JP2002513017A - 新規ヒドロキシインドール、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしてのその使用及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）のヒドロキシインドール[式中、Ｒ¹、Ｒ⁵は−Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、−Ｃ₂〜Ｃ₁₂−アルケニル、−単環式、二環式又は三環式炭素環；−単環式、二環式、又は三環式複素環、炭素環又は複素環スピロ環であり；Ｒ²、Ｒ³は水素又は−ＯＨであり、この際、両方の置換基の少なくとも１つは−ＯＨでなければならない]、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしての使用及びその製法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は一般式１：

【０００２】

【化３】

【０００３】 の置換されたヒドロキシインドール、その製法、この化合物を含有する製剤学的
組成物、並びに本発明の化合物により免疫担当細胞（例えばマクロファージ及び
リンパ球）中のホスホジエステラーゼ４−活性を抑制することで影響を及ぼすこ
とができる疾患を治療するための作用物質としての、ホスホジエステラーゼ４の
インヒビタであるこの化合物の製剤学的使用に関する。

【０００４】 伝達物質による細胞膜のレセプターの活性化は、「第２メッセンジャー」シス
テムの活性化をもたらす。アデニル酸シクラーゼはＡＭＰ及びＧＭＰから有効な
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）もしくはサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を合
成する。これらは例えば、平滑筋細胞に弛緩を、もしくは炎症細胞にメディエー
ター遊離もしくは−合成の抑制をもたらす。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）に
より、「第２メッセンジャー」ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの分解が生じる。ＰＤＥ酵
素の家族７員（ＰＤＥ１〜７）が従来公知であるが、これらはその基質特異性（
ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ又は両方）及び他の基質への依存性（例えば、カルモジュリ
ン）において異なる。これらのアイソザイムは体内で様々な機能を有し、かつ個
々の細胞種で様々に顕著である（Beavo JA, Conti M and Heaslip RJ. Multiple
cyclic nucleotide Phosphodiesterase. Mol. Pharmacol. 1994, 46:399-405;
Hall IP. Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potentia clin
ical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1-7）。様々なＰＤＥアイソザ
イムタイプを抑制することにより、細胞中にｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰの蓄積が
生じ、このことは、治療学的に使用することができる(Torphy TJ, Livi GP, Chr
istensen SB. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthm
a, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214）。

【０００５】 アレルギー性炎症に重要な細胞（リンパ球、マスト細胞、好酸性顆粒球、マク
ロファージ）では、支配的なＰＤＥアイソザイムはタイプ４である（Torphy, J.
T. and Undem, B. J. Phosphodiesterase inhibitors: new oppotunities for
the treatment of asthma. Thorax 1991, 46:512-523）。好適なインヒビタによ
るＰＤＥ４の抑制は従って、数多くのアレルギーにより誘発される疾患を治療す
るための重要な手がかりと見なされる（Schudt Ch, Dent G, Rabe K Phosphodie
sterase Inhibitors, Academic Press London 1996）。

【０００６】 ホスホジエステラーゼ４インヒビタの重要な特性の１つは、炎症細胞からの腫
瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の遊離の抑制である。ＴＮＦαは、多数の生物学的プ
ロセスに影響を及ぼす重要なプロ−炎症性サイトカインである。例えば活性化マ
クロファージ、活性化Ｔ−リンパ球、マスト細胞、好塩基球、繊維芽細胞、内皮
細胞及び脳内の星状細胞からＴＮＦαが遊離される。これは、好中球、好酸球、
繊維芽細胞及び内皮細胞に活性に作用し、これにより様々な組織破壊性メディエ
ーターが遊離される。単球、マクロファージ及びＴリンパ球中で、ＴＮＦαは更
なるプロ炎症性サイトカイン、例えばＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロ
ニー刺激因子）又はインターロイキン−８をより多く産生させる。その炎症促進
及び分解作用の故に、ＴＮＦαは数多くの疾患、例えば気道の炎症、関節の炎症
、内毒素ショック、組織剥離、ＡＩＤＳ及び数多くの他の免疫疾患で中心的な役
割を有する。従って、このようなＴＮＦα関連疾患を治療するために、ホスホジ
エステラーゼ４のインヒビタも好適である。

【０００７】 慢性閉塞性肺疾患（COPD）は住民に拡がっていて、かつ多大な経済的な意味も
有している。例えば、発展国では全医療費の約１０〜１５％がＣＯＰＤ疾患によ
り、かつ米国では全死亡ケースの約２５％がこの原因に起因し(Norman P.: COPD
: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11
(7), 431-437, 1998)し、患者の死亡年齢の多くは５５才以上である（Nolte D.:
Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. A
temw.-Lungenkrkh. 20(5), 260-267, 1994)。ＣＯＰＤは２０年以内に死因の第
３位になるであろうと、ＷＨＯは予測している。

【０００８】 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病状では、咳の症状及び喀痰を伴う慢性気管
支炎並びに進行性及び非可逆性の肺機能低下（特に呼気の際に生じる）の様々な
病状全てがみられる。疾患の進行は病勢増悪の形であり、往々にして細菌感染に
より合併症を起こす（Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions, Epidemi
ology, and factors influencing its development. Chest, 113(4) Suppl., 23
5S-241S, 1998)。疾患が進行すると、肺機能が徐々に低下し、肺は徐々に肺気腫
になり、かつ患者の呼吸困難が明白になる。この疾患は、患者の身体状態に明ら
かに悪影響を及ぼし（呼吸促迫、低い負荷性）、かつその余命を著しく短くする
。環境因子の他の主な危険因子は喫煙であり（Kummer F.: Asthma und COPD. At
emw.-Lungenkrkh. 20(5), 299-302, 1994; Rennard S.I.: COPD: Overview of d
efinitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest
, 113(4) Suppl., 235S-241S, 1998)、女性よりも男性にかなり頻繁に発生する
。しかし、生活習慣の変化及び喫煙女性数の増大により、このイメージは将来変
化するだろう。

【０００９】 現在の治療は疾患の進行に根本的に影響を及ぼすことなく、症状の軽減のみを
目的としている。長期作用性β２−アゴニスト（例えばSalmeterol）を場合によ
りムスカリン(muscarinergen)アンタゴニスト（例えばイプラトロピウム）と組
み合わせて使用すると、気管支拡張作用により肺機能が改善され、習慣的に使用
される（Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities,
Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998）。細菌感染はＣＯＰＤ病勢増悪
の際に大きな役割を有し、抗生物剤を用いて治療しなければならない（Wilson R
.: The role of infection in COPD, Chest, 113(4) Suppl., 242S-248S, 1998;
Grossman R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic
therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113(4) Suppl., 249S-255S, 1998)
。この疾患の治療は従来、特に肺機能の恒常的な低下に関してまだ不十分である
。炎症メディエータ、プロテアーゼ又は付着分子で攻撃する新規の治療の手がか
りは非常に有望でありえた（Barnes P.J.: Chronic Obstructive disease: new
opportunities for drug development, TiPS 10(19), 415-423, 1998)。

【００１０】 疾患を複雑にする最近感染に関わらず気管支には、好中性顆粒球によって支配
される慢性炎症が存在する。気道に観察される構造変化（気腫）に関して殊に、
好中性顆粒球によって遊離されるメディエータ及び酵素にその原因がある。好中
性顆粒球の活性の抑制は従って、ＣＯＰＤの進行（肺機能パラメータの悪化）を
抑制するか、又は緩慢にする合理的な手がかりである。顆粒球の活性に関する重
大な刺激は、プロ炎症サイトカインＴＮＦα（細胞壊死因子）である。例えばＴ
ＮＦα−は好中性顆粒球による酸素ラジカルの形成を刺激することが公知である
（Jersmann, H.P.A.: Tathjen, D.A. and Ferrante A.: Enhancement of LPS-in
duced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immun
ity, 4, 1744-1747, 1998）。ＰＤＥ４−インヒビタは非常に効果的に多くの細
胞からのＴＮＦαの遊離を阻止するので、好中性顆粒球の活性を抑制する。非特
異的ＰＤＥインヒビタのペントキシフィリン(Pentoxifylline)により、酸素ラジ
カルの形成も、好中性顆粒球の貪食性も抑制することができる(Wenisch, C., Ze
dtwitz-Liebenstein, K.: Parschalk, B. and Graninger W.: Effect of pentox
ifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocyti
c ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2):99-104,
1997)。

