ES2222706T3 - Nuevos hidroxiindoles, su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4, y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Nuevos hidroxiindoles, su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4, y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Hidroxiindoles de la fórmula 1 **(Fórmula)** en donde R1 representa alquilo(C1-C12), de cadena lineal o ramificada, eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2- alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentementeN, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, alquenilo(C2-C12) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada, eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, eventualmente sustituidos una o varias veces con-OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y hetero-cíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroá tomos, los cuales son preferentemente N, O y S, eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturadoso una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, espirociclos carbocíclicos o heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 10 miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
Description
Nuevos hidroxiindoles, su utilización como
inhibidores de la fosfodiesterasa 4, y procedimiento para su
preparación.
El invento se refiere a hidroxiindoles
sustituidos de la fórmula general 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a los procedimientos para su
preparación, a los preparados farmacéuticos que contienen estos
compuestos, así como a la utilización farmacéutica de estos
compuestos, que son inhibidores de la fosfodiesterasa 4, como
principios activos para el tratamiento de enfermedades que, con una
inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa 4 en células
inmunocompetentes (por ejemplo macrófagos y linfocitos), han de ser
influidas por los compuestos conformes al
invento.
La activación de receptores de la membrana
celular a través de transmisores conduce a la activación del
sistema "segundo mensajero". La adenilatociclasa sintetiza a
partir de AMP y GMP el eficaz AMP cíclico (cAMP) y, respectivamente,
GMP cíclico (cGMP). Estos conducen, por ejemplo en células de los
músculos lisos, a la relajación y, respectivamente, en células
inflamatorias, a la inhibición de la liberación o, respectivamente,
síntesis de los mediadores. La degradación de los "segundo
mensajeros" cAMP y cGMP tiene lugar por las fosfodiesterasas
(PDE). Hasta ahora se conocen 7 familias de enzimas PDE (PDE
1-7), las cuales se diferencian por su especificidad
hacia el sustrato (cAMP, cGMP o ambos) y por la dependencia de otros
sustratos (por ejemplo calmodulina). Estas isoenzimas poseen
distintas funciones en el cuerpo y se expresan de diferente manera
en cada uno de los tipos de células (Beavo JA, Conti M y Heaslip
RJ. Multiple cyclic nucleotide phosophodiesterases. Mol. Pharmacol.
1994, 46: 399-405; Hall IP. Isoenzime selective
phospodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin.
Pharmacol. 1993, 35: 1-7). Por inhibición de los
diferentes tipo de isoenzimas PDE se llega a una acumulación de
cAMP y, respectivamente, cGMP en las células, lo cual se puede
aprovechar terapéuticamente (Torphy TJ, Livi GP, Christensen SB.
Novel phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug
News and Perspectives 1993, 6: 203-214).
En las células importantes para las inflamaciones
alérgicas (linfocitos, células cebadas, granulocitos eosinófilos,
macrófagos) está la predominante isoenzima PDE de tipo 4 (Torphy,
J. T. y Undem, B. J. Phosphodiesterase inhibitors: new
opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46:
512-523). Por lo tanto, la inhibición de las PDE 4
por inhibidores adecuados se contempla como premisa importante para
la terapia de un gran número de enfermedades inducidas por alergia
(Schudt Ch, Dent G, Rabe K. Phosphodiesterase Inhibitors, Academic
Press London
1996).
1996).
Una propiedad importante de los inhibidores de la
fosfodiesterasa 4 es la inhibición de la liberación del factor de
necrosis tumoral a (TNF\alpha) a partir de células inflamatorias.
TNF\alpha es una significativa citoquina proinflamatoria, que
influye sobre un gran número de procesos biológicos. TNF\alpha se
libera, por ejemplo, a partir de macrófagos activados, linfocitos T
activados, células cebadas, basófilos, fibroblastos, células
endoteliales y astrocitos en el cerebro. Actúa de forma
autoactivante sobre neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y
células endoteliales, por lo que se liberan diferentes mediadores
destructores de tejidos. En los monocitos, macrófagos y
linfocitos-T, el TNF\alpha provoca la producción
acrecentada de otras citoquinas proinflamatorias tales como
GM-CSF ("Granulocy-macrophage
colonystimulating factor" factor estimulante de la colonización
de granulocitos macrófagos) o interleuquina-8. En
virtud de su efecto catabólico y fomentador de inflamaciones, el
TNF\alpha juega un papel central en un gran número de
enfermedades tales como inflamaciones de las vías respiratorias,
inflamación de las articulaciones, choque endotóxico, rechazo de
tejidos, SIDA y otras numerosas enfermedades inmunológicas. Por
consiguiente, para la terapia de estas enfermedades relacionadas
con el TNF\alpha son igualmente indicados los inhibidores de la
fosfodiesterasa 4.
Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) están muy extendidas
en la población y tienen también un gran significado económico.
Así, en los países desarrollados, las enfermedades COPD provocan
aproximadamente el 10-15% de todas los costes de
enfermedad, y aproximadamente el 25% de todos los casos de
mortandad en EE.UU. son atribuibles a esta causa. (Norman P.: COPD:
New developments and tharapeutic opportunities, Drug News Perspect.
11 (7), 431-437, 1998), no obstante, generalmente
todos los pacientes en el momento de la muerte tienen más de 55 años
de edad (Nolte D.: Chronische Bronchitis - una enfermedad popular
de génesis multifactorial. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5),
260-267, 1994). La WHO supone que dentro de los
próximos 20 años COPD será la tercera causa de muerte más
frecuente.
Bajo el cuadro patológico de las enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (COPD) se recogen diferentes
cuadros patológicos de bronquitis crónicas con los síntomas de tos
y expectoración, así como un empeoramiento progresivo e
irreversible de la función pulmonar (la espiración está
particularmente afectada). El transcurso de la enfermedad es en
forma de brotes y se complica frecuentemente con infecciones
bacterianas (Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions,
Epidemology and factors influencing its development. Chest, 113 (4)
Suppl., 235S-241S, 1998). En el transcurso de la
enfermedad disminuye constantemente la función pulmonar, el pulmón
se vuelve progresivamente enfisematoso y se hace patente la falta
de aire del paciente. Esta enfermedad afecta claramente la calidad
de vida de los pacientes (jadeo, escasa capacidad de esfuerzo) y
reduce significativamente su esperanza de vida. El factor de riesgo
más importante junto a factores del medio ambiente es el fumar
(Kummer F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5),
299-302, 1994; Rennard S.I.: COPD: Overview of
definitions, Epidemology, and factors influencing its development.
Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998) y, por lo
tanto, los hombres están claramente más afectados que las mujeres.
Sin embargo, por la modificación de los hábitos de vida y el
incremento del número de fumadoras, este aspecto se desplazará en
el futuro.
La presente terapia apunta sólo a la mitigación
de los síntomas, sin entrar en las causas de la progresión de la
enfermedad. El empleo de agonistas beta-2 de larga
duración (por ejemplo salmeterol), eventualmente en combinación con
antagonistas muscarínicos (por ejemplo ipratropio) mejora la función
pulmonar por broncodilatación, y se emplea de forma rutinaria
(Norman P.: COPD: New developments and tharapeutic opportunities,
Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Un gran
papel en el caso de los brotes de COPD la ejercen las infecciones
bacterianas, las cuales tienen que ser tratadas con antibióticos
(Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl.,
242S-248S, 1998; Grossman R. F.: The value of
antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations
of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998).
Hasta el momento, la terapia de esta enfermedad es aún
insatisfactoria, especialmente en el aspecto a la continua
disminución de la función pulmonar. Nuevos principios terapéuticos
que atacan a los mediadores de la inflamación, proteasas o
moléculas de adhesión, podrían ser muy prometedores de éxito (Barnes
P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug
development, TiPS 10 (19), 415-413,
1998).
1998).
