PL198983B1 - Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania - Google Patents

Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania

Info

Publication number
PL198983B1
PL198983B1 PL343569A PL34356999A PL198983B1 PL 198983 B1 PL198983 B1 PL 198983B1 PL 343569 A PL343569 A PL 343569A PL 34356999 A PL34356999 A PL 34356999A PL 198983 B1 PL198983 B1 PL 198983B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
alkyl
formula
aryl
hydroxyindol
Prior art date
Application number
PL343569A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343569A1 (en
Inventor
Norbert Höfgen
Ute Egerland
Hildegard Poppe
Degenhard Marx
Stefan Szelenyi
Thomas Kronbach
Emmanuel Polymeropoulos
Sabine Heer
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19818964A external-priority patent/DE19818964A1/de
Priority claimed from DE1999117504 external-priority patent/DE19917504A1/de
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of PL343569A1 publication Critical patent/PL343569A1/xx
Publication of PL198983B1 publication Critical patent/PL198983B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

1. Hydroksyindole o wzorze 1 w których R 1 oznacza C 1-12 -alkil, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, ewentualnie podstawiony grup a fenylow a, pirydylow a lub cyklopropylow a, gdzie grupa fenylowa mo ze by c dodatkowo mono- lub wie- lopodstawiona -F, -NO 2 , -O-CH 3 , -Cl, -OH, -COOH, -CH 3 ; R 2 oznacza -H, -OH, -ONa; R 3 oznacza -H,-OH; R 4 oznacza -H R 5 oznacza grup e fenylow a lub pirydylow a, ewentualnie mono- lub wielopodstawion a -Cl, grup a trifluorometylow a lub trifluorometoksy; A oznacza wi azanie lub -(C=O)- B oznacza atom w egla; D oznacza atom tlenu; E oznacza -(NH)- PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

1. Hydroksyindole o wzorze 1
w których
R1 oznacza C1-12-alkil, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, ewentualnie podstawiony grupą fenylową, pirydylową lub cyklopropylową, gdzie grupa fenylowa może być dodatkowo mono- lub wielopodstawiona -F, -NO2, -O-CH3, -Cl, -OH, -COOH, -CH3;
R2 oznacza -H, -OH, -ONa;
R3 oznacza -H,-OH;
R4 oznacza -H
R5 oznacza grupę fenylową lub pirydylową, ewentualnie mono- lub wielopodstawioną -Cl, grupą trifluorometylową lub trifluorometoksy;
A oznacza wią zanie lub -(C=O)B oznacza atom wę gla;
D oznacza atom tlenu;
E oznacza -(NH)2
PL 198 983 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionych hydroksyindoli o wzorze ogólnym 1
sposobów ich wytwarzania, preparatów farmaceutycznych zawierających takie związki, oraz farmaceutycznego zastosowania tych związków, będących inhibitorami fosfodiesterazy 4, jako substancji czynnych w leczeniu zaburzeń, na które można wpływać przez hamowanie aktywności fosfodiesterazy 4 w komórkach immunokompetentnych (np. w makrofagach i limfocytach) przez związki według wynalazku.
Uaktywnianie receptorów błony komórkowej przez transmitery prowadzi do uaktywnienia układu „drugiego przekaźnika. Cyklaza adenylanowa syntetyzuje aktywny cykliczny AMP (cAMP) lub cykliczny GMP (cGMP) z AMP i GMP. Prowadzi to np. do zwiotczenia w komórkach mięśni gładkich lub do hamowania uwalniania lub syntezy mediatora w komórkach zapalnych. „Drugi przekaźnik cAMP i cGMP jest rozkł adany przez fosfodiesterazy (PDE). Dotychczas znanych jest 7 grup enzymów PDE (PDE1-7), które różnią się specyficznością substratu (cAMP, cGMP lub obydwie) oraz zależnością od innych substratów (np. kalmoduliny). Izoenzymy te spełniają różne funkcje w organizmie i w różnym stopniu dominują w poszczególnych typach komórek (Beave JA., Conti M. i Heaslip R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall IP., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors; potential clinical uses, Br. J. Clin. Pharmacol. 1993, 35: 1-7). W wyniku hamowania różnych typów izoenzymu PDE następuje nagromadzanie się cAMP lub cGMP w komórkach, co moż na wykorzystać terapeutycznie (Torphy TJ., Livi GP., Christensen SB., Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203-214).
W komórkach istotnych z punktu widzenia zapalenia alergicznego (limfocyty, komórki tuczne, granulocyty eozynochłonne, makrofagi), dominującym izoenzymem PDE jest typ 4 (Torphy, J.T. i Undem, B. J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46: 512-523). W związku z tym hamowanie PDE 4 przez odpowiednie inhibitory uważa się za ważny punkt wyjściowy w leczeniu wielu różnych zaburzeń o podłożu alergicznym (Schudt Ch., Dent G., Rabe K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
Ważną właściwość inhibitorów fosfodiesterazy 4 stanowi hamowanie uwalniania czynnika martwicy nowotworu a (TNFa) z komórek zapalnych. TNFa jest ważną prozapalną cytokiną, która wpływa na wiele różnych procesów biologicznych. TNFa jest uwalniany np. z uaktywnionych makrofagów, uaktywnionych limfocytów T, komórek tucznych, leukocytów zasadochłonnych, fibroblastów, komórek śródbłonkowych i astrocytów w mózgu. Wywołuje on działanie autoaktywujące na leukocyty obojętnochłonne, granulocyty eozynochłonne, fibroblasty i komórki śródbłonkowe, w wyniku czego uwalniane są różne mediatory rozkładające tkanki. W monocytach, makrofagach i limfocytach T, TNFa powoduje zwiększone wytwarzanie prozapalnych cytokin, takich jak GM-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów) lub interleukina-8. Z uwagi na działanie nasilające stan zapalny i kataboliczne TNFa odgrywa kluczową rolę w wielu różnych zaburzeniach, takich jak zapalenie dróg oddechowych, zapalenie stawów, wstrząs endotoksyczny, odrzucenie tkanek, AIDS i liczne inne zaburzenia immunologiczne. W związku z tym hamowanie fosfodiesterazy 4 jest również przydatne w leczeniu tych zaburzeń, które są związane z TNFa.
Przewlekła czopująca choroba płuc (COPD) jest bardzo rozpowszechniona w populacji i ma bardzo duże znaczenie ekonomiczne. Choroby COPD stanowią około 10-15% kosztów wszystkich chorób w krajach rozwiniętych, a około 25% wszystkich przypadków śmierci USA przypisuje się takim przypadkom (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities. Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998), przy czym wiek pacjentów w momencie śmierci wynosi zazwyczaj ponad 55 lat (Nolte D.: Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. Atemw.-Lungenkrkh. [Chronic bronchitis - a widespread disease of multifactorial origin]. 20 (5), 260PL 198 983 B1
267,1994). WHO ocenia, że COPD będzie trzecią spośród najczęstszych przyczyn śmierci w ciągu najbliższych 20 lat.
Zespół przewlekłych czopujących chorób płuc (COPD) łączy różne zespoły przewlekłego zapalenia oskrzeli z objawami kaszlu i odkrztuszania i postępującym oraz nieodwracalnym pogorszeniem funkcjonowania płuc (dotyczy to zwłaszcza wydychania). Przebieg choroby jest epizodyczny z częstymi powikłaniami związanymi z zakażeniami bakteryjnymi (Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions. Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, .113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998). Podczas choroby systematycznie pogarsza się działanie płuc, nasila się rozedma płuc, a oddychanie staje się coraz bardziej wyczerpujące. Choroba ta wyraźnie niekorzystnie wpływa na jakość życia pacjentów (duszności, niska zdolność do wysiłku fizycznego) oraz znacząco skraca przewidywany czas życia. Głównym czynnikiem ryzyka, poza czynnikami środowiskowymi, jest palenie (Kummer F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994; Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions. Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S241S, 1998) i w związku z tym choroba wyraźnie częściej dotyczy mężczyzn niż kobiet. Na skutek zmian w przyzwyczajeniach i wzrostu liczby palaczy obraz ten będzie jednak w przyszłości ulegać zmianie.