【００１１】 既に様々なＰＤＥ４インヒビタが公知である。その場合、先ずはキサンチン誘
導体、ロリプラム（Rolipram）類似体又はニトラクヴァゾン(Nitraquazon)誘導
体がこれに該当する（Karlsson J-A, Aldos D Phosphodiesterase 4 inhibitors
for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003
参照）。これらの化合物のどれも、これまで臨床的に使用することができていな
かった。公知のＰＤＥインヒビタは様々な副作用、例えば吐き気及びおう吐も有
し、これは従来、十分に抑制することができていなかったことが確認されている
はずであった。従って、改善された治療幅を有する新規ＰＤＥ４インヒビタの開
発が求められていた。

【００１２】 数年来、様々な適用のために新規な作用物質を開発する際にインドールは重要
な役割を有してきたが、ヒドロキシインドールはＰＤＥ４のインヒビタとしては
これまで全く知られていなかった。

【００１３】 本発明は一般式１：

【００１４】

【化４】

【００１５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵は、 直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル（場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄ −アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ ₆ 〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ⁶
、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄ −アリール、−（ＣＳ）Ｒ₆、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ₆、３〜１４個の環員を
有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環、５〜１５個
の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有利にはＮ、Ｏ及びＳである）を有する飽和
又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環で１回以上置換されてい
てよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール基及び包含される炭素環及び複素環置換
基それ自体、場合により１回以上、Ｒ⁴で置換されていてよい）、 １つ以上に不飽和で直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₁₂−アルケニル（場合により、−
ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ₆、−ＮＯ₂、−Ｃ
Ｎ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ_{1 4} −アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄
−アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）
Ｒ⁶、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は
三環式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有利にはＮ、Ｏ及
びＳである）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式複素
環で１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール基及び包含さ
れる炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以上、Ｒ⁴で置換されて
いてよい）、 ３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式
炭素環（場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、
−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄
−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨ
ＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−Ｏ
ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−
ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和
の単環式、二環式又は三環式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原
子（有利にはＮ、Ｏ及びＳである）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、
二環式又は三環式複素環で１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−
アリール基及び包含される炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以
上、Ｒ⁴で置換されていてよい）、 ５〜１５個の環員及び有利にはＮ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有す
る飽和、又は１つ以上の不飽和単環式、二環式又は三環式複素環（場合により、
−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）₂、−ＮＨＣ₆〜₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−ＣＮ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄
−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−
アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶ 、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環
式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有利にはＮ、Ｏ及びＳ
である）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環で
１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール基及び包含される
炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以上、Ｒ⁴で置換されていて
よい）、 複素環系が、有利にはＮ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を含有する、３
〜１０個の環員を有する飽和又は１つ以上の不飽和の炭素環又は複素環系スピロ
環（場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜₆−アルキル、−Ｎ（
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリー
ル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶
、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、
−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＯＳＯ₂Ｃ ₁ 〜Ｃ₆−アルキル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯ
Ｈ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環
式、二環式又は三環式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有
利にはＮ、Ｏ及びＳである）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式
又は三環式複素環で１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリー
ル基及び包含される炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以上、Ｒ ⁴ で置換されていてよい）であり、この際Ｒ¹及びＲ⁵は同じか又は異なってよく
； Ｒ²、Ｒ³は水素又は−ＯＨであってよいが、その際これらの置換基の少なくとも
１個は−ＯＨであるべきであり； Ｒ⁴は−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール）₂
、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−Ｎ
Ｏ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−Ｆ、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（
ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ ⁶ 、−ＳＯ₂Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル） ₂ 、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール）、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜
Ｃ₁₄−アリール、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−
Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキルを直鎖又は分枝鎖で、Ｃ₂〜Ｃ₁₂−アルケニルを１つ以上不
飽和の、直鎖の、又は分枝鎖で、３〜１４個の環員を有する飽和の、又は１つ以
上不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環を、５〜１５個の環員及び有利には
Ｎ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有する飽和又は１つ以上不飽和の単
環式、二環式又は三環式複素環を表し、 Ａは結合か、又は−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−（ＣＨ₂） _p −、−（ＣＨＯＺ）_m−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｚ）
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＺ−（ここでｍ、ｐは０〜３であり、かつｎは０〜２
である）であり、かつ Ｚは−Ｈを、又は−Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキルを直鎖又は分枝鎖で、−Ｃ₂〜Ｃ₁₂−ア
ルケニルを１つ以上の不飽和、直鎖又は分枝鎖で、３〜１４個の環員を有する不
飽和又は１つ以上の不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環を、５〜１５個の
環員及び有利にはＮ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有する飽和又は１
つ以上の不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環を表し、 Ｂは炭素又はイオウであってよいか、又は−（Ｓ＝Ｏ）−を表してよく、 Ｄは酸素、イオウ、ＣＨ₂又はＮ−Ｚであってよいが、その際、Ｂが炭素を表す
場合、ＤはＳ又はＣＨ₂のみでしかなく、 Ｅは結合であるか、又は−（ＣＨ₂）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｎ−Ｚ）−で
あるが、その際、ｍ及びＺは前記の意味を有する］の置換されたヒドロキシイン
ドールに関する。

【００１６】 更に、本発明は式１の化合物の生理学的に認容性の塩に関する。

【００１７】 生理学的に認容性の塩を通常の方法で、無機又は有機酸での塩の中和により、
もしくは無機又は有機塩基での酸の中和により得る。無機酸としては例えば、塩
酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸が、有機酸としては例えばカルボン酸、スルホ
酸又はスルホン酸、例えば酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、
マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香
酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸
、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、
エンボン酸（Embonsaeure）、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、アミノ
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸又はナフタリン−２−スルホン酸が該当する。無機塩基としては例えば水
酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、アンモニアが、並びに有機塩基とし
てはアミン、有利には３級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリ
ン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジン又はピリミジンが該当する。

【００１８】 更に、３級アミノ基を有する誘導体を自体公知の方法で４級化剤を用いて相応
する４級アンモニウム塩に変えることにより、式１の化合物の生理学的に認容性
の塩を得ることができる。４級化剤として例えば、アルキルハロゲン化物、例え
ばヨウ化メチル、臭化エチル及び塩化ｎ−プロピル、更にアリールアルキルハロ
ゲン化物、例えば塩化ベンジル又は２−フェニルエチルブロミドがこれに該当す
る。

【００１９】 更に本発明は、不斉炭素原子を含有する式１の化合物のうち、Ｄ形、Ｌ形及び
Ｄ，Ｌ−混合物、並びに複数の不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形に関
する。不斉炭素原子を含有し、かつ通常、ラセミ体として生じる式１の化合物の
いずれも、自体公知の方法で、例えば光学活性な酸を用いて、光学活性異性体に
分離することができる。しかし始めから、光学活性な出発物質を使用することも
でき、その際、最終生成物として相応する光学活性化合物もしくは光学活性ジア
ステレオマー化合物が得られる。

【００２０】 本発明の化合物には、治療で使用することができる薬剤学的に重要な特性が見
出されている。本発明の化合物はＴＮＦαの遊離のインヒビタである。従って本
発明の目的は、式１の化合物及びその塩並びにこれらの化合物又はその塩を含有
する薬剤学的組成物を、ＴＮＦαのインヒビタが効果的である疾患の治療のため
に使用することである。