Independientemente de las infecciones bacterianas
que complican la enfermedad, en los bronquios se encuentra una
inflamación crónica, la cual se domina a través de los granulocitos
neutrófilos. De las modificaciones estructurales observadas en las
vías respiratorias (enfisema) se responsabilizan, entre otros, los
mediadores y enzimas liberadas por los granulocitos neutrófilos. Por
consiguiente, la inhibición de la actividad de los granulocitos
neutrófilos es un principio racional para impedir o ralentizar un
avance de las COPD (empeoramiento de los parámetros de la función
pulmonar). Un estímulo importante para la activación de los
granulocitos es la citoquina proinflamatoria TNF\alpha ("tumour
necrosis factor" factor de necrosis tumoral). Así, se sabe que
el TNF\alpha estimula la formación de radicales de oxígeno a
través de los granulocitos neutrófilos (Jersmann, H.P.A.; Rathjen,
D.A. y Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced
neutrophil oxygen radical production by TNF\alpha, Infection and
Immunity, 4, 1744-1747, 1998). Los inhibidores de
la PDE-4 pueden inhibir de modo muy eficaz la
liberación de TNF\alpha a partir de un gran número de células y,
por consiguiente, reprimir la actividad de los granulocitos
neutrófilos. El inhibidor no específico de las PDE, pentoxifilina,
está en condiciones de inhibir tanto la formación de radicales de
oxígeno como también la capacidad de fagocitosis de los granulocitos
neutrófilos (Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.:
Parschalk, B. y Graninger W: Effect of pentoxifilina in
vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic
ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest.,
13(2): 99-104, 1997).
Se conocen ya diferentes inhibidores de PDE 4.
Predominantemente se trata, en este caso, de derivados de xantina,
análogos de rolipram o derivados de nitraquazon (sinopsis en:
Karlsson J-A, Aldos D Phosphodiesterasa 4 inhibitors
for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7:
989-1003). Hasta el momento, ninguno de estos
compuestos se pudo llevar a su aplicación clínica. Se tuvo que
comprobar, que los inhibidores de PDE 4 conocidos poseen también
diferentes efectos secundarios tales como náuseas y emesis, los
cuales, hasta ahora, no se pudieron reprimir suficientemente. Por
ello, es necesario el descubrimiento de nuevos inhibidores de PDE 4
con un mejor rango terapéutico.
Aunque desde hace muchos años los indoles juegan
un importante papel en el desarrollo de nuevos principios activos
para diversas indicaciones, hasta el momento los hidroxiindoles son
totalmente desconocidos como inhibidores del PDE 4.
\newpage
El invento se refiere a hidroxiindoles
sustituidos de la fórmula general 1,
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}
representa
alquilo(C_{1}-C_{12}), de
cadena lineal o
ramificada,
- \quad
- eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}- alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una
o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2},
-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2},
-NH-arilo(C_{6}-C_{14}),
-N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2},
-N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})),
-NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I,
-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-O-arilo(C_{6}-C_{14}),
-O(CO)R^{6},
-S-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S-arilo(C_{6}-C_{14}),
-SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6},
-OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}),
-(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-,
bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces
insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos, saturados o una o varias veces
insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales
son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente
sustituidos los grupos
arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los
sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias
veces, con
R^{4},
carbociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados con 3 a 14
miembros,
- \quad
- eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son
preferentemente N, O y
S,
- \quad
- eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
espirociclos carbocíclicos o
heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a
10 miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6
heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y
S,
- \quad
- eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{2}, R^{3} pueden ser
hidrógeno u -OH, teniendo que ser al menos uno de los dos
sustituyentes
-OH;
R^{4}
representa
- \quad
- -H, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(al-quil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -COOH, (CO)R^{6}, -(CS)R^{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}.
R^{5}
representa
carbociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados, con 3 a 14 miembros,
- \quad
- sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo(C_{1-}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son
preferentemente N, O y
S,
- \quad
- sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))- (arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con \ R^{4},
R^{6} puede
significar
- \quad
- -H, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
- A
- representa bien sea un enlace, o
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-(CH=CH)_{n}-(CH_{2})_{p}-, -(CHOZ)_{m}-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
- \quad
- siendo m, p = 0 a 3, y n = 0 a 2, y
- Z
- representa
- \quad
- -H, o
- \quad
- alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- alquenilo(C_{2}-C_{12}), una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
- B
- puede significar bien sea carbono o azufre, o -(S=O)-,
- D
- puede ser oxígeno, azufre, CH_{2} o N-Z,
- \quad
- en donde D sólo puede ser S o CH_{2}, cuando B significa carbono.
- E
- puede representar un enlace, pero también
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-, -O-, -S-, -(N-Z)-, teniendo m y Z los significados descritos ya anteriormente.
Además, el invento se refiere a las sales
fisiológicamente tolerables de los compuestos conformes a la fórmula
1.
Las sales fisiológicamente tolerables se obtienen
de manera habitual por neutralización de las bases con ácidos
inorgánicos u orgánicos o, respectivamente, por neutralización de
los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas. Como ácidos
inorgánicos entran en cuestión, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico y, como ácidos
orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos, sulfoácidos o ácidos
sulfónicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido malónico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tánico, ácido succínico, ácido
algínico, ácido benzoico, ácido 2-fenoxibenzoico,
ácido 2-acetoxibenzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido
3-amino-salicílico, ácido ascórbico,
ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido
oxálico, aminoácidos, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico o
ácido naftalin-2-sulfónico. Como
bases inorgánicas entran en cuestión, por ejemplo, lejía de sosa,
lejía de potasio, amoníaco, así como, como bases orgánicas, aminas,
pero preferentemente aminas terciarias tales como trimetilamina,
trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
quinolina, isoquinolina, \alpha-picolina,
\beta-picolina, \gamma-picolina,
quinaldina o pirimidina.
Además de esto, las sales fisiológicamente
tolerables de los compuestos conformes a la fórmula 1 se pueden
obtener transformando, de modo en sí conocido, los derivados que
poseen grupos amino terciarios, con agentes de cuaternización, en
las correspondientes sales de amonio cuaternario. Como agentes de
cuaternización entran en cuestión, por ejemplo, los halogenuros de
alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de
n-propilo, y también halogenuros de arilalquilo
tales como cloruro de bencilo o bromuro de
2-feniletilo.
Además, el invento se refiere a la forma D, forma
L y mezclas D,L de los compuestos de la fórmula 1 que tengan un
átomo de carbono asimétrico, así como, en el caso de varios átomos
de carbono asimétricos, las formas diastereoisómeras. Aquellos
compuestos de la fórmula 1 que contengan átomos de carbono
asimétricos y que, por lo regular, se presentan como racematos, se
pueden separar, de manera en sí conocida, por ejemplo con un ácido
ópticamente activo, en los isómeros ópticamente activos. Pero
también es posible emplear desde el principio una sustancia de
partida ópticamente activa, obteniéndose entonces como producto
final un correspondiente compuesto ópticamente activo o,
respectivamente, un compuesto diastereoisómero.
De los compuestos conformes al invento se
encontraron importantes propiedades farmacológicas que se pueden
aprovechar terapéuticamente.
Los compuestos conformes al invento son
inhibidores de la liberación de TNF\alpha. Por lo tanto, es
objeto de este invento que los compuestos conformes a la fórmula 1
y sus sales, así como los preparados farmacéuticos que contienen
estos compuestos o sus sales, puedan ser empleados para el
tratamiento de enfermedades en las cuales es útil una inhibición
del TNF\alpha.
A estas enfermedades pertenecen, por ejemplo, las
inflamaciones articulares incluidas artritis y artritis reumatoide,
así como otras enfermedades artríticas tales como espondilitis
reumatoide y osteoartritis. Otras posibilidades de aplicación son
el tratamiento de pacientes que padezcan sepsis, choque séptico,
sepsis gramnegativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de falta de
aire, asma u otras enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades
de resorción ósea o reacciones de rechazo de los transplantes, u
otras enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso,
esclerosis múltiple, nefritis glomerulosa y uveítis, diabetes
mellitus dependiente de insulina, así como la desmielinización
crónica.
