JP2006524210A

JP2006524210A - Ｎ−オキシド基を有する５−ヒドロキシインドール及びホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのその使用

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Publication number: JP2006524210A
Application number: JP2006505247A
Authority: JP
Inventors: ヘーフゲンノルベルト; ヒルデガルト　クス; シュタイニケカーリン; エーガーラントウテ; クリス　ルントフェルト; プファイファートーマス
Original assignee: Elbion GmbH
Current assignee: Elbion GmbH
Priority date: 2003-04-24
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2006-10-26
Also published as: DE10318609A1; EP1615911A1; CN1777599A; AR044079A1; KR20060014035A; CA2523062A1; MXPA05011435A; RU2005136426A; US20040266760A1; WO2004094406A1; AU2004232484A1; TW200505448A; BRPI0409683A; NO20055518L; NO20055518D0; ZA200506764B

Abstract

本発明は、Ｎ−オキシド基を有する置換５−ヒドロキシインドール、その製造方法、前記化合物を含有する調剤学的組成物、並びにホスホジエステラーゼ４の阻害剤である前記化合物の、本発明による化合物による、特に免疫応答細胞（例えばマクロファージ及び白血球）中でのホスホジエステラーゼ４−活性の阻害により影響を及ぼすことができる疾患の治療のための作用物質としての調剤学的使用に関する。

Description

伝達物質による細胞膜のレセプターの活性化は、「セカンドメッセンジャー」システムの活性化を引き起こす。アデニル酸シクラーゼは、ＡＭＰ及びＧＭＰから有効なサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）もしくはサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を合成する。これらは、例えば平滑筋細胞中で弛緩を引き起こすかもしくは炎症細胞中でメディエータ放出もしくは合成の阻害を引き起こす。この「セカンドメッセンジャー」ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの分解は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により行われる。今までに、１１種のＰＤＥ酵素（ＰＤＥ１〜１１）が公知であり、これらはその基質特異性（ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ又は両方）及び他の基質（例えばカルモジュリン）に対する依存性によって分類される。このアイソザイムは体内で多様な機能を有し、かつ個々の細胞種中で多様な性質を示す（Beavo, J. A., Conti, M.及びHeaslip, R. J.著, Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994,46 : 399-405 ; Hall,I. P.,Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors : potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993,35 : 1-7）。これらの多様なＰＤＥアイソザイムタイプの阻害により、細胞内にｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰの蓄積が生じ、このことは治療的に利用できる（Torphy, T. J., Livi, G. P., Christensen, S. B.著 Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993,6 : 203-214）。

アレルギー性の炎症にとって重要な細胞（白血球、マスト細胞、好酸性顆粒細胞、マクロファージ）中には、タイプ４の優勢なＰＤＥアイソザイムが存在する（Torphy, J.T.及びUndem, B. J.著, Phosphodiesterase inhibitors : new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991,46 : 512-523）。適当な阻害剤によるＰＤＥ４の阻害は、従って、アレルギーを誘発する多様な疾患の治療のための重要なきっかけと見なされる（Schudt, Ch., Dent, G., Rabe, K.著, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996）。

ホスホジエステラーゼ４阻害剤の重要な特性は、炎症細胞からの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の放出の阻害である。ＴＮＦαは、重要な炎症誘発性のサイトカインであり、これは多くの生物学的プロセスに影響を及ぼす。ＴＮＦαは、例えば活性化されたマクロファージ、活性化されたＴリンパ球、マスト細胞、好塩基球、繊維芽細胞、血管内皮細胞及び脳内の星状細胞から放出される。これはそれ自体活性化して好中球、好酸球、繊維芽細胞及び血管内皮細胞に影響を及ぼし、それにより、多様な組織破壊性メディエータが放出される。単球、マクロファージ及びＴリンパ球中で、ＴＮＦαは更なる炎症誘発性サイトカイン、例えばＧＭ−ＣＳＦ（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）又はインターロイキン−８の増加する産生を引き起こす。この炎症促進作用及び異化作用に基づき、ＴＮＦαは多様な疾患、例えば気道の炎症、関節の炎症、内毒素性ショック、組織拒否反応、ＡＩＤＳ及び多数の他の免疫学的疾患において中心的な役割を果たしている。従って、このようなＴＮＦαに関連する疾患の治療のために、ホスホジエステラーゼ４の阻害剤は同様に適している。

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）は、人口に広範囲に広がり、かつ経済的に多大な意味を有している。ＣＯＰＤ疾患は、発展途上国における全ての疾患コストの約１０〜１５％の原因となり、ＵＳＡにおいては全死亡率の約２５％がこの原因に起因している（Norman, P.著 : COPD : New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998）。ＷＨＯは、ＣＯＰＤは今後２０年以内に三大死因となると判断している。

この慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病像の中で、咳及び痰の症状を示す慢性気管支炎並びに進行性の不可逆性の肺機能の悪化（特に呼気に該当する）の多様な病像がまとめられる。この疾患の経過は発作的でかつ細菌感染により複雑化することが多い（Rennard, S.I.著 : COPD : Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4)Suppl., 235S- 241S, 1998）。この疾患の経過において、肺機能は低下し続け、肺は気腫が増加し、患者の呼吸困難が明白になる。この疾患は、患者の生活の質（息苦しさ、わずかな耐久力）を明らかに損ないかつ、患者の平均余命を明らかに短縮する。環境要因の他の主要な要因は喫煙であり（Kummer, F.著 : Asthma und COPD. Atemw. -Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994 ; Rennard, S.I. : COPD : Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998）、従って、男性は女性よりも明らかに頻繁に該当する。生活習慣の変更及び女性の喫煙者の数の増加により、この状況は将来的には変化する。

現在の治療は、疾患の進行に根本的に影響を及ぼすことなく、症状の緩和を目的にしているにすぎない。長期間作用するベータ２−アゴニスト（例えばサルメテロール）の、場合によるムスカリン作動性アンタゴニスト（例えばイプラトロピウム）との組合せた使用は、気管支拡張により肺機能を改善し、かつ定期的に使用される（Norman, P.著 : COPD : New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437,1998）。ＣＯＰＤ発作の際に、細菌感染が重要な役割を担い、この細菌感染は抗生物質で治療しなければならない（Wilson, R.著 : The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998 ; Grossman, R. F. : The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998）。この疾患の治療は、今までになお不十分であり、特に肺機能の継続的低下に関しては不十分である。炎症メディエータ、プロテアーゼ又は接着分子を攻撃する新規治療のきっかけは、極めて有望である（Barnes, P. J.著 : Chronic obstructive disease : new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423,1998）。

疾患を複雑化する細菌感染とは無関係に、好中性顆粒細胞により引き起こされる気管支内で慢性の炎症が見られる。気道中の観察された構造的変化（気腫）については、特に好中性顆粒細胞により放出されるメディエータ及び酵素が原因となる。この好中性顆粒細胞の活性阻害は、従って、ＣＯＰＤ（肺機能パラメータの悪化）の進行を抑制かつ延長させるための合理的なきっかけである。顆粒細胞の活性化に対する重要な刺激は、炎症誘発性サイトカインのＴＮＦα（tumour necrosis factor）である。ＴＮＦαは、好中性顆粒細胞による酸素ラジカルの生成を刺激することは公知である（Jersmann, H. P. A. ; Rathjen, D. A.及びFerrante, A.著 : Enhancement ofLPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa, Infection and Immunity, 4,1744-1747, 1998）。ＰＤＥ４阻害剤は、多数の細胞からのＴＮＦαの放出を極めて有効に阻害することができ、従って好中性顆粒細胞の活性を抑制する。非特異的ＰＤＥ阻害剤のペントキシフィリンは、酸素ラジカルの生成も、好中性顆粒細胞の捕食作用も阻害することができる（Wenisch, C. ; Zedtwitz-Liebenstein, K. ; Parschalk, B. and Graninger, W.著 : Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13 (2) : 99-104,1997）。

既に多様なＰＤＥ４阻害剤が公知である。キサンチン誘導体、ロリプラム類縁体又はニトラクアゾン誘導体が優位である（概略：Karlsson, J. A.著, Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997,7 : 989-1003）。これらの化合物は今まで臨床的に適用できなかった。公知のＰＤＥ４インヒビターは、今までに十分には制限できなかった、例えば吐き気及び嘔吐のような多様な副作用を有すると断言しなければならない。従って、改善された治療的幅を有する新規ＰＤＥ４インヒビターの発見が必要である。

インドール−３−イルグリオキシル酸アミド及びその製造方法は既にいくつも記載されていた。全ての場合に、市販のインドールの１位の置換により合成される３位が非置換のインドールを、シュウ酸ハロゲン化物との反応によりインドール−３−イルグリオキシル酸−ハロゲン化物に変換し、これを引き続きアンモニアもしくは第１級又は第２級アミンとの反応により相応するインドール−３−イルグリオキシル酸アミドが得られる。（反応式１）
反応式1：

特許明細書US 2,825, 734及びUS 3,188, 313には、反応式１に示された方法により製造された多様なインドール−３−イルグリオキシル酸アミドが記載されている。このれらの化合物は、還元により生じるインドール誘導体の製造のための中間生成物として使用された。特許明細書US 3,642, 803にも、インドール−３−イルグリオキシル酸アミドが記載されている。

Farmaco 22 (1967), 229-244には、５−メトキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造が記載されている。新たに、使用されたインドール誘導体を塩化オキサリルと反応させ、生じたインドール−３−イルグリオキシル酸クロリドをアミンと反応させる。