【００２１】 これらの疾患には例えば、関節炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎症状並びに
他の関節炎疾患、例えばリウマチ性脊椎炎及び変形性関節炎が該当する。他の使
用可能性は、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症、
呼吸困難症、喘息又は他の慢性肺疾患、骨吸収障害又は移植拒絶反応又は他の自
己免疫疾患、例えば紅斑性エリテマトーデス、多発性硬化症、腎炎及びブドウ膜
塩、インシュリン依存性糖尿病並びに慢性脱髄を患っている患者の治療である。
更に、本発明の化合物は感染、例えば細菌感染、寄生虫感染の治療のために、例
えばマラリア、感染性発熱、感染性筋肉痛、ＡＩＤＳ及びカヘキシーの治療のた
めにも使用することができる。

【００２２】 本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタである。従って、式
１の化合物及びその塩並びにこれらの化合物又はその塩を含有する薬剤学的組成
物を、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタが有効である疾患の治療のために使
用することが本発明の目的である。本発明の化合物は気管支拡張薬として、かつ
喘息予防のために使用することができる。

【００２３】 式１の化合物は更に、好酸球の蓄積並びにその活性のインヒビタである。従っ
て、本発明の化合物は、好酸球が１つの役割を有する疾患の際にも使用すること
ができる。この疾患には例えば、炎症性気道疾患、例えば気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性血管炎
、好酸球により仲介される炎症、例えば、好酸球性筋膜炎、好酸球性肺炎及びＰ
ＩＥ症（好酸球での肺湿潤）、じんま疹、潰瘍性大腸炎、クローン病及び増殖性
皮膚疾患、例えば乾癬又は角化症が該当する。

【００２４】 この本発明の目的は、式１の化合物及びその塩が、インビトロでのヒトの血液
中でのＴＮＦαのリポ多糖体（ＬＰＳ）誘発遊離も、インビボでのフェレット及
び飼育用豚でのＬＰＳ誘発の肺の好酸球湿潤も抑制することができることである
。この見出された薬剤学的に重要な特性の全部は、式１の化合物及びその塩並び
にこれらの化合物又はその塩を含有する薬剤学的処方物が慢性閉塞性肺疾患を治
療するために治療学的に使用することができることを実証している。

【００２５】 本発明の化合物は更に、神経保護特性を有し、かつ神経保護が有効である疾患
の治療のために使用することができる。このような疾患は例えば、老人性痴呆（
アルツハイマー病）、記憶喪失、パーキンソン病、鬱病、卒中発作及び間欠性跛
行である。

【００２６】 本発明の化合物の更なる使用可能性は前立腺疾患、例えば良性前立腺肥大症、
頻尿、夜間頻尿の予防及び治療並びに膀胱機能低下(Blasenschwaeche）及び尿結
石により生じる疝痛の治療である。最後に、本発明の化合物は鎮痛薬、例えばモ
ルヒネの反復使用の際の薬物依存性の上昇を抑制するためにも、並びにこれらの
鎮痛薬の反復使用の際の許容性の低下のためにも使用することができる。

【００２７】 薬剤を製造するために、慣用の助剤、担持剤及び添加物の他に、本発明の化合
物又はその塩の有効量を使用する。

【００２８】 作用物質の配量は投与方法、患者の年齢、体重、治療すべき疾患の種類及び重
度及び類似のファクターによって変動させることができる。

【００２９】 一日用量は一度に投与すべき単一用量として、又は２つ以上の一日用量に分け
て施与することができ、かつ通常、０．００１〜１００ｍｇである。

【００３０】 投与形としては経口、非経口、静脈内、経皮、局所、吸入及び鼻腔内組成物が
該当する。

【００３１】 慣用の製剤組成物形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、分散粉末、顆粒、水溶
液、水性又は油性懸濁液、シロップ、クリーム又は液滴を使用する。

【００３２】 固形薬剤形は不活性内容物及び担持剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニット、アルギン酸塩、
ゼラチン、ガーゴム、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸アルミニウム
、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、シリコーンオイル、高分子量の
脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天又は植物性又は動物性脂肪及び
オイル、固体の高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）；経口投与
のために好適な組成物は所望の場合には、付加的な矯味剤及び／又は甘味剤を含
有してよい。

【００３３】 液体薬剤形を殺菌してよいか、かつ／又は場合により助剤、例えば保存量、安
定剤、架橋剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、溶解助剤、浸透圧を調整するための、
又は緩衝のための塩、糖又は糖アルコール及び／又は粘度調節剤を含有してよい
。

【００３４】 このような添加剤は例えば酒石酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、エタノール、錯
体形成剤（例えばエチレンジアミン−テトラ酢酸及びその非毒性塩）である。粘
度を調節するためには高分子量のポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシド、
微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキ
ストラン又はゼラチンが該当する。固体担持剤は例えばデンプン、ラクトース、
マンニット、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量の脂肪酸（
例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体の高分子量ポリマー、例えばポリエチレ
ングリコールである。

【００３５】 非経口又は局所使用のための油性懸濁液は、植物性合成又は半合成オイル、例
えば脂肪酸鎖にそれぞれ８〜２２個のＣ原子を有する液体脂肪酸エステル、例え
ば１〜６個のＣ原子を有する一価から三価のアルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はそれらの異性体、グリ
コール又はグリセロールでエステル化されているパルミチン酸、ラウリン酸、ト
リデシル酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン
酸、ペンタデシル酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸又は
オレイン酸である。このような脂肪酸エステルは例えば市販のMiglyole、イソプ
ロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、
ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪族アルコールのカプリル／カプリン酸エステル
、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、エチルオレエート、ワック
ス状脂肪酸エステル、例えば人工のカモ類尾腺脂肪（Entenbuerzeldruesenfett)
、やし油酸−イソプロピルエステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸
デシルエステル、乳酸エチルエステル、ジブチルフタレート、アジピン酸ジイソ
プロピルエステル、ポリオール−脂肪酸エステル等である。様々な粘度のシリコ
ーンオイル又は脂肪族アルコール、例えばイソトリデシルアルコール、２−オク
チルドデカノール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、脂肪
酸、例えばオレイン酸も好適である。更に、植物油、例えばひまし油、アーモン
ド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油又は大豆油も使用することができ
る。

【００３６】 溶剤、ゲル形成剤及び溶解仲介剤として、水又は水と混合可能な溶剤が該当す
る。例えばアルコール、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール、ベンジ
ルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタレー
ト、アジペート、プロピレングリコール、グリセリン、ジ−又はトリプロピレン
グリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン
、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、シクロヘキサノン等が好適である。

【００３７】 フィルム形成剤として、水にも有機溶剤にも溶解するか、膨潤しうるセルロー
スエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、
エチルセルロース又は溶解デンプンを使用する。

【００３８】 ゲル及びフィルム形成剤との間の混合形も可能である。この場合、特に、イオ
ン性マクロ分子、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、ナトリウムアミロペクチンセミグリコレ
ート、アルギン酸又はプロピレングリコールアルギネートをナトリウム塩として
、アラビアゴム、キサンタンゴム、ガーゴム又はカラゲナンを使用する。

【００３９】 更なる成形助剤としては次のものを使用することができる：グリセリン、様々
な粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバ
ンチゾル酸（Novantisolsaeure）。界面活性剤、乳化剤又は架橋剤、例えばＮａ
−ラウリルスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、ジ−Ｎａ−
Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ポリオキシエチル化ひまし油又は
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート（例
えばツイーン）、セチルアルコール、レシチン、グリセリンモノステアレート、
ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル
、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はモノ／ジアルキルポリグリコール
エーテル−オルトホスホル酸−モノエタノールアミン塩の使用も、成形のために
必要であることがある。安定剤、例えばモンモリロナイト又はエマルジョンの安
定のための、又は活性物質の分解の抑制のためのコロイド状ケイ酸、例えば抗酸
化剤、例えばトコフェロール又はブチルヒドロキシアニソール又は保存剤、例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルも、所望の処方物の調製のために場合により
、必要であることもある。