Obecnie celem terapii jest łagodzenie objawów, bez przyczynowego wpływania na postęp choroby. Zastosowanie długo działających agonistów beta2 (np. salmeterolu) ewentualnie w połączeniu z antagonistami muskarynergicznymi (np. z ipratropium) poprawia dział anie pł uc przez rozszerzanie oskrzeli i jest stosowane rutynowo (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drugs News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998).
Znaczącą rolę w epizodach COPD odgrywają zakażenia bakteryjne, które leczy się antybiotykami (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). Dotychczas leczenie tej choroby nie daje zadowalających wyników, zwłaszcza w odniesieniu do systematycznego spadku wydolności płuc. Nowe podejścia terapeutyczne, obejmujące wpływa nie na mediatory zapalne, proteazy lub cząsteczki adhezyjne, mogą być bardzo obiecujące (Barnes P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423,1998).
Niezależnie od komplikujących chorobę zakażeń bakteryjnych, w oskrzelach stwierdzono przewlekłe zakażenie, zdominowane przez obojętnochłonne granulocyty. Mediatory i enzymy uwolnione przez obojętnochłonne granulocyty są między innymi uważane za zmiany strukturalne obserwowane w drogach oddechowych (rozedmę płuc). W związku z tym hamowanie aktywności obojętnochłonnych granulocytów stanowi racjonalne podejście do zapobieżenia lub spowolnienia postępu COPD (zmiany parametrów działania płuc). Ważnym bodźcem w uaktywnianiu granulocytów jest prozapalna cytokina
TNFa (czynnik martwicy nowotworu).
Wiadomo, że TNFa pobudza wytwarzanie rodników tlenowych przez obojętnochłonne granulocyty (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. i Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). Inhibitory PDE4 mogą bardzo skutecznie hamować uwalnianie TNFa z wielu różnych komórek i tym samym tłumić aktywność obojętnochłonnych granulocytów. Niespecyficzny inhibitor PDE, pentoksyfilina, jest zdolny do hamowania zarówno powstawania rodników tlenowych, jak i zdolności obojętnochłonnych granulocytów do fagocytozy (Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. i Graninger W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug, Invest., 13 (2):99-104,1997).
Znane są już różne inhibitory PDE 4. Należą do nich przede wszystkim pochodne ksantyny, analogi rolipramu lub pochodne nitrakwazonu (ogólny przegląd w: Karlsson J-A, Aldos D, Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). Dotychczas nie było możliwe zastosowanie tych związków w warunkach klinicznych. Należy stwierdzić, że znane inhibitory PDE 4 wykazują różne skutki uboczne, takie jak nudności i wymioty, których nie można było dotychczas skutecznie zahamować. W związku z tym konieczne są nowe inhibitory PDE 4 o lepszym profilu terapeutycznym.
Choć indole odgrywają od wielu lat istotną rolę w opracowywaniu nowych substancji czynnych o różnych przeznaczeniach, to hydroksyindole były dotychczas całkowicie nieznane jako inhibitory PDE 4.
PL 198 983 B1
Wynalazek dotyczy hydroksyindoli o wzorze 1
w których
R1 oznacza C1-12-alkil, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, ewentualnie podstawiony grupą fenylową, pirydylową lub cyklopropylową, gdzie grupa fenylowa może być dodatkowo mono- lub wielopodstawiona -F, -NO2, -O-CH3, -Cl, -OH, -COOH, -CH3;
R2 oznacza -H, -OH, -ONa;
R3 oznacza -H,-OH;
R4 oznacza -H;
R5 oznacza grupę fenylową lub pirydylową, ewentualnie mono- lub wielopodstawioną-Cl, grupą trifluorometylową lub trifluorometoksy;
A oznacza wią zanie lub -(C=O)B oznacza atom wę gla;
D oznacza atom tlenu;
E oznacza -(NH)Ponadto, wynalazek dotyczy mieszanin D i L związków o wzorze 1, w przypadku szeregu asymetrycznych atomów węgla, w formach diastereoizomerycznych. Te związki o wzorze 1, które zawierają asymetryczne atomy węgla i z reguły otrzymywane są jako racematy, można rozdzielić na optycznie czynne izomery, znanymi sposobami np. z użyciem optycznie czynnego kwasu. Można jednak również zastosować od początku optycznie czynną substancję wyjściową, tak że jako produkt końcowy można otrzymać odpowiedni związek optycznie czynny lub diastereoizomeryczny.
Ponadto, wynalazek dotyczy korzystnych związków o wzorze 1, obejmujących jeden z następujących związków:
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid; oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Fizjologicznie tolerowane sole wytwarza się w zwykły sposób przez zobojętnienie zasad kwasami nieorganicznymi lub organicznymi lub przez zobojętnienie kwasów zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Do możliwych do stosowania kwasów nieorganicznych należy np. kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas bromowodorowy, a do kwasów organicznych należą np. kwasy, karboksylowe, sulfokwasy lub sulfonowe, takie jak kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas taninowy, kwas bursztynowy, kwas alginowy, kwas benzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas salicylowy, kwas 3-aminosalicylowy, kwas askorbinowy, kwas embonowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas szczawiowy, aminokwasy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas etano-1,2-disulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy lub kwas naftaleno-2-sulfonowy. Do możliwych zasad należy np. roztwór wodorotlenku sodu, roztwór wodorotlenku potasu, amoniak, a do możliwych do stosowania zasad organicznych należą aminy, korzystnie aminy trzeciorzędowe, takie jak trimetyloamina, trietyloamina, pirydyna,
N,N-dimetyloanilina, chinolina, izochinolina, α-pikolina, β-pikolina, γ-pikolina, chinaldyna lub pirymidyna.
Na dodatek fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze 1 otrzymać można przez przekształcenie pochodnych zawierających trzeciorzędowe grupy aminowe w odpowiednie czwartorzędowe sole amoniowe, w znany sposób, z użyciem środków tworzących pochodne czwartorzędowe. Do możliwych do stosowania środków tworzących pochodne czwartorzędowe należą np. halogenki alkilu, takie jak jodek metylu, bromek etylu i chlorek n-propylu, a także halogenki aryloalkilu, takie jak chlorek benzylu lub bromek 2-fenyloetylu.
Wynalazek dotyczy także związków o wzorze 1 obejmujących jeden z następujących związków:
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-hydroksyacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(2,6-difluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
PL 198 983 B1 sól sodowa N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(3-nitrobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamidu;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-(1-propylo-5-hydroksyindol-3-ilo)-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-(1-izopropylo-5-hydroksyindol-3-ilo)-2-oksoacetamid;
N-(3,5 -dichloropirydyn-4-ylo)-2-(1-cyklopentylometylo-5-hydroksyindol-3-ilo)-2-oksoacetamid;
N-(2,6-dichlorofenylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-6-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-5-hydroksy-1-(4-metoksybenzylo)indolo-3-karboksyamid.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze 1.
Powyższe związki można wytwarzać w taki sposób, że związki o wzorze 1, w których R2 lub R3 lub R2 i R3 oznaczają -O-R7, przekształca się w związki według wynalazku, przez usunięcie R7, gdzie R7 w tym przypadku oznacza podstawnik przydatny jako grupa ulegająca odszczepieniu.
W tym sposobie R7 moż e oznaczać alkil, cykloalkil, aryloalkil, aryl, heteroaryl, acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aminokarbonyl, N-podstawiony aminokarbonyl, silil lub sulfonyl, oraz środki kompleksujące, takie jak np. związki kwasu borowego, kwasu fosforowego oraz kowalencyjnie lub koordynacyjnie połączone metale, takie jak cynk, glin lub miedź.
Szczególnie korzystne reakcje usuwania R7 w sposobie wytwarzania według wynalazku stanowią hydrolizy z użyciem odpowiednich zasad, takich jak np. roztwór wodorotlenku sodu, roztwór wodorotlenku potasu lub węglan sodu albo węglan potasu.
Takie hydrolizy korzystnie prowadzi się, gdy R7 = acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aminokarbonyl, N-podstawiony aminokarbonyl, silil lub sulfonyl oraz środki kompleksujące, takie jak np. związki kwasu borowego, kwasu fosforowego oraz kowalencyjnie lub koordynacyjnie połączone metale, takie jak cynk, glin lub miedź.