Además, los compuestos conformes al invento se
pueden emplear también para la terapia de infecciones tales como
infecciones víricas e infecciones parasitarias, por ejemplo para la
terapia de malaria, fiebres condicionadas por infecciones, dolores
musculares condicionados por infecciones, SIDA y caquexias.
Los compuestos conformes al invento son
inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Por lo tanto, es objeto de este
invento que los compuestos conformes a la fórmula 1 y sus sales,
así como los preparados farmacéuticos que contienen estos
compuestos o sus sales, se puedan utilizar para el tratamiento de
enfermedades en las cuales es útil una inhibición de la
fosfodiesterasa 4.
Así, los compuestos conformes al invento se
pueden emplear como broncodilatadores y para la profilaxis del
asma.
Los compuestos conformes a la fórmula 1 son
además inhibidores de la acumulación de eosinófilos, así como de su
actividad. Por consiguiente, los compuestos conformes al invento se
pueden emplear, también, en el caso de enfermedades en las que
juegan un papel los eosinófilos. A estas enfermedades pertenecen,
por ejemplo, las enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias tales como asma bronquial, rinitis alérgicas,
conjuntivitis alérgicas, dermatitis atópica, eczemas, angeitis
alérgicas, inflamaciones propiciadas por eosinófilos tales como
fascitis eosinófila, neumonía eosinófila y síndrome de PIE
(infiltración pulmonar con eosinofilia), urticaria, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedades proliferativas de la
piel tales como psoriasis o queratosis.
Es objeto de este invento, que los compuestos
conformes a la fórmula 1 y sus sales pueden inhibir in vitro
en la sangre humana tanto la liberación de TNF\alpha inducida por
lipopolisacáridos (LPS), como también in vivo la
infiltración pulmonar de neutrófilos inducida por LPS en hurones y
cerdos domésticos. El descubrimiento del conjunto de estas
significativas propiedades farmacológicas confirma que los
compuestos conformes a la fórmula 1 y sus sales, así como los
preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos o sus sales
se pueden aprovechar terapéuticamente para el tratamiento de
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Los compuestos conformes al invento poseen,
además, propiedades neuroprotectoras y se pueden utilizar para la
terapia de enfermedades en las cuales es útil la neuroprotección.
Tales enfermedades son, por ejemplo, demencia senil (enfermedad de
Alzheimer), pérdida de memoria, enfermedad de Parkinson,
depresiones, ataques de apoplejía y claudicación intermitente.
Otras posibilidades de aplicación de los
compuestos conformes al invento son la profilaxis y terapia de
enfermedades prostáticas tales como, por ejemplo, hiperplasia
benigna de próstata, polaquisuria, nicturia, así como el tratamiento
de la incontinencia urinaria y de cólicos desencadenados por
cálculos urinarios.
Finalmente, los compuestos conformes al invento
se pueden utilizar igualmente para inhibir la aparición de una
dependencia medicamentosa en el caso de repetido empleo de
analgésicos tales como, por ejemplo, morfina, así como para reducir
el desarrollo de una tolerancia en el caso del empleo repetido de
estos analgésicos.
Para la preparación de los medicamentos, junto a
los habituales coadyuvantes, sustancias de soporte y aditivos, se
utiliza una dosis eficaz de los compuestos conformes al invento o
de sus sales.
La dosificación de los principios activos puede
variar según la vía de administración, edad, peso del paciente, tipo
y gravedad de las enfermedades a tratar, y factores análogos.
La dosis diaria puede administrarse como dosis
individual administrable una vez, o repartida en 2 o más dosis
diarias y, por lo regular, es de 0,001-100 mg.
Como forma de administración entran en cuestión
los preparados orales, parenterales, intravenosos, transdermales,
tópicos, inhalativos e intranasales.
Para su administración entran en consideración
las formas habituales de preparados galénicos tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, polvos dispersables, granulados,
soluciones acuosas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, zumos
o gotas.
Las formas medicamentosas sólidas pueden contener
componentes inertes y sustancias de soporte tales como, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa,
almidón, manita, alginatos, gelatinas, caucho de guara, estearato
de magnesio o de aluminio, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos
de elevada dispersión, aceite de silicona, ácidos grasos de elevado
peso molecular (tal como ácido esteárico), gelatina,
agar-agar o grasas y aceites de origen vegetal o
animal, polímeros sólidos de elevado peso molecular (tal como
polietilen-glicol); los preparados adecuados para la
administración por vía oral pueden contener adicionalmente, en caso
deseado, sustancias saborizantes y/o edulcorantes.
Las formas medicamentosas líquidas pueden estar
esterilizadas y/o pueden contener eventualmente coadyuvantes tales
como conservantes, estabilizantes, reticulantes, agentes de
penetración, emulsionantes, agentes de extensión, inductores de
disolución, sales, azúcar o azúcar-alcoholes para la
regulación de la presión osmótica o para el tamponado y/o
reguladores de la viscosidad.
Aditivos de este tipo son, por ejemplo, tampón
tartrato y tampón citrato, etanol, formadores de complejos (tales
como ácido etilendiamino-tetracético y sus sales no
tóxicas). Para la regulación de la viscosidad entran en cuestión
polímeros de elevado peso molecular tales como, por ejemplo,
poli(óxido de etileno) líquido, celulosas microcristalinas,
carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, dextranos o gelatina.
Sustancias de soporte sólidas son, por ejemplo, almidón lactosa,
manita, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos de elevada
dispersión, ácidos grasos de elevado peso molecular (tal como ácido
esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, o grasas de origen vegetal y animal,
polímeros sólidos de elevado peso molecular tal como
polietilenglicol.
Las suspensiones oleaosas para la administración
parenteral o tópica pueden contener aceites vegetales sintéticos o
semisintéticos tales como, por ejemplo, ésteres líquidos de ácidos
grasos, en cada caso con 8 a 22 átomos de C en las cadenas de los
ácidos grasos, por ejemplo aceite palmítico, láurico, tridecílico,
margárico, esteárico, araquídico, mirístico, behénico,
pentadecílico, linoleico, elaídico, brasídico, erucoico u oleico,
los cuales están esterificados con alcoholes monovalentes a
trivalentes con 1 a 6 átomos de C tales como, por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, butanol, pentanol o sus isómeros, glicol o
glicerol. Tales ésteres de ácido graso son, por ejemplo, los
miglioles comerciales, miristato de isopropilo, palmitato de
isopropilo, estearato de isopropilo, PEG, ácido
6-caproico, ésteres de ácido caprílico/caproico de
alcoholes grasos saturados, tri-oleatos de
polioxietilenglicerol, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos de
tipo ceras tales como grasa síntética de la glándula uropigial del
pato, éster isopropílico del ácido palmítico, éster oleílico del
ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, éster etílico del
ácido láctico, ftalato de dibutilo, éster diisopropílico del ácido
adípico, ésteres de ácido grasopoliol y otros. Igualmente adecuados
son los aceites de silicona de diferente viscosidad o los alcoholes
grasos tales como alcohol isotridecílico,
2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico o alcohol
oleílico, ácidos grasos tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Además, se pueden emplear aceites vegetales tales como aceite de
ricino, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de sésamo,
aceite de germen de algodón, aceite de cacahuete o aceite de
soja.
Como disolventes, formadores de geles e
inductores de disolución entran en cuestión agua o disolventes
miscibles con agua. Son adecuados, por ejemplo, los alcoholes tales
como etanol o alcohol isopropílico, alcohol bencílico,
2-octildodecanol, polietilenglicoles, ftalatos,
adipatos, propilenglicol, glicerina, di- o
tri-propilenglicol, ceras, metilcelosolve,
celosolve, ésteres, morfolina, dioxano, sulfóxido de dimetilo,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, ciclohexanona, etc.