【００４０】 非経口投与のための組成物は別々の用量単位形で、例えばアンプル又はバイア
ルで存在してよい。有利には、作用物質の溶液を、有利には水性溶液、ことには
等張性溶液、更には懸濁液を使用する。この注入形は、調製プレパラートの形で
あってよいか、又は使用の直前に初めて、例えば凍結乾燥物の作用化合物と場合
により更なる固体担持剤と、所望の溶剤又は懸濁剤とを混合することにより処方
することができる。

【００４１】 鼻腔内用組成物は水性溶液又は油性溶液として、もしくは水性懸濁液又は油性
懸濁液として存在してよい。これらは凍結乾燥物として存在してもよく、これは
、使用前に好適な溶剤又は懸濁剤と処方される。

【００４２】 プレパラートの製造、充填及び封止は通常の抗菌条件及びアスペティックな(a
spetischen）条件下に行う。

【００４３】 本発明は更に、本発明の化合物の製法に関する。

【００４４】 本発明では、式中のＲ²又はＲ³もしくはＲ²及びＲ³が−Ｏ−Ｒ⁷である式１の
化合物を、Ｒ⁷を分離することにより本発明の化合物に変えることにより、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの前記の意味を有する一般式１：

【００４５】

【化５】

【００４６】 の化合物を製造する。

【００４７】 この際、Ｒ⁷は脱離基として好適な置換基、例えばアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｎ−置
換されたアミノカルボニル基、シリル基、スルホニル基、並びに錯体形成剤、例
えばホウ酸の化合物、リン酸、並びに共有結合又は配位結合金属、例えば亜鉛、
アルミニウム又は銅である。

【００４８】 Ｒ⁷を脱離するための本発明の製法で特に有利な反応は、好適な塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムで
のけん化である。これらのけん化はＲ⁷がアシル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｎ−置換されたアミノカル
ボニル基、シリル基、スルホニル基並びに錯体形成剤、例えばホウ酸、リン酸の
化合物並びに配位結合金属、例えば亜鉛、アルミニウム又は銅である場合に使用
するのが有利である。

【００４９】 式中のＲ⁷がアルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、アリール
基、ヘテロアリール基である化合物からＲ⁷を脱離するための本発明の製法で特
に有利な反応は、例えば臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸並びに活性ルイ
ス酸、例えばＡｌＣｌ₃、ＢＦ₃、ＢＢｒ₃又はＬｉＣｌを用いて付加的な活性剤
、例えばエタン−１，２−ジチオール又はベンジルメルカプタンの不在下又は存
在下でのエーテル脱離、並びに水素を用いての加圧下での、又は常圧での、好適
な触媒、例えばパラジウム又はイリジウム触媒の存在下でのエーテル脱離である
。

【００５０】 本発明では、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの前記の意味を有
する一般式１の化合物を、自体公知の反応により部分構造：

【００５１】

【化６】

【００５２】 を変換することにより、式１の本発明の化合物を式１の別の本発明の化合物に変
えることにより、製造することもできる。式１の本発明の化合物での特に有利な
変換反応は例えば、Ａ＝−（Ｃ＝Ｏ）−の場合には、公知の還元剤、例えばホウ
水素化ナトリウムでの、もしくは場合により立体選択的に実施可能な水素化によ
るＡ＝−（ＣＨ−ＯＨ）−又はＡ＝−ＣＨ₂−への還元である。

【００５３】 更に有利な変換反応は、Ｄ及びＥが酸素を意味する化合物を、Ｄのみが酸素を
意味し、かつＥが−（Ｎ−Ｚ）−である（ここでＺは前記の意味を有する）の物
質に変えることである。

【００５４】 実施例 式中のＲ⁷がアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、アリール
−、ヘテロアリール基である前記の種類の出発物質から式１の本発明の化合物の
製造する方法の例 例１： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセトアミド（
１） Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−メトキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセトアミド１．
４ｇ（３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶かす。この溶液を還流ま
で加熱し、かつ撹拌下にジクロロメタン１５ｍｌ中のＢＢｒ₃１４ｍｍｏｌの溶
液を添加する。反応混合物を乾留で３時間、加熱する。冷却の後に、この溶液を
炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌと共に２０℃で３時間、激しく攪拌する。
すると、生成物が晶出する。単離し、６０℃で乾燥させ、かつエタノール８０ｍ
ｌから再結晶させる。

【００５５】 収量：１．１ｇ（理論量の８０％） 融点：２１３〜２１４℃ 例２：Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フル
オロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセト
アミド（１） 無水塩化アルミニウム５ｇ（３８ｍｍｏｌ）をエタン−１，２−ジチオール５
０ｍｌ中に予め装入する。０℃で、ジクロロメタン５０ｍｌ中のＮ−（３，５−
ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メ
トキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド４．７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を添加する。この混合物を０℃で４時間、攪拌する。撹拌下に０〜１０℃
で、１０％濃度塩酸５０ｍｌを滴加する。結晶性生成物を単離し、水で洗浄し、
かつ２０℃で乾燥させた。エタノール（１８０ｍｌ）からの再結晶により、純粋
な生成物が得られる。

【００５６】 収量：３．１ｇ（理論量の６７％） 溶融点：２１２〜２１４℃ Ｒ⁷がアシル−、アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、ア
ミノカルボニル−、Ｎ−置換アミノカルボニル−、シリル−、スルホニル基であ
る前記の種類の出発物質から式１の本発明の化合物を製造する方法の例； 例３： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド
−Ｎａ−塩（２） Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−アセトキシ−１−
（４−フルオロベンジル）−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド
５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を希水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ中、４０〜５０℃で１
時間、攪拌する。溶液を氷での冷却下に塩酸（１０％濃度）で中和し、乾燥する
まで濃縮する。残留物をアセトン８０ｍｌ中に溶かす。不溶性成分を分離する。
清澄な溶液に水３ｍｌ中のＮａＯＨ０．４ｇ溶液を添加し、かつ２０℃で２時間
、攪拌する。結晶生成物を単離し、アセトンで洗浄し、かつ６０℃で乾燥させる
。

【００５７】 収量：２．４４ｇ（理論量の５１％） 融点：２６５℃ 式１の本発明の化合物から他の式１の本発明の化合物を製造する方法の例： 例４： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−ヒドロキシ−アセトア
ミド（３） Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド
１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をメタノール７５ｍｌ中に懸濁させる。希水酸化ナトリ
ウム溶液３ｍｌ中のホウ水素化ナトリウム０．２ｇの溶液を添加した後に、反応
混合物を２０℃で６時間攪拌する。溶剤を留去した後に、残留物をエタノール４
０ｍｌから再結晶させる。

【００５８】 収量：０．５ｇ（理論量の５０％） 融点：２０５〜２０７℃。

【００５９】 前記の例の変法を用いて、数多くの式１の他の化合物を製造することができ、
それを、次の例に示す：

【００６０】

【化７】

【００６１】

【表１】

【００６２】 本発明の化合物はホスホジエステラーゼ４及びＴＮＦα遊離の強力なインヒビ
タである。その治療学的ポテンシャルはインビボで、例えばモルモットでの喘息
遅発相反応（好酸性）の抑制により、並びに活性感作Brown-Norway ラットでの
アレルゲン誘発血管透過性の影響により証明される。

【００６３】 ホスホジエステラーゼの抑制 ＰＤＥ４−活性を、ヒト多形核リンパ球（ＰＭＮＬ）からの酵素プレパラート
中で測定し、ＰＤＥ２、３及び５−活性はヒト血小板からのＰＤＥで、測定する
。ヒトの血液をクエン酸塩を用いて凝固阻止した。室温で２０分間、７００×ｇ
での遠心沈殿により、血小板リッチなプラズマを赤血球及び白血球の上澄みに分
離した。血小板を超音波により溶解させ、かつＰＤＥ３及びＰＤＥ５アッセイで
使用する。ＰＤＥ２活性の測定のために、サイトゾルの血小板フラクションをア
ニオン交換体カラムを介してＮａＣｌ勾配により精製し、かつＰＤＥ２ピークを
アッセイのために取得した。ＰＤＥ４測定のためのＰＭＮＬをFicoll-Paqueを用
いての次のデキストラン沈殿及び続く勾配遠心沈殿法により単離する。細胞を２
回洗浄した後に、まだ含有される赤血球を低張緩衝剤１０ｍｌ（ＮＨ₄Ｃｌ１５
５ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃１０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ｐＨ＝７．４）の添加に
より、４℃で６分以内に溶解させる。まだ完全なＰＭＮＬをＰＢＳで更に２回洗
浄し、かつ超音波で溶解させる。４８０００×ｇ、４℃での１時間の遠心沈殿法
の上澄みはＰＤＥ４のサイトゾルフラクションを含有し、かつこれをＰＤＥ測定
のために使用する。

【００６４】 ホスホジエステラーゼ活性をThompson et alにより記載された方法により、い
くつかの変更と共に測定した(Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cycl
ic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular for
ms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92）。反応混合物はT
ris-HCl（ｐＨ７．４）５０ｍＭ、ＭｇＣｌ₂ ５ｍＭ、様々な濃度のインヒビタ
、相応する酵素プレパラート並びに個々のイソ酵素の把握に必要な他の成分（下
記参照）を含有する。基質［³Ｈ］−ｃＡＭＰ又は［³Ｈ］−ｃＧＭＰ０．５μＭ
（約６０００ＣＰＭ／試験）を添加することにより、反応を開始させる。最終容
量は１００ｍｌである。試験物質をＤＭＳＯ中の主溶液として添加する。反応混
合物中のＤＭＳＯ濃度は１ｖ／ｖ％である。このＤＭＳＯ濃度では、ＰＤＥ活性
に影響は及ばない。基質添加による反応の開始の後に、試料を３７℃で３０分間
、インキュベーションする。試験管を１１０℃で２分間、加熱することにより、
反応を停止させる。試料を更に１０分間、氷中に置く。５’−ヌクレオチダーゼ
３０μｌ（１ｍｇ／ｍｌ、Crotalus adamanteusからの蛇毒懸濁液から）の添加
の後に、３７℃で１０分間、インキュベーションした。試料を氷上に置き、それ
ぞれDowex−水−エタノール（１＋１＋１）からなる混合物４００μｌを添加し
、よく混合し、かつ再び氷上で１５分間、インキュベーションする。反応溶液を
２０分間、３００×ｇで遠心沈殿させる。上澄みのアリコート２００μｌを直接
、シンチレーション容器に移した。シンチレータ３ｍｌの添加の後に、試料をベ
ータカウンターで測定する。

【００６５】 ＰＤＥ４、３及び２−活性を測定するために、基質として[³Ｈ]−ｃＡＭＰを
、ＰＤＥ５−活性の測定のために[³Ｈ]−ｃＧＭＰを使用する。それぞれ非特異
的酵素活性を、ＰＤＥ４ではRolipram１００μＭの存在下に、かつＰＤＥ３及び
５の測定ではＩＢＭＸ１００μＭの存在下に測定し、かつ試験値から引く。ＰＤ
Ｅ３−アッセイのインキュベーションバッチは、ＰＤＥ４によるありうる汚染を
阻止するために、Rolipram１０μｍを含有する。ＰＤＥ２をAmersham社のＳＰＡ
アッセイを用いて試験する。ＰＤＥ２の活性化剤の存在下に（ｃＧＭＰ５μＭ）
、アッセイを実施する。

【００６６】 本発明の化合物に関して、ホスホジエステラーゼ４の抑制に関してＩＣ₅₀値１
０^-9〜１０^-5Ｍが測定された。ＰＤＥ−タイプ２、３及び５に対する選択率はフ
ァクター１００〜１００００である。

【００６７】 鼻ポリープ細胞からのＴＮＦα遊離の抑制 実験装置は主に、Campbell, A.M.及びBousquet Jにより（Anti-allergic acti
vity of H₁-blockers. Int. Arch. Allergy Immunol., 1993, 101, 308-310）記
載された方法と同様である。出発材料は、外科的処置を受けた患者の鼻ポリープ
（ＯＰ材料）である。

【００６８】 組織をＲＰＭＩ１６４０で洗浄し、引き続きプロテアーゼ（２．０ｍｇ／ｍｌ
）、コラゲナーゼ（１．５ｍｇ／ｍｌ）、ヒアルロニダーゼ（０．７５ｍｇ／ｍ
ｌ）及びＤＮアーゼ（０．０５ｍｇ／ｍｌ）を用いて３７℃で２時間かけて溶解
する（酵素を有するＲＰＭＩ１６４０ ４ｍｌ当たり組織１ｇ）。得られた細胞
、上皮細胞、単核細胞、マクロファージ、リンパ球、繊維芽細胞及び顆粒球から
なる混合物を濾過し、かつ培養液中で遠心沈殿を繰り返すことにより洗浄し、ヒ
トＩｇＥの添加により受動感作させ、かつ細胞懸濁液を、ＲＰＭＩ１６４０中２
Ｍｉｏ細胞／ｍｌの濃度に調節する（抗生物質で補完、ウシ胎児血清１０％、グ
ルタミン２ｍＭ及びヘペス２５ｍＭ）。この懸濁液を６ウェル−細胞培養プレー
ト（１ｍｌ／ウェル）に分配する。細胞を試験物質と共に様々な最終濃度で３０
分、予備インキュベーションし、引き続きＴＮＦα遊離のために抗ＩｇＥ（７．
２μｇ／ｍｌ）の添加により刺激する。培養地での最大遊離は約１８時間後に生
じる。この間、細胞を３７℃及びＣＯ₂５％でインキュベーションする。栄養培
地（上澄み）を遠心沈殿により取得し（５分、４０００ｒｐｍ）、かつサイトカ
イン測定まで−７０℃で貯蔵する。上澄み中のＴＮＦαの測定を、サイトカイン
濃度を３０〜１０００ｐｇ／ｍｌの範囲で証明することができるいわゆるサンド
イッチＥＬＩＳＡ（ベース材料、Pharmingen）で行う。

【００６９】 抗ＩｇＥで刺激されていない細胞はほとんどＴＮＦαを産生せず、これに対し
て刺激された細胞は大量のＴＮＦαを分泌し、これは例えば例えばＰＤＥ４イン
ヒビタにより用量に応じて低減することができる。様々な濃度での試験物質の抑
制パーセンテージ（抗ＩｇＥで刺激された細胞のＴＮＦα遊離＝１００％）から
、ＩＣ₅₀を算出する（抑制５０％での濃度）。

【００７０】 本発明の化合物では、ＩＣ₅₀値１０^-7〜１０^-5Ｍが測定された。

【００７１】 活性感作モルモットでの吸入オボアルブミン攻撃２４時間後の遅発相好酸球増
加の抑制 物質による肺の好酸球湿潤の抑制を、オボアルブミン（ＯＶＡ）に対して活性
に感作されたオスのDunkin-Hartleyモルモット（２００〜２５０ｇ）でのインビ
ボテストで試験する。感作は、連続して２日間で１匹の動物当たり生理学的食塩
水０．５ｍｌ中のＯＶＡ２０μｇとアジュバントとしての水酸化アルミニウム２
０ｍｇとの懸濁液の腹腔内注射２回により行う。第２回の注射の１４日後に、動
物をマレイン酸メピラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で処置して、アナフィラ
キシー性死亡に対して保護する。３０分後、動物をプラスチック製の箱の中で３
０分間、圧縮空気（１９．６ｋＰａ）で運転される噴霧器で生じさせたＯＶＡエ
アロゾルにさらす（０．５ｍｇ／ｍｌ）（アレルゲン攻撃）。対照を、生理学的
食塩水溶液と共に噴霧する。攻撃の２４時間後に動物を過量のエチルウレタン（
１．５ｇ／体重ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、かつ気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を生理
学的食塩溶液５ｍｌを用いて２回、実施する。ＢＡＬ液を集め、３００ｒｐｍで
１０分、遠心沈殿処理し、引き続き細胞ペレットを生理学的食塩溶液１ｍｌ中に
再懸濁させる。ＢＡＬ中の好酸球を自動細胞鑑別装置(Zelldifferenzierungsger
aet; Bayer Diagnostics Technicon H1）を用いて数える。この試験では、２つ
の対照群（生理学的食塩溶液を噴霧、かつＯＶＡ溶液を噴霧）も同じく実施する
。

【００７２】 物質で処置された試験群の好酸球増加の抑制パーセンテージを次の式で算出す
る： 抑制％ ＝ １００−１００・（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ） Ａ＝ＯＶＡ攻撃及び付形剤を用いる対照群での好酸球、 Ｂ＝ＯＶＡ攻撃を用いる物質処理された群での好酸球、 Ｃ＝０．９％濃度ＮａＣｌ攻撃及び付形剤を用いる対称群での好酸球。

【００７３】 試験物質は腹腔内に、又は経口でアレルゲン攻撃の２時間前に、ポリエチレン
グリコール３００ １０％及び０．５％濃度のヒドロキシエチルセルロース中の
懸濁液として投与する。対称群を試験物質の投与形と同様に付形剤で処理する。

【００７４】 本発明の化合物は遅発相−好酸球増加を、１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与の後に
３０〜８０％程度、かつ３０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後に４０〜７０％抑制する
。

【００７５】 本発明の化合物は従って、好酸球の作用と関連する疾患を治療するための薬剤
を製造するために特に好適である。

【００７６】 活性感作Brown-Norway ラットでのアレルゲン誘発血管透過性の影響 体重２８０〜３００ｇのオスのBrown-Norwayラットを連続して２日間、１ｍｌ
／１動物でオボアルブミン１ｍｇと水酸化アルミニウム１００ｇとの懸濁液を腹
腔内注射することにより活性感作する。感作の３週間後に、ラットをチオペンタ
ールナトリウムで麻酔をかけ、かつ背位で固定する。鼻腔を潅流するために、気
管にポリエチレンカテーテルを後鼻腔の内部開口部まで逆行挿入して、鼻腔を介
して溶液を排出させることができるようにする。短い気管カテーテルを気管に順
行挿入して、呼吸を可能にする。潅流のために、リン酸塩緩衝食塩溶液（ＰＢＳ
）を連続的に、ローラーポンプを用いて鼻腔を介してポンプ導入して（０．５ｍ
ｌ／分）、かつフラクションコレクターにより捕集した。エバンスブルーを血漿
マーカーとして使用し、かつ静脈内で（それぞれ１ｍｌ／１動物、ＰＢＳ中１％
濃度溶液）、頸静脈内に置かれたカテーテルを介して注入した。

【００７７】 物質投与は局所的に行った。この投与では、試験物質を潅流媒体（ＰＢＳ）に
添加した。鼻粘膜を３０分間、ＰＤＥ４−インヒビタ含有溶液で潅流した。引き
続き、エバンスブルーを、オボアルブミン含有溶液（攻撃）での潅流の直前に注
入した。オボアルブミン攻撃の開始後（ＰＢＳ中に溶かしたオボアルブミン１０
ｍｇ／ｍｌ）、１５分のフラクション全てをフラクションコレクタに、６０分か
けて捕集した。潅流物中のエバンスブルー濃度を光度計デジスキャン（Photomet
er Digiscan）を用いて６２０ｎｍの波長で測定した。その場合、空試験値を自
動的に引いた。６０分間に亘る作用経過をＡＵＣプログラムで算出した。プレパ
ラート群の物質作用を付形剤対照に対して％で算出した。

【００７８】 本発明の化合物に関して１０^-8〜１０^-5Ｍの範囲のＩＣ₅₀−値が測定された。

【００７９】 慢性閉塞性肺疾患の治療のための、式１の本発明の化合物の使用性を、ヒトの
血液中でのＬＰＳ誘発されるＴＮＦα遊離の抑制により、並びにフェレット及び
モルモットでのＬＰＳ誘発される肺好中球浸潤の抑制により証明する。

【００８０】 サイトカイン遊離のための単離白血球の刺激は、様々な方法で行うことができ
る。ＴＮＦα−遊離の実験のために好適な刺激はリポ多糖体（ＬＰＳ）である。
ＬＰＳは細菌細胞壁の成分であり、かつ細菌を殺すことにより（抗生物質又は免
疫系）遊離される。ＬＰＳは特に、食菌する白血球（組織マクロファージ、顆粒
球、単球）の活性を刺激し、かつ該当する組織の血管からの白血球の拡散をもた
らす。このメカニズムのための重要なサイトカインはＴＮＦαであり、これは、
該当する細胞から（主な源は単球及びマクロファージ）大量に遊離され、かつ別
のメディエイタと共に炎症を発し、かつ維持する。

【００８１】 １：５希釈人血中でのＬＰＳ−誘発ＴＮＦα−遊離 ＴＮＦα−遊離の影響のための実験に関して、様々な提供者から血液を採取し
（クエン酸による抗凝固）、かつ細胞培養培地ＲＰＭＩ１６４０で１：５に希釈
した。試験物質をＬＰＳ攻撃前に試料に、様々な濃度で添加した。白血球の刺激
を３０分後に、Salmonella abortus equiのリポ多糖体（ＬＰＳ）で、最終濃度
１０μｇ／ｍｌで行った。孵卵用キャビネット中、３７℃、ＣＯ₂５％での２４
時間に亘る試験バッチのインキュベーションの後に、希釈血液を遠心沈殿させ、
かつ細胞を含まない上澄みで、ＴＮＦα−濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。

【００８２】 本発明の化合物に関して、１０^-7〜１０^-5Ｍの範囲のＩＣ₅₀−値が測定された
。実施例１の化合物では例えば０．８μモル／ｌのＩＣ₅₀値が測定された。これ
に比較して、対照標準ＳＢ２０７４９９では７．０μモル／ｌのＩＣ₅₀−値が測
定された。

【００８３】 フェレットでの、リポ多糖体（ＬＰＳ）誘発好酸球増加の抑制 物質による肺の好酸球浸潤の抑制をオスのフェレット（０．６〜２ｋｇ）での
インビボテストで試験する。実験動物にペントバルビタールナトリウム（４０ｍ
ｇ／体重ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、それぞれ、５ｌ空間用量の密閉噴霧ボッ
クスに入れ、かつ１０分間、０．０１％濃度のＬＰＳ（リポ多糖体）溶液（付加
的にＰＢＳ中のヒドロキシルアミン０．１％）からなる超音波噴霧エアロゾルに
さらす。エアロゾルを圧縮空気（０．２Ｍｐａ）を用いて操作される噴霧器で生
じさせる。対照を生理学的食塩溶液からなるエアロゾルで処理する。全行程の間
、動物を観察し、かつ新鮮な空気の供給の後に、噴霧ボックスから出す。噴霧さ
れたＬＰＳは吸入すると直ちに、実験動物の肺内での好中性顆粒球の大量遊離を
特徴とする気道の炎症を引き起こす。好中球増加が、ＬＰＳ暴露の４〜６時間後
にその最大に達する。遊離された好中性顆粒球の数を測定するために、動物にＬ
ＰＳ誘発の６時間後に、過量のエチルウレタンを用いて（１．５ｇ／体重ｋｇ、
腹腔内）麻酔をかけ、かつ気管支肺胞洗浄（肺の洗浄、ＢＡＬ）を生理学的食塩
溶液１０ｍｌで２回、実施する。貯留された元のＢＡＬ液体（１００μｌ）中の
細胞数を自動細胞数計測装置 Technicon H1E (Bayer Diagnostic社）で測定し、
かつ１μｌ当たりの様々な白血球を分類する。いずれのテストでも、対照群２つ
を一緒に処理する（生理学的食塩溶液を噴霧、又はＬＰＳ溶液を噴霧）。抗炎症
作用性物質、特にＴＮＦα−遊離又は好中性顆粒球の機能に影響を及ぼすものは
、白血球の遊離を抑制する。遊離の抑制を、未処理の実験動物（ＬＰＳ誘発あり
、及びなし）で遊離された好中球の数と比較することにより調べる。

【００８４】 本発明の化合物に関して１〜２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の範囲のＩＤ₅₀−値が
測定された。実施例１の化合物を例えば１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔
内で、ＬＰＳ誘発の２時間前に、それぞれの用量で３匹までの実験動物に投与し
た。ＢＡＬ中の好中球増加は用量に応じて抑制された（１８％、６４％及び７８
％）。ＩＤ₅₀は２．４ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。

【００８５】 選択的ＰＤＥ４インヒビタＲＰＲ−７３４０１（参照物質）の投与により、用
量１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で、４９％の好中球増加の抑制が生じた。

【００８６】 肺内投与のために麻酔下に（４０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）、ペントバルビタール
−ナトリウム、３％濃度、１．３ｍｌ／ｋｇ）、動物の気管を開き、７ｃｍ長さ
のＰＶＣカテーテルを挿入し、かつ試験物質をＬＰＳ誘発の２時間前に、粉末の
形で（２０ｍｇ／ｋｇでラクトースと混合）、注射器を用いて肺内に投与する。

【００８７】 用量１、３及び１０ｍｇ／ｋｇでの実施例１の化合物の肺内投与は、ＬＰＳ誘
発好中球増加を用量に応じて抑制する（４３％、６５％及び１００％）。ＩＤ₅₀ は１．６５ｍｇ／ｋｇ（肺内）である。

【００８８】 モルモットでのＬＰＳ−誘発好中球増加 肺−好中球増加はモルモットの場合にも、フェレットの場合と同様に生じた。
動物に麻酔をかけ（ペントバルビタール１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）、かつ挿管す
る。気管支鏡を用いて部分的気管支肺胞洗浄を実施して、生理学的条件下での好
中性顆粒球の割合を測定する。引き続き、試験物質を投与し、かつ気管内チュー
ブを介して動物に、０．０３％濃度のＬＰＳ（リポ多糖体）−溶液（付加的に、
ＰＢＳ中ヒドロキシルアミン０．１％）からなる超音波エアロゾルを２０分間、
吸入させる。吸入されたＬＰＳは気道の反応性炎症を生じさせ、かつ大量に好中
性顆粒球が遊離される。好中球増加はＬＰＳ誘発の４〜６時間後に最大に達する
。６時間後に、気管支肺胞洗浄を繰り返し、かつ好中球数の増加をコンピュータ
ーで測定する。

【００８９】 豚が、この実験のために特に好適である。それというのも、ヒトと解剖学的及
び生理学的類似性が高いためである。本発明の化合物では１０ｍｇ／１匹の肺内
投与で、２０〜６５％のＬＰＳ誘発好中球増加の抑制が測定された。用量１０ｍ
ｇ／動物（約０．７５ｍｇ／ｋｇ）での実施例１の化合物の肺内投与は、ＬＰＳ
誘発肺好中球増加を５１％で抑制した。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１０月１８日（２００１．１０．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^５は、 １つ以上の−ＮＯ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、−トリフルオロメチル、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和
の単環式、二環式又は三環式炭素環で置換されていてよい、直鎖又は分枝鎖のＣ _１ 〜Ｃ_１２−アルキル １つ以上の−ＮＯ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、−トリフルオロメチルで置換されていてよい、３〜１４個の環員を有する飽
和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環、 １つ以上の−ＮＯ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、−トリフルオロメチルで置換されていてよい、５〜１５個の環員及びＮ、Ｏ
及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有する飽和、又は１つ以上の不飽和単環式
、二環式又は三環式複素環； Ｒ^２、Ｒ^３は水素又は−ＯＨであってよいが、その際これらの置換基の少なくと
も１個は−ＯＨであり； Ｒ^４は−Ｈ、−ＯＨであり； Ａは結合か、又は−（ＣＨＯＨ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−であり、
かつ Ｂは炭素であり、 Ｄは酸素又はイオウであり、 Ｅは−（Ｎ−Ｈ）−である］のヒドロキシインドール。

【化２】 の変換により、他の式１の本発明の化合物に変える、請求項１から４までのいず
れか１項に記載の式１の化合物の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＹＵ， ＺＡ (72)発明者 ヒルデガルト ポッペ ドイツ連邦共和国 ドレスデン キーラー シュトラーセ ６ (72)発明者 デーゲンハルト マルクス ドイツ連邦共和国 ピルナ ジードルング ３ (72)発明者 シュテファン スツェレニー ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘンデ ルシュトラーセ 32 (72)発明者 トーマス クローンバッハ ドイツ連邦共和国 ラーデボイル エルプ シュトラーセ ３ベー (72)発明者 エマニュエル ポリメロポウロス ドイツ連邦共和国 フランクフルト ベー トーヴェンシュトラーセ 60 (72)発明者 ザビーネ ヘーア ドイツ連邦共和国 ドレスデン ロビーニ エンシュトラーセ ６ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC12 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 GA07 GA08 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA59 ZB08 ZC20 ZC54 4C204 BB01 CB03 DB18 EB02 FB01 GB26

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１： 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵は、 直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル（場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄ −アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ ₆ 〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
   ｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（Ｃ
   Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ⁶
   、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄ −アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、３〜１４個の環員を
   有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環、５〜１５個
   の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有利にはＮ、Ｏ及びＳである）を有する飽和
   又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環で１回以上置換されてい
   てよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール基及び包含される炭素環及び複素環置換
   基それ自体、場合により１回以上、Ｒ⁴で置換されていてよい）、 １つ以上に不飽和で直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₁₂−アルケニル（場合により、−
   ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   ル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−Ｃ
   Ｎ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ_{1 4} −アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄
   −アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   ル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）
   Ｒ⁶、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は
   三環式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有利にはＮ、Ｏ及
   びＳである）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式複素
   環で１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール基及び包含さ
   れる炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以上、Ｒ⁴で置換されて
   いてよい）、 ３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式
   炭素環（場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、
   −Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄
   −アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨ
   ＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
   ルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
   キル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−Ｏ
   ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−
   ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和
   の単環式、二環式又は三環式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原
   子（有利にはＮ、Ｏ及びＳである）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、
   二環式又は三環式複素環で１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−
   アリール基及び包含される炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以
   上、Ｒ⁴で置換されていてよい）、 ５〜１５個の環員及び有利にはＮ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有す
   る飽和、又は１つ以上の不飽和単環式、二環式又は三環式複素環（場合により、
   −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   ル）₂、−ＮＨＣ₆〜₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁
   〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−ＮＯ₂、−ＣＮ
   、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄
   −アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−
   アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
   、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶ 、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環
   式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有利にはＮ、Ｏ及びＳ
   である）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環で
   １回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール基及び包含される
   炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以上、Ｒ⁴で置換されていて
   よい）、 複素環系が、有利にはＮ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を含有する、３
   〜１０個の環員を有する飽和又は１つ以上の不飽和の炭素環又は複素環系スピロ
   環（場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜₆−アルキル、−Ｎ（
   Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜₁₄−アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリー
   ル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶
   、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
   、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、
   −Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ⁶、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＯＳＯ₂Ｃ ₁ 〜Ｃ₆−アルキル、−ＯＳＯ₂Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−ＣＯＯ
   Ｈ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、３〜１４個の環員を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環
   式、二環式又は三環式炭素環、５〜１５個の環員及び１〜６個のヘテロ原子（有
   利にはＮ、Ｏ及びＳである）を有する飽和又は１つ以上不飽和の単環式、二環式
   又は三環式複素環で１回以上置換されていてよく、その際、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリー
   ル基及び包含される炭素環及び複素環置換基それ自体、場合により１回以上、Ｒ ⁴ で置換されていてよい）であり、この際Ｒ¹及びＲ⁵は同じか又は異なってよく
   ； Ｒ²、Ｒ³は水素又は−ＯＨであってよいが、その際これらの置換基の少なくとも
   １個は−ＯＨであるべきであり； Ｒ⁴は−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁
   〜Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール）₂
   、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）、−ＮＨＣＯＲ⁶、−Ｎ
   Ｏ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ⁶、−（ＣＳ）Ｒ⁶、−Ｆ、−Ｃｌ、−
   Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−Ｏ（
   ＣＯ）Ｒ⁶、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−ＳＯＲ ⁶ 、−ＳＯ₂Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル） ₂ 、−ＮＨＣ₆〜Ｃ₁₄アリール、−Ｎ（Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール）、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｏ−Ｃ₆〜
   Ｃ₁₄−アリール、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｓ−Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アリール、−
   Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキルを直鎖又は分枝鎖で、Ｃ₂〜Ｃ₁₂−アルケニルを１つ以上不
   飽和の、直鎖の、又は分枝鎖で、３〜１４個の環員を有する飽和の、又は１つ以
   上不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環を、５〜１５個の環員及び有利には
   Ｎ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有する飽和又は１つ以上不飽和の単
   環式、二環式又は三環式複素環を表し、 Ａは結合か、又は−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−（ＣＨ₂） _p −、−（ＣＨＯＺ）_m−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｚ）
   −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＺ−（ここでｍ、ｐは０〜３であり、かつｎは０〜２
   である）であり、かつ Ｚは−Ｈを、又は−Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキルを直鎖又は分枝鎖で、−Ｃ₂〜Ｃ₁₂−ア
   ルケニルを１つ以上の不飽和、直鎖又は分枝鎖で、３〜１４個の環員を有する不
   飽和又は１つ以上の不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環を、５〜１５個の
   環員及び有利にはＮ、Ｏ及びＳである１〜６個のヘテロ原子を有する飽和又は１
   つ以上の不飽和の単環式、二環式又は三環式複素環を表し、 Ｂは炭素又はイオウであってよいか、又は−（Ｓ＝Ｏ）−を表してよく、 Ｄは酸素、イオウ、ＣＨ₂又はＮ−Ｚであってよいが、その際、Ｂが炭素を表す
   場合、ＤはＳ又はＣＨ₂にしかならず、 Ｅは結合であるか、又は−（ＣＨ₂）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｎ−Ｚ）−で
   あるが、その際、ｍ及びＺは前記の意味を有する］のヒドロキシインドール。
2. 【請求項２】 無機又は有機酸での塩基の中和による、もしくは無機又は有
   機塩基での酸の中和による、もしくは４級化アンモニウム塩への３級アミンの４
   級化による、請求項１に記載の式１の化合物の生理学的に認容性の塩。
3. 【請求項３】 Ｄ−形、Ｌ−形及びＤ，Ｌ混合物で不斉炭素原子を有する、
   並びに複数不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形を有する、請求項１又は
   ２に記載の式１の化合物。
4. 【請求項４】 特に次の化合物の１つ： Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベン
   ジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド；
   Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベン
   ジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド−
   Ｎａ−塩； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベン
   ジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミ
   ド； Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
   −ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（２，６−ジフルオ
   ロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトア
   ミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（３−ニトロベンジ
   ル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド−Ｎ
   ａ−塩； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（１−プロピル−５−ヒド
   ロキシ−インドリ−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（１−イソプロピル−５−
   ヒドロキシ−インドリ−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（１−シクロペンチルメチ
   ル−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド； Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５
   −ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド； Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［１−（
   ４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ
   −アセトアミド； Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−［１−
   （４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキ
   ソ−アセトアミド； Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベン
   ジル）−６−ヒドロキシ−インドリ−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド；
   Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１−（４−メ
   トキシベンジル）−インドール−３−カルボン酸アミド である、請求項１から３までのいずれかに１項に記載の式１の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１から４までのいずれかに記載の式１の化合物の製法
   において、式中のＲ²又はＲ³もしくはＲ²及びＲ³が−Ｏ−Ｒ⁷を表す式１の化合
   物を、Ｒ⁷を離脱させることにより本発明の化合物に変え、その際、式中のＲ⁷が
   脱離基として好適な置換基であることを特徴とする、請求項１から４までのいず
   れか１項に記載の式１の化合物の製法。
6. 【請求項６】 特に有利には式中のＲ⁷が、アルキル基、シクロアルキル基
   、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アルコキシ
   カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｎ−置換さ
   れたアミノカルボニル基、シリル基、スルホニル基並びに錯体形成剤、例えばホ
   ウ酸の化合物、リン酸の化合物並びに共有結合又は配位結合金属、例えば亜鉛、
   アルミニウム又は銅を表す式１の化合物からの、請求項５に記載の式１の化合物
   の製法。
7. 【請求項７】 式１の化合物を部分構造： 【化２】 の変換により、他の式１の本発明の化合物に変える、請求項１から４までのいず
   れか１項に記載の式１の化合物の製法。
8. 【請求項８】 ＴＮＦαの抑制が治療において有効である疾患を治療するた
   めの薬剤製造のための治療用作用物質としての、請求項１から４までのいずれか
   １項に記載の式１の化合物の使用。
9. 【請求項９】 ホスホジエステラーゼ４の抑制が治療において有効である疾
   患を治療するための薬剤製造のための治療用作用物質としての、請求項１から４
   までのいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 好酸球の作用と関連している疾患を治療するための薬剤製
    造のための治療用作用物質としての、請求項１から４までのいずれか１項に記載
    の式１の化合物の特に有利な使用。
11. 【請求項１１】 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための薬剤製造
    のための治療用作用物質としての、請求項１から４までのいずれか１項に記載の
    式１の化合物の特に有利な使用。
12. 【請求項１２】 慣用の生理学的に認容性の担持剤及び／又は希釈剤もしく
    は助剤の他に、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物１種以上を含
    有することを特徴とする、薬剤。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の薬剤の製法において、請求項１から４
    までのいずれか１項に記載の化合物１種以上を慣用の薬剤学的担持剤及び／又は
    希釈剤もしくは他の助剤を用いて、薬剤学的組成物に加工するか、もしくは治療
    で使用可能な形にすることを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤の製法。
14. 【請求項１４】 単独で、又は相互に組み合わせての、又は担持剤及び／又
    は希釈剤もしくは他の助剤と組み合わせての、請求項１から４までのいずれか１
    項に記載の一般式１の化合物及び／又は請求項１２又は１３に記載の薬剤学的組
    成物の使用。