тесппісоп НІ). Кожне випробування виконували на двох контрольних групах тварин (вдихання аерозолю ЯА і
Її 50 вдихання аерозолю фізіологічного розчину хлористого натрію). с» Відносне пригнічення еозинофілії у групах піддослідних тварин, що одержували випробовувані сполуки, розраховували за формулою допригнічення-:100-(100-(8-С)ДА-С)Ї де А - еозинофіли у тварин контрольної групи (провокованої та обробленої носієм),
В - еозинофіли у тварин групи, обробленої випробовуваною сполукою та провокованої,
ГФ) Сб о- еозинофіли у тварин контрольної групи (провокованої 0,996-ним розчином хлористого натрію та 7 обробленої носієм).
Випробовувані сполуки вводили внутрішньочеревинно або перорально у формі суспензій в 1095-ному поліетиленгліколі ЗОО та 0,590-ній 5-гідроксіегилцелюлозі за дві години до провокації алергеном. Контрольні бо групи замість введення випробовуваних сполук обробляли таким же способом носієм.
Сполуки згідно з цим винаходом пригнічують пізню фазу еозинофілії на 30-8095 після внутрішньочеревинного введення в кількості 1Омг/кг маси тіла і на 40-7095 після перорального введення в кількості ЗОмг/кг маси тіла.
Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом особливо придатні для приготування лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних зі впливом еозинофілів. бо Вплив на індуковану алергеном проникливість судин (досліди на активно сенсибілізованих пацюках лінії
Вгом/п-Могмау)
Самців пацюків лінії Вгом/пл-Моплау з масою тіла 280-300г піддавали активній сенсибілізації шляхом дворазового внутрішньочеревинного введення кожній тварині на протязі двох послідовних діб суспензії мг
ЯЄЧНОГО альбуміну в комбінації зі 10Омг гідроксиду алюмінію в Тмл. Через З тижні після сенсибілізації тварин наркотизували тіопенталом натрію і фіксували в лежачому положенні на спині. Для перфузії порожнин носа у трахею ретроградно вводили поліетиленовий катетер до внутрішнього отвору хоан, так що розчин міг стікати через носові порожнини. Для забезпечення дихання у трахею ортоградно вводили короткий трахеальний катетер. Для перфузії через носову порожнину безперервно пропускали за допомогою перистальтичного насоса 7/0 Сольовий розчин з фосфатним буфером (РВЗ) (0,5мл/хв.), який збирали за допомогою збирача фракцій. За маркер плазми правив барвник Емапз Віце, який вводили внутрішньовенне по їмл 195-ного розчину в РВ5 кожній тварині через катетер, введений у яремну вену.
Випробовувані сполуки вводили місцевим способом. Для цієї мети випробовувану сполуку додавали до перфузійного розчину (РВ5). Слизову оболонку носа протягом ЗО хвилин обробляли розчином, який містив 7/5 інгібітор РОЕ 4. Потім одразу ж вводили тваринам барвник Емапз Віце безпосередньо перед початком перфузії розчином, який містив яєчний альбумін (провокація). Після початку провокації альбуміном (10 мг/мл яєчного альбуміну в РВ5) через кожні 15 хвилин відбирали фракції у збирач на протязі 60 хвилин. Концентрацію барвника у перфузатах вимірювали за допомогою фотометра типу Оідізсап на довжині хвилі 620нм. При цьому результати сліпих проб автоматично віднімалися. Хід розвитку ефекту на протязі 60 хвилин розраховували з 2о використанням програми АОС. Ефективність випробовуваних сполук розраховували в процентах відносно результатів, одержаних на контрольній групі, що одержувала носій.
Для сполук згідно з цим винаходом значення ІСсо лежать у межах від 108М до 102М.