Szczególnie korzystne reakcje w sposobie wytwarzania według wynalazku, w odniesieniu do usuwania R7 ze związków, w których R7 oznacza alkil, cykloalkil, aryloalkil, aryl lub heteroaryl, stanowią rozszczepienia eterów np. za pomocą kwasu bromowodorowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu jodowodorowego, oraz z użyciem aktywujących kwasów Lewisa, takich jak np. AlCl3, BF3, BBr3 lub LiCl, w każdym przypadku bez udziału lub w obecności odpowiednich aktywatorów, takich jak np. etano-1,2-ditiol lub merkaptan benzylowy, lub rozszczepienia eterów za pomocą wodoru, pod zwiększonym ciśnieniem lub pod normalnym ciśnieniem, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. katalizatory palladowe lub irydowe.
Innym sposobem wytwarzania związków o wzorze 1 jest przekształcenie związków o wzorze ogólnym 1, drogą redukcji podstruktury:
w której
A = -(C=O)w inne związki o wzorze 1 według wynalazku, w których
A = -(CH-OH)-CH2za pomocą znanych czynników redukujących, takich jak np. borowodorek sodu, lub na drodze uwodornienia, które ewentualnie można również przeprowadzić stereoselektywnie.
Kolejne korzystne reakcje przekształcenia obejmują przekształcenia związków, w których D i E oznaczają atomy tlenu, w substancje, w których tylko D oznacza atom tlenu, a E oznacza -(N-Z)-, gdzie Z ma podane znaczenie.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leków.
Związki według wynalazku można stosować jako związki farmaceutycznie czynne do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń, w których hamowanie TNFa przynosi korzyści terapeutyczne, zwłaszcza do leczenia zaburzeń artretycznych, posocznicy, wstrząsu toksycznego, gramoujemnej posocznicy, zespołu wstrząsu toksycznego, zespołu zaburzeń oddechowych, astmy lub innych przewlekłych chorób płuc, zaburzeń resorpcji lub reakcji odrzucania przeszczepu lub innych zaburzeń autoimmunizacyjnych, takich jak liszaj rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków
PL 198 983 B1 nerkowych i zapalenie błony naczyniowej oka, cukrzyca insulinozależna i przewlekła demielinacja oraz do leczenia zakażeń wirusowych i pasożytniczych.
Związki o wzorze 1 można także stosować jako związki farmaceutycznie czynne do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń, w których hamowanie fosfodiesterazy 4 przynosi korzyści terapeutyczne, zwłaszcza jako środki rozszerzające oskrzela oraz w zapobieganiu astmie.
Związki o wzorze 1 są ponadto inhibitorami nagromadzania się granulocytów eozynochłonnych, mają zatem one także zastosowanie jako szczególnie korzystne związki farmaceutycznie czynne do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń związanych z działaniem eozynofili. Do zaburzeń takich należą np. zaburzenia zapalne dróg oddechowych, takie jak astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, wyprysk, alergiczne zapalenie naczyń, stany zapalne pośredniczone przez granulocyty eozynochłonne, takie jak eozynochłonne zapalenie powięzi, eozynochłonne zapalenie płuc i zespół PIE (naciek płuc komórkami eozynochłonnymi), pokrzywka wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i rozrostowe zaburzenia skórne, takie jak łuszczyca lub rogowacenie.
Według wynalazku związki o wzorze 1 i ich sole mogą hamować zarówno wywoływane przez lipopolisacharydy (LPS)-uwalnianie TNFa w ludzkiej krwi in vitro, jak i wywoływane przez LPS naciek płuc komórkami obojętnochłonnymi u fretek i świń domowych in vivo. Wszystkie ustalone farmakologicznie ważne właściwości potwierdzają, że związki o wzorze 1 i ich sole, a także preparaty farmaceutyczne zawierające takie związki lub ich sole można stosować do wytwarzania leków do leczenia przewlekłych czopujących chorób płuc (COPD).
Związki według wynalazku wykazują ponadto właściwości neuroochronne i mogą być stosowane do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń, w przypadku których takie działanie neuroochronne przynosi korzyści. Do zaburzeń takich należy np. otępienie starcze (choroba Alzheimera), utrata pamięci, choroba Parkinsona, depresja, udar i chromanie przestankowe.
Do innych możliwych zastosowań związków według wynalazku należy wytwarzanie leków do profilaktyki i leczenia chorób gruczołu krokowego, takich jak np. łagodny przerost gruczołu krokowego, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, oraz leczenie atonii pęcherza i kolek powodowanych przez kamienie nerkowe.
Na koniec związki według wynalazku mogą być także stosowane do wytwarzania leków hamujących pojawianie się uzależnienia lękowego przy powtarzanym stosowaniu środków przeciwbólowych, takich jak np. morfina, oraz osłabiających pojawianie się tolerancji przy powtarzanym stosowaniu takich środków przeciwbólowych.
Przedmiotem wynalazku są także leki, zawierające jeden lub większą liczbę związków według wynalazku, w połączeniu z fizjologicznie tolerowanymi noś nikami i/lub rozcieńczalnikami lub środkami pomocniczymi.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania powyższego leku.
Do wytwarzania leków oprócz zwykłych środków pomocniczych, nośników i dodatków stosuje się skuteczną dawkę związków według wynalazku lub ich soli.
Dawka substancji czynnych może zmieniać się w zależności od drogi podawania, wieku i wagi pacjenta, charakteru i ostrości leczonego zaburzenia i podobnych czynników.
Dzienna dawka może być podawana jako indywidualna dawka, podawana raz dziennie lub po podzieleniu na dwie lub większą liczbę dawek, i wynosi z reguły 0,001-100 mg.
Lek ten może być wytwarzany w taki sposób, że jeden lub większą liczbę związków według wynalazku przetwarza się w celu otrzymania preparatów farmaceutycznych lub do prowadza się do odpowiedniej do podawania postaci terapeutycznej, z użyciem zwykłych farmaceutycznych nośników i/lub rozcieńczalników albo innych środków pomocniczych.
Do możliwych postaci dawkowanych leku należą preparaty doustne, pozajelitowe, dożylne, przezskórne, miejscowe, do wdychania i donosowe.
Do podawania stosować można zwykłe postaci preparatów farmaceutycznych, takie jak tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulaty, wodne roztwory, wodne lub olejowe zawiesiny, syrop, soki lub krople.
Stałe postaci farmaceutyczne mogą zawierać obojętne składniki i nośniki, takie jak np. węglan wapnia, fosforan wapnia, fosforan sodu, laktoza, skrobia, mannitol, alginiany, żelatyna, żywica guar, stearyniany magnezu lub glinu, metyloceluloza, talk, silnie zdyspergowane kwasy salicylowe, olej silikonowy, kwasy tłuszczowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym (takie jak kwas stearynowy), żelatyna, agar-agar lub tłuszcze i oleje roślinne lub zwierzęce, stałe polimery o wysokim ciężarze cząsteczkoPL 198 983 B1 wym (takie jak glikol polietylenowy); preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą, w razie potrzeby, zawierać dodatkowe środki aromatyzujące i/lub słodzące.
Ciekłe postaci farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/lub ewentualnie mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające, środki zwiększające penetrację, emulgatory, środki rozprowadzające, solubilizatory, sole, cukry lub alkohole cukrowe do regulacji ciśnienia osmotycznego lub do buforowania, i/lub regulatory lepkości.