更に、特許明細書US 6,008, 231にも、インドール−３−イルグリオキシル酸アミド及びその製造方法が記載されている。ここでも、反応式１に示された反応工程及び反応条件が用いられる。

置換５−ヒドロキシインドリル−グリオキシル酸アミド及び６−ヒドロキシインドリル−グリオキシル酸アミド並びにその製造方法及びＰＤＥ４インヒビターとしてのその使用は、初めて特許出願明細書にDE 198 18 964 A1に記載された。

７−アザインドール−３−イル−グリオキシル酸アミドは、ＰＤＥ４インヒビターとして特許出願明細書DE 100 53 275 A1から公知である、ここには、その製造方法及び治療薬としての使用が記載されている。

４−もしくは７−ヒドロキシインドール誘導体、その製造及びそのＰＤＥ４インヒビターとしての使用は、特許出願DE 102 53 426.8に提案されている。

本発明は、次の一般式１の置換ヒドロキシインドールに関する。

［式中、
Ｒ^１は
（ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜Ｃ_１０−アルキルを表し、前記アルキルは場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の３〜１４員の炭素環により置換又は／及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の５〜１５員の、１〜６個のヘテロ原子（これは有利にＮ、Ｏ及びＳである）を有する複素環により置換されていて、
その際、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_３Ｈ及び／又は−ＣＯＯにより置換されていてもよく、又は
（ｉｉ）１箇所又は数箇所不飽和の、直鎖又は分枝鎖のＣ_２〜Ｃ_１０−アルケニルを表し、前記アルケニルは、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の３〜１４員の炭素環により置換又は／及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の５〜１５員の、１〜６個のヘテロ原子（これは有利にＮ、Ｏ及びＳである）を有する複素環により置換されていて、
その際、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル又は／及び−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルで置換されていてもよく、
かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_３Ｈ又は／及び−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素又は−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｒ^３は、ヒドロキシ基を表し、
Ｒ^４及びＲ^５は、同じ又は異なることもでき、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−フェニル又は−ピリジルを表し、その際、フェニル置換基又はピリジル置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数のＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、アルキル置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルにより置換されていてもよい］。

Ｒ^１が場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、特に有利に環式置換基を有するＣ_１−基である式１の化合物が有利である。環式置換基は、有利にＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル基又はＣ_５〜Ｃ_６−アリール基又はヘテロアリール基であり、これらは、ハロゲン、つまり−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ及び−ＣＦ_３から選択される少なくとも１個の置換基を有していてもよい。

式１の化合物の中で、本発明は有利に、Ｒ^２は水素又はメチル基を表す化合物が有利である。

式１の化合物の中で、本発明は有利に、Ｒ^４及びＲ^５の少なくとも一方はハロゲン原子を表す化合物が有利である。特に有利に、Ｒ^４及びＲ^５はハロゲン原子を表す。さらに、実施例に記載された化合物も特に有利である。

さらに、本発明は式１の化合物の生理学的に認容性の塩に関する。

生理学的に認容性の塩は、通常では、塩基を無機酸又は有機酸で中和することにより、もしくは酸を無機塩基又は有機塩基で中和することにより得られる。無機酸として、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸が挙げられ、有機酸として、例えば、カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸が挙げられる。無機塩基として、例えば、苛性ソーダ液、苛性カリ液、アンモニアが挙げられ、並びに有機塩基として、アミン、有利に第３級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジン又はピリミジンが挙げられる。

さらに、式１の化合物の生理学的に認容性の塩は、第３級アミノ基を有する誘導体を、自体公知の方法で４級化剤で相応する第４級アンモニウム塩に変換することにより得ることができる。４級化剤として、例えばアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル、臭化エチル及び塩化ｎ−プロピル、しかしながら、アリールアルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジル又は臭化２−フェニルエチルが挙げられる。

さらに、本発明は、１つの非対称炭素原子を含有する式１の化合物の中で、Ｄ型、Ｌ型及びＤ，Ｌ混合型並びに複数の非対称炭素原子を有する場合にジアステレオマー型に関する。非対称炭素原子を含有しかつ一般にラセミ体として存在する式１のそれぞれの化合物は、自体公知のように、例えば光学活性酸を用いて、光学活性異性体に分離することができる。しかしながら、はじめから、光学活性出発物質を使用し、その際、最終生成物として相応する光学活性化合物のもしくはジアステレオマー化合物を得ることも可能である。

本発明による化合物について、治療上利用することができる薬理学的に重要な作用が見出された。式１の化合物は、単独で、相互に組み合わせて、又は他の作用物質と組み合わせて使用することができる。

本発明による化合物はホスホジエステラーゼ４の阻害剤である。従って、本発明の対象は、式１の化合物及びその塩、並びにホスホジエステラーゼ４の阻害剤が有用な疾患の治療のために使用できる前記化合物又はその塩を含有する調剤学的組成物である。

これらの疾患には、例えば関節炎及びリュウマチ様関節炎並びに他の関節炎疾患、例えばリュウマチ様脊椎炎及び骨関節炎を含めた関節炎が属する。他の可能な適用例は、骨粗鬆症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、呼吸困難症候群、喘息又は他の慢性肺疾患、骨吸収性疾患又は移植組織拒否反応又は他の自己免疫疾患、例えばルプスエリトマトーデス、多発性硬化症、腎炎及びブドウ膜炎、インシュリン依存性糖尿病並びに慢性脱髄を患う患者の治療である。

さらに、本発明による化合物は、感染症、ウイルス感染及び寄生虫感染の治療、例えばマラリア、リーシュマニア、感染症が原因の発熱、感染症が原因の筋肉痛、ＡＩＤＳ及び悪液質、並びに非アレルギー性鼻炎の治療のためにも使用できる。

本発明による化合物は、同様に高増殖性疾患、特にガン疾患の治療のために、例えばメラノーマ、乳ガン、肺ガン、腸ガン、皮膚ガン及び白血病の治療のために使用できる。

本発明による化合物は、気管支拡張剤として、喘息の治療のため、例えば喘息予防のためにも使用できる。

式１の化合物は、さらに好酸球の集合並びにその活性の阻害剤である。従って、本発明の化合物は、好酸球が役割を担う疾患においても使用できる。この疾患には、例えば炎症性気道疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトーピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性血管炎、好酸球により媒介される炎症、例えば好酸球性菌膜炎、好酸球性肺炎及びＰＩＥ症候群（好酸球による肺浸潤）、蕁麻疹、潰瘍性結腸炎、クローン病及び増殖性皮膚疾患、例えば乾癬又は角化症が属する。

本発明の対象は、式１の化合物及びその塩が、ラットにおいてＬＰＳ誘導性の好中球肺浸潤を生体内で阻害できることでもある。見出された薬理学的に重要な特性は、式１の化合物及びその塩並びに前記化合物又はその塩を含有する調剤学的組成物が、慢性閉塞性肺疾患の治療のために臨床的に利用できることを証明した。

本発明による化合物は、更に神経保護特性を有し、かつ神経保護が有益な疾患の治療のために使用できる。このような疾患は、例えば老人性痴呆（アルツハイマー病）、記憶喪失、パーキンソン病、鬱病、卒中発作及び間欠性跛行である。

本発明による化合物の他の適用例は、前立腺疾患、例えば前立腺肥大、頻尿、夜間頻尿の予防及び治療、並びに失禁、膀胱結石により引き起こされる疝痛及び男性及び女性の性機能障害の治療である。

最終的に、本発明による化合物は、同様に、鎮痛剤、例えばモルヒネを繰り返し使用する場合の薬物依存症の発生を阻害するために、並びに前記鎮痛剤の繰り返し使用の際の耐性の発生を減少させるために使用することができる。

医薬品の製造のために、通常の助剤、担持剤及び添加剤の他に、本発明による化合物又はその塩の有効な用量が使用される。作用物質の配量は、投与経路、患者の年齢、体重、治療すべき疾患の種類及び重度及び同様のファクターに応じて変えることができる。１日の用量は、投与すべき１回量に対して１回として、又は２又はそれ以上の１日量に分けて投与することができ、一般に０．００１〜１００ｍｇである。０．１〜５０ｍｇの１日量が投与されるのが特に有利である。

適用形として、経口、腸管外、静脈内、経皮、局所的、吸入及び鼻腔内調製物が挙げられる。本発明による化合物の局所的、吸引及び鼻腔内調製物を使用するのが特に有利である。通常の医薬投与形、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、分散可能な粉剤、顆粒剤、水溶液剤、水性又は油性懸濁液剤、シロップ剤、液剤又は滴下剤が使用される。

固体投与形は、不活性な内容材料及び担持材料、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニット、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散性シリカ、シリコーン油、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、寒天又は植物性又は動物性の脂肪及び油、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含有することができ、経口適用のために適した調製物は、所望の場合に付加的に矯味剤及び／又は甘味剤を含有することができる。

液体医薬品は、滅菌されていてもよくかつ／又は場合により助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、溶解助剤、塩、糖又は糖アルコールを、浸透性医薬の調節のため又は緩衝のため及び／又は粘度調節のために含有していてもよい。

この種の添加剤は、例えば酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤（エチレンジアミン−テトラ酢酸及びその非毒性の塩）である。粘度調節のために、高分子ポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシド、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン又はゼラチンが挙げられる。固体担持剤は、例えばデンプン、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、タルク、高分散シリカ、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体高分子ポリマー、例えばポリエチレングリコールである。

腸管外又は局所適用のための油性懸濁液は、植物性の合成又は半合成油、例えば脂肪酸鎖中にそれぞれ８〜２２個のＣ原子を有する液状の脂肪酸エステル、例えば、１〜６個のＣ原子を有する１〜３価のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はその異性体、グリコール又はグリセロールでエステル化されているパルミチン酸、ラウリン酸、トリデシル酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデシル酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸又は油酸であることができる。この種の脂肪酸エステルは、例えば市販のミグリオール（Miglyole）、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、イソプロピルステアラート、ＰＥＧ−６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、エチルオレアート、ワックス状の脂肪酸エステル、例えば人工のカモ尾羽分泌腺脂肪（Entenbuerzeldruesenfett）、ココヤシ脂肪酸イソプロピルエステル、油酸オレイルエステル、油酸デシルエステル、乳酸エチルエステル、ジブチルフタラート、アジピン酸ジイソプロピルエステル、ポリオール脂肪酸エステル等である。同様に、多様な粘度のシリコーン油又は脂肪アルコール、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、脂肪酸、例えば油酸が適している。更に、植物性油、例えばヒマシ油、扁桃油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油又は大豆油を使用することができる。

溶剤、ゲル化剤及び溶解助剤として、水又は水と混合可能な溶剤が挙げられる。例えば、アルコール、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタラート、アジパート、プロピレングリコール、グリセリン、ジ−又はトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等が適している。

皮膜形成剤として、水中でも有機溶剤中でも可溶であるかもしくは膨潤可能であるセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース又は可溶性デンプンを使用することができる。

ゲル形成剤と皮膜形成剤との間の混合形も同様に十分に可能である。この場合に、特にイオン性マクロ分子、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びその塩、ナトリウムアミロペクチンセミグリコラート、アルギン酸又はプロピレングリコールアルギナート（ナトリウム塩として）、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアーゴム又はカラギナンが使用される。

他の調製助剤として次のものが使用される：グリセリン、多様な粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバンチゾール酸（Novantisolsaeure）。

界面活性剤、乳化剤又は湿潤剤の使用も、調製のために必要であることができ、これらは例えばＮａ−ラウリルスルファート、脂肪アルコールエーテルスルファート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオナート、ポリオキシエチル化ヒマシ油又はソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノステアラート、ポリソルバート（例えばTween）、セチルアルコール、レシチン、グリセリンモノステアラート、ポリオキシエチレンステアラート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はモノ−／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトホスホン酸−モノエタノールアミン塩である。

安定剤、例えばモンモリロナイト、又はエマルションの安定化のため又は活性物質の分解の抑制のためのコロイドケイ酸、例えば酸化防止剤、例えばトコフェロール又はブチルヒドロキシアニソール、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルは、同様に所望の調製剤の調製のために場合により必要であることができる。

腸管外適用のための調製剤は、別個の投与形、例えばアンプル又はバイアル中に存在してもよい。有利に、作用物質の溶液が使用され、特に水溶液、殊に等張溶液、また懸濁液も使用される。この注射液形は、最終調製物として提供することができるか又は、適用の直前に初めて作用化合物、例えば凍結乾燥物と、場合により固体担持剤、所望の溶剤又は懸濁剤との混合により調製することができる。

鼻腔内調製物は、水溶液又は油性溶液としてもしくは水性懸濁液又は油性懸濁液として存在することもできる。これは凍結乾燥物として存在することもでき、これは適用の前に適当な溶剤又は懸濁剤を用いて調製される。

前記調製剤の製造、充填及び密閉は、通常の抗微生物条件下及び無菌条件下で行われる。

本発明は、更に、本発明による化合物の製造方法にも関する。

本発明の場合に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の前記の意味を有する一般式１

の化合物を、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^５の同じ意味を有する式２

［式中、Ｒ^３は−ＯＲ^６を表し、Ｒ^６は脱離基、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｎ−置換アミノカルボニル基、スチリル基、スルホニル基、並びに錯生成剤、例えばホウ酸化合物、リン酸化合物、並びに共役結合した又は配位結合した金属、例えば亜鉛、アルミニウム又は銅を表す］のインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを、自体公知の方法で、酸化剤、例えば有機過酸、有利にｍ−クロロ過安息香酸及び／又は過酢酸を用いて処理することにより酸化させて、Ｒ^３が−ＯＲ^６を表す式１の本発明による化合物にすることにより製造する。

本発明による式１の化合物は、Ｒ^３中になお含まれる脱離基Ｒ^６の脱離により遊離される。

置換基−Ｒ^６の脱離のために酸並びに塩基、例えば臭化水素酸、塩化水素酸又はヨウ化水素酸もしくは苛性ソーダ液、苛性カリ液並びに炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、また活性化するルイス酸、例えばＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＢＢｒ_３又はＬｉＣｌが使用される。この脱離反応は、それぞれ付加的な活性剤、例えばエタン−１，２−ジチオール又はベンジルメルカプタンの不在又は存在で行われ、並びにエーテル分解は、水素を用いて、高めた圧力で又は常圧で、適当な触媒、例えばパラジウム触媒又はイリジウム触媒の存在で行われる。

実施例
実施例１：
式１の本発明による化合物の実験的製造方法
１．１Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］グリオキシル酸アミドの製造
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド１２ｇを塩化メチレン２５０ｍｌ中に溶かした。撹拌しながら、酢酸３０ｍｌ中のｍ−クロロ過安息香酸１１．４ｇ（７７％）の溶液を滴加した。この混合物を７日間室温で撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液を添加することにより、この反応混合物をｐＨ８に調節した。これをなお１時間強力に撹拌した。その後、相分離させ、有機相を水１００ｍｌで洗浄した。この溶剤を真空中で留去した。この残留物をイソプロパノール５０ｍｌと共に十分に撹拌した。結晶を分離し、エタノール５０ｍｌと共に煮沸した。この結晶性生成物を分離し、乾燥させた。

収量：２ｇ（理論値の１６．１％）
こうして得られたＮ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド１．８ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶かした。これを加熱還流させ、ジクロロメタン５０ｍｌ中のＢＢｒ_３０．７ｍｌの溶液を滴加した。その後で、この混合物を更に３時間撹拌しながら加熱還流させた。１０℃に冷却した後、１ＭＮａＨＣＯ_３溶液５０ｍｌを滴加し、それによりｐＨ８〜９が達成された。この場合、温度を２０℃より低く保持しなければならなかった。これを更に３時間後撹拌した。晶出した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗製生成物はエタノールから再結晶させた。

収量：１．１ｇ（理論値の７２．８％）
融点：２４５〜２４８℃。

１．２他の化合物の製造
記載された製造方法を使用して、式１の他の多数の化合物が製造でき、これらについて次に例示的に記載した：

本発明による化合物はホスホジエステラーゼ４の著しい阻害剤である。この治療的可能性は、生体内で、ラットにおいて例えば喘息遅延相反応（好酸球）の阻害により、並びにＬＰＳ誘導好中球の阻害により証明された。

実施例２：
ホスホジエステラーゼ４の阻害
このＰＤＥ４活性は、ヒト多形核リンパ球（ＰＭＮＬ）からの酵素産生によって決定される。ヒト血液（バッフィーコート）をクエン酸塩で抗凝血処理した。室温（ＲＴ）で２０分間７００×ｇでの遠心分離により、赤血球及び白血球の上澄液中の血小板富有血漿を分離した。ＰＤＥ４測定のためのＰＭＮＬを、次のデキストラン沈殿及び引き続く勾配遠心分離によりFicoll-Paqueを用いて単離した。この細胞を２回洗浄した後に、なお含まれる赤血球を、低張緩衝液（１５５ｍＭＮＨ_４Ｃｌ、１０ｍＭＮａＨＣＯ_３、０．１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ＝７．４）１０ｍｌの添加により６分間内で４℃で溶解させた。なお損なわれていないＰＭＮＬを、ＰＢＳでなお２回洗浄し、超音波を用いて溶解させた。４℃で４８０００×ｇでの１時間の遠心分離の上澄液は、ＰＤＥ４のサイトゾルフラクションを含有し、ＰＤＥ４測定のために使用される。

このホスホジエステラーゼ活性は、Amersham Pharmacia Biotech社の改良法、ＳＰＡ（Scintillation Proximity Assay）によって測定した。

この反応混合物は緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１００μＭｃＧＭＰ）、可変の濃度の阻害剤及び相応する酵素調製剤を含有する。基質０．５μＭ［^３Ｈ］−ｃＡＭＰの添加により反応を開始させた。最終容積は１００μｌであった。試験物質は親溶液としてＤＭＳＯ中で調製した。反応混合物中のＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖである。このＤＭＳＯ濃度の場合、ＰＤＥ活性は影響されない。基質の添加により反応を開始した後に、この試料を３０分間３７℃でインキュベートした。定義された量のＳＰＡビーズの添加により反応を停止し、試料を１時間後にベータカウンターで測定した。非特異的酵素活性（ブランク）は、１００μＭロリプラムの存在で測定し、試験値から引き算した。ＰＤＥ４アッセイのインキュベーションバッチは、場合によるＰＤＥ３による汚染を抑制するために、１００μＭｃＧＭＰを含有していた。

本発明による化合物について、ホスホジエステラーゼ４の阻害剤に関して、１０^−９〜１０^−５Ｍの範囲内のＩＣ_５０値を測定した。ＰＤＥタイプ３、５及び７と比較した選択性は１００倍〜１００００倍であった。

実施例３：
活性に感作された褐色ノルウエーラット（Brown Norway Ratten）に関する吸入オバルブミン攻撃後の４８ｈの遅延相好酸球の阻害
本発明の物質による肺の好酸球−浸潤の阻害は、オバルブミン（ＯＶＡ）に対して活性に感作されたオスの褐色ノルウエーラット（２００〜２５０ｇ）に関して試験した。この感作は、１日、１４日及び２１日に、動物当たり、生理食塩水０．５ｍｌ中のアジュバントとして水酸化アルミニウム２０ｇと一緒に、ＯＶＡ１０μｇからの懸濁液の皮下注射によって行った。これに対してさらに、動物は同じ時点で、動物当たり０．２５ｍｌの百日咳菌（Bordetella pertussis）ワクチン希釈液をｉ．ｐ．注射した。

試験日の２８日目に、動物を個別に開放した１リットルのプレキシガラスボックスに入れ、頭−鼻暴露装置を取り付けた。この動物を１．０％のオバルブミン懸濁液からなるエアゾールにさらした（アレルゲン攻撃）。オバルブミンエアゾールは、圧縮空気（０．２ＭＰａ）で駆動する霧化器（Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA）によって製造した。暴露時間は１時間であり、その際、標準対照は０．９％の食塩水からなるエアゾールを用いて同様に１時間霧化処理した。

アレルゲン攻撃後の４８時間に、動物の肺内への好酸性顆粒細胞の著しい移入が生じた。この時点で、動物をエチルウレタンの過剰投与（１．５ｇ／体重、ｉ．ｐ．）により麻酔し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）をHank's Balanced溶液３×４ｍｌで実施した。たまったＢＡＬ液の全細胞数及び好酸性顆粒細胞の数を、引き続き自動細胞分化誘導器（Bayer Diagnostics Technicon H1 E）で測定した。それぞれの動物について、ＢＡＬ中の好酸球（ＥＯＳ）をＭｉｏ／動物で算定した：ＥＯＳ／μｌ × ＢＡＬ−回収（ｍｌ）＝ＥＯＳ／動物。

各試験の場合に、２つの対照グループ（生理食塩水を用いた霧化処理及びＯＶＡ溶液を用いた霧化処理）を一緒に実施した。物質を用いて処理した試験グループの好酸球の阻害率を次の式によって算定した：
｛（（ＯＶＡＣ−ＳＣ）−（ＯＶＡＤ−ＳＣ））／（ＯＶＡＣ−ＳＣ）｝×１００％＝阻害率％
（ＳＣ＝付形剤で処理しかつ０．９％の食塩水で攻撃した対照グループ；ＯＶＡＣ＝付形剤で処理しかつ１％のオバルブミン懸濁液で攻撃した対照グループ；ＯＶＡＤ＝物質で処理しかつ１％のオバルブミン懸濁液で攻撃した試験グループ）
試験物質は、腹膜腔内又は経口で１０％のポリエチレングリコール３００及び０．５％５−ヒドロキシエチルセルロース中の懸濁液として、アレルゲン攻撃の２時間前に適用した。この対照グループは試験物質の投与形に相応して付形剤で処理した。

本発明による化合物は、遅延相好酸球を１０ｍｇ／ｋｇの腹膜腔内投与により３０％〜１００％、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与により３０％〜７５％阻害した。

本発明による化合物は、従って、好酸球の作用と関連している疾患の治療のための医薬品の製造のために特に適している。

実施例４：
ルイスラット（Lewis Ratten）におけるリポ多糖（ＬＳＰ）により誘導された肺の好中球の阻害
本発明の物質による肺の好中球−浸潤の阻害は、オスルイスラット（２５０〜３５０ｇ）に関して試験した。試験日に、動物を個別に開放した１リットルのプレキシガラスボックスに入れ、頭−鼻暴露装置を取り付けた。これらの動物は、ＰＢＳ中のリポ多糖懸濁液（１００μｇＬＰＳ／ｍｌ０．１％ヒドロキシルアミン溶液）からなるエアゾールにさらされた（ＬＰＳ刺激）。このＬＰＳ／ヒドロキシルアミンエアゾールは、圧縮空気（０．２ＭＰａ）で駆動する霧化器（Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA）によって製造した。この暴露時間は４０分であり、その際、標準対照は、ＰＢＳ中の０．１％のヒドロキシルアミン溶液からなるエアゾールで同様に４０分間霧化処理された。

ＬＳＰ刺激後の６時間に、動物の肺内への好中性顆粒細胞の最大の著しい移入が生じた。この時点で、動物をエチルウレタンの過剰投与（１．５ｇ／体重、ｉ．ｐ．）により麻酔し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）をHank's Balanced溶液３×４ｍｌで実施した。たまったＢＡＬ液の全細胞数及び好中性顆粒細胞の数を、引き続き自動細胞分化誘導器（Bayer Diagnostics Technicon H1 E）で測定した。それぞれの動物について、ＢＡＬ中の好中球（ＮＥＵＴＲＯ）をＭｉｏ／動物で算定した：ＮＥＵＴＲＯ／μｌ × ＢＡＬ−回収（ｍｌ）＝ＮＥＵＴＲＯ／動物。

それぞれの試験において、２つの対照グループ（ＰＢＳ中の０．１％のヒドロキシルアミン溶液で霧化処理、１００μｇＬＰＳ／ｍｌＰＢＳ中の０．１％のヒドロキシルアミン溶液で霧化処理）を一緒に実施した。物質を用いて処理した試験グループの好中球の阻害率を次の式によって算定した：
｛（（ＬＰＳＣ−ＳＣ）−（ＬＰＳＤ−ＳＣ））／（ＬＰＳＣ−ＳＣ）｝×１００％＝阻害率％
ＳＣ＝付形剤で処理しかつ０．１％のヒドロキシルアミン−溶液で攻撃した対照グループ、ＬＰＳＣ＝付形剤で処理しかつＬＳＰ（１００μｇ／ｍｌ０．１％のヒドロキシルアミン溶液）で攻撃した対象グループ；ＬＰＳＤ＝物質で処理しかつＬＰＳ（１００μｇ／ｍｌ０．１％のヒドロキシルアミン溶液）で攻撃した試験グループ。

試験物質は、経口で１０％のポリエチレングリコール３００及び０．５％の５−ヒドロキシエチルセルロース中の懸濁液として、ＬＰＳ刺激の２時間前に適用した。この対照グループは試験物質の投与形に相応して付形剤で処理した。

本発明による化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与により好中球を３０％〜９０％阻害し、従って、好中球の作用と関連している疾患を治療するための医薬品の製造のために特に適している。

Claims

一般式１

［式中、
Ｒ^１は
（ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜Ｃ_１０−アルキルを表し、前記アルキルは場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の３〜１４員の炭素環により置換又は／及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の５〜１５員の、１〜６個のヘテロ原子（これは有利にＮ、Ｏ及びＳである）を有する複素環により置換されていて、
その際、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_３Ｈ又は／及び−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく、又は
（ｉｉ）１箇所又は数箇所不飽和の、直鎖又は分枝鎖のＣ_２〜Ｃ_１０−アルケニルを表し、前記アルケニルは場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の３〜１４員の炭素環により置換又は／及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は１箇所又は複数箇所不飽和の５〜１５員の、１〜６個のヘテロ原子（これは有利にＮ、Ｏ及びＳである）を有する複素環により置換されていて、
その際、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルで置換されていてもよく、
かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_３Ｈ又は／及び−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素又は−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｒ^３は、ヒドロキシ基を表し、
Ｒ^４及びＲ^５は、同じ又は異なることもでき、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−フェニル又は−ピリジルを表し、その際、フェニル置換基又はピリジル置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数のＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、アルキル置換基は、それ自体、場合により１つ又は複数の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル又は／及び−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルにより置換されていてもよい］の化合物又は式１の化合物の塩。
１つの非対称炭素原子を有する、Ｄ型、Ｌ型及びＤ，Ｌ混合型の並びに複数の非対称炭素原子の場合にジアステレオマー型の、式１の化合物。
Ｒ^２は水素又はメチル基を表すことを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５の少なくとも一方はハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。
次のもの：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−（５−ヒドロキシ−１−イソブチルインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−（１−シクロプロピルメチル−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
から選択される請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物
及びこれらの生理学的に認容性の塩。
次のもの：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド
から選択される請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物及びその生理学的に認容性の塩。
式２のＮ−（ピリジン−４−イル）−インドール−３−イルグリオキシル酸アミドを酸化剤で処理することにより、式１の同様のＮ−（１−オキシピリジン−４−イル）−インドール−３−イルグリオキシル酸アミドに変換し、保護基の脱離により式１の化合物に遊離させることを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
酸化剤として、過酸、特にｍ−クロロ過安息香酸及び／又は過酢酸を使用することを特徴とする、請求項７記載の方法。
ホスホジエステラーゼ４の阻害が治療的に有益である疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項１から６までのいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
好酸球の作用と関連している疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項１から６までのいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
好中球の作用と関連している疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項１から６までのいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
高増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するための治療作用物質としての、請求項１から６までのいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
常用の生理学的に認容性の担持剤及び／又は希釈剤もしくは助剤の他に、請求項１から６までのいずれか１項記載の１種以上の化合物を含有する医薬品。
請求項１から６までのいずれか１項記載の１種以上の化合物を、常用の薬剤学的担持剤及び／又は希釈剤もしくはその他の助剤と混合して調剤学的組成物にするか、もしくは治療的に適用可能な形にすることを特徴とする、請求項１３記載の医薬品の製造方法。
請求項１から６までのいずれか１項記載の一般式１の化合物及び／又は請求項１３記載の医薬品の、単独での又はそれぞれの組み合わせた形での又は他の調剤学的作用物質との組み合わせた形での使用。