Como formadores de película se pueden utilizar
éteres de celulosa, que se puedan disolver o expandir tanto en agua
como también en disolventes orgánicos, tales como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
etil-celulosa o almidones solubles.
Igualmente, son totalmente posibles las formas
mixtas entre formadores de gel y formadores de película. Aquí se
utilizan sobre todo macromoléculas iónicas tales como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa de sodio, ácido poliacrílico, ácido
polimetacrílico y sus sales, semiglicolato de sodio y amilopectina,
ácido algínico o alginato de propilenglicol en forma de sal sódica,
goma arábiga, goma de xantano, caucho de guara o carragenina.
Como otros coadyuvantes de formulación se pueden
emplear: glicerina, parafinas de diferente viscosidad,
tri-etanolamina, colágeno, alantoína, ácido
novantisol. También puede ser necesaria para la formulación la
utilización de agentes tensioactivos, emulsionantes o reticulantes
tales como, por ejemplo, laurilsulfato-Na,
étersulfatos de alcoholes grasos,
di-Na-N-lauril-\beta-imino-dipropionato,
aceite de ricino polioxietilado o monooleato de sorbitano,
monoestearato de sorbitano, polisorbatos (por ejemplo Tween),
alcohol cetílico, lecitina, monoestearato de glicerina, estearato de
polioxietileno, poliglicoléter de alquilfenol, cloruro de
cetiltrimetilamonio o sales de mono/dialquilpoliglicoléter-ácido
ortofosfórico-monoetanol-amina.
Estabilizantes tales como las montmorillonitas o
los ácidos silícicos coloidales pueden ser eventualmente necesarios
para la estabilización de emulsiones o para impedir la degradación
de las sustancias activas tales como los antioxidantes, por ejemplo
los tocoferoles o butil-hidroxianisol, o
conservantes tales como los ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico pueden ser igualmente necesarios
eventualmente para la preparación de las formulaciones deseadas.
Los preparados para su administración por vía
parenteral se pueden presentar en formas individuales de dosis
unitarias tales como ampollas o viales. Preferentemente se utilizan
soluciones del principio activo, preferentemente soluciones acuosas
y, sobre todo, soluciones isotónicas y también suspensiones. Estas
formas inyectables se pueden poner a disposición como preparado
acabado o se pueden preparar directamente, antes de su
administración, por mezcladura del compuesto activo, por ejemplo
del liofilizado, con el disolvente o agente de suspensión deseado,
eventualmente junto con otras sustancias de soporte sólidas.
Los preparados intranasales se pueden presentar
como soluciones acuosas u oleosas o, respectivamente, como
suspensiones acuosas u oleosas. También se pueden presentar en
forma de liofilizados, los cuales se preparan con el disolvente o
agente de suspensión adecuado antes de su administración.
La preparación, envasado y sellado de los
preparados tiene lugar bajo las condiciones antimicrobianas y
asépticas habituales.
El invento se refiere, además, a procedimiento
para la preparación de los compuestos conformes al invento.
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula
general 1, con los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, A, B, D y E reseñados anteriormente, se
preparan
de modo que compuestos conformes a
la fórmula 1, en la cual R^{2} o R^{3} o, respectivamente,
R^{2} y R^{3} = -O-R^{7}, por separación de
R^{7} se transforman en los compuestos conformes al
invento.
En este caso, R^{7}representa sustituyentes
adecuados como grupo lábil, tales como, por ejemplo, grupos
alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo,
amino-carbonilo N-sustituido,
sililo, sulfonilo, así como formadores de complejos tales como, por
ejemplo, compuestos del ácido bórico, del ácido fosfórico, así como
metales unidos covalente o coordinativamente, tales como cinc,
aluminio o cobre.
Una reacción para la separación de R^{7}
particularmente preferida en el sentido de los procedimientos de
preparación conformes al invento son las saponificaciones con bases
adecuadas tales como, por ejemplo, lejía de sosa, lejía de potasio,
carbonato de sodio o, respectivamente, carbonato de potasio. Estas
saponificaciones se utilizan preferentemente para R^{7} = grupo
acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo, así
como formadores de complejos tales como, por ejemplo, compuestos del
ácido bórico, del ácido fosfórico, así como metales unidos
covalente o coordinativamente, tales como cinc, aluminio o
cobre.
Una reacción particularmente preferida en el
sentido de los procedimientos de preparación conformes al invento
para la separación de R^{7} de los compuestos en los que R^{7}
es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilo, son
las separaciones de éter, por ejemplo mediante ácido bromhídrico,
clorhídrico, yodhídrico, así como con ácidos de Lewis activantes
tales como, por ejemplo, AlCl_{3}, BF_{3}, BBr_{3} o LiCl, en
cada caso en ausencia o en presencia de activadores adicionales
tales como, por ejemplo,
etano-1,2-ditiol o
bencilmercaptano, o las separaciones de éter mediante hidrógeno bajo
presión elevada o bajo presión normal, en presencia de un
catalizador adecuado tal como, por ejemplo, catalizadores de
paladio o iridio.
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula
general 1, con los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, A, B, D y E reseñados anteriormente, se preparan
también por transformación de la estructura parcial:
de compuestos de la fórmula 1
conformes al invento en otros compuestos de la fórmula 1 conformes
al invento, a través de reacciones en sí conocidas. Reacciones de
transformación con compuestos de la fórmula 1 conformes al invento,
particularmente preferidas son, por ejemplo, reducciones de A =
-(C=O)- a A = -(CH-OH)- o A = -CH_{2}-, mediante
agentes reductores en sí conocidos tales como, por ejemplo,
boro-hidruro de sodio o, respectivamente, por
hidrogenaciones, las cuales eventualmente se pueden llevar a cabo
también de modo
estereoselectivo.
Otras reacciones de transformación preferidas son
la transformación de compuestos, en los que D y E significa
oxígeno, en sustancias en las que tan solo D significa oxígeno y E
representa -(N-Z)-, teniendo Z el significado ya
explicado.
Ejemplos de procedimientos de preparación de
compuestos de la fórmula 1 conformes al invento a partir de
sustancias de partida del tipo descrito, en las cuales R^{7} es
un grupo alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo:
1,4 g de
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluoro-bencil)-5-metoxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida
(3 mmol) se disuelven en 100 ml de diclorometano. La solución se
calienta a reflujo y, bajo agitación, se mezcla con una solución de
14 mmol de BBr_{3} en 15 ml de diclorometano. La mezcla de
reacción se hierve a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar,
la solución se remueve intensamente a 20ºC durante 3 horas con 200
ml de una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio. Durante
lo cual cristaliza el producto. Se aísla, se seca a 60ºC y se
recristaliza en 80 ml de etanol.
Rendimiento: 1,1 g (80% del valor teórico)
Punto de fusión: 213-214ºC
5 g (38 mmol) de cloruro de aluminio anhidro se
disponen previamente en 50 ml de
etano-1,2-ditiol. A 0ºC se añade una
solución de 4,7 g de
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida
(10 mmol) en 50 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 4
horas a 0ºC. Bajo agitación se añaden gota a gota, a
0-10ºC, 50 ml de ácido clorhídrico al 10%. El
producto que cristaliza se aísla, se lava con agua y se seca a
20ºC. Por recristalización en etanol (180 ml) se obtiene un producto
puro.
Rendimiento: 3,1 g (67% del valor teórico)
Punto de fusión: 212-214ºC
Procedimientos ejemplares para la preparación de
compuestos de la fórmula 1 conformes al invento a partir de
sustancias de partida del tipo descrito, en las cuales R^{7} es
un grupo acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo:
5 g de
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[5-acetoxi-1-(4-fluorobencil)-indol-3-il]-2-oxo-acetamida
(10 mmol) se agitan durante 1 hora a 40-50ºC en 50
ml de lejía de sosa diluida. La solución se neutraliza con ácido
clorhídrico (al 10%) bajo refrigeración con hielo y se concentra
hasta la sequedad. El residuo se disuelve en 80 ml de acetona. Los
componentes insolubles se separan. La solución transparente se
mezcla con una solución de 0,4 g de NaOH en 3 ml de agua, y se
agita durante 2 horas a 20ºC. El producto cristalizado se aísla, se
lava con acetona y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 2,44 g (51% del valor teórico)
Punto de fusión: 265ºC
Procedimientos ejemplares para la preparación de
compuestos de la fórmula 1 conformes al invento a partir de otros
compuestos de la fórmula 1 conformes al invento:
1 g de
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida
(1,2 mmol) se suspenden en 75 ml de metanol. Después de añadir una
solución de 0,2 g de borohidruro de sodio en 3 ml de lejía de sosa
diluida la mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 20ºC.
Después de separar el disolvente por destilación, el residuo se
recristaliza en 40 ml de etanol.
Rendimiento: 0,5 g (50% del valor teórico)
Punto de fusión: 205-207ºC
Utilizando las variantes indicadas a modo de
ejemplo se pueden preparar otros numerosos compuestos de la fórmula
1, de los cuales se reseñan los siguientes a modo de ejemplo:
Los compuestos conformes al invento son fuertes
inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y de la liberación de
TNF\alpha. Su potencial terapéutico se conforma in vivo,
por ejemplo, por inhibición de la reacción asmática de fase
retardada (eosinofilia) en cobayas, así como por la influencia de la
permeabilidad vascular inducida por alergenos en ratas
Brown-Norway sensibilizadas de forma activa.
La actividad de PDE 4 se determina en
preparaciones enzimáticas de linfocitos con núcleos polimorfos
humanos (PMNL), y la actividad PDE 2, 3 y 5 con PDE de trombocitos
humanos. La sangre humana se anticoagula con citrato. Por una
centrifugación a 700 x g durante 20 minutos a la TA el plasma en
exceso, rico en trombocitos, se separa de los eritrocitos y
leucocitos. Los trombocitos se lisan por ultrasonidos y se emplean
en el ensayo de PDE 3 y PDE 5. Para la determinación de la
actividad del PDE 2, la fracción citosólica de trombocitos se
purifica a través de una columna de intercambio de aniones mediante
gradientes de NaCl, y se obtiene para el ensayo el pico de PDE 2.
Los PMNL para la determinación del PDE 4 se aíslan por una
subsiguiente sedimentación de dextranos y ulterior centrifugación
por gradientes con Ficoll-Paque. Después de lavar
dos veces las células, los eritrocitos aún contenidos se lisan por
adición de 10 ml de tampón hipotónico (NH_{4}Cl 155 mM,
NaHCO_{3} 10 mM, EDTA 0,1 mM, pH=7,4) durante 6 minutos a 4ºC. Los
PMNL aún intactos se lavan todavía dos veces con PBS y se lisan
mediante ultrasonidos. El sobrenadante de la centrifugación durante
una hora a 4ºC a 48000 x g contiene la fracción citosólica de PDE 4
y se emplea para las mediciones de PDE 4.
La actividad de la fosfodiesterasa se determina
con algunas modificaciones según el método descrito por Thompson
et al. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic
nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular
forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10,
69-92). Las mezclas de reacción contienen
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, los
inhibidores en concentración variable, el correspondiente preparado
enzimático, así como los demás componentes necesarios para la
captación de cada una de las isoenzimas (véase abajo). Por adición
del sustrato 0,5 \muM [^{3}H]-cAMP o
[^{3}H]-cGMP (aprox. 6000 CPM/ensayo) se inicia la
reacción. El volumen final es de 100 ml. Las sustancias de ensayo
se preparan como soluciones patrón en DMSO. La concentración de
DMSO en la mezcla de reacción es 1% v/v. Con esta concentración de
DMSO no se influye la actividad de la PDE. Después del inicio de la
reacción mediante la adición de sustrato, las muestras se incuban
durante 30 minutos a 37ºC. Por un calentamiento del tubo de ensayo
durante 2 minutos a 110ºC se detiene la reacción. Las muestras
permanecen durante 10 minutos más en hielo. Tras la adición de 30
\mul de 5'-nucleotidasa (1 mg/ml, de una
suspensión de veneno de serpiente Crotalus adamanteus) tiene
lugar una incubación durante 10 minutos a 37ºC. La incubación de
las muestras se detienen sobre hielo, se añaden en cada caso 400
\mul de una mezcla de
Dowex-agua-etanol (1+1+1), se mezcla
bien y se incuba nuevamente durante 15 minutos sobre hielo. Los
recipientes de incubación se centrifugan durante 20 minutos a 3000
x g. 200 \mul de la parte alícuota de sobrenadante se traspasan
directamente a recipientes para centelleo. Después de la adición de
3 ml de agente de centelleo, las muestras se miden en el contador
beta.
Para la determinación de la actividad de PDE 4, 3
y 2 se utiliza como sustrato [^{3}H]-cAMP, y para
la determinación de la actividad de PDE 5, [^{3}H]- cGMP. En el
caso de la PDE 4, las actividades no específicas se calculan en cada
caso en presencia de Rolipram 100 \muM y, en el caso de la
determinación de las PDE 3 y 5, en presencia de IBMX 100 \muM, y
se sustraen de los valores de ensayo. Las tandas de incubación del
ensayo de PDE 3 contienen Rolipram 10 \muM para inhibir
eventuales impurezas por la PDE 4. La PDE 2 se examina con un
ensayo SPA de la razón social Amersham. El ensayo se lleva a cabo en
presencia del activador de la PDE 2 (cGMP 5 \muM).
Para los compuestos conformes al invento, en
referencia a la inhibición de la fosfodiesterasa 4 se determinaron
los valores CI_{50} en el intervalo de 10^{-9} a 10^{-5} M.
La selectividad frente a los tipos de PDE 2, 3 y 5 es 100 a 10.000
veces mayor.
La estructuración del ensayo corresponde en
esencia al método descrito por Campbell, A.M. y Bousquet J.
(Anti-allergic activity of
H_{1}-blockers, Int. Arch. Allergy Immunol. 1993,
101, 308-310). El material de partida lo forman
pólipos nasales (material OP (quirúrgico) de pacientes que han sido
sometidos a una intervención quirúrgica.
El tejido se lava con RPMI 1640 y, a
continuación, se abre (1 g de tejido sobre 4 ml de RPMI 1640 con
enzimas) con proteasa (2,0 mg/ml), colagenasa (1,5 mg/ml),
hialuronidasa (0,75 mg/ml) y DNAsa (0,05 mg/ml) durante 2 horas a
37ºC. Las células obtenidas, una mezcla de células epiteliales,
monocitos, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y granulocitos, se
filtran y, tras repetida centrifugación, se lava en solución
nutritiva, se sensibilizan pasivamente por adición de IgE humano, y
la suspensión de células se ajusta a una concentración de 2 millones
de células/ml en RPMI 1640 (completada con antibióticos, 10% de
suero fetal de ternera, glutamina 2 mM y Hepes 25 mM). Esta
suspensión se distribuye en placas para cultivo celular de 6
pocillos (1 ml/pocillo). Las células se incuban previamente durante
30 min con las sustancias de ensayo en diferentes concentraciones
finales y, a continuación, por adición de anti-IgE
(7,2 \mug/ml) se las induce a la liberación de TNF\alpha. La
liberación máxima al medio tiene lugar al cabo de aproximadamente
18 horas. En este espacio de tiempo las células se incuban a 37ºC y
5% de CO_{2}. El medio nutritivo (sobrenadante) se obtiene por
centrifugación (5 min a 4000 rpm) y, hasta la determinación de la
citoquina, se almacena a -70ºC. La determinación de TNF\alpha en
el sobrenadante tiene lugar con los denominados emparedados ELISA
(material de base Pharmingen), con los cuales se pueden detectar
concentraciones de citoquina en el intervalo de
30-1000 pg/ml.