Можливості застосування сполук формули 1 згідно з цим винаходом для терапії хронічних обструктивних захворювань легенів оцінювали шляхом визначення ступеню пригнічення індукованого ліпополісахаридами с (ГРЗ) виділення ТМЕо, у людській крові, а також пригнічення індукованої І Р5 легеневої інфільтрації нейтрофілів у тхорів та свійських свиней. о
Стимулювати ізольовані лейкоцити до виділення цитокіну можна різними способами. Одним із видів стимуляторів, придатних для дослідження виділення ТМЕ о, є ліпополісахариди (1 РБ). ІР5 є складовою частиною клітинних оболонок мікроорганізмів і виділяється при загибелі останніх (під впливом антибіотиків або Ге) імунної системи). ГРЗ стимулює, зокрема, активність фагоцитарних лейкоцитів (тканинних макрофагів, « гранулоцитів, моноцитів) і спричиняє міграцію лейкоцитів із кровотоку в уражені тканини. До цитокінів, що відіграють важливу роль у цих механізмах, належить ТМЕо, який виділяється з уражених клітин (головними «І джерелами є моноцити та макрофаги) і сумісно з іншими медіаторами ініціює та підтримує запалення. Фу
Індуковане І РЗ виділення ТМЕо, в розбавленій (1:5) людській крові
Зо Для дослідження впливу на виділення ТМЕ о кров, відібрану від різних донорів і стабілізовану цитратом, М розбавляли живильним середовищем КРМІ 1640 у співвідношенні 1:5. Випробовувані сполуки додавали до проб у різних концентраціях перед провокацією І Р. Через 30 хвилин стимулювали лейкоцити додаванням ліпополісахариду (ІГР) із ЗаІтопеїїа арогиз едиі в кінцевій концентрації 1Омкг/мл. Після інкубування проб « протягом 24 годин при 37"С у присутності 595 діоксиду вуглецю в інкубаторі розбавлену кров центрифугували і визначали концентрацію ТМЕо, у вільній від клітин надосадовій рідині за допомогою ЕП ІЗА. о) с Для сполук згідно з цим винаходом були визначені значення ІСво У межах від 10-7М до 102М. Наприклад, для з сполуки згідно з Прикладом 1 значення ІС5о склало 0, 8мкмоль/л. Для стандартної сполуки ЗВ 207499 одержано значення ІСво 7,О0мкмоль/л.
Пригнічення індукованої І РЗ нейтрофіли у тхорів 75 Пригнічення індукованої ІРО легеневої інфільтрації нейтрофілів під впливом досліджуваних сполук і-й визначали шляхом випробування ій мімо на самцях тхорів (маса тіла 0,6-2кг). Піддослідних тварин (Се) наркотизували пентобарбітал-натрієм (4Омг/кг маси тіла внугрішньочеревинно), вміщували поодинці в герметизований інгаляційний бокс і обробляли протягом 10 хвилин розпилюваним за допомогою ультразвуку е аерозолем 0,0195-ного розчину ліпополісахариду (з добавкою 0,195 гідроксил аміну в сольовому розчині з г» 50 фосфатним буфером, РВ5). Аерозоль генерували за допомогою розпилювача, що працював на стисненому повітрі (О0,2МПа). Контрольних тварин обробляли аерозолем фізіологічного розчину хлористого натрію. На с» протязі всієї процедури за тваринами стежили і після впуску свіжого повітря виймали з бокса. Аерозоль І Р5 при вдиханні одразу ж викликає запалення дихальних шляхів, яке розпізнається за масивною інфільтрацією ря нейтрофільних гранулоцитів у легені піддослідних тварин. Нейтрофілія досягає максимуму через 4-6 годин після дії ІІ Р5. Для визначення кількості інфільтрованих нейтрофільних гранулоцитів тварин через б годин після
ГФ) провокації /Р5 наркотизували надлишковою дозою етилуретану (1,5г/кг маси тіла внугрішньочеревинно) і т піддавали дворазовому бронхоальвеолярному промиванню (БАЛ) порціями по 1Омл фізіологічного розчину хлористого натрію. Кількість клітин у нерозбавленій рідині, зібраній після БАЛ (1О0Омкл) визначали за допомогою приладу рахування клітин типу Тесппісоп НІЄЕ (фірми Вауег Оіадповіїсв) і діференціювали кількість 60 різних типів лейкоцитів в розрахунку на їмкл. У кожному досліді використовували дві контрольні групи тварин (інгаляція фізіологічного розчину хлористого натрію або розчину ГРБ5). Сполуки, що мають протизапальну дію, особливо такі що впливають на виділення ТМЕ дж або на функцію нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують інфільтрацію лейкоцитів. Ступінь пригнічення інфільтрації визначали відносно кількості інфільтрованих нейтрофілів у необроблених піддослідних тварин (провокованих і не провокованих І Р). бо Для сполук згідно з цим винаходом були визначені значення ІС во У межах від мг/кг до 2Омг/кг при внутрішньочеревинному введенні. Наприклад, сполуку згідно з Прикладом 1 вводили внутрішньочеревинно в дозах мг/кг, Змг/кг та 1Омг/кг маси тіла за дві години до провокації І Р5, кожну дозу вводили трьом тваринам.