Do dodatków tego typu należą np. bufory winianowe i cytrynianowe, etanol, środki kompleksujące (takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole). Do regulacji lepkości zastosować można polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takie jak np. ciekły politlenek etylenu, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, dekstrany lub żelatyna. Do stałych nośników należy np. skrobia, laktoza, mannitol, metyloceluloza, talk, silnie zdyspergowane kwasy salicylowe, olej silikonowy, kwasy tłuszczowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym (takie jak kwas stearynowy), żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne, stałe polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takie jak glikol polietylenowy. Zawiesiny olejowe do podawania pozajelitowego lub miejscowego mogą zawierać roślinne oleje syntetyczne lub półsyntetyczne, takie jak np. ciekłe estry kwasów tłuszczowych, zawierające w każdym przypadku 8-22 atomów węgla w łańcuchu kwasu tłuszczowego np. kwasu palmitynowego, laurynowego, tridecylowego, margarynowego, stearynowego, arachidowego, mirystynowego, behenowego, pentadekanowego, linolenowego, elaidynowego, brasydowego, erukowego lub oleinowego, które są zestryfikowane alkoholami mono- - trójwodorotlenowymi, zawierającymi 1-6 atomów węgla, takimi jak np. metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol lub ich izomery, glikol lub gliceryna. Do tego typu estrów kwasów tłuszczowych należą np. dostępne w handlu Miglyole, myristynian izopropylu, palmitynian izopropylu, stearynian izopropylu, kwas PEG 6-kaprynowy, estry kwasu kaprylowego/kaprynowego nasyconych alkoholi tłuszczowych, trioleiniany polioksyetylenowanej gliceryny, oleinian etylu, woskowate estry kwasów tłuszczowych, takie jak sztuczny tłuszcz kaczego gruczołu stroszącego, ester izopropylowy kwasów oleju kokosowego, oleinian oleilu, oleinian decylu, mleczan etylu, ftalan dibutylu, adypinian diizopropylu, estry kwasów tłuszczowych z poliolami itp. Przydatne są także oleje silikonowe o różnych lepkościach lub alkohole tłuszczowe, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylododekanol, alkohol cetylostearylowy lub alkohol oleilowy, kwasy tłuszczowe, takie jak np. kwas oleinowy. Stosować można także różne oleje roślinne, takie jak olej rycynowy, olej migdałowy, oliwa, olej sezamowy, olej bawełniany, olej arachidowy lub olej sojowy.
Do odpowiednich rozpuszczalników, środków tworzących żele i solubilizatorów należy woda i rozpuszczalniki mieszają ce się z wodą . Należą do nich np. alkohole, takie jak np. etanol lub alkohol izopropylowy, alkohol benzylowy, 2-oktylododekanol, glikole polietylenowe, ftalany, adypiniany, glikol propylenowy, gliceryna, glikol di- lub tripropylenowy, woski, metylocelosolw, celosolw, estry, morfoliny, dioksan, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, cykloheksanon itp.
Do środków błonotwórczych, które można zastosować, należą etery celulozy, które rozpuszczają się lub pęcznieją zarówno w wodzie, jak i w rozpuszczalnikach organicznych, takie jak np. hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza lub rozpuszczalne skrobie.
Mieszane formy, pomiędzy środkami tworzącymi żel i błonotwórczymi, są również wyjątkowo przydatne. Należą do nich zwłaszcza jonowe makrocząsteczki, takie jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, polikwas akrylowy, polikwas metakrylowy i jego sole, sól sodowa semiglikolanu amylopektyny, kwas alginowy lub alginian glikolu propylenowego w postaci soli sodowej, guma arabska, żywica ksantanowa, żywica guar lub karaginan.
Do innych środków pomocniczych, które można zastosować, należą: gliceryna, parafiny o różnych lepkościach, trietanolamina, kolagen, alantoina, kwas nowantisolowy.
Do formułowania preparatu konieczne może być również zastosowanie środków powierzchniowo czynnych, emulgatorów lub środków zwilżających, takich jak np. laurylosiarczan sodu, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, N-laurylo-e-iminodipropionian disodowy, polietoksylowany olej rycynowy lub monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, polisorbaty (np. Tween), alkohol cetylowy, lecytyna, monostearynian glicerylu, stearynian polioksyetylenu, etery poliglikolowo-alkilofenylowe, chlorek cetylotrimetyloamoniowy lub sole monoetanolaminowe ortofosforanu mono/dialkilowego eteru poliglikolu.
Stabilizatory, takie jak montmorylonity lub koloidalne kwasy salicylowe do stabilizowania emulsji lub do zapobiegania rozpadowi substancji czynnych, takie jak przeciwutleniacze np. tokoferole lub butylohydroksyanizol, lub środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, mogą być ewentualnie również niezbędne do wytwarzania żądanych preparatów.
PL 198 983 B1
Preparaty do podawania pozajelitowego mogą występować w jednostkowych postaciach dawkowania, takich jak np. ampułki lub fiolki. Korzystnie stosuje się roztwory substancji czynnej, korzystnie roztwory wodne, a zwłaszcza roztwory izotoniczne, ale również zawiesiny. Takie postaci do iniekcji można wytwarzać jako gotowe preparaty, albo też można je przygotowywać bezpośrednio przed podaniem, przez zmieszanie substancji czynnej np. w postaci liofilizatu, w razie potrzeby z dodatkowymi stałymi nośnikami, z żądanym rozpuszczalnikiem lub środkiem dyspergującym.
Preparaty donosowe mogą być w postaci roztworów w wodzie lub w oleju, albo w postaci zawiesin w wodzie lub w oleju. Mogą być one także w postaci liofilizatów, które przygotowuje się przed podaniem z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika lub środka dyspergującego.
Wytwarzanie, dozowanie i szczelne zamykanie preparatów przeprowadza się w zwykłych, wolnych od drobnoustrojów i aseptycznych warunkach.
Przykładowe sposoby wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku, z substancji wyjściowych opisanego typu, w który R7 oznacza alkil, cykloalkil, aryloalkil, aryl lub heteroaryl:
P r z y k ł a d 1:
N-(3,5-Dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid (1)
1,4 g N-(3,5-Dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-metoksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamidu (3 mmole) rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. Roztwór ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i w trakcie mieszania dodano roztwór 14 mmoli BBr3 w 15 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu roztwór intensywnie mieszano przez 3 godziny w 20°C w 200 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu. W trakcie mieszania produkt wykrystalizował. Wydzielono go, wysuszono w 60°C i poddano rekrystalizacji z 80 ml etanolu. Wydajność: 1,1 g (80% wydajności teoretycznej) Temperatura topnienia: 213-214°C
Przykładowy sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku, z innych związków o wzorze 1 wedł ug wynalazku:
P r z y k ł a d 2:
N-(3,5-Dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-hydroksyacetamid (3) g N-(3,5-Dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-iloj-2-oksoacetamid (1; 2 mmole) zdyspergowano w 75 ml metanolu. Po dodaniu roztworu 0,2 g borowodorku sodu w 3 ml rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 6 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji pozostałość poddano rekrystalizacji z 40 ml etanolu. Wydajność: 0,5 g (50% wydajności teoretycznej) Temperatura topnienia: 205 - 207°C
Z użyciem podanych przykładowych wariantów otrzymać można różne dodatkowe zwią zki o wzorze 1, których przykłady podano poniżej:
Zwią- zek R1 R2 R3 R4 R5 A B D E Temperatura topnienia [°C]
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1 4-Fluorobenzyl -OH -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 215
2 4-Fluorobenzyl -ONa+ -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 265
3 4-Fluorobenzyl -OH -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl (CHOH) C O -(N-H)- 205-207
4 2,6-Difluorobenzyl -OH -H -H 4-Pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 327-329
5 2,6-Difluorobenzyl -OH -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 266-268
6 3-Nitrobenzyl -ONa+ -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 235-238 (rozkład)
PL 198 983 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
7 n-Propyl -OH -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 280-282
8 Izopropyl -OH -H -H 3,5 -Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 245-247
9 Cyklopentylometyl -OH -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 246-248
10 4-Fluorobenzyl -OH -H -H 2,6-Dichlorofenyl -(C=O)- C O -(N-H)- 216-218
11 4-Fluorobenzyl -OH -H -H 2,6-Dichloro-4-trifluoro- metylofenyl -(C=O)- C O -(N-H)- 199-201
12 4-Fluorobenzyl -OH -H -H 2,6-Dichloro-4-trifluoro- metoksyfenyl -(C=O)- C O -(N-H)- 176-178
13 4-Fluorobenzyl -H OH -H 3,5 -Dichloro-4-pirydyl -(C=O)- C O -(N-H)- 212-213
14 4-Metoksybenzyl -OH -H -H 3,5-Dichloro-4-pirydyl - C O -(N-H)- 239-241
Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami fosfodiesterazy 4 i uwalniania TNFa. Ich potencjał terapeutyczny udowodniono in vivo, np., hamując późną fazę reakcji astmatycznej (eozynofilia) u świnek morskich oraz wpływając na wywoływaną alergenem przepuszczalność naczyń u aktywnie uczulanych szczurów brown Norway.
Hamowanie fosfodiesterazy
Aktywność PDE 4 oznaczano w preparatach enzymatycznych ludzkich limfocytów z jądrem wielopostaciowym (PMNL), aktywność PDE 2, 3 oraz 5 dla PDE z ludzkich płytek krwi. Ludzką krew poddano antykoagulacji przy pomocy cytrynianu. Bogate w trombocyty osocze z supernatantu oddzielono od erytrocytów i leukocytów odwirowując przy 700 x g przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Płytki krwi zlizowano przy pomocy ultradźwięków i stosowano w teście PDE 3 i PDE 5. Do oznaczenia aktywności PDE 2, cytozolową frakcję płytek krwi oczyszczono przy pomocy na kolumnie anionowymiennej przy pomocy gradientów NaCl i pik PDE 2 zebrano do testu. PMNL do wyznaczania PDE 4 wyizolowano przez kolejną sedymentację dekstranem i następujące po niej wirowanie w gradiencie przy pomocy Ficoll-Paque. Po drugim przemyciu komórek erytrocyty, które nadal były obecne, zlizowywano w czasie 6 minut w 4°C przez dodanie 10 ml hypotonicznego buforu (155 mM NH4Cl, 10 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH 7,4). Nadal nie uszkodzone PMNL przemyto kolejne dwa razy w PBS i zlizowano przy pomocy ultradźwięków. Supernatant jednogodzinnego wirowania w 4°C przy 48,000 x g zawierał cytozolową frakcję PDE 4 i został zastosowany do pomiarów PDE 4.
Aktywność fosfodiesterazy oznaczano według w niewielkim stopniu zmodyfikowanej metody opisanej przez Thompsona i innych. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl Res. 1979,10, 69-92).
Mieszaniny reakcyjne zawierały 50 mM tris HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2, inhibitory w zmiennych stężeniach, odpowiedni preparat enzymatyczny oraz także inne środki niezbędne do wykrycia poszczególnych izoenzymów (patrz niżej). Reakcję zaczynano dodaniem substratu 0,5 μM [3H]-cAMP lub [3H]-cGMP (około 6000 CPM/test). Końcowa objętość wynosiła 100 ml. Badane substancje przygotowywano jako roztwory bazowe w DMSO. Stężenie DMSO w mieszaninie reakcyjnej wynosiło 1% obj.. W tym stężeniu DMSO nie wpływa na aktywność PDE. Po rozpoczęciu reakcji przez dodanie substratu próbki inkubowano w 37°C przez 30 minut. Reakcję zatrzymywano podgrzewając probówki z próbami przez 2 minuty w 110°C. Próbki trzymano w lodzie przez następne 10 minut. Po dodaniu 30 μl 5'-nukleotydazy (1 mg/ml, zawiesiny jadu węża z Crotalus adamanteus) próbki inkubowano przez 10 minut w 37°C. Próbki zatrzymywano przez wstawienie do lodu i dodawano po 400 μl mieszaniny Dowexwoda-etanol (1+1+1), próbki dobrze mieszano i ponownie inkubowano w lodzie przez 15 minut. Naczynia reakcyjne odwirowano przy 3000 x g przez 20 minut. Równe części po 200 μl supernatantu przeniesiono bezpośrednio do naczyniek scyntylacyjnych. Po dodaniu 3 ml scyntylatora, próbki zmierzono w liczniku beta.
[3H]-cAMP zastosowano jako substrat do wyznaczania aktywności PDE 4, 3 i 2, a [3H]-cGMP do wyznaczania aktywności PDE 5. Niespecyficzne aktywności enzymatyczne w każdym z przypadków wyznaczono w obecności 100 μM rolipramu w przypadku PDE 4 i w obecności 100 μM IBMX przy oznaczaniu PDE 3 oraz 5 i odjęto od wartości testowych. Serie inkubacyjne testu PDE 3 zawierały 10 μM rolipramu w celu zahamowania możliwego zanieczyszczenia przez PDE 4. PDE 2 badano przy pomocy testu SPA z Amersham. Test przeprowadzano w obecności aktywatora PDE 2 (5 μM cGMP).
PL 198 983 B1
Obliczone wartości IC50 dla związków według wynalazku w odniesieniu do hamowania fosfodiesterazy 4 były w zakresie od 10-9 do 10-5 M. Selektywność względem PDE typów 2, 3 i 5 była 100 do 10000 razy niższa.
Hamowanie uwalniania TNFa z polipów nosowych
Projekt doświadczenia zasadniczo odpowiada metodzie opisanej przez Campbell, A.M. i Bousquet J (Anti-allergic activity of H1-blockers, Int. Arch. Allergy Immunol., 1993, 101, 308-310). Materiałem wyjściowym były polipy nosowe (materiał operacyjny) pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym.
Tkankę przemyto RPMI 1640, a następnie rozbijano w 37°C przez 2 godz. przy pomocy proteazy (2,0 mg/ml), kolagenazy (1,5 mg/ml), hialuronidazy (0,75 mg/ml) oraz DNAzy (0,05 mg/ml) (1 g tkanki na 4 ml RPMI 1640 z enzymami). Uzyskane komórki, mieszaninę komórek nabłonka, monocytów, makrofagów, limfocytów, fibroblastów i granulocytów, przefiltrowano i przemyto przez powtórzone odwirowanie w roztworze odżywczym, przejściowo uczulonym przez dodanie ludzkiej IgE i zawiesinę komórek ustawiono do stężenia 2 miliony komórek/ml w RPMI 1640 (wzbogaconą antybiotykami, 10% płodową surowicą cielęcą, 2 mM glutaminą i 25 mM Hepes). Ten roztwór umieszczono w 6-studzienkowych płytkach do hodowli komórkowych (1 ml/studzienkę). Komórki preinkubowano przez 30 minut z badanymi substancjami w różnych końcowych stężeniach, a następnie stymulowano do uwalniania TNFa przez dodanie anty-IgE (7,2 μg/ml). Maksymalne uwalnianie do pożywki odżywczej miało miejsce po około 18 godzinach. Przez ten czas komórki inkubowano w 37°C i 5% CO2. Pożywkę odżywczą (Supernatant) odzyskano przez wirowanie (5 minut, 4000 rpm) i przechowywano w -70°C do czasu oznaczenia cytokiny. Oznaczenia TNFa w supernatancie przeprowadzano przy pomocy tak zwanego kanapkowego ELISA (materiał podstawowy z Pharmingen), w którym można oznaczyć stężenie cytokiny w zakresie od 30-1000 pg/ml.
Komórki nie stymulowane anty-IgE wytwarzają niewielkie ilości TNFa, jednakże stymulowane komórki wydzielają duże ilości TNFa, które można zmniejszyć w sposób zależny od dawki, np., przy pomocy inhibitorów PDE 4. Z procentu hamowania obliczono IC50 (stężenie przy 50% hamowania) (uwalnianie TNFa przez komórki stymulowane anty-IgE = 100%) dla badanych związków w różnych stężeniach.
Dla związków według wynalazku wyznaczone wartości IC50 były w zakresie 10-7 do 10-5 M.
Hamowanie eozynofilii późnej fazy w 24 godziny po wziewnym teście prowokacji albumina jaja kurzego aktywnie uczulanych świnek morskich.
Badano hamowanie płucnego nacieku komórkami obojętnochłonnymi przez substancje w teście in vivo na samcach świnek morskich Dunkin-Hartley (200-250 g) aktywnie uczulonych albumina jaj kurzego (OVA). Uczulenie przeprowadzono podając dwa śródotrzewnowe zastrzyki z zawiesiny 20 μg OVA, łącznie z 20 mg wodorotlenkiem glinu jako adiuwantem, w 0,5 ml roztworu soli fizjologicznej na zwierzę, przez dwa kolejne dni. 14 dni po drugim zastrzyku zwierzęta wstępnie poddano działaniu maleinianu mepiraminy (10 mg/kg śródotrzewnowo) w celu ochrony ich przez śmiercią anafilaktyczną. 30 minut później zwierzęta wystawiono przez 30 sekund, w plastikowych pudełkach, na działanie aerozolu OVA (0,5 mg/ml) wytwarzanej przez rozpylacz na sprężone powietrze (19,6 kPa) (prowokacja alergenem). Zwierzęta kontrolne poddano działaniu rozpylonego roztworu soli fizjologicznej. W 24 godziny po prowokacji zwierzęta uśpiono przez podanie nadmiernej dawki etylouretanu (1,5 g/kg masy ciała śródotrzewnowo) i wykonano płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) przy pomocy 2 x 5 ml roztworu soli fizjologicznej. Płyn BAL zbierano, odwirowywano przy 300 rpm przez 10 minut, a następnie osad komórek ponownie zawieszano w 1 ml roztworu soli fizjologicznej. Policzono eozynofile w BAL przy pomocy automatycznego aparatu do rozróżniania komórek (Bayer Diagnostics Technicon H1). Każdy z testów obejmował 2 grupy kontrolne (poddane działaniu rozpylonego roztworu soli fizjologicznej i poddanie działaniu rozpylonej OVA).