Las células no estimuladas con
anti-IgE apenas producen TNF\alpha, por el
contrario las células estimuladas segregan grandes cantidades de
TNF\alpha, lo cual, por ejemplo con inhibidores de la PDE 4, se
puede reducir en función de la dosis. A partir de la inhibición
porcentual (liberación de TNF\alpha de las células estimuladas
con anti-IgE = 100%) de las sustancias examinadas a
distintas concentraciones se calcula la CI_{50} (concentración del
50% de inhibición).
Para los compuestos conformes al invento se
determinaron valores de CI_{50} en el intervalo de 10^{-7}
hasta 10^{-5}M.
La inhibición de la infiltración eosinófila
pulmonar por las sustancias se examina en un ensayo in vivo
en cobayas macho Dunkin-Hartley
(200-250 g) sensibilizadas activamente contra
ovalbúmina (OVA). La sensibilización tiene lugar en cada animal por
dos inyecciones interperitoneales de una suspensión de 20 \mug de
OVA junto con 20 mg de hidróxido de aluminio como adyuvante en 0,5
ml de solución fisiológica de sal común, durante dos días
consecutivos. 14 días después de la segunda inyección, los animales
se tratan previamente con maleato de mepiramina (10 mg/kg i.p.)
para protegerlos de la muerte anafiláctica. 30 minutos después, se
exponen los animales durante 30 s en una caja de plástico a un
aerosol de OVA (0,5 mg/ml) que se crea en un nebulizador accionado
con aire comprimido (19,6 kPa)(desafío de alergeno). Los animales de
control se nebulizan con solución fisiológica de sal común. 24
horas después del desafío, los animales se anestesian con una
sobredosis de etiluretano (1,5 g/kg de peso corporal i.p.) y se
lleva a cabo un lavado broncoalveolar (BAL) con 2 x 5 ml de
solución fisiológica de sal común. El líquido de BAL se reúne, se
centrifuga durante 10 min a 300 rpm y, a continuación, el gránulo
de células se vuelve a suspender en 1 ml de solución fisiológica de
sal común. Los eosinófilos en el BAL se recuentan con un aparato
automático para la diferenciación de células (Bayer Diagnostics
Technicon H1). Para cada ensayo se llevan conjuntamente 2 grupos de
control (nebulización con solución fisiológica de sal común y
nebulización con solución de OVA). La inhibición porcentual de la
eosinofilia del grupo de ensayo tratado con la sustancia se calcula
según la siguiente fórmula:
100% de
inhibición = 100 -\frac{100 \cdot
(B-C)}{(A-C)}
A = | eosinófilos en el grupo de control con desafío OVA y vehículo |
B = | eosinófilos en el grupo tratado con la sustancia con desafío OVA |
C = | eosinófilos en el grupo de control con desafío de NaCl al 0,9% y vehículo |
Las sustancias de ensayo se administraron por vía
intraperitoneal u oral como suspensión en 10% de
poli-etilenglicol 300 y
5-hidroxietilcelulosa al 0,5% 2 horas antes del
desafío con alergeno. Los grupos de control se tratan con el
vehículo de forma correspondiente a la forma de administración de la
sustancia de ensayo.
Los compuestos conformes al invento inhiben la
eosinofilia de fase retardada después de la administración
intra-peritoneal de 10 mg/kg en un 30% a 80% y,
después de la administración por vía oral de 30 mg/kg, en un 40% a
70%.
Por consiguiente, los compuestos conformes al
invento son particularmente adecuados para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades que están
relacionadas con la acción de los eosinófilos.
Ratas macho Brown-Norway de
280-300 g de peso se sensibilizan activamente 2 días
consecutivos por inyección intraperitoneal de una suspensión de 1 mg
de ovalbúmina junto con 100 mg de hidróxido de aluminio, a razón de
1 ml/animal. Tres semanas después de la sensibilización, las ratas
se anestesian con tiopentotal sódico y se fijan en posición dorsal.
Para la perfusión de la fosa nasal se introdujo en la tráquea, de
forma retrógrada, un catéter de polietileno hasta la abertura
interna de las coanas, de modo que la solución podía salir gota a
gota por los orificios nasales. Para posibilitar la respiración, se
fijó en la tráquea de modo ortógrado un corto catéter traqueal.
Para la perfusión se bombeó (0,5 ml/min) por las fosas nasales, de
forma continua, con una bomba de rodillos, solución de sal común
tamponada con fosfato (PBS) y se recogió mediante un colector de
fracciones. Como marcador de plasma se utilizó Evans Blue y se
inyectó por vía intravenosa (en cada caso 1 ml/animal de una
solución al 1% en PBS) por un catéter dispuesto en la vena
yugular.
La administración de la sustancia se hizo por vía
tópica. En el caso de esta administración, la sustancia de ensayo se
añadió al medio de perfusión (PBS). La mucosa nasal se perfundió
durante 30 min con solución que contenía inhibidor del PDE 4. A
continuación, se inyectó Evans Blue inmediatamente antes de la
perfusión con la solución que contiene ovalbúmina (desafío). Tras el
comienzo del desafío con ovalbúmina (10 mg/ml de ovalbúmina
disueltos en PBS) en el colector de fracciones se recogieron cada
15 min las fracciones durante un espacio de tiempo de 60 min. Las
concentraciones de Evans Blue en los perfundidos se midieron con el
fotómetro Digiscan con una longitud de onda de 620 nm. En este caso
se sustrajeron automáticamente los valores en blanco. El transcurso
del efecto durante 60 min se calculó con un programa AUC. El efecto
de la sustancia del grupo de preparados se calculó en % frente a los
controles con vehículo.
Para los compuestos conformes al invento se
determinaron valores de CI_{50} en el intervalo de 10^{-8}
hasta 10^{-5}M.
La utilidad de los compuestos según la fórmula 1,
conformes al invento, para la terapia de enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas se confirma por la inhibición de la
liberación de TNF\alpha inducida por LPS en sangre humana, así
como por la inhibición de la infiltración neutrófila pulmonar
inducida por LPS en hurones y cerdos domésticos.
La estimulación de leucocitos aislados para la
liberación de citoquina puede tener lugar por diferentes caminos.
Un estímulo adecuado para examinar la liberación de TNF\alpha son
los lipopolisacáridos (LPS). LPS es un componente de la pared
celular de las bacterias y se libera por la muerte de las bacterias
(antibióticos o sistema inmunológico). LPS estimula particularmente
la actividad de los leucocitos fagocitarios (macrófagos tisulares,
granulocitos, monocitos) y provoca la emigración de leucocitos
procedentes de la corriente sanguínea al tejido afectado. Una
citoquina importante para este mecanismo es el TNF\alpha, el cual
es expulsado en grandes cantidades por las células afectadas (fuente
principal son los monocitos y macrófagos) y, junto a otros
mediadores, inicia y mantiene la inflamación.
Para examinar la influencia sobre la liberación
de TNF\alpha se tomó sangre de diferentes donantes (inhibición de
la coagulación mediante citrato) y se diluyó con medio RPMI 1640
diluido a 1:5, para el cultivo de células. Las sustancias de ensayo
se añadieron a las muestras en diferentes concentraciones antes del
desafío con LPS. La estimulación de los leucocitos tuvo lugar 30 min
más tarde con lipopolisacárido (LPS) de Salmonella abortus
equi en una concentración final de 10 \mug/ml. Después de la
incubación de las tandas de ensayo durante 24 horas a 37ºC y 5% de
CO_{2} en la estufa de incubación, la sangre diluida se centrifugó
y en el sobrenadante exento de células se midió la concentración de
TNF\alpha mediante ELISA.
Para los compuestos conformes al invento se
midieron valores de CI_{50} en el intervalo de l0^{-7}a
10^{-5} M. Por ejemplo, para el compuesto conforme al ejemplo de
realización 1 se determinó un valor CI_{50} de 0,8 \mumol/l. En
comparación con esto, con el estándar de referencia SB 207499 se
obtuvo un valor CI_{50} de 7,0 \mumol/l.
La inhibición de la infiltración neutrófila
pulmonar por las sustancias se examina en un ensayo in vivo
en hurones macho (0,6-2 kg). Los animales de ensayo
se anestesian con pentobarbitál sódico (40 mg/kg de peso corporal
i.p.), se colocan individualmente en una caja cerrada para
nebulización de 5 l de capacidad y se exponen durante 10 minutos a
un aerosol, nebulizado por ultrasonidos, de una solución de LPS
(lipopolisacárido) al 0,01% (adicionalmente 0,1% de hidroxilamina
en PBS). El aerosol se crea en un nebulizador accionado con aire
comprimido (0,2 Mpa). Los animales de control se tratan con un
aerosol de solución fisiológica de sal común. Durante todo el
proceso se observan los animales y tras la entrada de aire fresco se
sacan de la caja de nebulización. LPS nebulizado provoca
inmediatamente al respirarlo una inflamación de las vías
respiratorias, que se caracteriza por una masiva inmigración de
granulocitos neutrófilos a los pulmones de los animales de ensayo.
La neutrofilia alcanza su máximo 4 a 6 horas después de la
exposición al LPS. Para poder medir el número de granulocitos
neutrófilos inmigrados, los animales se anestesian 6 horas después
de la provocación de los LPS con una sobredosis de etiluretano (1,5
g/kg de peso corporal i.p.) y se lleva a cabo un lavado de los
alveolos bronquiales (lavado del pulmón, BAL) con 2 x 10 ml de
solución fisiológica de sal común. El número de células en el
líquido BAL original reunido (100 \mul) se determina con el
aparato de recuento automático de células Technicon H1E (razón
social Bayer Diagnostic) y se diferencian los distintos leucocitos
por \mul. En cada ensayo se llevan conjuntamente 2 grupos de
control (nebulización con solución fisiológica de sal común o con
solución de LPS). Las sustancias con efecto antiinflamatorio,
particularmente las que influyen sobre la liberación de TNF\alpha
o sobre la función de los granulocitos neutrófilos, inhiben la
inmigración de los leucocitos. La inhibición de la inmigración se
calcula también por comparación del número de neutrófilos
inmigrados en los animales de ensayo no tratados (con y sin
provocación de LPS).
Para los compuestos conformes al invento se
midieron valores de CI_{50} en el intervalo de la 20 mg/kg i.p. El
compuesto conforme al ejemplo de realización 1 se administró, por
ejemplo, en las dosis 1, 3 y 10 mg/kg i.p. 2 horas antes de la
provocación con LPS en hasta 3 animales por cada dosis. La
neutrofilia en el BAL se inhibió en función de la dosis (18%, 64% y
78%). El DI_{50} es de 2,4 mg/kg i.p..
La administración del inhibidor selectivo de la
PDE 4, RPR-73401 (sustancia de referencia), en la
dosis de 1 mg/kg i.p. tuvo por efecto una inhibición de la
neutrofilia del 49%.
Para la administración intrapulmonar, a los
animales anestesiados (40 mg/kg i.p. de pentobarbital sódico al 3%,
1,3 ml/kg) se les abre la tráquea, se les fija un catéter de PVC de
7 cm de longitud y se les administran las sustancias de ensayo 2
horas antes de la provocación con LPS en forma de polvo (mezclado
con lactosa a razón de 20 mg/kg) mediante una jeringuilla
intrapulmonar.
La administración intrapulmonar del compuesto
conforme al ejemplo de realización 1 en las dosis 1, 3 y 10 mg/kg
inhibe la neutrofilia inducida por LPS en función de la dosis (43%,
65% y 100%). La DI_{50} es de 1,65 mg/kg i.pul..
Una neutrofilia pulmonar se puede desencadenar en
el cerdo doméstico de forma parecida como en el hurón. Los animales
se anestesian (pentobarbital, 10 mg/kg i.v.) y se intuban. Con un
broncoscopio se lleva a cabo un lavado broncoalveolar parcial para
detectar la proporción de granulocitos neutrófilos bajo condiciones
fisiológicas. A continuación, se administra la sustancia de ensayo
y, a través del tubo traqueal, durante 20 min los animales respiran
aerosol de una solución al 3% de LPS (lipopolisacárido)
(adicionalmente 0,1% de hidroxilamina en PBS), nebulizado por
ultrasonidos. El LPS inhalado provoca una inflamación reactiva de
las vías respiratorias y granulocitos neutrófilos inmigran
masivamente. La neutrofilia alcanza su máximo 4 a 6 horas después
de la exposición al LPS. Al cabo de 6 horas se repite el lavado
broncoalveolar y el incremento del número de neutrófilos se calcula
numéricamente.
La especie animal cerdo es particularmente
adecuada para estas investigaciones, puesto que existen grandes
parecidos anatómicos y fisiológicos con el hombre.
Para los compuestos conformes al invento, en el
caso de la administración intrapulmonar de 10 mg/animal, se
determinaron inhibiciones de la neutrofilia inducida por LPS del
20% al 65%. La administración pulmonar del compuesto conforme al
ejemplo de realización 1 en la dosificación de 10 mg/animal (aprox.
0,75 mg/kg) inhibió la neutrofilia pulmonar inducida por LPS en el
51%.
Claims (14)
1. Hidroxiindoles de la fórmula 1,
en
donde
R^{1}
representa
alquilo(C_{1}-C_{12}), de
cadena lineal o
ramificada,
- \quad
- eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}- alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una
o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2},
-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2},
-NH-arilo(C_{6}-C_{14}),
-N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2},
-N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})),
-NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I,
-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-O-arilo(C_{6}-C_{14}),
-O(CO)R^{6},
-S-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S-arilo(C_{6}-C_{14}),
-SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6},
-OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}),
-(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-,
bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces
insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos, saturados o una o varias veces
insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son
preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos
los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su
parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos,
una o varias veces, con
R^{4},
carbociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados con 3 a 14
miembros,
- \quad
- eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y hetero-cíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son
preferentemente N, O y
S,
- \quad
- eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
espirociclos carbocíclicos o
heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 10
miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6
heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y
S,
- \quad
- eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{2}, R^{3} pueden ser
hidrógeno u -OH, teniendo que ser al menos uno de los dos
sustituyentes
-OH;
R^{4}
representa
- \quad
- -H, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(al-quil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -COOH, (CO)R^{6}, -(CS)R^{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}.
R^{5}
representa
- \quad
- carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros,
- \quad
- sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo(C_{1-}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o
tri-cíclicos saturados o una o varias veces
insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son
preferentemente N, O y
S,
- \quad
- sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{6} puede
significar
- \quad
- -H, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
- A
- representa bien sea un enlace, o
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-(CH=CH)_{n}-(CH_{2})_{p}-, -(CHOZ)_{m}-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
- \quad
- siendo m, p = 0 a 3, y n = 0 a 2, y
- Z
- representa
- \quad
- -H, o
- \quad
- alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- alquenilo(C_{2}-C_{12}), una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
- \quad
- carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
- B
- puede significar bien sea carbono o azufre, o -(S=O)-,
- D
- puede ser oxígeno, azufre, CH_{2} o N-Z,
- \quad
- en donde D sólo puede ser S o CH_{2}, cuando B significa carbono, y
- E
- puede representar un enlace, pero también
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-, -O-, -S-, -(N-Z)-, teniendo m y Z los significados descritos ya anteriormente.
2. Sales fisiológicamente tolerables de los
compuestos según la fórmula 1 conformes a la reivindicación 1,
caracterizadas por la neutralización de las bases con ácidos
inorgánicos u orgánicos o, respectivamente, por neutralización de
los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas o, respectivamente, por
cuaternización de aminas terciarias a sales de amonio
cuaternario.
3. Compuestos según la fórmula 1 conformes a la
reivindicación 1 ó 2, con un átomo de carbono asimétrico en la forma
D, forma L y mezclas D,L, así como, en el caso de varios átomos de
carbono asimétricos, las formas diastereoisómeras.
4. Compuestos según la fórmula 1 conformes a una
de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionadas a partir de:
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida
y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Compuestos según la fórmula 1 conformes a una
de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionadas a partir de uno de los
siguientes compuestos y de sus sales fisiológicamente
tolerables:
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-hidroxi-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(2,6-difluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
Sal de Na de
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(3-nitrobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(1-propil-5-hidroxi-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(1-isopropil-5-hidroxi-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(1-ciclopentilmetil-5-hidroxi-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(2,6-diclorofenil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2-[1-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxi-fenil)-2-[1-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-6-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
Amida del ácido
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-indol-3-carboxílico.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la fórmula 1 conformes a una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los compuestos
conformes a la fórmula 1, en la cual R^{2} o R^{3} o,
respectivamente, R^{2} y R^{3} significan
-O-R^{7}, se transforman en los compuestos
conformes al invento por separación de R^{7}, representando
R^{7} sustituyentes adecuados como grupo lábil.
7. Procedimiento conforme a la reivindicación 6,
en donde R^{7} significa grupos alquilo, cicloalquilo,
aril-alquilo, arilo, heteroarilo, acilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo
N-sustituido, sililo, sulfonilo, así como formadores
de complejos tales como, por ejemplo, compuestos del ácido bórico,
del ácido fosfórico, así como metales unidos covalente o
coordinativamente, tales como cinc, aluminio o cobre.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque compuestos de la fórmula general
1, por transformación de la estructura parcial:
se convierten en otros compuestos
conformes a la fórmula
1.
9. Utilización de los compuestos según la fórmula
1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5 como principios
activos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
enfermedades en las cuales la inhibición de TNFa es terapéuticamente
útil.
10. Utilización de los compuestos según la
fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5 como
principios activos para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de la
fosfodiesterasa 4 es terapéuticamente útil.
11. Utilización de los compuestos según la
fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5 como
principios activos para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la acción de
los eosinófilos.
12. Utilización de los compuestos según la
fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5 como
principios activos para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(COPD).
13. Medicamento que contiene uno o varios
compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a 5 junto a
sustancias de soporte y/o diluyentes o, respectivamente
coadyuvantes, habituales, fisiológicamente tolerables.
14. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque
uno o varios compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a
5, con sustancias de soporte farmacéuticas y/o diluyentes o,
respectivamente, demás coadyuvantes usuales, se elaboran a
preparados farmacéuticos o se llevan, respectivamente, a una forma
terapéuticamente administrable.
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WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
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US6469006B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
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DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
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US6436965B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-08-20 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment |
US6573262B2 (en) | 2000-07-10 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Sqibb Company | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives |
IT1318641B1 (it) * | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10037884A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-21 | Henkel Kgaa | Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung |
US6903104B2 (en) * | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
AU2003251382A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Michel Joyce | Article of clothing with moisture absorbent portion |
UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
TW200400177A (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
US20040038958A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-02-26 | Chris Rundfeldt | Topical treatment of skin diseases |
KR20050026095A (ko) | 2002-08-01 | 2005-03-14 | 엘비온 아게 | 고도로 순수한 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드의제조 방법 |
UA82323C2 (uk) * | 2002-08-09 | 2008-04-10 | Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг | Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань |
DE10253426B4 (de) * | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
DE10318611A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
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DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
WO2004098578A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517 |
WO2004098606A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
CN102060806A (zh) | 2003-09-11 | 2011-05-18 | iTherX药品公司 | 细胞因子抑制剂 |
WO2005062851A2 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Pappolla Miguel A | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
CA2584169A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedies/preventives for chronic skin disease |
JPWO2006041120A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
JP2008519036A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
TW200738677A (en) * | 2005-06-27 | 2007-10-16 | Elbion Ag | Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
CA2628570A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
MX2008009022A (es) | 2006-01-13 | 2008-09-24 | Wyeth Corp | 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina. |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
ATE535244T1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Nycomed Gmbh | Kombination aus atorvastatin mit einem phosphodiesterase-4-hemmer zur behandlung von entzündlichen lungenerkrankungen |
JP5406716B2 (ja) | 2006-08-07 | 2014-02-05 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インドール化合物 |
WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2008066807A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
JP2010513276A (ja) * | 2006-12-13 | 2010-04-30 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター(AISTM)およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート |
US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
CA2682730A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Alcon Research, Ltd. | Use of an inhibitor of tnf.alpha. plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
US7750027B2 (en) * | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
BR112012007091A2 (pt) * | 2009-10-01 | 2016-04-19 | Alcon Res Ltd | composições de olopatadina e seus usos |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
CA3010615C (en) | 2016-01-14 | 2024-02-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Mast-cell modulators and uses thereof |
CN113423435A (zh) | 2018-12-28 | 2021-09-21 | 雷杰纳荣制药公司 | 使用花生四烯酸15-脂氧合酶(alox15)抑制剂治疗呼吸系统病症 |
US11674450B1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-13 | Pratt & Whitney Canada Corp. | System and method for synthesizing engine thrust |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2870162A (en) * | 1954-04-28 | 1959-01-20 | Upjohn Co | Production of certain tryptamines and compounds produced in the process |
DE1068259B (es) | 1954-04-28 | 1959-11-05 | ||
US2825734A (en) | 1955-04-11 | 1958-03-04 | Upjohn Co | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds |
US2930797A (en) | 1957-11-22 | 1960-03-29 | Upjohn Co | 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides |
GB944443A (es) | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
US3028393A (en) | 1960-05-11 | 1962-04-03 | Upjohn Co | Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones |
US3196162A (en) | 1961-03-13 | 1965-07-20 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
US3271416A (en) | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
US3259622A (en) | 1962-09-07 | 1966-07-05 | Merck & Co Inc | 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids |
US3238215A (en) | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
US3342834A (en) | 1964-03-02 | 1967-09-19 | Merck & Co Inc | Indolyl alkenoic acids |
US3821387A (en) * | 1965-10-23 | 1974-06-28 | Robins Co Inc A H | The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles |
US3459770A (en) | 1966-12-07 | 1969-08-05 | American Home Prod | Indoleglyoxyloylpyrroles |
US3527261A (en) | 1968-11-12 | 1970-09-08 | Babcock & Wilcox Co | Tube guide apparatus |
US3578669A (en) | 1969-09-16 | 1971-05-11 | Sterling Drug Inc | 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines |
US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
CA2140440A1 (en) * | 1992-08-06 | 1994-02-17 | Ellen M. Dobrusin | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties |
NZ257955A (en) | 1992-12-02 | 1996-05-28 | Pfizer | Catechol diethers pharmaceutical compositions |
ES2156120T3 (es) * | 1992-12-08 | 2001-06-16 | Ss Pharmaceutical Co | Derivados arilamidicos. |
US5424329A (en) | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
US5502072A (en) | 1993-11-26 | 1996-03-26 | Pfizer Inc. | Substituted oxindoles |
US5489586A (en) | 1994-03-07 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Method for treating inflammatory disease in humans |
DE19511916A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Asta Medica Ag | Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung |
US5965582A (en) | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
TW429148B (en) | 1995-10-27 | 2001-04-11 | Pfizer | Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases |
WO1997048697A1 (en) | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
WO1998002151A2 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Leukosite, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
AU717430B2 (en) | 1996-08-26 | 2000-03-23 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
ES2262072T3 (es) * | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
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