Нейтрофілія в рідині після БАЛ знижувалася залежно від дози (1895, 64905 і 7895). Значення ІЮ во при внутрішньочеревинному введенні складає 2 4мг/кг.
Введення селективного інгібітора РОЕ 4 КР-73401 (стандартна сполука) викликало зниження нейтрофілії на 49905 при внутрішньочеревинній дозі 1 мг/кг.
Для внутріпіньолегеневого введення у наркотизованих тварин (4Омг/кг пентобарбітал-натрію внутрішньочеревинно у вигляді З95о-ного розчину, 1,3мл/кг) розкривали трахею, вводили полівінілхлоридний 7/о катетер довжиною 7см і через 2 години після провокації ГРЗ вводили випробовувані сполуки у порошковій формі (у суміші з лактозою до 20мг/кг) в легені за допомогою шприца.
При внутрішньолегеневому введенні сполуки згідно з Прикладом 1 в дозах мг/кг, Змг/кг і 1Омг/кг індукована ГРЗ нейтрофілія знижується залежно від дози (4395, б59о і 10095). Значення ІЮО 5о при внутрішньолегеневому введенні складає 1,65мг/кг.
Пригнічення індукованої І РЗ нейтрофілії у свійських свиней
Легеневу нейтрофілію можна викликати у свиней таким же чином, як у тхорів. Тварин наркотизували (пентобарбітал, 1Омг/кг внутрішньовенно) і піддавали інтубації. З використанням бронхоскопа виконували часткове бронхоальвеолярне промивання для визначення кількості нейтрофільних гранулоцитів за звичайних фізіологічних умов. Потім вводили випробовувану сполуку і через трахеальний тубус давали тваринам вдихати генерований ультразвуком аерозоль 0,0395-ного розчину ліпополісахариду (з добавкою 0,195 гідроксиламіну в
РВ5) протягом 20 хвилин. Інгальований І Р5 викликає запальну реакцію в дихальних шляхах і масивну міграцію нейтрофільних гранулоцитів. Нейтрофілія досягає максимуму через 4-6 годин після вдихання І Р5. Через 6 годин виконували повторне бронхоальвеолярне промивання і шляхом рахування визначали збільшення кількості нейтрофілів. с
Свині особливо придатні для таких досліджень внаслідок їх значної анатомічної та фізіологічної подібності до людини. і)
Сполуки згідно з цим винаходом при внутрішньолегеневому введенні кожній тварині в кількості 1Омг забезпечують значення пригнічення індукованої І Р5 нейтрофілії від 2095 до 65965.
Внутрішньолегеневе введення сполуки згідно з Прикладом 1 у кількості 1Омг на одну тварину (приблизно с зо 9,7омг/кг маси тіла) пригнічує індуковану ГРЗ легеневу нейтрофілію на 5196. «

Claims (11)

  1. Формула винаходу в
    35 1. Гідроксіндол формули (І) | ю Е- ! () / А-В, «
    В: р
    40 Х - вв;
    К!
    І» ОМ,
    Кк Кк 45 та його солі,
    де
    ВТ, в є шо -С14.42-алкілом нормальної або розгалуженої будови,
    ьч факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)»,
    їх 50. -МНСвла-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С.в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОКУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Сі в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОК, -8-С. в-алкіл, -5-Св.14-арил, -«ЗОВЄ, -«ВОЗН, -80285, -0505Сз в-алкіл, -О5О»Св.14-арил,
    с» --с8)89, -СООН, -СО)29, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага
    22 віддається М, О та 5, від 1 до 6, причому С в.14-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні
    ГФ) замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В";
    юю -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків,
    факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)»,
    во -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С4.в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Сі в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-Су в-алкіл, -3-Св.14-арил, -ЗОВ8, -ВОЗН, -805859, -0505С. .в-алкіл, -О5О»Св 14-арил, --с8)89, -СООН, -СО)29, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага 65 Віддається М, О та З, від 1 до б, причому С в.14-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В;
    моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З до 14, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», -МНСвла-арил, -М(Св.44-арил)», -МЩ(С..в-алкіл)-(Св-14-арил), -МНСОвВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-С1 в-алкіл, -З-Св.14-арил, -«ЗОВЄ, -«ВОЗН, -80285, -0505Сз в-алкіл, -ОЗО»Св.14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага 70 віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в514-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 доб, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С- в-алкіл)-(Св.14-арил), -МЧНСОВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОК, -8-С. в-алкіл, -5-Св.14-арил, -«ЗОВЄ, -«ВОЗН, -80285, -0505Сз в-алкіл, -О5О»Св.14-арил, -«с8)89, -соОНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в6.44-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В"; карбо- або гетероциклічним насиченим або моно- або поліненасиченим спіроциклом з числом членів від З до 10, в яких гетероциклічні системи містять від 1 гетероатома до 6 гетероатомів, серед яких перевага віддається сч М, О та 5, факультативно заміщеним одною або кількома групами -ОН, -5Н, -МН», -МНС». в-алкіл, -М(С..в-алкіл)», і) -МНСв.14-арил, -М(Св.14-арил)», -М(С- в-алкіл)-(Св.14-арил), -МЧНСОВ, -МО», -СМ, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкіл, -О-Св.14-арил, -О(СОВ, -8-Су в-алкіл, -3-Св.14-арил, -ЗОВ8, -ВОЗН, -805859, -0505С. .в-алкіл, -О5О»Св 14-арил, -«с8)89, -соОоНн, -«СО)К9, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими СО карбоциклами з числом членів від З до 14, моно-, ди- або трициклічними насиченими або моно- або « поліненасиченими гетероциклами з числом членів від 5 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до б, причому С в14-арильні групи і вказані карбоциклічні та гетероциклічні Ж замісники, в свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома замісниками В; Ге! причому В і Е? можуть бути однаковими або різними; 22, ЕЗ можуть бути атомами водню або -ОН, причому щонайменше одним з цих замісників має бути -ОН; й В є -Н, -СН, -ЗН, -МН», -МНС. вд-алкілом, -М(Сі. в-алкіл)», -МНСв.44-арилом, -М(Св.14-арил)», -М(Сі в-алкіл)-(Св.14-арил), -МНСОВУ, -МО», -СМ, -СООН, -СсО)В9, -сС8)859, -Е, -СІ, -Вг, -І, -О-Су в-алкілом, «
    40. -0-Седу-арилом, -О(СОРУ, -8-С..в-алкілом, -8-Св.14-арилом, -ВОВУ, -50285; 2 с 29 може бути хз» -Н, "МН, -МНС. в-алкілом, "М(С. в-алкіл)», -МНСв 14-арилом, -М(Св.44-арил)», -М(С. в-алкілСв 14-арил), -0-С4 в-алкілом, -О-Св.44-арилом, -5-С4 в-алкілом, -5-Св.14-арилом,
    -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, о моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З о до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 т. до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6; їз 50 А є або зв'язком, або «(СНо)т» «СНо)т-«(СНАСН) п «(СНо)р-, «СНО -(С-0)-, (С-5)-, (С-М-2)-, -О-, -5-, -М2-, с» де т, р-0-3 і п-0-2; і є -Н або 22 -С4.12-алкілом нормальної або розгалуженої будови, Ге! -С2 12-алкенілом нормальної або розгалуженої будови, який містить один або кілька ненасичених зв'язків, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим карбоциклом з числом членів від З ко до 14, моно-, ди- або трициклічним насиченим або моно- або поліненасиченим гетероциклом з числом членів від 5 60 до 15 і числом гетероатомів, серед яких перевага віддається М, О та 5, від 1 до 6; В може бути атомом вуглецю або сірки, або -(5-0)-; О може бути атомом кисню, сірки, СН» або М-27, причому О може бути атомом сірки або СН» лише за умови, що В є атомом вуглецю; Е може бути або зв'язком, або 65 -(СНао)т-, -О-, -5-, -(М-2)-, де т і 2 відповідають вищенаведеним значенням.
  2. 2. Сполука за п. 1, яка являє собою фізіологічно толерантну сіль сполуки формули (І) одержана нейтралізацією основ неорганічними або органічними кислотами чи нейтралізацією кислот неорганічними або органічними основами або перетворенням третинних амінів у четвертинні амонієві солі.
  3. 3. Сполука за пп. 1 або 2, що містить асиметричний атом вуглецю, у О-формі, І -формі, змішаних О.І -формах, атакож, в разі присутності кількох асиметричних атомів вуглецю, у діастереомерних формах.
  4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, зокрема, одна з нижчеперелічених сполук:
    (1). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (2) М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(/1-(4-фторбензил)-5-гідроксііндол-3-іл|-2-оксоацетамід, натрієва сіль;
    (3). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-З-іл|-2-гідроксіацетамід; 70 (4). М-(піридин-4-іл)-2-(І1-(2,6-дифторбензил)-5-гідроксііндол-З3-іл|-2-оксоацетамід;
    (53. М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(2,6-дифторбензил)-5-гідроксііндол-З-іл|-2-оксоацетамід;
    (6). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(/1-(З-нітробензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід, натрієва сіль;
    (7). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-пропіл-5-гідроксіїіндол-З-іл|-2-оксоацетамід;
    (8). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-ізопропіл-5-гідроксііндол-З-іл|-2-оксоацетамід;
    (9). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-циклопентилметил-5-гідроксіїндол-З-іл|-2-оксоацетамід; (10). М-(2,6-дихлорфеніл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксііндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (11). ч-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-2-І1-(4-фторбензил)-5-гідроксіїндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (12). ч-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифеніл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідроксііндол-З3-іл|-2-оксоацетамід; (13). М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-6-гідроксііндол-3-іл|-2-оксоацетамід; (14) М-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-5-гідрокси-1-(4-метоксибензил)-індол-З-карбонової кислоти амід.
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при виготовленні лікарської форми для лікування захворювань, при яких терапевтично корисним є пригнічення ТМЕА.
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при виготовленні лікарської форми для лікування захворювань, при яких терапевтично корисним є пригнічення сч ов фосфодіестерази 4.
  7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при і) виготовленні лікарської форми для лікування захворювань, пов'язаних зі впливом еозинофілів.
  8. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, призначена для використання як терапевтично активна речовина при виготовленні лікарської форми для лікування хронічних обструктивних захворювань легенів (СОР). с
  9. 9, Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку формули (І), де 2 або КЗ, або Б? та КЗ є -О-К", перетворюють у сполуку за цим винаходом шляхом відщеплення групи В 7, М причому В є замісником, придатним для використання як рухомої групи. «І
  10. 10, Спосіб за п. 9, в якому особлива перевага віддається сполукам формули (І), у яких Б / є алкілом, Фо циклоалкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом, ацилом, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, М-заміщеним амінокарбонілом, силілом, сульфонілом, а також комплексоутворювачем, МУ наприклад, сполукою борної кислоти, фосфорної кислоти, а також ковалентно або координаційно зв'язаним металом, наприклад, цинком, алюмінієм або міддю.
  11. 11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули « (І) перетворюють в іншу сполуку формули (І) згідно з цим винаходом шляхом перетворення структурного фрагмента т с ще Кк з» г д-Ву 5 А р 1 со 12. Лікарська форма, яка містить одну або декілька сполук за будь-яким з пп. 1-4 в комбінації зі звичайними фізіологічно толерантними носіями та/(або розріджувачами й відповідними допоміжними Її речовинами. 1» 50 13. Спосіб виготовлення лікарської форми за п. 12, який відрізняється тим, що одну або декілька сполук за пп. 1-4 перетворюють разом з фармацевтичними носіями та/або розріджувачами і відповідними допоміжними сю» речовинами в фармацевтичну композицію і відповідно переводять у форму, придатну для терапевтичного використання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5
UA2000116726A 1998-04-28 1999-04-24 Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання UA59443C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19818964A DE19818964A1 (de) 1998-04-28 1998-04-28 Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE1999117504 DE19917504A1 (de) 1999-04-17 1999-04-17 Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
PCT/EP1999/002792 WO1999055696A1 (de) 1998-04-28 1999-04-24 Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA59443C2 true UA59443C2 (uk) 2003-09-15

Family

ID=26045814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000116726A UA59443C2 (uk) 1998-04-28 1999-04-24 Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання

Country Status (28)

Country Link
US (8) US6251923B1 (uk)
EP (2) EP1076657B1 (uk)
JP (2) JP3842043B2 (uk)
KR (1) KR100448748B1 (uk)
CN (1) CN1234705C (uk)
AR (1) AR016236A1 (uk)
AT (2) ATE330955T1 (uk)
AU (1) AU748403B2 (uk)
BG (1) BG65023B1 (uk)
BR (1) BR9910029A (uk)
CY (1) CY1105075T1 (uk)
CZ (1) CZ20003985A3 (uk)
DE (2) DE59910142D1 (uk)
DK (2) DK1475377T3 (uk)
ES (2) ES2262072T3 (uk)
HK (1) HK1035183A1 (uk)
HU (1) HUP0101625A3 (uk)
IL (2) IL138847A0 (uk)
NO (1) NO321867B1 (uk)
NZ (1) NZ507406A (uk)
PL (1) PL198983B1 (uk)
PT (2) PT1475377E (uk)
SI (2) SI1475377T1 (uk)
SK (1) SK286192B6 (uk)
TR (1) TR200003130T2 (uk)
TW (1) TW530048B (uk)
UA (1) UA59443C2 (uk)
WO (1) WO1999055696A1 (uk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11674450B1 (en) 2021-12-13 2023-06-13 Pratt & Whitney Canada Corp. System and method for synthesizing engine thrust

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
TR200003130T2 (tr) * 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
TWI323658B (en) * 2001-12-06 2010-04-21 Nat Health Research Institutes Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same
US7752681B2 (en) 2002-05-24 2010-07-13 Michel Licensing, Inc. Article of clothing with wicking portion
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20040038958A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
AU2003255341A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Elbion Ag Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
WO2006041121A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤
WO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
EP1809279B1 (en) * 2004-11-08 2013-05-29 Baxter International Inc. Particulate compositions of tubulin inhibitor
TW200738677A (en) * 2005-06-27 2007-10-16 Elbion Ag Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
MX2008009022A (es) 2006-01-13 2008-09-24 Wyeth Corp 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina.
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
RS53461B (en) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES
NZ596024A (en) * 2006-08-07 2013-07-26 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007325797B2 (en) * 2006-11-28 2014-03-13 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
BRPI0720032A2 (pt) * 2006-12-13 2013-12-17 Gilead Sciences Inc Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto.
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
EP2131834A2 (en) * 2007-04-11 2009-12-16 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102548536A (zh) * 2009-10-01 2012-07-04 爱尔康研究有限公司 奥洛他定组合物及其用途
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
US20190016680A1 (en) 2016-01-14 2019-01-17 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
EP3902567A2 (en) 2018-12-28 2021-11-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disorders with arachidonate15-lipoxygenase (alox15) inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL100127C (uk) 1954-04-28
US2870162A (en) 1954-04-28 1959-01-20 Upjohn Co Production of certain tryptamines and compounds produced in the process
US2825734A (en) 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2930797A (en) 1957-11-22 1960-03-29 Upjohn Co 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides
GB944443A (uk) 1959-09-25 1900-01-01
US3028393A (en) 1960-05-11 1962-04-03 Upjohn Co Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones
US3196162A (en) 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3342834A (en) 1964-03-02 1967-09-19 Merck & Co Inc Indolyl alkenoic acids
US3821387A (en) 1965-10-23 1974-06-28 Robins Co Inc A H The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles
US3459770A (en) 1966-12-07 1969-08-05 American Home Prod Indoleglyoxyloylpyrroles
US3527261A (en) 1968-11-12 1970-09-08 Babcock & Wilcox Co Tube guide apparatus
US3578669A (en) 1969-09-16 1971-05-11 Sterling Drug Inc 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
WO1994003427A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
BR9307570A (pt) 1992-12-02 1999-05-25 Pfizer Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv
CA2110095A1 (en) * 1992-12-08 1994-06-09 Teruo Komoto Arylamide derivatives
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Asta Medica Ag Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
US5965582A (en) 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP0920306A2 (en) 1996-07-12 1999-06-09 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
TR200003130T2 (tr) * 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11674450B1 (en) 2021-12-13 2023-06-13 Pratt & Whitney Canada Corp. System and method for synthesizing engine thrust

Also Published As

Publication number Publication date
KR100448748B1 (ko) 2004-09-18
CN1234705C (zh) 2006-01-04
PT1076657E (pt) 2004-11-30
US6251923B1 (en) 2001-06-26
ATE272631T1 (de) 2004-08-15
JP2006249091A (ja) 2006-09-21
SI1475377T1 (sl) 2006-12-31
EP1076657B1 (de) 2004-08-04
EP1475377A8 (de) 2005-01-19
HUP0101625A2 (hu) 2001-11-28
US6613794B2 (en) 2003-09-02
EP1475377A1 (de) 2004-11-10
ES2262072T3 (es) 2006-11-16
US20040220183A1 (en) 2004-11-04
US6602890B2 (en) 2003-08-05
DK1475377T3 (da) 2006-10-23
BG65023B1 (bg) 2006-12-29
TR200003130T2 (tr) 2001-01-22
ATE330955T1 (de) 2006-07-15
SI1076657T1 (en) 2004-12-31
CZ20003985A3 (cs) 2001-09-12
DE59913617D1 (de) 2006-08-03
TW530048B (en) 2003-05-01
JP2002513017A (ja) 2002-05-08
HK1035183A1 (en) 2001-11-16
PL198983B1 (pl) 2008-08-29
JP3842043B2 (ja) 2006-11-08
IL138847A0 (en) 2001-10-31
KR20010043106A (ko) 2001-05-25
US6545025B2 (en) 2003-04-08
AU748403B2 (en) 2002-06-06
HUP0101625A3 (en) 2002-12-28
ES2222706T3 (es) 2005-02-01
CN1307575A (zh) 2001-08-08
EP1076657A1 (de) 2001-02-21
BR9910029A (pt) 2000-12-26
USRE38624E1 (en) 2004-10-12
US20020137745A1 (en) 2002-09-26
US20030134876A1 (en) 2003-07-17
NZ507406A (en) 2002-11-26
US20020111351A1 (en) 2002-08-15
AR016236A1 (es) 2001-06-20
DK1076657T3 (da) 2004-11-08
US6545158B2 (en) 2003-04-08
NO321867B1 (no) 2006-07-17
SK15752000A3 (sk) 2001-08-06
PL343569A1 (en) 2001-08-27
SK286192B6 (sk) 2008-05-06
DE59910142D1 (de) 2004-09-09
US7161009B2 (en) 2007-01-09
CY1105075T1 (el) 2010-03-03
EP1475377B1 (de) 2006-06-21
US20020115651A1 (en) 2002-08-22
BG104842A (en) 2001-10-31
PT1475377E (pt) 2006-11-30
NO20005454D0 (no) 2000-10-27
IL138847A (en) 2006-08-20
AU3822999A (en) 1999-11-16
NO20005454L (no) 2000-12-07
US20020119971A1 (en) 2002-08-29
WO1999055696A1 (de) 1999-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA59443C2 (uk) Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання
DE10253426B4 (de) Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
JP4233322B2 (ja) 新規の７−アザインドール、ホスホジエステラーゼ４インヒビターとしてのその使用及びその製造方法
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
CA2270301C (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for their preparation
JP2006524210A (ja) Ｎ−オキシド基を有する５−ヒドロキシインドール及びホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのその使用
JP2006524209A (ja) ７−アザインドール及び治療薬としてのその使用
KR20060021831A (ko) Ｎ-옥사이드 그룹을 포함하는 4-, 6- 또는7-하이드록시인돌 및 치료학적 제제로서의 이의 용도
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
MXPA00010514A (en) New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing same