SK15752000A3 - Hydroxyindol, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako inhibítora fosfodiesterázy 4 - Google Patents

Hydroxyindol, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako inhibítora fosfodiesterázy 4 Download PDF

Info

Publication number
SK15752000A3
SK15752000A3 SK1575-2000A SK15752000A SK15752000A3 SK 15752000 A3 SK15752000 A3 SK 15752000A3 SK 15752000 A SK15752000 A SK 15752000A SK 15752000 A3 SK15752000 A3 SK 15752000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
mono
formula
Prior art date
Application number
SK1575-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286192B6 (sk
Inventor
Norbert Hfgen
Ute Egerland
Hildegard Poppe
Degenhard Marx
Stefan Szelenyi
Thomas Kronbach
Emmanuel Polymeropoulos
Sabine Heer
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19818964A external-priority patent/DE19818964A1/de
Priority claimed from DE1999117504 external-priority patent/DE19917504A1/de
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of SK15752000A3 publication Critical patent/SK15752000A3/sk
Publication of SK286192B6 publication Critical patent/SK286192B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

NOVÝ HYDROXYINDOL, SPÔSOB JEHO PRÍPRAVY A JEHO POUŽITIE AKO INHIBÍTORA FOSFODIESTERÁZY 4
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka substituovaných hydroxyindolov všeobecného vzorca (I):
spôsobov ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a farmaceutického použitia týchto zlúčenin, ktoré sú inhibítormi fosfodiesterázy 4, ako aktívnej zlúčeniny na liečenie porúch, na ktoré pôsobí inhibícia aktivity fosfodiesterázy 4 v imunokompetentných bunkách (napríklad v makrofágoch alebo lymfocytoch) zlúčeninami podľa tohto vynálezu.
Doterajší stav techniky
Aktivácia receptorov bunkovej membrány transmitermi vedie k aktivácii systému „druhého posla,,. Adenylátcykláza syntetizuje z AMP alebo GMP aktívny cyklický AMP (cAMP) alebo cyklický GMP (cGMP). To vedie napríklad k relaxácii v hladkých svalových bunkách alebo k inhibícii uvoľňovania mediátora alebo k syntéze v bunkách zápalu. Rozpad „druhého posla,, cAMP a cGMP je spôsobený fosfodiesterázou (PDE). K dnešnému dňu je známych 7 tried PDE enzýmov (PDE 1 až 7), ktoré sa odlišujú ich substrátovou špecifitou (cAMP, cGMP alebo oba) a závislosťou od iných substrátov (napríklad kalmodulín). Tieto izoenzýmy majú v tele rôzne funkcie a sú v rôznom rozsahu
556/B ··· ······ • · · · · · • · · · · · · · · • ····· · · · · • · · · · · ·· · ·· ··· významné v jednotlivých bunkových typoch (Beave, J. A., Conti, M. a Heaslip, R. J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol. Pharmacol., 46, 399 až 405 (1994); Halí, I. P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors; potential clinical uses, Br. J. Clin. Pharmacol., 35, 1 až 7 (1993)). Výsledkom inhibície rôznych typov izoenzýmov je akumulácia cAMP alebo cGMP v bunkách, ktorá sa môže terapeuticky využiť (Torphy, T. J., Livi, G. P., Christensen, S. B., Novel. Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspektives, 6, 203 až 214 (1993)).
V bunkách dôležitých pre alergický zápal (lymfocyty, mastocyty, eozinofilné granulocyty, makrofágy) je prevažujúcim PDE izoenzýmom izoenzým typu 4 (Torphy, T. J. a Undem, B. J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma, Thorax, 46, 512 až 523 (1991)). Inhibícia PDE 4 vhodnými inhibítormi sa preto pokladá za významný východiskový bod pri liečení veľkého množstva alergický indukovaných ochorení (Schudt, Ch., Dent, G., Rabe, K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press, Londýn, 1996).
Významnou vlastnosťou inhibítorov fosfodiesterázy 4 je inhibícia uvoľňovania tumor nekrotizujúceho faktoru α (TNF a). TNF a je významný prozápalový cytokín, ktorý ovplyvňuje veľké množstvo biologických procesov. TNF α sa uvoľňuje napríklad z aktivovaných makrofágov, aktivovaných Tlymfocytov, mastoccytov, bazofilov, fibroblastov, buniek endotelu a astrocytov v mozgu. Má samoaktivujúci účinok na neutrofily, eozinofily, fibroblasty a bunky endotelu, v dôsledku čoho sa uvoľňujú rôzne mediátory poškodzujúce tkanivo. V monocytoch, makrofágoch a T-lymfocytoch TNF α prináša zvýšenú tvorbu ďalších prozápalových cytokínov ako je GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov) alebo interleukín 8. V dôsledku týchto zápal podporujúcich a katabolických dejov má TNF α ústrednú úlohu vo veľkom množstve ochorení, ako je zápal dýchacích ciest, zápal kĺbov, endotoxínový šok, odhojenie tkaniva, AIDS a rad ďalších imunologických ochorení. Inhibítory fosfodiesterázy 4 sú preto vhodné rovnako na liečenie ochorení tohto typu, ktoré sú spojené s TNF a.
556/B • · · ······ · 4 ··· ··· ··· • ··· · ···· · · • * ···· · · « · · · « • · · ·· ···
Chronické obštrukčné pulmonálne choroby (COPD) sa veľmi rozšírili v populácii a majú rovnako veľký ekonomický význam. Takto spôsobujú chronické obštrukčné pulmonálne choroby v rozvinutých krajinách asi 10 až 15 % všetkých nákladov na ochorenie a asi 25 % všetkých prípadov úmrtia v USA sa spája s touto príčinou (Norman, P., COPD; New developments and therapeutic opportunities, Drug News Prospect, 11,7, 431 až 437 (1998)), hoci pacienti sú v dobe smrti zvyčajne starší ako 55 rokov (Nolte, D., Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese, Atemw. - Lungenkrhk. (Chronic bronchitis - a widespread disease of multifactorial origin), 20, 5, 260 až 267 (1994)). Svetová zdravotnícka organizácia odhaduje, že COPD bude v priebehu nasledujúcich 20 rokov treťou najčastejšou príčinou smrti.
Syndróm chronickej obštrukčnej pulmonálnej choroby sumarizuje rôzne syndrómy chronickej bronchitídy so syndrómami kašľa a vykašliavania a postupujúceho a nevratného zhoršovania pľúcnych funkcií (najviac postihnutý je výdych). Príčina ochorenia je epizodická a často komplikovaná bakteriálnou infekciou (Rennard, S. I., COPD: OverView of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest, 113, 4, Suppl., 235S až 241S (1998)). V priebehu ochorenia sa nepretržite znižujú pľúcne funkcie, pľúca sa stávajú zvýšene emfyzematózne a zjavná je dychová tieseň pacienta. Toto ochorenie pôsobí zjavne nežiaducim spôsobom na kvalitu života pacientov (ťažké dýchanie, nízka tolerancia fýzickej námahy) a významne znižuje ich očakávanú dĺžku života. Hlavným rizikovým faktorom je, okrem faktorov životného prostredia, fajčenie (Kummer, F., Asthma und COPD, Atemw. Lungenkrhk., 20, 5, 299 až 302 (1994); Rennard, S. I., COPD: OverView of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest, 113, 4, Suppl., 235S až 241S (1998)), a preto sú muži častejšie postihnutí ako ženy. Ako výsledok zmien v životných návykoch a zvýšeného počtu fajčiarov sa tento opis môže však v budúcnosti zmeniť.
Súčasné liečenie smeruje iba k zmierneniu symptómov, bez toho, aby kauzálne intervenovalo do progresie ochorenia. Použitie dlhodobo pôsobiacich
556/B ·· · ······ ·· ··· ··· ··· • · · · · · ··· » v • e«··· e · · · · · · ·· · ·· ··· ·· · beta2 agonistov (napríklad salmoterolu) v možnej kombinácii s muskarínergnými antagonistami (napríklad ipratropium) zlepšuje pľúcne funkcie bronchodilatácií a rutinne sa používa (Norman P., COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Prospect, 11,7, 431 až 437 (1998)). Veľkú úlohu majú v epizódach COPD bakteriálne infekcie, ktoré sa musia liečiť antibiotikami (Wilson, R., The role of infection in COPD, Chest, 113, 4, Suppl., 242S až 248S (1998); Grossman, R. F., The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD, Chest, 113, 4, Suppl., 249S až 255S (1998)). Do súčasnej dobyje liečenie tohto ochorenia neuspokojivé, hlavne s ohľadom na nepretržité zhoršovanie pľúcnych funkcií. Nové terapeutické prístupy, ktoré pôsobia na mediátory zápalu, proteázy alebo molekuly adhézie by mohli byť veľmi sľubné (Barnes, P. J., Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS, 10, 19, 415 až 423 (1998)).
Nezávisle od bakteriálnych infekcií, ktoré komplikujú toto ochorenie, sa v prieduškách nachádza chronický zápal, v ktorom prevažujú neutrofilné granulocyty. Mediátory a enzýmy uvoľňované z neutrofilných granulocytov sa okrem iného pokladajú za zodpovedné za štrukturálne zmeny pozorované v dýchacích cestách (emfyzém). Inhibícia aktivity neutrofilných granulocytov je preto racionálnym prístupom, ako zabrániť alebo spomaliť progresiu COPD (zhoršovanie parametrov pľúcnych funkcií). Významným stimulom pre aktiváciu granulocytov je prozápalový cytokín TNF a (faktor nekróz tumorov). Takto je známe, že TNF a stimuluje tvorbu kyslíkových radikálov neutrofilnými granulocytmi (Jersmann, H. P. A., Rathjen, D. A. a Ferrante, A., Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF a, Infection and Imunity, 4, 1744 až 1747 (1998)). Inhibítory PDE 4 môžu veľmi účinne inhibovať uvoľňovanie TNF a z veľkého množstva buniek a takto suprimovať aktivitu neutrofilných granulocytov. Nešpecifický inhibítor PDE pentoxifylín je schopný inhibovať ako tvorbu kyslíkových radikálov, tak schopnosť fagocytózy u neutrofilných granulocytov (Wenisch, C., Zedtwitz - Liebenstein, K., Parschalk, B. a Graninger, W., Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen
556/B ·· · •· ···· ·· • · · · · · • · ··· V • · · · · » ·· ··· ·· · production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug. Invest., 13, 2,99 až 104 (1997)).
Sú už známe rôzne inhibítory PDE 4. Na prvom mieste sú to xantínové deriváty, analógy rolipramu alebo deriváty nitrakvazónu (celkový prehľad poskytuje Karlsson, J. A., Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of astma, Exp. Opin. Ther., Patents, 7, 989 až 1003 (1997)). Až doteraz nebolo možné tieto zlúčeniny používať klinicky. Muselo sa zistiť, že známe inhibítory PDE 4 majú tiež rôzne vedľajšie účinky ako je nausea a zvracanie, ktoré nebolo možné do súčasnosti adekvátne potlačiť. Preto je potrebné nájdenie nových inhibítorov PDE 4 s lepšou terapeutickou šírkou.
Hoci indoly majú veľa rokov významnú úlohu vo vývoji nových aktívnych zlúčenín pre rôzne indikácie, do súčasnosti boli hydroxyindoly celkom neznáme ako inhibítory PDE 4.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných hydroxyindolov všeobecného vzorca I:
v ktorom:
R1, R5 sú:
- - alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne mono- alebo polysubstituovaná hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci.6 alkylovou) skupinou, -N(Ci-6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6.14 arylovou) skupinou,
556/B ·· · ······ ·· • · · ··· ··· · · · · · ··· · · ♦ · ···· · · · · · · · ·· * · ··· ·· ·
-N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -O-(C6.14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci.6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, dialebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- alkenylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, mono- alebo poly nenasýtená, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne mono- alebo polysubstituovaná hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci.6 alkylovou) skupinou, -N(Ci-6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci_6 alkylovou) skupinou, -0-(06-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -0SO2(Ci-6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu,
556/B ·· ···· • · · · • ···· · • · · · · · • · · · ·· ··· « □- alebo ä 1 až 6 • · · • · · · • · ··· +
...
...
mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo monc polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu ε heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi v kruhu, prípadne mono- alebo polysubstituované hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci-6 alkylovou) skupinou, -N(Ci.6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci_6 alkyl) (C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -0-(0^ alkylovou) skupinou, -O-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci_6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci-6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6.14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, prípadne mono- alebo polysubstituované hydroxyskupinou,
556/B ·· ···· • · · · · · · · · · ···· · · • * ···· · · · · · · » ·· · ·· · ·· ··· ·· merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci-6 alkylovou) skupinou, -N(Ci-6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6.14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(C 1-6 alkyl) (Ce-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -0-(06-¼ arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci-6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- karbo- alebo heterocyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené spirocykly s 3 až 10 členmi v kruhu, kde heterocyklické systémy obsahujú 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, prípadne mono- alebo polysubstituované hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci.6 alkylovou) skupinou, -N(Ci.6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -O-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -S-(C6.i4 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, OSO2(Ci_6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou
556/B • · · · · · ··· · · • ····· ft · · · · · · • · · ·· ··· ·· · ·· ··· ·· · všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4, kde R1 a R5 môžu byť identické alebo rôzne,
R2, R3 môžu byť atóm vodíka alebo hydroxyskupina, kde aspoň jeden z dvoch substituentov musí byť hydroxyskupina,
R4 je atóm vodíka, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina,
-NH(Ci-6 alkylová) skupina, -N(Ci_6 alkylová)2 skupina, -NH(C6.14 arylová) skupina, -N(C6-14 arylová)2 skupina, -N(Ci-6 alkyl) (C6-14 arylová) skupina, skupina všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, skupina všeobecného vzorca -(CO)R6, skupina všeobecného vzorca -(CS)R6, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, -O-(Ci-6 alkylová) skupina, -O-(C6-14 arylová) skupina, skupina všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci-6 alkylová) skupina, -S-(C6-14 arylová) skupina, skupina všeobecného vzorca -SOR6 alebo skupina všeobecného vzorca SO2R6.
R6 môže byť:
- atóm vodíka, aminoskupina, -NH(Ci.6 alkylová) skupina, -N(Ci_6 alkylová)2 skupina, -NH(C6-14 arylová) skupina, -N(C6-14 arylová)2 skupina, -N(Ci^ alkyl) (C6-14 arylová) skupina, -O-(Ci.6 alkylová) skupina, -O-(C6-14 arylová) skupina,
-S-(Ci_6 alkylová) skupina, -S-(C6-14 arylová) skupina,
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
556/B ·· ··· • · • ··· ·· ·· · * · · • · · · • · ···· • · · ·· · • · · • · • · · • · ·· ·
- alkenylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, mono- alebo polynenasýtená, s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi v kruhu,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry,
A je buď väzba alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)p-, skupina všeobecného vzorca -(CHOZ)m-, skupina vzorca -(C=O)-, skupina vzorca -(C=S)-, skupina všeobecného vzorca -(C=N-Z)-, skupina vzorca -0-, -S- alebo -NZ-, kde m, p = 0až3an = 0až2a
Zje:
- atóm vodíka alebo
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- alkenylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, mono- alebo polynenasýtená, s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi v kruhu,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi v kruhu a s 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry,
B môže byť buď atóm uhlíka alebo atóm síry alebo skupina vzorca (S=0)-,
D môže byť buď atóm kyslíka, atóm síry, skupina vzorca CH2 alebo skupina vzorca N-Z,
556/B • · ·· · • · · • · · · • · ··«· · ···· ·· • · · · • · ··· · 9 • · · · · · · ·· ··· ·· · kde D môže byť iba atóm síry alebo skupina vzorca CH2, pokiaľ B je atóm uhlíka,
E môže byť väzba alebo inak skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, skupina vzorca -0-, -S- alebo -(N-Z)-, kde m a Z majú význam opísaný vyššie.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky prijateľných solí zlúčenín vzorca I.
Fyziologicky prijateľné soli sa bežným spôsobom získajú neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami. Možné anorganické kyseliny sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina bromovodíková, možné organické kyseliny sú napríklad karboxylové kyseliny, sulfokyseliny alebo sulfónové kyseliny ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina malónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina trieslová, kyselina jantárová, kyselina algínová, kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina 3-aminosalicylová, kyselina askorbová, kyselina embonová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina oxalová, aminokyseliny, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová alebo kyselina naftalén-2-sulfónová. Možné anorganické zásady sú napríklad roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, amoniak a možné organické bázy sú amíny, avšak výhodne terciárne amíny, ako je trimetylamín, trietylamín, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, chinolín, izochinolín, α-pikolín, beta-pikolín, gamapikolín, chinaldín alebo pyrimidín.
Ďalej fyziologicky prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať konverziou derivátov s terciárnou aminoskupinou na zodpovedajúcu kvartérnu amóniovú soľ, spôsobom, ktorý je ako taký známy s použitím kvarternizujúceho činidla. Možnými kvarternizujúcimi činidlami sú napríklad alkylhalogenidy, ako je metyljodid, etylbromid alebo n-propylchlorid, ale tiež arylalkylhalogenidy, ako je benzylchlorid alebo 2-fenetylbromid.
556/B ·· ···· • · • ··· • · • · · • · • · • · • · · • · · · • ····· • · · ·· · ·· ···
Vynález sa týka ďalej zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka, ktoré sú v D-forme, L-forme a zmesi D- a L-foriem a v prípade viacerých asymetrických atómov v diastereomérnych formách. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú asymetrické atómy uhlíka a spravidla sa získajú ako racemáty, sa môžu známym spôsobom rozdeliť na opticky aktívne izoméry, napríklad s použitím opticky aktívnej kyseliny. Na druhej strane je možné na začiatku použiť opticky aktívne východiskové látky, čím sa ako konečný produkt získajú zodpovedajúce opticky aktívne alebo diastomérne zlúčeniny.
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa zistili farmakologicky významné vlastnosti, ktoré sa môžu terapeuticky využiť.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi TNF a.
Predmetom tohto vynálezu je teda skutočnosť, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny alebo ich soli sa môžu použiť na liečenie ochorení, u ktorých je prínosom inhibícia TNF a.
Tieto ochorenia zahrňujú napríklad zápaly kĺbov, vrátane artritídy a reumatoidnej artritídy a iné reumatické ochorenia ako je reumatoidná spondylitída a osteoartritída. Ďalšími možnosťami využitia je liečenie pacientov, ktorí trpia na sepsu, septický šok, gram-negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, syndróm dychovej tiesne, astmu alebo iné chronické pľúcne ochorenia, ochorenia sprevádzané resorpciou kosti, reakcie odhojenia transplantátu alebo iné autoimunitné ochorenia, ako je lupus erytematosus, roztrúsená skleróza, glomerulonefritída a uveitída, inzulín dependentný diabetes mellitus a chronická demyelinizácia.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť navyše využité na terapiu infekcií ako sú vírusové alebo parazitárne infekcie, napríklad na terapiu malárie, s infekciou súvisiacich horúčok, s infekciou súvisiacou bolesťou svalov, AIDS a kachexiu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi fosfodiesterázy 4.
556/B ·· ···· • · • ··· ·· • · · • · • · · • · ·· · • · ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· ·
Predmetom tohto vynálezu je preto skutočnosť, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny alebo ich soli sa môžu použiť na liečenie ochorení, u ktorých je prínosom inhibícia fosfodiesterázy 4.
Preto sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu využiť ako bronchodilatátory a na profylaxiu astmy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej inhibítormi hromadenia eozinofilov a ich aktivity. V súlade s tým sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu využiť tiež pri ochoreniach, v ktorých majú úlohu eozinofily. Tieto ochorenia zahrňujú napríklad zápalové ochorenia dýchacích ciest ako je priedušková astma, alergická nádcha, alergický zápal spojiviek, atopická dermatitída, ekzém, alergická angiitída, zápaly sprostredkované eozinofilmi ako je eozinofilná fasciitída, eozinofilná pneumónia a syndróm PIE (pľúcna infiltrácia s eozinofíliou), žihľavka, ulcerózna kolitída, Crohnova choroba a proliferatívne ochorenie kože ako je psoriáza a keratóza.
Predmetom tohto vynálezu je skutočnosť, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sú schopné inhibovať ako in vitro lipopolysacharidmi (LPS) indukované uvoľňovanie TNF a v ľudskej krvi, tak in vivo na fretkách a domácich prasiatkách lipopolysacharidmi indukovanou eozinofilnou infiltráciou. Všetky zistené farmakologicky významné vlastnosti potvrdzujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, rovnako ako farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny alebo ich soli, sa môžu terapeuticky použiť na liečenie chronických obštrukčných ochorení pľúc.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú ďalej neuroprotektívne vlastnosti a môžu sa použiť na liečenie ochorení, u ktorých je prínosná neuroprotekcia. Takýmito ochoreniami sú napríklad senilná demencia (Alzheimerova choroba), úbytok pamäťových funkcií, Parkinsonova choroba, depresia, mŕtvica a claudicatio intermittens.
Ďalšou možnosťou aplikácie zlúčenín podľa tohto vynálezu je profylaxia a terapia ochorení prostaty, ako sú napríklad benígna hyperplázia prostaty, pollakiuria, nočné pomočovanie a terapia atónie močového mechúra a kolík spôsobených ľadvinovými kameňmi.
556/B ·· · ·· ···· • · · · * ·
Konečne, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu rovnako použiť na inhibíciu rozvoja liekovej závislosti od opakovaného užívania analgetík, ako je napríklad morfín a na redukciu vývoja tolerancie pri opakovanom užívaní týchto analgetík.
Na výrobu liekov sa k bežným prídavným látkam, nosičom a aditívam používa účinná dávka zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich solí.
Dávka aktívnej zlúčeniny sa môže meniť v závislosti od spôsobu podania, veku a hmotnosti pacienta, podstaty a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť a podobných faktorov.
Denná dávka sa môže dávať v individuálnej dávke, ktorá sa má podávať v jednej dávke alebo rozdeliť do 2 alebo viacerých dávok a je spravidla 0,001 100 mg.
Možné formy podania sú orálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne, topické, inhalačné a intranazálne prípravky.
Bežné vhodné formy farmaceutických prípravkov sú vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, díspergovateľných práškov, granúl, vodných roztokov, vodných alebo olejových suspenzií, sirupov, štiav alebo kvapiek.
Pevné farmaceutické formy môžu obsahovať inertné zložky a nosiče, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktóza, škrob, manitol, algináty, želatína, arabská guma, stearát horečnatý alebo hlinitý, metylcelulóza, mastenec, vysoko disperzné kyseliny salicylové, silikónový olej, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina stearová), želatína, agar - agar alebo rastlinné alebo živočíšne tuky a oleje, pevné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je polyetylénglykol); prípravky vhodné na orálne podanie môžu, ak je to žiaduce, obsahovať ďalšie príchute a/alebo sladidlá.
Tekuté farmaceutické formy sa môžu sterilizovať a/alebo prípadne obsahovať prídavné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčadlá, penetračné činidlá, emulzifikátory, vyplňovadlá, solubilizačné činidlá, soli, cukry alebo cukornaté alkoholy na reguláciu osmotického tlaku alebo na
556/B ·· · • · · • · · · • ·*··· • · · ·· · ·· • · ·· ·· ···· • · • ··· ·· · pufrovanie a/alebo činidlá regulujúce viskozitu.
Prísady tohto typu sú napríklad tartrátové a citrátové pufre, etanol, komplexotvorné činidlá (ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová a jej netoxické soli). Na reguláciu viskozity sú použiteľné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je napríklad tekutý polyetylénoxid, mikrokryštalická celulóza, karboxymetyl-celulózy, polyvinylpyrolidóny, dextrány alebo želatína. Pevné nosiče sú napríklad škrob, laktóza, manitol, metylcelulóza, mastenec, vysoko disperzné kyseliny salicylové, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina stearová), želatína, agar - agar, fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, živočíšne a rastlinné tuky, pevné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou ako je polyetylénglykol. Olejové suspenzie pre parenterálnu alebo topickú aplikáciu môžu byť rastlinné, syntetické alebo semisyntetické oleje, ako sú napríklad kvapalné estery mastných kyselín, z ktorých každý má 8 až 12 atómov uhlíka v reťazcoch mastnej kyseliny, napríklad kyselina palmitová, laurová, tridecylová, margarová, stearová, arachidová, myristová, behénová, pentadekanoová, linoleová, elaidová, brazidová, eruková alebo oleová, ktoré sú esterifikované s mono- až trojmocnými alkoholmi s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol alebo ich izoméry, glykol alebo glycerol. Estery mastných kyselín tohto typu sú napríklad komerčne dostupné myglioly, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylstearát, PEG kyselina 6-kaprová, estery kyseliny kaprylovej/kaprovej s nasýtenými alifatickými alkoholmi, polyoxyetylénglyceroltrioleát, etyloleát, voskové estery mastných kyselín, ako je umelý tuk z mazovej žľazy káčerov, izopropylkokoát, oleyloleát, decyloleát, etyllaktát, dibutylftalát, diizopropyladipát, polyolové estery mastných kyselín a ďalšie. Vhodné sú rovnako silikónové oleje s rôznymi viskozitami alebo alifatické alkoholy, ako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol, mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina oleová. Ďalej sa môžu použiť rastlinné oleje ako je ricínový olej, mandľový olej, olivový olej, sezamový olej, olej zo semien bavlníka, olej z podzemnice olejnej alebo sójový olej.
556/B ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· · • · ·· ···· • · · • · ··· • · · · · • · · ·· ···
Vhodnými rozpúšťadlami, gélovacími činidlami a solubilizačnými činidlami sú voda a rozpúšťadlá miešateľné s vodou. Z týchto sú vhodné napríklad alkoholy, ako je napríklad etanol alebo izopropylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyetylénglykoly, ftaláty, adipáty, propylénglykol, glycerol, di- alebo tripropylénglykol, vosky, metylcelosolve, celosolve, estery, morfolín, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán, cyklohexanón, atď.
Z poťahovacích činidiel sa môžu použiť estery celulózy, ktoré sú schopné sa rozpúšťať alebo napúčať ako vo vode, tak v organických rozpúšťadlách, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza alebo rozpustné škroby.
Veľmi dobre sa hodia tiež zmiešané formy medzi gélovacími a poťahovacími činidlami. Z týchto sa používajú špeciálne iónové makromolekuly, ako je napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza, kyselina polyakrylová, kyselina polymetylakrylová a jej soli, sodná soľ amylopektínsemiglykolátu, kyselina algínová alebo propylénglykol-alginát ako sodná soľ, arabská guma, xantánová guma, guarová guma alebo karagenan.
Ďalšie prídavné látky pre prípravky, ktoré sa môžu použiť, sú glycerol, parafín s rôznymi viskozitami, trietanolamín, kolagén, alantoín a kyselina novantisolová.
Použitie surfaktantov, emulzifikačných činidiel alebo zvlhčujúcich činidiel môže byť nevyhnutné rovnako pre prípravky ako sú napríklad sodná soľ laurylsulfátu, étersulfáty alifatických alkoholov, dvojsodná soľ kyseliny N-laurylβ-propiónovej, polyetoxyetylovaný ricínový olej alebo sorbitanmonooleát, sorbitanmonosterát, polysorbáty (napríklad Tween), cetylalkohol, lecitín, glycerolmonostearát, polyoxyetylénstearát, alkylfenylpolyglykolétery, cetyltrimetylamóniumchlorid alebo monoetanolamínová soľ mono/dialkylpolyglykoléteru kyseliny ortofosforečnej.
Na prípravu požadovaných prípravkov môžu byť prípadne rovnako nutné kvôli stabilizácii emulzií stabilizačné činidlá ako sú montmorilonity alebo
556/B ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· · ·· • · · • · • · • · ·· · • · ·· ···· • · • ··· koloidné kyseliny salicylové alebo na prevenciu rozpadu aktívnych látok antioxidantmi, napríklad tokoferoly alebo butylhydroxyanizol alebo konzervačné činidlá, ako sú estery kyseliny p-hydroxybenzoovej.
Prípravky na parenterálne podanie môžu byť prítomné vo formách s oddelenými dávkovými jednotkami, ako sú napríklad ampulky alebo fľaštičky. Výhodne sa používajú roztoky aktívnej zlúčeniny, výhodne roztoky vodné a najmä roztoky izotonické, ale rovnako suspenzie. Tieto injekčné formy môžu byť dostupné vo forme konečných prípravkov alebo sa môžu iba pripraviť tesne pred podaním zmiešaním aktívnej zlúčeniny, napríklad lyofilizátu, ak je vhodné, s ďalšími pevnými nosičmi, s požadovaným rozpúšťadlom alebo suspenzačným činidlom.
Intranazálne prípravky môžu byť prítomné ako vodné alebo olejové roztoky alebo vodné alebo olejové suspenzie. Môžu byť rovnako prítomné ako lyofilizáty, ktoré sa pred podaním pripravia s použitím vhodných rozpúšťadiel alebo suspenzačných činidiel.
Výroba, plnenie a uzatváranie prípravkov sa vykonáva za bežných antimikrobiálnych a aseptických podmienok.
Vynález sa ďalej týka postupov prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I:
v ktorom:
Ri, R2, R3· R4, Rs, A, B, D a E majú význam, ako bol uvedený vyššie,
556/B ·· • · · • · • · · • · ·· · ·· · • · · • · · · • ····· · • · · ·· · ·· ···· • · · • · ·· • · · • · · ·· ··· pripravia konverziou zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 alebo R3 alebo R2 a R3 sú skupina všeobecného vzorca -O-R7, na zlúčeninu podľa tohto vynálezu odstránením skupiny R7.
R7 predstavuje v tomto prípade substituentov vhodných ako odstupujúce skupiny, ako je napríklad alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylové alebo sulfonylové skupiny a komplexotvorné činidlá, ako sú napríklad deriváty kyseliny boritej, kyseliny fosforečnej a kovalentne alebo koordinovane viazané kovmi, ako je zinok, hliník alebo meď.
Obzvlášť výhodnými reakciami odstránenia R7 v rámci postupu prípravy podľa tohto vynálezu sú hydrolýzy s použitím vhodných báz, ako sú napríklad roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného alebo uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Tieto hydrolýzy sa výhodne používajú tam, kde skupina R je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylové alebo sulfonylové skupiny a komplexotvorné činidlá ako sú napríklad deriváty kyseliny boritej, kyseliny fosforečnej a kovalentne alebo koordinovane viazané kovy, ako je zinok, hliník alebo meď.
Obzvlášť výhodné reakcie v rámci postupu prípravy podľa tohto vynálezu na odstránenie R7 zo zlúčenín, v ktorých R7 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, sú štiepenie éteru, napríklad prostredníctvom kyseliny bromovodíkovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny jódovodíkovej a s použitím aktivujúcej Lewisovej kyseliny, ako je napríklad chlorid hlinitý, fluorid boritý, bromid boritý alebo chlorid lítny, v každom prípade za neprítomnosti alebo za prítomnosti dodatočných aktivátorov, ako sú napríklad etán-1,2-ditiol alebo
556/B ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · benzylmerkaptan a štiepenie éteru prostredníctvom vodíka, za zvýšeného alebo normálneho tlaku, za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládiový alebo irídiový katalyzátor.
Podľa tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2, R3, R4, R5i A, B, D a E majú význam, ako bol uvedený vyššie, sa pripravia rovnako konverziou zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I, prostredníctvom konverzie subštruktúry všeobecného vzorca:
pomocou reakcie, ktorá samotná je známa.
Obzvlášť výhodné konverzné reakcie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sú napríklad také, kde A je skupina vzorca -(C=O)-, redukciami sa získa A ako skupina vzorca -(CH-CH)- alebo A ako skupina vzorca -CH2, pričom redukcia sa vykonáva s použitím bežne redukčných činidiel ako je bórhydrid sodný alebo hydrogenáciou, ktorá sa môže prípadne vykonať stereoselektívne.
Ďalšie výhodné konverzné reakcie sú konverzie zlúčenín, v ktorých D a E je atóm kyslíka, na zlúčeniny, kde iba D je atóm kyslíka, ale E je skupina vzorca -(N-Z), kde Z má už vysvetlený význam.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Exemplárne preparačné postupy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu z východiskových látok typu, ktorý bol opísaný, v ktorých R7 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
556/B ·· ·· · • · ·
·· ···· • · • »··
Príklad 1
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid (1)
1,4 g (3 mmol) N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5metoxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Roztok sa zahreje pod spätným chladičom a za miešania sa spracuje s roztokom 14 mmol bromidu boritého v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Po ochladení sa roztok 3 hodiny intenzívne mieša pri 20 °C s 200 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. V priebehu tohto produkt vykryštalizuje. Produkt sa izoluje, suší pri 60 °C a rekryštalizuje z 80 ml etanolu.
Výťažok: 1,1 g (teoreticky 80 %).
Teplota topenia: 213 až 214 °C.
Príklad 2
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid (1) g (38 mmol) bezvodého chloridu hlinitého sa pridá do 50 ml etán-1,2ditiolu. Roztok 4,7 g (10 mmol) N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5metoxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu sa pri teplote 0 °C pridá do 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri 0 °C po dobu 4 hodiny. Za miešania sa pri teplote 0 až 10 °C po kvapkách pridá 50 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej. Kryštalizujúci produkt sa izoluje, premyje vodou a suší pri 20 °C. Čistý produkt sa získa rekryštalizáciou zo 180 ml etanolu.
Výťažok: 3,1 g (teoreticky 67 %).
Teplota topenia: 212 až 214 °C.
556/B ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Exemplárne preparačné postupy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu z východiskových látok typu, ktorý bol opísaný, v ktorých R7 je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylová alebo sulfonylová skupina.
Príklad 3
Sodná soľ N-(3,5-dichlórpyridíη-4-yl)-2-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamidu (2) g (10 mmol) N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[5-acetoxy-1-(4fluórbenzyl)indol-3-yl]-2-oxoacetamidu sa pri teplote 40 až 50 °C mieša 1 hodinu v 50 ml zriedeného roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa pri súčasnom chladení ľadom neutralizuje 10 % kyselinou chlorovodíkovou a odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 80 ml acetónu. Nerozpustné zložky sa odstránia. Číry roztok sa spracuje s roztokom 0,4 g hydroxidu sodného v 3 ml vody a pri 20 °C sa mieša 2 hodiny. Vykryštalizovaný produkt sa izoluje, premyje acetónom a suší pri 60 °C
Výťažok: 2,44 g (teoreticky 51 %).
Teplota topenia: 265 °C.
Exemplárne preparačné postupy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu z inej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu:
Príklad 4
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2hydroxyacetamid (3) g (1,2 mmol) N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu sa suspenduje v 75 ml metanolu. Pridá sa
556/B ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· · ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · • · roztok 0,2 g borohydridu sodného v 3 ml zriedeného roztoku hydroxidu sodného, potom sa reakčná zmes mieša po dobu 6 hodín pri teplote 20 °C. Po tom, ako sa rozpúšťadlo odstránilo destiláciou, odparok sa rekryštalizuje zo 40 ml etanolu.
Výťažok: 0,5 g (teoreticky 50 %).
Teplota topenia: 205 až 207 °C.
S použitím príkladovým spôsobom ukázaných možností sa môže pripraviť rad ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I, z ktorých nasledujúce sú uvedené ako príklad:
556/B ·· ·· · • · · • · · · • ···· • · · ·· · ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ··
Teplota topenia (°C) 215 265 205 - 207 σ> CM CO 1 r- CM co 266 - 268 235 - 238 (rozklad) 280 - 282 245 - 247 246 - 248 216-218 199-201 176-178 212-213 239 - 241
LU 1 x ž 1 1 x ž 1 1 x z 1 X 1 z 1 1 x 1 z 1 x 1 z 1 x 1 z 1 1 x 1 z 1 1 x 1 z X z 1 1 x 1 z 1 1 x ž 1 1 x z 1 x ž 1
Q o o o o o o o o o o o o o o
CQ o o o o o o o o o o o o o o
< 1 o II O 1 1 o II O 1 -(CHOH)- 1 o II O 1 1 o II O 1 o II O 1 1 o II O 1 o II O 1 o II O 1 o II O 1 o II O 1 o II O o II O 1 1
«*> 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 2,6-dichlórfenyl 2,6-dichlór-4- trifluórmetylfenyl 2,6-dichlór-4- trifluórmetoxyfenyl 3,5-dichlór-4-pyridyl 3,5-dichlór-4-pyridyl
M· X x x x X 1 x 1 x X 1 X 1 x x x 1 x X 1 x
CO X x x 1 x x x x x x x 1 x x x x o x 1
CM X x o +BN .0- x o x o 1 x o ι- οί z 1 o 1 I o 1 I o x o x o x o 1 x o 1 x 1 x O
x 4-fluórbenzyl 4-fluórbenzyl 4-fluórbenzyl 2,6-difluórbenzyl 2,6-difluórbenzyl 3-nitrobenzyl n-propyl izopropyl cyklopentylmetyl 4-fluórbenzyl 4-fluórbenzyl 4-fluórbenzyl 4-fluórbenzyl 4-metoxybenzyl
Zlúčenina V CM n m· m co 00 σ> o t— r* CM CO V“
556/B • · ·· · • · · · • · · · · • · ···· · · • · · · ·· · ·· ·· ···· • · • ··· ·· ·
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú silné inhibítory uvoľňovania fosfodiesterázy 4 a TNF a. Ich terapeutický potenciál sa potvrdil in vivo, napríklad inhibíciou astmatickej reakcie neskorej fázy (eozinofília) u morčiat a ovplyvnením alergénom indukovanej permeability ciev u aktívne senzitivovaných krýs kmeňa brown Norway.
Inhibícia fosfodiesterázy
Aktivita PDE 4 sa stanoví na enzýmových preparátoch ľudských polymorfonukleárnych lymfocytov (PMNL), aktivita PDE 2, 3 a 5 pomocou PDE z ľudských krvných doštičiek. Ľudská krv sa zbaví zrážanlivosti pomocou citrátu. Plazma bohatá na trombocyty obsiahnuté v supernatante sa oddelí od erytrocytov a leukocytov odstredením 20 minút pri 700 x g pri teplote miestnosti. Doštičky sa lyžujú ultrazvukom a využijú pri analýze PDE 3 a PDE 5. Kvôli určeniu aktivity PDE 2 sa frakcia cytosolu doštičiek purifíkuje na anióny meniacej kolóne pri gradientoch chloridu sodného a pík PDE 2 sa odpočíta kvôli analýze. Polymorfonukleárne lymfocyty na stanovenie PDE 4 sa izolujú nasledujúcou sedimentáciou v dextráne a následným odstredením v gradiente s použitím Ficoll - Paque. Po druhom premytí buniek sa erytrocyty, ktoré ešte zostali, lyžujú pridaním 10 ml hypotonického pufra (155 mM chloridu amónneho, 10 mM hydrogénuhličitanu sodného, 0,1 mM EDTA, pH 7,4) v priebehu 6 minút pri 4 °C. Doteraz intaktné polymorfonukleárne lymfocyty sa premyjú PBS ešte dvakrát a lyžujú sa ultrazvukom. Supernatant z 1-hodinového odstreďovania pri 48 000 x g pri 4 °C obsahuje cytosolovú frakciu PDE 4 a použije sa na meranie PDE 4.
Aktivita fosfodiesterázy sa určí modifikáciou metódy, ktorú opísal Thompson a kol. (Thompson, W. J., Appleman, M. M:, Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzýme, Adv. Cycl. Nucl. Res., 10, 69 až 92 (1979)):
Reakčné zmesi obsahujú 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 5 mM chloridu horečnatého, inhibítory s rôznou koncentráciou, zodpovedajúce enzýmové
556/B • · • · · • · · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· ···· • · • ··· preparáty a rovnako ďalšie zložky nutné na detekciu jednotlivých izoenzýmov (pozri nižšie). Reakcia začína pridaním substrátu 0,5 μΜ [3H]-cAMP alebo [3H]cGMP (asi 6 000 CPM na test). Výsledný objem je 100 ml. Testované látky sa pripravia ako zásobný roztok v DMSO. Koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi je 1 % objemové. Pri tejto koncentrácii DMSO nie je narušená aktivita PDE. Po začatí reakcie pridaním substrátu sa vzorky inkubujú 30 minút pri 37 °C. Reakcia sa zastaví zahriatím testovacích skúmaviek na 2 minúty na teplotu 110 °C. Vzorky sa nechajú ďalších 10 minút na ľade. Po pridaní 30 μΙ 5'nukleotidázy s koncentráciou 1 mg/ml (zo suspenzie hadieho jedu z Crotalus adamanteus) sa inkubuje 10 minút pri 37 °C. Reakcia vzoriek sa zastaví na ľade, do každej sa pridá 400 μΙ zmes Dowex/voda/etanol v pomere 1:1:1a vzorky sa dobre premiešajú a opäť sa inkubujú 15 minút na ľade. Reakčné nádoby sa odstreďujú 20 minút pri 3 000 x g. 200 μΙ alikvótov supernatantu sa prevedie priamo do scintilačných kyvetiek. Po pridaní 3 ml scintilátora sa vzorky merajú v beta čítači.
[3H]-cAMP sa používa ako substrát na určenie aktivity PDE 4, 3 a 2, [3H]-cGMP na určenie aktivity PDE 5. Nešpecifické enzýmové aktivity sa pre každý prípad určia za prítomnosti 100 μΜ rolipramu pre prípad PDE 4 a za prítomnosti 100 μΜ IBMX pri určovaní PDE 3 a 5 a odpočítajú sa od hodnôt zistených v teste. Inkubačné šarže analýzy PDE 3 obsahujú 10 μΜ rolipramu kvôli zabráneniu možnej kontaminácie fosfodiesterázou 4. PDE 2 sa testuje s použitím SPA analýzy zAmershamu. Analýza sa vykonáva za prítomnosti aktivátoru PDE 2 (5 μΜ cGMP).
Pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli vo vzťahu k inhibícii fosfodiesterázy 4 počítané hodnoty IC5o rozmedzí 10'9 až 10'5 M. Selektivita PDE typu 2, 3 a 5 je faktor od 100 do 10 000.
Inhibícia uvoľňovania TNF a z buniek nosných polypov
Experimentálne usporiadanie v zásade zodpovedá metóde, ktorú opísal Campbel, A. M. a Bousquet, J., v Anti-allergic activity of Hrblockers, Int. Árch.
556/B • · · · · · ·· · ·· ···
Allergy Immunol., 101, 308 až 310 (1993). Východiskovým materiálom sú nosné polypy (operačný materiál) z pacientov, ktorí sa podrobili operatívnej liečbe.
Tkanivo sa premyje RPMI 1640 a potom sa rozrušuje 2 hodiny pri 37 °C s použitím proteázy s koncentráciou 2,0 mg/ml, kolagenázy s koncentráciou 1,5 mg/ml, hyaluronidázy s koncentráciou 0,75 mg/ml a DNAázy s koncentráciou 0,05 mg/ml (1 g tkaniva do 4 ml RPMI 1640 s enzýmami). Bunky, ktoré sa získajú, zmes buniek epitelu, monocytov, makrofágov, lymfocytov, fibroblastov a granulocytov, sa filtrujú a premyjú opakovaným odstreďovaním v živnom roztoku, pasívne senzitivujú pridaním ľudských IgE a bunková suspenzia sa upraví na koncentráciu 2 milióny buniek/ml v RPMI 1640 (doplneného antibiotikami, 10 % fetálnym teľacím sérom, 2 mM glutamínu a 2 mM Hepes). Táto suspenzia sa umiestni na platne bunkových kultúr so 6 jamkami (1 ml/jamka). Bunky sa preinkubujú 30 minút s testovanou látkou v rôznych výsledných koncentráciách a potom sa stimulujú na uvoľňovanie TNF a pridaním anti-lgE v koncentrácii 7,2 pg/ml. K maximálnemu uvoľneniu do živného média dochádza asi po 18 hodinách. V tomto období sa bunky inkubujú v 5 % atmosfére oxidu uhličitého a pri 37 °C. Živné médium (supernatant) sa odoberie odstreďovaním (5 minút pri frekvencii otáčok 4 000 za minútu) a skladuje sa pri teplote -70 °C až do stanovovania cytokínu. Stanovenie TNF a v supernatante sa vykonáva s použitím tzv. sendvičovej ELISA (základný materiál Pharmigen), ktorou sa môžu detekovať koncentrácie cytokínu v rozmedzí 30 až 1 000 pg/ml.
Bunky, ktoré nie sú stimulované IgE, zriedka produkujú TNF a, oproti tomu stimulované bunky vylučujú veľké množstvá TNF a, ktoré sa môžu znížiť v závislosti od dávky, napríklad inhibítormi PDE 4. IC50 (koncentrácia, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii) sa spočíta z percentuálneho podielu inhibície (TNF a uvoľňovaný z buniek stimulovaných IgE = 10 %) u testovaných látok v rôznych koncentráciách.
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa stanovené hodnoty IC50 pohybujú v rozmedzí od 10'7 do 10'5 M.
556/B ·· ···· » · · • · ··· • · • · · • ··· ·
Inhibícia eozinofílie neskorej fázy u aktívne senzibilizovaných morčiat 24 hodín po expozícii inhalácie ovalbumínu
Inhibícia pľúcnej eozinofilovej infiltrácie pomocou látok sa skúmala v teste vykonávanom in vivo na samčekoch morčaťa kmeňa Dunkin - Hartley (200 - 250 g) aktívne senzibilizovaných proti ovalbumínu (OVA). Senzibilizácia sa vykonávala prostredníctvom dvoch intraperitoneálnych injekcií suspenzie 20 pg ovalbumínu spolu s 20 mg hydroxidu hlinitého ako adjuvans, v 0,5 ml fyziologického roztoku u každého zvieraťa dva po sebe nasledujúce dni. 14 dní po druhej injekcii sa zvieratá ošetria mepyramínmaleátom v koncentrácii 10 mg/kg (i.p.), aby sa ochránili pred smrťou z anafylaktického šoku. O 30 minút neskôr sa zvieratá exponujú 30 sekúnd v plastickej komore ovalbumínovým aerosolom v koncentrácii 0,5 mg/ml, ktorý sa vytvára nebulizérom poháňaným stlačeným vzduchom (19,6 kPa) (expozícia alergénom). Kontrolné zvieratá sa nebulizujú fyziologickým roztokom. 24 hodín po expozícii sa zvieratá anestetizujú predávkovaním etyluretánom (1,5 g/kg telesnej hmotnosti i.p.) a vykoná sa bronchoalveolárna laváž (BAL) s použitím 2 x 5 ml fyziologického roztoku. Tekutina z bronchoalveolárnej laváže sa odoberie, odstredí sa pri frekvencii otáčok 300 za minútu po dobu 10 minút a bunkové pelety sa potom resuspendujú v 1 ml fyziologického roztoku. Eozinofily z bronchoalveolárnej laváže sa čítajú s použitím prístroja na automatické rozlišovanie buniek (Bayer Diagnostics Technicon H1). Do každého testu sa zahrnú dve kontrolné skupiny (nebulizovaná fyziologickým roztokom a nebulizovaná roztokom ovalbumínu).
Percentuálny podiel inhibície eozinofílie testovanej skupiny liečenej látkou sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
100. (B-C) % inhibície = 100-(A-C) v ktorom:
556/B ·· ·· ···· • · • ··· ·· ·
A sú eozinofily v kontrolnej skupine exponovanej ovalbumínu a vehikulu,
B sú eozinofily v skupine exponovanej ovalbumínu, liečenej substanciou a
C sú eozinofily v kontrolnej skupine exponovanej 0,9 % fyziologickému roztoku a vehikulu.
Testované látky sa podávajú intraperitoneálne alebo orálne ako suspenzia v 10 % polyetylénglykolu 300 a v 0,5 % 5-hydroxyetylcelulóze 2 hodiny pred expozíciou alergénu. Kontrolné skupiny sa ošetria vehikulom podľa formy podania testovanej substancie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú v 30 až 80 % eozinofíliu neskorej fázy po intraperitoneálnom podaní v koncentrácii 10 mg/kg a v 40 až 70 % po orálnom podaní v koncentrácii 30 mg/kg.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto vhodné hlavne na výrobu liekov na liečenie porúch spojených s činnosťou eozinofilov.
Účinok alergénom indukovanej permeability ciev na aktívne senzibilizované krysy kmeňa brown Norway
Samce krýs kmeňa brown Norway s hmotnosťou 280 až 300 g sa po dva po sebe nasledujúce dni aktívne senzibilizujú intraperitoneálnou injekciou suspenzie 1 mg ovalbumínu spoločne so 100 mg hydroxidu hlinitého v množstve 1 ml na zviera. 3 týždne po senzibilizácii sa krysy anestetizujú tiopentalom sodným a fixujú sa v supinačnej pozícii. Z dôvodu perfúzie nosnej dutiny sa do priedušnice zavedie polyetylénový katéter zadným smerom až k vnútorným ústiam choan tak, že sa umožní vykvapkávanie roztoku cez nosnú dutinu. Krátky priedušnicový katéter sa zavedie do priedušnice pravouhlým spôsobom, aby sa umožnilo dýchanie. Kvôli perfúzii sa cez nosnú dutinu nepretržite pumpuje fyziologický roztok pufrovaný fosfátom (PBS) rýchlosťou 0,5 ml/min s použitím valcového čerpadla a odoberá sa do trakčného zberača. Ako plazmatický markér sa použije farbivo Evansova modrá (na každé zviera 1 ml roztoku so silou 1 % v PBS) a inhibuje sa katétrom intravenózne do podkľúčnej žily.
556/B ·· ···· • · • ··· • · • · · • ···· ·· • · · • · • · · · · · · ··· ·· · · · ·· e ·· ··· ·· *
Podávanie látky sa vykonáva topicky. Počas tohto podávania sa testovaná látka pridáva k perfúznemu médiu (PBS). Sliznicová membrána nosa sa 30 minút perfunduje roztokom obsahujúcim inhibítor PDE 4. Potom, pred začiatkom perfúzie roztokom obsahujúcim ovalbumín (expozícia) sa inhibuje Evansova modrá. Po začiatku expozície ovalbumínu (10 mg/ml) ovalbumínu rozpusteného v PBS sa 15 minútové frakcie odoberajú každých 15 minút do frakčného zberača po časové obdobie 60 minút. Koncentrácia Evansovej modrej vperfúznom roztoku sa meria na Digiscan fotometri pri vlnovej dĺžke 620 nm. V priebehu tohto procesu sa automaticky odpočítajú hodnoty pozadia. Priebeh deja sa 60 minút hodnotí s použitím programu AUC. Pôsobenie látky v skupine s prostriedkom sa hodnotí percentuálne oproti kontrolám s vehikulom.
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa stanovili hodnoty IC50 v rozmedzí medzi 10'8 a 10'5 M.
Využiteľnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu pri liečení chronickej pulmonálnej obštrukčnej choroby sa potvrdila inhibíciou lipopolysacharidom indukovaného uvoľňovania TNF a v ľudskej krvi a inhibíciou lipopolysacharidom indukovanej neutrofilnej infiltrácie na fretkách a prasiatkach domácich.
K stimulácii uvoľňovania cytokínov u izolovaných leukocytov dochádza rôznymi spôsobmi. Lipopolysacharidy (LPS) sú stimulátormi vhodnými na výskum uvoľňovania TNF a. LPS sú zložkami bakteriálnej bunkovej steny a uvoľňujú sa pri smrti baktérie (antibiotikami alebo činnosťou imunitného systému). LPS stimulujú hlavne činnosť fagocytujúcich leukocytov (tkanivové makrofágy, granulocyty, monocyty) a spôsobujú infiltráciu leukocytov z krvného riečiska do postihnutého tkaniva. Cytokínom významným v týchto mechanizmoch je TNF a, ktorý je vo veľkých množstvách vylučovaný postihnutými bunkami (hlavným zdrojom sú monocyty a makrofágy) a iniciuje a udržiava spolu s ostatnými mediátormi zápal.
556/B ·· ···· • · • ··· ·· · • · · β · · · • · e · · • · ···· · · · · · • · · · · · · « ·· ···
Lipopolysacharidmi indukované uvoľňovanie TNF α v ľudskej krvi riedenej 1 : 5
Kvôli skúmaniu účinku na uvoľňovanie TNF α sa získa krv od rôznych darcov (koagulácia sa inhibuje pomocou citrátu) a nariedi sa médiom na pestovanie bunkových kultúr RPMI 1640 v pomere 1 : 5. K vzorkám sa pred expozíciou lipopolysacharidmi pridajú testované látky v rôznych koncentráciách. O 30 minút neskôr sa vykonáva stimulácia leukocytov s použitím lipopolysacharidov zo Salmonela abortus equi vo výslednej koncentrácii 10 pg/ml. Po 24 hodinovej inkubácii testovaných šarží v inkubátore pri teplote 37 °C v atmosfére s 5 % oxidu uhličitého sa zriedená krv odstredí a koncentrácia TNF α v bezbunkovom supernatante sa meria s použitím ELISA
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa určili hodnoty IC5o v rozmedzí od 10'7 do 10'5 M. Hodnota IC5o vo výške 0,8 μΐηοΙ/Ι sa napríklad stanovila pre zlúčeninu v príklade 1. V porovnaní stým, u referenčného štandardu SB 207499 sa stanovila hodnota IC50 vo výške 7,0 pmol/l.
Inhibícia lipopolysacharidmi (LPS) indukovanej neutrofílie u fretiek
Inhibícia pľúcnej neutrofilnej infiltrácie pomocou látky sa skúma v teste vykonávanom in vivo na samčekoch fretiek (0,6 až 2 kg). Pokusné zvieratá sa anestetizujú pentobarbitalom sodným (40 mg/kg telesnej hmotnosti, i.p.), umiestnia jednotlivo do nebulizačnej komory s objemom 5 I a exponujú 10 minút ultrazvukom nebulizovaného aerosólu roztoku lipopolysacharidov (LPS) s koncentráciou 0,01 % (dodatočne 0,1 % hydroxylamínu v PBS). Aerosól sa vytvára nebulizérom poháňaným stlačeným vzduchom (0,2 MPa). Kontrolné zvieratá sa vystavia aerosólu fýziologického roztoku. Zvieratá sa počas celého procesu pozorujú a po tom, ako nastúpi čerstvý vzduch, odoberú sa z nebulizačnej komory. Pri inhalácii nebulizovanej LPS bezprostredne indukujú zápal dýchacích ciest, ktorý je charakterizovaný masívnou infiltráciou neutrofilných granulocytov do pľúc pokusných zvierat. Neutrofília dosahuje svoje maximum 4 až 6 hodín po expozícii LPS. Aby sa umožnilo zmeranie počtu infiltrovaných neutrofilných granulocytov, zvieratá sa 6 hodín po
556/B ·· · ·· ···· ·· ··· ··· ··· • · · · · · ··· · · • ····· · · · · · · · ··· ·· ··· ·· · ·· ··· ·· · provokácii LPS anestetizujú predávkovaním etyluretánom (1,5 g/kg telesnej hmotnosti, i.p.) a vykoná sa bronchoalveolárna (presná citácia) laváž (BAL) s použitím 2 x 10 ml fyziologického roztoku. Počty buniek zhromaždenej pôvodnej BAL tekutiny (100 μΙ) sa stanovili s použitím prístroja Technicon H1E na automatické rozlišovanie buniek (Bayer Diagnostics) a odlíšia sa rôzne leukocyty na 1 μΙ. Do každého testu sa zahrnú dve kontrolné skupiny (nebulizácia fyziologickým roztokom alebo nebulizácia roztokom LPS). Látky s protizápalovým pôsobením, najmä tie, ktoré pôsobia na uvoľňovanie TNF a alebo funkcie neutrofilných granulocytov, inhibujú infiltráciu leukocytov. Inhibícia infiltrácie sa určí porovnaním počtu infiltrovaných neutrofilov u neliečených pokusných zvierat (s LPS provokáciou a bez nej).
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa určili hodnoty ID50 v rozmedzí od 1 do 20 mg/kg i.p. Zlúčenina z príkladu 1 sa napríklad podáva 2 hodiny pred provokáciou LPS v dávkach 1, 3 a 10 mg/kg i.p. až 3 experimentálnym zvieratám na dávku. Neutrofília sa v BAL inhibovala v závislosti od dávky (18 %, 64 % a 78 %). ID50 je 2,4 mg/kg i.p.
Podávanie vybraného PDE 4 inhibítora RPR-73401 (referenčná látka) v dávke 1 mg/kg i.p. spôsobuje inhibíciu neutrofílie v 49 %.
Kvôli intrapulmonálnemu podávaniu sa otvorí priedušnica zvierat pri anestézii (40 mg/kg i.p. pentobarbitalu sodného, 3 % koncentrácia, 1,3 mg/kg), do vnútra sa zasunie 7 cm dlhý katéter a testovaná látka sa podáva injekčnou striekačkou po dobu 2 hodiny intrapulmonálne vo forme prášku (zmiešaný s laktózou na 20 mg/kg) pred provokáciou LPS.
Intrapulmonálne podávanie zlúčeniny z príkladu 1 v dávkach 1, 3 a 10 mg/kg i.p. inhibuje LPS indukovanú neutrofíliu v závislosti od dávky (43 %, 65 % a 100 %). ID50 je 1,65 mg/kg i. Palm.
Lipopolysacharidmi indukovaná neutrofília u prasiat domácich
U prasiat domácich sa môže pľúcna neutrofília indukovať spôsobom podobným ako u fretiek. Zvieratá sa anestetizujú (pentobarbital 10 mg/kg i.v.) a
556/B ·· • · · • · • · · • · ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · φ· ··· ·· · • · · • · · · • · ··· • · · ·· · zaintubujú. S použitím bronchoskopu sa vykoná čiastočná bronchoalveolárna laváž, aby sa určil podiel neutrofilných granulocytov za fyziologických podmienok. Potom sa podá testovaná látka a zvieratá vdychujú cez priedušnicovú trubicu 20 minút ultrazvukom nebulizovaný aerosol roztoku lipopolysacharidov (LPS) s koncentráciou 0,03 % (dodatočne 0,1 % hydroxylamínu v PBS). Vdychovaný LPS indukuje v obrovskom rozsahu reaktívny zápal dýchacích ciest a infiltráciu neutrofilnými granulocytmi. Neutrofília dosahuje svoje maximum 4 až 6 hodín po expozícii LPS. Po 6 hodinách sa bronchoalveolárna (presná citácia) laváž opakuje a nárast počtu neutrofilov sa určí aritmeticky.
Vzhľadom k tomu, že zvieracie druhy prasiat majú veľké anatomické a fyziologické podobnosti s človekom, sú obzvlášť vhodné na tieto pokusy.
U zlúčenín podľa tohto vynálezu boli inhibície LPS indukovanej neutrofílie určené medzi 20 až 65 % pri intrapulmonálnom podaní 10 mg na zviera.
Intrapulmonálne podanie zlúčeniny z príkladu 1 v dávke 10 mg na zviera (asi 0,75 mg/kg) inhibuje LPS indukovanú neutrofíliu v 51 %.

Claims (14)

1. Hydroxyindoly všeobecného vzorca I:
v ktorom: R1, R5 sú: - alkylová skupina obsahujúca 1 rozvetveným reťazcom, až 12 atómov uhlíka s priamym alebo prípadne mono- alebo polysubstituovaná hydroxyskupinou,
merkaptoskupinou, aminoskupinou, -ΝΗίΟμδ alkylovou) skupinou, -N(Ci-6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci.6 alkyl) (C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -O-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci-6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6.i4 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6
31 556/B ·· • · · ·· · • · · · • · · · · • · ···· · · · • · · · · ·· · ·· ··· ·· ···· • · • ··· heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- alkenylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, mono- alebo polynenasýtená, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne mono- alebo polysubstituovaná hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci-6 alkylovou) skupinou, alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -0-(06-¼ arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci_6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi v kruhu, prípadne mono- alebo polysubstituované hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci-6 alkylovou) skupinou, -N(Ci_6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (C6_i4 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného
31 556/B ·· • · · • · • · ·· · ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · • · · e···· · • · ·· · vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -O-(Ce-i4 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R5, -S-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci-6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, prípadne mono- alebo polysubstituované hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -ΝΗ^-θ alkylovou) skupinou, -N(Ci-6 alkylovou)2 skupinou, -NH(Ce-i4 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (Ce-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci_6 alkylovou) skupinou, -O-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -S-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, -OSO2(Ci.6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu,
31 556/B ·· ···· ·· ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· · • · · • · • · · • · ·· · • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4,
- karbo- alebo heterocyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené spirocykly s 3 až 10 členmi v kruhu, kde heterocyklické systémy obsahujú 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, prípadne mono- alebo polysubstituované hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci.6 alkylovou) skupinou, -N(Ci.6 alkylovou)2 skupinou, -NH(C6-14 arylovou) skupinou, -N(C6-14 arylovou)2 skupinou, -N(Ci-6 alkyl) (C6.14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, -O-(Ci.6 alkylovou) skupinou, -O-(Ce-i4 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci-6 alkylovou) skupinou, -S-(C6.14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -SOR6, sulfoskupinou, skupinou všeobecného vzorca SO2R6, OSO2(Ci-6 alkylovou) skupinou, -OSO2-(C6-14 arylovou) skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou všeobecného vzorca -(CO)R6, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými karbocyklami s 3 až 14 členmi v kruhu, mono-, di- alebo tricyklickými, nasýtenými alebo mono- alebo polynenasýtenými heterocyklami s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty môžu byť prípadne mono- alebo polysubstituované skupinou vzorca R4, kde R1 a R5 môžu byť identické alebo rôzne,
R2, R3 môžu byť atóm vodíka alebo hydroxyskupina, kde aspoň jeden z dvoch substituentov musí byť hydroxyskupina,
31 556/B ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· ·
R4 je atóm vodíka, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, -NH(Ci-6 alkylová) skupina, -N(Ci-6 alkylová)2 skupina, -NH(C6-14 arylová) skupina, -N(C6-14 arylová)2 skupina, -N(Ci.6 alkyl) (C6-14 arylová) skupina, skupina všeobecného vzorca -NHCOR6, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, skupina všeobecného vzorca -(CO)R6, skupina všeobecného vzorca -(CS)R6, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, -O-(Ci.6 alkylová) skupina, -O-(C6-14 arylová) skupina, skupina všeobecného vzorca -O(CO)R6, -S-(Ci.6 alkylová) skupina, -S-(C6-14 arylová) skupina, skupina všeobecného vzorca -SOR6 alebo skupina všeobecného vzorca SO2R6.
R6 môže byť:
- atóm vodíka, aminoskupina, -NH(Ci-6 alkylová) skupina, -N(Ci.6 alkylová)2 skupina, -NH(C6-14 arylová) skupina, -N(C6-14 arylová)2 skupina, -N(Ci_6 alkyl) (Ce-14 arylová) skupina, -O-(Ci-6 alkylová) skupina, -O-(C6-14 arylová) skupina, -S-(Ci-6 alkylová) skupina, -S-(C6-14 arylová) skupina,
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- alkenylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, mono- alebo polynenasýtená, s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi v kruhu,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi v kruhu a 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry,
A je buď väzba alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)p-, skupina všeobecného vzorca -(CHOZ)m-, skupina vzorca -(C=O)-, skupina vzorca -(C=S)-, skupina všeobecného vzorca -(C=N-Z)-, skupina vzorca -0-, -S- alebo -NZ-, kde m, p = 0až3an = 0až2a
31 556/B ·· ···· • · • ··· • · • · · •···· ·
Zje:
- atóm vodíka alebo
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- alkenylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, mono- alebo polynenasýtená, s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly s 3 až 14 členmi v kruhu,
- mono-, di- alebo tricyklické, nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly s 5 až 15 členmi v kruhu a s 1 až 6 heteroatómami, ktorými sú výhodne atóm dusíka, kyslíka alebo síry,
B môže byť buď atóm uhlíka alebo atóm síry alebo skupina vzorca (S=O)-,
D môže byť buď atóm kyslíka, atóm síry, skupina vzorca CH2 alebo skupina vzorca N-Z, kde D môže byť iba atóm síry alebo skupina vzorca CH2, pokiaľ B je atóm uhlíka,
E môže byť väzba alebo inak skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, skupina vzorca -0-, -S- alebo -(N-Z)-, kde m a Z majú význam opísaný vyššie.
2. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, pripraviteľné neutralizáciou báz anorganickou alebo organickou kyselinou alebo neutralizáciou kyselín anorganickou alebo organickou bázou alebo kvarternizáciou terciárnych amínov, za získania kvartérnych amóniových solí.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a 2, ktoré majú asymetrický atóm uhlíka v D-forme, L-forme, D,L-zmesiach a v prípade viacerých asymetrických atómov uhlíka, v diastereomérnych formách.
31 556/B ·· · ·· ···· ·· ··· · · · ··· • · · · · · ··· · · • ····· · · · · · · · ·· · ·· ··· ·· ·
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, najmä niektoré z nasledujúcich zlúčenín:
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid, sodná soľ N-(3,5-dichIórpyridíη-4-yl)-2-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamidu,
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2hydroxyacetamid,
N-(pyridín-4-yl)-2-[1-(2,6-difluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid,
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(2,6-difluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid, sodná soľ N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(3-nitrobenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamidu,
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-(1-propyl-5-hydroxyindol-3-yl)-2-oxoacetamid,
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-(1-izopropyl-5-hydroxyindol-3-yl)-2-oxoacetamid,
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-(1-cyklopentylmetyl-5-hydroxyindol-3-yl)-2oxoacetamid,
N-(2,6-dichlórfenyl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidl
N-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid,
N-(2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid,
N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)-2-[1-(4-fluórbenzyl)-6-hydroxyindol-3-yl]-2oxoacetamid,
N-(3l5-dichlórpyridín-4-yl)-5-hydroxy-1-(4-metoxybenzyl)-indol-3-karboxamid.
31 556/B • · • · · • · • · · • · ·· · ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ··· ·· · • · • · · • ···· • · ·· ·
5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 alebo R3 alebo R2 a R3 sú skupina všeobecného vzorca -O-R7, sa premieňajú na zlúčeniny podľa tohto vynálezu odstránením skupiny R7, kde R7 je v tomto prípade substituent vhodný ako odstupujúca skupina.
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I postupom podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že najviac výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R7 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylová alebo sulfonylová skupina a komplexotvorné činidlá, ako sú napríklad kyselina boritá, kyselina fosforečná a kovalentne alebo koordinovane viazané kovy, ako je zinok, hliník alebo meď.
7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I postupom podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa konvertujú pomocou konverzie subštruktúry všeobecného vzorca:
e-Rs /
a-bk f D na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie porúch, u ktorých je terapeuticky prínosná inhibícia TNF a.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie porúch, u ktorých je terapeuticky prínosná inhibícia fosfodiesterázy 4.
31 556/B
10. Obzvlášť výhodné použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie porúch spojených s pôsobením eozinofilov.
11. Obzvlášť výhodné použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie chronických obštrukčných chorôb pulmonálnych alebo COPD.
12. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa nárokov 1 až 4, okrem bežne fyziologicky znášanlivých nosičov a/alebo riedidiel alebo látok.
13. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero zlúčenín podľa nárokov 1 až 4 sa spracuje na farmaceutické prostriedky alebo vnesie do formy na terapeutické podanie s použitím bežných farmaceutických nosičov a/alebo riedidiel alebo iných prídavných látok.
14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 a/alebo farmaceutických prostriedkov podľa nároku 12 alebo 13, samotných alebo v kombinácii navzájom alebo v kombinácii s nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými prídavnými látkami.
SK1575-2000A 1998-04-28 1999-04-24 Hydroxyindol, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako inhibítora fosfodiesterázy 4 SK286192B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19818964A DE19818964A1 (de) 1998-04-28 1998-04-28 Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE1999117504 DE19917504A1 (de) 1999-04-17 1999-04-17 Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
PCT/EP1999/002792 WO1999055696A1 (de) 1998-04-28 1999-04-24 Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15752000A3 true SK15752000A3 (sk) 2001-08-06
SK286192B6 SK286192B6 (sk) 2008-05-06

Family

ID=26045814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1575-2000A SK286192B6 (sk) 1998-04-28 1999-04-24 Hydroxyindol, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako inhibítora fosfodiesterázy 4

Country Status (28)

Country Link
US (8) US6251923B1 (sk)
EP (2) EP1475377B1 (sk)
JP (2) JP3842043B2 (sk)
KR (1) KR100448748B1 (sk)
CN (1) CN1234705C (sk)
AR (1) AR016236A1 (sk)
AT (2) ATE272631T1 (sk)
AU (1) AU748403B2 (sk)
BG (1) BG65023B1 (sk)
BR (1) BR9910029A (sk)
CY (1) CY1105075T1 (sk)
CZ (1) CZ20003985A3 (sk)
DE (2) DE59910142D1 (sk)
DK (2) DK1475377T3 (sk)
ES (2) ES2222706T3 (sk)
HK (1) HK1035183A1 (sk)
HU (1) HUP0101625A3 (sk)
IL (2) IL138847A0 (sk)
NO (1) NO321867B1 (sk)
NZ (1) NZ507406A (sk)
PL (1) PL198983B1 (sk)
PT (2) PT1475377E (sk)
SI (2) SI1076657T1 (sk)
SK (1) SK286192B6 (sk)
TR (1) TR200003130T2 (sk)
TW (1) TW530048B (sk)
UA (1) UA59443C2 (sk)
WO (1) WO1999055696A1 (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
KR100448748B1 (ko) * 1998-04-28 2004-09-18 엘비온 아게 하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
TWI323658B (en) * 2001-12-06 2010-04-21 Nat Health Research Institutes Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same
US7752681B2 (en) 2002-05-24 2010-07-13 Michel Licensing, Inc. Article of clothing with wicking portion
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US20040038958A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
CA2493982A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Elbion Ag Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20080085858A1 (en) * 2004-10-13 2008-04-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical Composition
CA2584169A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
KR20070074610A (ko) * 2004-11-08 2007-07-12 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 튜불린 억제제의 나노미립자 조성물
TW200738677A (en) * 2005-06-27 2007-10-16 Elbion Ag Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
RU2008127501A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Вайет (Us) Сульфонилзамещенные 1н-индолы в качастве лигандов 5-гидрокситриптаминовых рецепторов
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2363130B1 (en) 2006-07-05 2014-05-07 Takeda GmbH Combination of HMG-CoA reductase inhibitors atorvastatin or simvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8884020B2 (en) * 2006-08-07 2014-11-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
RU2009126633A (ru) * 2006-12-13 2011-01-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) Монофосфатные соединения, способ их получения, аэрозольный препарат (варианты) и способ профилактики и/или лечения бронхостеноза посредством указанных соединений
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
KR20100014565A (ko) * 2007-04-11 2010-02-10 알콘 리서치, 리미티드 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
CA3010615C (en) 2016-01-14 2024-02-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
MX2021007938A (es) 2018-12-28 2022-01-24 Regeneron Pharma Tratamiento de trastornos respiratorios con inhibidores de la araquidonato 15-lipooxigenasa (alox15).
US11674450B1 (en) 2021-12-13 2023-06-13 Pratt & Whitney Canada Corp. System and method for synthesizing engine thrust

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2870162A (en) 1954-04-28 1959-01-20 Upjohn Co Production of certain tryptamines and compounds produced in the process
DE1068259B (sk) 1954-04-28 1959-11-05
US2825734A (en) 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2930797A (en) 1957-11-22 1960-03-29 Upjohn Co 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides
GB944443A (sk) 1959-09-25 1900-01-01
US3028393A (en) 1960-05-11 1962-04-03 Upjohn Co Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones
US3196162A (en) 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3342834A (en) 1964-03-02 1967-09-19 Merck & Co Inc Indolyl alkenoic acids
US3821387A (en) 1965-10-23 1974-06-28 Robins Co Inc A H The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles
US3459770A (en) 1966-12-07 1969-08-05 American Home Prod Indoleglyoxyloylpyrroles
US3527261A (en) 1968-11-12 1970-09-08 Babcock & Wilcox Co Tube guide apparatus
US3578669A (en) 1969-09-16 1971-05-11 Sterling Drug Inc 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
CA2140440A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Ellen M. Dobrusin 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
DK0672031T3 (da) 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
CA2110095A1 (en) * 1992-12-08 1994-06-09 Teruo Komoto Arylamide derivatives
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
AU3162695A (en) 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Asta Medica Ag Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
AU3102697A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
KR100448748B1 (ko) * 1998-04-28 2004-09-18 엘비온 아게 하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
BR9910029A (pt) 2000-12-26
DE59910142D1 (de) 2004-09-09
CN1234705C (zh) 2006-01-04
AU748403B2 (en) 2002-06-06
US6545025B2 (en) 2003-04-08
US7161009B2 (en) 2007-01-09
JP2006249091A (ja) 2006-09-21
US20030134876A1 (en) 2003-07-17
JP3842043B2 (ja) 2006-11-08
ATE272631T1 (de) 2004-08-15
SI1076657T1 (en) 2004-12-31
WO1999055696A1 (de) 1999-11-04
PL343569A1 (en) 2001-08-27
HUP0101625A3 (en) 2002-12-28
US6602890B2 (en) 2003-08-05
TW530048B (en) 2003-05-01
PT1076657E (pt) 2004-11-30
ES2222706T3 (es) 2005-02-01
DK1076657T3 (da) 2004-11-08
US6251923B1 (en) 2001-06-26
US20020119971A1 (en) 2002-08-29
PT1475377E (pt) 2006-11-30
US6613794B2 (en) 2003-09-02
ES2262072T3 (es) 2006-11-16
BG104842A (en) 2001-10-31
AU3822999A (en) 1999-11-16
AR016236A1 (es) 2001-06-20
NO20005454D0 (no) 2000-10-27
SK286192B6 (sk) 2008-05-06
EP1076657A1 (de) 2001-02-21
US20040220183A1 (en) 2004-11-04
NZ507406A (en) 2002-11-26
JP2002513017A (ja) 2002-05-08
IL138847A (en) 2006-08-20
EP1475377A8 (de) 2005-01-19
PL198983B1 (pl) 2008-08-29
IL138847A0 (en) 2001-10-31
TR200003130T2 (tr) 2001-01-22
CY1105075T1 (el) 2010-03-03
EP1475377B1 (de) 2006-06-21
ATE330955T1 (de) 2006-07-15
US20020111351A1 (en) 2002-08-15
KR100448748B1 (ko) 2004-09-18
CN1307575A (zh) 2001-08-08
DK1475377T3 (da) 2006-10-23
BG65023B1 (bg) 2006-12-29
USRE38624E1 (en) 2004-10-12
UA59443C2 (uk) 2003-09-15
DE59913617D1 (de) 2006-08-03
US6545158B2 (en) 2003-04-08
SI1475377T1 (sl) 2006-12-31
CZ20003985A3 (cs) 2001-09-12
US20020115651A1 (en) 2002-08-22
NO20005454L (no) 2000-12-07
KR20010043106A (ko) 2001-05-25
US20020137745A1 (en) 2002-09-26
HK1035183A1 (en) 2001-11-16
HUP0101625A2 (hu) 2001-11-28
EP1076657B1 (de) 2004-08-04
NO321867B1 (no) 2006-07-17
EP1475377A1 (de) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15752000A3 (sk) Hydroxyindol, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako inhibítora fosfodiesterázy 4
DE10253426B4 (de) Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
EP1330455B1 (de) Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
CA2270301C (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for their preparation
RU2349592C2 (ru) 7-азаиндолы и их применение в качестве лекарственных средств
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
US7067536B2 (en) 4-,6- or 7-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
US20040266760A1 (en) 5-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
MXPA00010514A (en) New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090424