Procent hamowania eozynofilii w badanej grupie poddanej działaniu substancji obliczano z następującego wzoru:
% hamowania = 100 100-(B-C) (A-C)
A = Eozynofile w grupie kontrolnej z prowokacją OVA i podłożem B = Eozynofile w grupie z prowokacją OVA poddane działaniu substancji C = Eozynofile w grupie kontrolnej z prowokacją 0.9% NaCl i podłożem.
Badane substancje podawano śródotrzewnowo lub doustnie w postaci roztworu w 10% glikolu polietylenowym 300 i 0,5% 5-hydroksyetylocelulozą 2 godziny przed prowokacją alergenem. Grupy kontrolne poddawano działaniu podłoża według sposobu podawania badanej substancji.
PL 198 983 B1
Związki według wynalazku hamowały eozynofilię fazy późnej o 30% do 80% po śródotrzewnowym podaniu 10 mg/kg i o 40% do 70% po doustnym podaniu 30 mg/kg.
Zatem związki według wynalazku są szczególnie odpowiednie do produkcji leków do leczenia zaburzeń związanych z działaniem eozynofili.
Działanie wywoływaną alergenem przepuszczalność naczyń na aktywnie uczulanych szczurów brown Norway.
Samce szczurów brown Norway ważące 280-300 g aktywnie uczulano przez 2 kolejne dni przez śródotrzewnowe zastrzyki zawiesiny 1 mg albuminy z jaja kurzego łącznie z 100 mg wodorotlenku glinu w ilości 1 ml/zwierzę. Trzy tygodnie po uczuleniu szczury uśpiono tiopentalem sodu i ustawiono w pozycji na plecach. W celu wykonania perfuzji jamy nosowej cewnik polietylenowy wsunięto do tchawicy w kierunku od tyłu do momentu wewnętrznego otwarcia nozdrza tylnego, tak żeby możliwe było sączenie na zewnątrz przez jamy nosowe. Krótki cewnik tchawicowy umocowano do tchawicy w pionowy sposób, tak aby możliwe było oddychanie. W celu perfuzji roztwór soli buforowanej fosforanem (PBS) ciągle pompowano przez jamę nosową (0,5 ml/min) przy pomocy pompki wałkowej i zbierano przy pomocy kolektora frakcji. Evans Blue zastosowano jako znacznik osocza i wstrzyknięto go dożylnie (1 ml/zwierzę każdy w stężeniu 1% roztworu w PBS) przez cewnik do żyły szyjnej.
Substancję podawano domiejscowo. Podczas tego badania badane substancje dodawano do środka perfundującego (PBS). Błonę śluzową nosa perfundowano przez 30 min roztworem zawierającym inhibitor PDE 4. Bezpośrednio przed rozpoczęciem perfuzji roztworem zawierającym albuminę jaja kurzego (prowokacja) podano Evans Blue. Po rozpoczęciu prowokacji albumina jaja kurzego (10 mg/ml albuminy jaja kurzego rozpuszczonej w PBS) zbierano 15 minutowe frakcje co 15 minut w kolektorze frakcji przez okres 60 minut. Zmierzono stężenie Evans Blue w perfuzatach mierząc fotometrem Digiscan przy długości fali 620 nm. W trakcie pomiaru odjęto wartości ślepych prób. Przebieg działania przez 60 minut obliczono w programie AUC. Działanie substancji na grupie kalkulacyjnej obliczono względem kontroli podłoża w %.
Dla związków według wynalazku wyznaczone wartości IC50 były w zakresie od 10-8 do 10-5 M.
Zastosowanie związków według wynalazku takich jak we wzorze 1 do leczenia przewlekłych chorób czopowania płuc potwierdzono przez hamowanie uwalniania TNFa wywoływanego przez LPS w ludzkiej krwi i przez hamowanie wywołanego LPS naciekania płuc neutrofilami u fretek i świń domowych.
Stymulacja izolowanych leukocytów do uwalniania cytokin może zachodzić na różne sposoby. Lipopolisacharydy (LPS) są bodźcem odpowiednim do badania uwalniania TNFa. LPS jest składnikiem ścian komórek bakteryjnych i jest uwalniany przez zabicie bakterii (przez antybiotyki lub układ immunologiczny). LPS w szczególności stymuluje aktywność fagocytujących leukocytów (tkankowych makrofagów, granulocytów, monocytów) i wywołuje naciekanie leukocytów z krwi krążącej do zaatakowanej tkanki. Cytokiną ważną w tych mechanizmach jest TNFa, który jest wydzielany w dużych ilościach przez zaangażowane komórki (monocyty i makrofagi są głównym źródłem) i zapoczątkowuje i utrzymuje zapalenie razem z innymi mediatorami.
Uwalnianie TNFa wywoływane LPS w ludzkiej krwi rozcieńczonej w stosunku 1:5
Do badania wpływu na uwalnianie TNFa uzyskano krew od różnych dawców (hamowanie koagulacji przy pomocy cytrynianu) i rozcieńczono w stosunku 1:5 przy pomocy pożywki do hodowli komórkowych RPMI1640. Badane substancje dodano w różnych stężeniach przed prowokacją LPS. Stymulację leukocytów przeprowadzono 30 minut później przy pomocy lipopolisacharydów (LPS) z Salmonella abortus equi w końcowym stężeniu 10 μg/ml. Po inkubacji badanych partii przez 24 godziny w 37°C i w 5% CO2 w inkubatorze, rozcieńczoną krew odwirowano i zmierzono stężenie TNFa w wolnym od komórek supernatancie przy pomocy ELISA.
Wartości IC50 wyznaczone dla związków według wynalazku wynosiły od 10-7 do 10-5 M. Tak też, np., dla związku takiego jak w przykładzie 1 wyznaczono wartość IC50 wynoszącą 0,8 μmol/l. W porównaniu z tym dla standardu literaturowego SB 207499 wyznaczono wartość IC50 wynoszącą 7,0 μmol/l.
Hamowanie neutrofilii wywoływanej lipopolisacharydem (LPS) u fretek
Hamowanie naciekania płuc neutrofilami przez substancje zbadano w teście in vivo na samcach fretek (0,6 - 2 kg). Zwierzęta doświadczalne uśpiono pentobarbitalem sodu (40 mg/kg masy ciała śródotrzewnowo) i umieszczono pojedynczo w zamkniętych pudełkach do rozpylania o pojemności 5 l i poddawano działaniu rozpylanego ultradźwiękami aerozolu 0,01% roztworu LPS (lipopolisacharyd) (dodatkowo 0,1% hydroksyloamina w PBS) przez 10 minut. Aerozol był wytwarzany przez rozpylacz na sprężone powietrze (0,2 Mpa). Zwierzęta kontrolne poddano działaniu aerozolu roztworu soli fizjologicznej. Zwierzęta obserwowano podczas całego procesu i usuwano z pudełka do rozpylania po
PL 198 983 B1 wpuszczeniu świeżego powietrza. Podczas wdychania rozpylony LPS natychmiast wywoływał zapalenie dróg oddechowych charakteryzujące się intensywnym naciekaniem granulocytami obojętnochłonnymi do płuc zwierząt doświadczalnych. Neutrofilia osiągała swoje maksimum po 4 do 6 godzinach po wystawieniu na działanie LPS. Aby można było zmierzyć naciekające granulocyty obojętnochłonne zwierzęta uśpiono przez podanie nadmiernej dawki etylouretanu (1,5 g/kg masy ciała śródotrzewnowo) 6 godzin po prowokacji LPS i wykonano płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) przy pomocy x 10 ml roztworu soli fizjologicznej. Liczbę komórek w zebranym oryginalnym płynie BAL (100 μθ oznaczono przy pomocy automatycznego aparatu do liczenia komórek Technicon H1E (Bayer Diagnostic) i różne leukocyty na μl rozróżniono. Każdy z testów obejmował 2 grupy kontrolne (poddane działaniu rozpylonego roztworu soli fizjologicznej lub roztworu LPS). Substancje posiadające aktywność przeciwzapalną, w szczególności takie, które wpływają na uwalnianie TNFa lub działanie granulocytów obojętnochłonnych, hamują naciekanie leukocytów. Hamowanie naciekania wyznaczano przez porównanie liczby naciekających neutrofili w nie poddanych działaniu substancji zwierzętach kontrolnych (z lub bez prowokacji LPS).
Wyznaczono wartości IC50 w zakresie od 1 do 20 mg/kg śródotrzewnowo dla związków według wynalazku. Związek z przykładu 1 podawano, np., w dawkach 1,3 i 10 mg/kg śródotrzewnowo 2 godziny przed prowokacją LPS w powtórzeniach aż do 3 zwierząt doświadczalnych na dawkę. Neutrofilia w BAL była hamowana w sposób zależny od dawki (18%, 64% i 78%). ID50 wynosiła 2,4 mg/kg śródotrzewnowo.
Podawanie wybranego inhibitora PDE 4 RPR-73401 (substancja z odnośnika literaturowego) spowodowało zahamowanie neutrofilii w 49% w dawce 1 mg/kg śródotrzewnowo.
Do dopłucnego podawania otwarto tchawicę zwierząt w narkozie (40 mg/kg śródotrzewnowo pentobarbitalu sodu, stężenie 3%, 1,3 ml/kg), przymocowano wewnątrz 7 cm cewnik PVC i substancje badane podawano śródpłucnie w formie proszku (zmieszanego z laktozą do 20 mg/kg) przy pomocy strzykawki 2 godziny przed prowokacją LPS.
Śródpłucne podawanie związku według przykładu 1 w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg hamowało wywoływaną LPS neutrofilię w sposób zależny od dawki (43%, 65% i 100%). Wartość ID50 1,65 mg/kg śródpłucnie.
Neutrofilia wywoływana LPS u świń domowych
Neutrofilię płucną można wywołać u świń domowych w sposób podobny jak u fretek. Zwierzęta uśpiono (pentobarbital 10 mg/kg dożylnie) i intubowano. Przy pomocy bronchoskopu wyprowadzono część płukania oskrzelowo-pęcherzykowego wyprowadzono na zewnątrz w celu oznaczenia części granulocytów obojętnochłonnych w warunkach fizjologicznych. Następnie podano badane substancje i zwierzęta poddano inhalacji rozpylanego ultradźwiękami aeorozolu roztworu 0,03% LPS (lipopolisacharyd) (dodatkowo 0,1% hydroksyloamina w PBS) przez rurkę tchawiczną przez 20 minut. Podczas wdychania rozpylony LPS wywoływał reaktywne zapalenie dróg oddechowych i naciekanie granulocytami obojętnochłonnymi w dużym stopniu. Neutrofilia osiągała swoje maksimum po 4 do 6 godzinach po wystawieniu na działanie LPS. Po 6 godzinach płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (sic) powtórzono i wzrost liczby neutroflli wyznaczono artmetycznie.
Gatunek zwierząt jakim są świnie znajduje szczególne zastosowanie w tych badaniach, ze względu na to istniejące duże anatomiczne i fizjologiczne podobieństwo do człowieka.
Dla związków według wynalazku wyznaczono hamowanie neutrofilii wywoływanej LPS w 20% do 65% po śródpłucnym podawaniu 10 mg/zwierzę.
Śródpłucne podawanie związku z przykładu 1 w dawce 10 mg/zwierzę (około 0,75 mg/kg) hamowało wywoływaną LPS płucną neutrofilię w 51%.

Claims (13)

1. Hydroksyindole o wzorze 1
R’
PL 198 983 B1 w których
R1 oznacza C1-12-alkil, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, ewentualnie podstawiony grupą fenylową, pirydylową lub cyklopropylową, gdzie grupa fenylowa może być dodatkowo mono- lub wielopodstawiona -F, -NO2, -O-CH3, -Cl, -OH, -COOH, -CH3;
R2 oznacza -H, -OH, -ONa;
R3 oznacza -H,-OH;
R4 oznacza -H
R5 oznacza grupę fenylową lub pirydylową, ewentualnie mono- lub wielopodstawioną-Cl, grupą trifluorometylową lub trifluorometoksy;
A oznacza wią zanie lub -(C=O)B oznacza atom wę gla;
D oznacza atom tlenu;
E oznacza -(NH)
2. Mieszaniny D i L związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 1, w przypadku szeregu asymetrycznych atomów węgla, w formach diastereoizomerycznych.
3. Związki o wzorze 1 według jednego z zastrz. 1-2, obejmujące jeden z następujących związków:
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid; oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
4. Związki o wzorze 1 według jednego z zastrz. 1-2, obejmujące jeden z następujących związków:
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-hydroksyacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(2,6-difluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid; sól sodowa N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(3-nitrobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamidu; N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-(1-propylo-5-hydroksyindol-3-ilo)-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-(1-izopropylo-5-hydroksyindol-3-ilo)-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-(1-cyklopentylometylo-5-hydroksyindol-3-ilo)-2-oksoacetamid;
N-(2,6-dichlorofenylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-6-hydroksyindol-3-ilo]-2-oksoacetamid;
N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-5-hydroksy-1-(4-metoksybenzylo)indolo-3-karboksyamid.
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że związki o wzorze 1, w których R2 lub R3 lub R2 i R3 oznaczają -O-R7, przekształca się w związki według wynalazku, przez usunięcie R7, gdzie R7 w tym przypadku oznacza podstawnik przydatny jako grupa ulegająca odszczepieniu.
6. Sposób według zastrz. 5, w którym R7 oznacza alkil, cykloalkil, aryloalkil, aryl, heteroaryl, acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aminokarbonyl, N-podstawiony aminokarbonyl, silil lub sulfonyl, oraz środki kompleksujące, takie jak np. związki kwasu borowego, kwasu fosforowego oraz kowalencyjnie lub koordynacyjnie połączone metale, takie jak cynk, glin lub miedź.
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 1, przekształca się drogą redukcji podstruktury:
w której
A = -(C=O)w inne zwią zki o wzorze 1 według wynalazku, w których
A = -(CH-OH)-CH2za pomocą czynników redukujących.
8. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonych w zastrz. od 1 do 4, jako związków farmaceutycznie czynnych do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń, w których hamowanie TNFa przynosi korzyści terapeutyczne, zwłaszcza do leczenia zaburzeń artretycznych, posocznicy, wstrząsu toksycznego, gramoujemnej posocznicy, zespołu wstrząsu toksycznego, zespołu zaburzeń oddechowych, astmy lub innych przewlekłych chorób płuc, zaburzeń resorpcji lub reakcji odrzucania prze14
PL 198 983 B1 szczepu lub innych zaburzeń autoimmunizacyjnych, takich jak liszaj rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków nerkowych i zapalenie błony naczyniowej oka, cukrzyca insulinozależna i przewlekła demielinacja oraz do leczenia zakażeń wirusowych i pasożytniczych.
9. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonych w zastrz. od 1 do 4, jako związków farmaceutycznie czynnych do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń, w których hamowanie fosfodiesterazy 4 przynosi korzyści terapeutyczne, zwłaszcza jako środki rozszerzające oskrzela oraz w zapobieganiu astmie.
10. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonych w zastrz. od 1 do 4, jako szczególnie korzystnych związków farmaceutycznie czynnych do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń związanych z działaniem eozynofili.
11. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonych w zastrz. od 1 do 4, jako szczególnie korzystnych związków farmaceutycznie czynnych do wytwarzania leków do leczenia przewlekłej czopującej choroby płuc (COPD).
12. Leki, zawierające jeden lub większą liczbę związków określonych w zastrz. od 1 do 4, w połączeniu z fizjologicznie tolerowanymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami lub środkami pomocniczymi.
13. Sposób wytwarzania leku określonego w zastrz. 12, znamienny tym, że jeden lub większą liczbę związków określonych w zastrz. od 1 do 4 przetwarza się w celu otrzymania preparatów farmaceutycznych lub doprowadza się do odpowiedniej do podawania postaci terapeutycznej, z użyciem zwykłych farmaceutycznych nośników i/lub rozcieńczalników albo innych środków pomocniczych.
PL343569A 1998-04-28 1999-04-24 Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania PL198983B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19818964A DE19818964A1 (de) 1998-04-28 1998-04-28 Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE1999117504 DE19917504A1 (de) 1999-04-17 1999-04-17 Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
PCT/EP1999/002792 WO1999055696A1 (de) 1998-04-28 1999-04-24 Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343569A1 PL343569A1 (en) 2001-08-27
PL198983B1 true PL198983B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=26045814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343569A PL198983B1 (pl) 1998-04-28 1999-04-24 Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania

Country Status (28)

Country Link
US (8) US6251923B1 (pl)
EP (2) EP1076657B1 (pl)
JP (2) JP3842043B2 (pl)
KR (1) KR100448748B1 (pl)
CN (1) CN1234705C (pl)
AR (1) AR016236A1 (pl)
AT (2) ATE330955T1 (pl)
AU (1) AU748403B2 (pl)
BG (1) BG65023B1 (pl)
BR (1) BR9910029A (pl)
CY (1) CY1105075T1 (pl)
CZ (1) CZ20003985A3 (pl)
DE (2) DE59913617D1 (pl)
DK (2) DK1475377T3 (pl)
ES (2) ES2222706T3 (pl)
HK (1) HK1035183A1 (pl)
HU (1) HUP0101625A3 (pl)
IL (2) IL138847A0 (pl)
NO (1) NO321867B1 (pl)
NZ (1) NZ507406A (pl)
PL (1) PL198983B1 (pl)
PT (2) PT1475377E (pl)
SI (2) SI1475377T1 (pl)
SK (1) SK286192B6 (pl)
TR (1) TR200003130T2 (pl)
TW (1) TW530048B (pl)
UA (1) UA59443C2 (pl)
WO (1) WO1999055696A1 (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
JP3842043B2 (ja) * 1998-04-28 2006-11-08 エルビオン アクチエンゲゼルシャフト 新規ヒドロキシインドール、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしてのその使用及びその製法
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
US6903104B2 (en) * 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
AU2003251382A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Michel Joyce Article of clothing with moisture absorbent portion
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20040038958A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
RU2315046C2 (ru) 2002-08-01 2008-01-20 Элбион Аг Способ получения гидроксииндолилглиоксиламидов высокой чистоты
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
CA2584169A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
WO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
MX2007005434A (es) * 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
TW200738677A (en) * 2005-06-27 2007-10-16 Elbion Ag Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
EP1973876A2 (en) 2006-01-13 2008-10-01 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
JP5406716B2 (ja) 2006-08-07 2014-02-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インドール化合物
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
CA2670730A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
CN108602775B (zh) 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
MX2021007938A (es) 2018-12-28 2022-01-24 Regeneron Pharma Tratamiento de trastornos respiratorios con inhibidores de la araquidonato 15-lipooxigenasa (alox15).
US11674450B1 (en) 2021-12-13 2023-06-13 Pratt & Whitney Canada Corp. System and method for synthesizing engine thrust

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2870162A (en) 1954-04-28 1959-01-20 Upjohn Co Production of certain tryptamines and compounds produced in the process
NL100127C (pl) 1954-04-28
US2825734A (en) 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2930797A (en) 1957-11-22 1960-03-29 Upjohn Co 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides
GB944443A (pl) 1959-09-25 1900-01-01
US3028393A (en) 1960-05-11 1962-04-03 Upjohn Co Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones
US3196162A (en) 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3342834A (en) 1964-03-02 1967-09-19 Merck & Co Inc Indolyl alkenoic acids
US3821387A (en) 1965-10-23 1974-06-28 Robins Co Inc A H The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles
US3459770A (en) 1966-12-07 1969-08-05 American Home Prod Indoleglyoxyloylpyrroles
US3527261A (en) 1968-11-12 1970-09-08 Babcock & Wilcox Co Tube guide apparatus
US3578669A (en) 1969-09-16 1971-05-11 Sterling Drug Inc 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
AU672224B2 (en) * 1992-08-06 1996-09-26 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties
JP3100984B2 (ja) 1992-12-02 2000-10-23 ファイザー・インク． 選択的ｐｄｅ▲下ｉ▼▲下ｖ▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類
ES2156120T3 (es) * 1992-12-08 2001-06-16 Ss Pharmaceutical Co Derivados arilamidicos.
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Asta Medica Ag Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
AU3162695A (en) 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
JP3842043B2 (ja) * 1998-04-28 2006-11-08 エルビオン アクチエンゲゼルシャフト 新規ヒドロキシインドール、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしてのその使用及びその製法
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
US20030134876A1 (en) 2003-07-17
AU3822999A (en) 1999-11-16
EP1475377A8 (de) 2005-01-19
AU748403B2 (en) 2002-06-06
CZ20003985A3 (cs) 2001-09-12
HUP0101625A2 (hu) 2001-11-28
EP1076657A1 (de) 2001-02-21
DK1076657T3 (da) 2004-11-08
US20040220183A1 (en) 2004-11-04
WO1999055696A1 (de) 1999-11-04
BG104842A (en) 2001-10-31
DE59913617D1 (de) 2006-08-03
NZ507406A (en) 2002-11-26
US6545025B2 (en) 2003-04-08
TW530048B (en) 2003-05-01
EP1076657B1 (de) 2004-08-04
PL343569A1 (en) 2001-08-27
HUP0101625A3 (en) 2002-12-28
DE59910142D1 (de) 2004-09-09
KR20010043106A (ko) 2001-05-25
SK15752000A3 (sk) 2001-08-06
UA59443C2 (uk) 2003-09-15
US20020115651A1 (en) 2002-08-22
CN1234705C (zh) 2006-01-04
US20020119971A1 (en) 2002-08-29
US20020111351A1 (en) 2002-08-15
CN1307575A (zh) 2001-08-08
KR100448748B1 (ko) 2004-09-18
EP1475377A1 (de) 2004-11-10
SI1076657T1 (en) 2004-12-31
AR016236A1 (es) 2001-06-20
US6251923B1 (en) 2001-06-26
US6602890B2 (en) 2003-08-05
NO321867B1 (no) 2006-07-17
BG65023B1 (bg) 2006-12-29
BR9910029A (pt) 2000-12-26
JP2002513017A (ja) 2002-05-08
ES2262072T3 (es) 2006-11-16
JP3842043B2 (ja) 2006-11-08
USRE38624E1 (en) 2004-10-12
US20020137745A1 (en) 2002-09-26
PT1076657E (pt) 2004-11-30
IL138847A (en) 2006-08-20
PT1475377E (pt) 2006-11-30
IL138847A0 (en) 2001-10-31
JP2006249091A (ja) 2006-09-21
TR200003130T2 (tr) 2001-01-22
NO20005454L (no) 2000-12-07
ES2222706T3 (es) 2005-02-01
NO20005454D0 (no) 2000-10-27
ATE330955T1 (de) 2006-07-15
SK286192B6 (sk) 2008-05-06
DK1475377T3 (da) 2006-10-23
US7161009B2 (en) 2007-01-09
SI1475377T1 (sl) 2006-12-31
US6545158B2 (en) 2003-04-08
HK1035183A1 (en) 2001-11-16
ATE272631T1 (de) 2004-08-15
CY1105075T1 (el) 2010-03-03
EP1475377B1 (de) 2006-06-21
US6613794B2 (en) 2003-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198983B1 (pl) Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania
US7166637B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
JP4233322B2 (ja) 新規の７−アザインドール、ホスホジエステラーゼ４インヒビターとしてのその使用及びその製造方法
CA2270301C (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for their preparation
RU2349592C2 (ru) 7-азаиндолы и их применение в качестве лекарственных средств
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
US20040266760A1 (en) 5-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
JP2006524208A (ja) Ｎ−オキシド基を有する４−、６−または７−ヒドロキシインドールおよび治療薬としての該化合物の使用
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
MXPA00010514A (en) New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing same