KR20050026095A - 고도로 순수한 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드의제조 방법 - Google Patents

고도로 순수한 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드를 고 수율로, 특히 순수한 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고도로 순수한 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드의 제조 방법{Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides}
본 발명은 화학식 1의 치환된 하이드록시인돌릴글리옥실아미드 및 이들 중 특히 포스포디에스터라제 4(PDE 4)의 공지된 억제제인 AWD 12-281 화합물(화학식 2)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
각종 인돌-3-일글리옥실아미드의 제조 방법은 이미 여러 경우에 기술되어 있다. 모든 경우에, 시판되는 인돌의 위치 1을 치환시켜 합성한 위치 3에서 비치환된 인돌을 옥살릴 할라이드와 반응시켜 인돌-3-일글리옥실릴 할라이드로 전환시키고, 이어서 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 상응하는 인돌-3-일글리옥실아미드를 수득한다(반응식 1).
따라서, 특허 문헌[미국 특허 제2,825,734호 및 제3,188,313호]에는 반응식 1에 도시된 방법으로 제조된 각종 인돌-3-일글리옥실아미드가 기술되어있다. 이들 화합물은, 환원에 의해 형성되고 화학식 1에 상응하지 않는 인돌 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 사용된다. 이는 또한 미국 특허 제3,642,803호에 기술된 인돌-3-일글리옥실아미드에 적용된다.
5-메톡시인돌-3-일글리옥실아미드의 제법은 문헌[Farmaco 22 (1967), 229-244]에 기술되어있다. 사용된 인돌 유도체를 다시 옥살릴 클로라이드와 반응시키고 생성된 인돌-3-일글리옥실릴 클로라이드를 아민과 반응시킨다.
또한, 미국 특허 제6,008,231호에는 인돌-3-일글리옥실아미드 및 이의 제조 방법이 기술되어있다. 다시 한번, 반응식 1에 도시된 반응 단계가 사용된다. 기술된 반응 조건은 다른 문헌에서 사용된 조건에 상응한다.
치환된 하이드록시인돌릴글리옥실아미드의 제조 방법은 문헌[DE 198 18 964 A1]에서 처음으로 기재되었다. 이 방법은, 반응식 1에 제시된 방법으로 이미 제공된 화학식 1의 인돌릴글리옥실아미드(여기서, R2 또는 R3, 또는 R2 및 R 3은 -OR 그룹이다)의 사용을 필요로 한다. 치환체 -R은 이의 제거를 통해 목적하는 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드가 형성되도록 선택된다. 치환체 -R은 일반적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 실릴, 설포닐 그룹 및 착화제, 예를 들면 붕산, 인산의 화합물 및 공유결합되거나 배위결합된 금속(예: 아연, 알루미늄 또는 구리) 일 수 있다.
치환체 -R은, 예를 들면 브롬화수소산, 염산 또는 요오드화수소산, 또는 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산 및 염기 둘 모두를 사용하여 제거할 뿐 아니라, 예를 들면 AlCl3, BF3, BBr3 또는 LiCl과 같은 루이스 산을 활성화시켜 제거한다. 제거 반응은 추가적 활성화제, 예를 들면 에탄-1,2-디티올 또는 벤질 머캅탄의 부재 또는 존재 각 경우에, 팔라듐 또는 이리듐 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에 승압 또는 대기압하에 수소를 이용한 에테르 절단에 의해 일어난다.
특히, 공지된 PDE 4 억제제인 AWD 12-281 물질인 화합물 2의 제법에서 실시예의 기술상의 설명은 메틸 또는 아세틸 그룹의 제거에 집중되어왔다. 이와 관련하여, 월등한 수율 때문에, 메틸 그룹의 제거가 바람직한 방법으로서 간주되어야 한다.
반응식 1에 제시된 바와 같이 이미 공지된 인돌-3-일글리옥실아미드의 제조 방법 및 문헌[DE 198 18 964 A1]에 기술된 바와 같은 적합한 이탈 그룹의 후속적 제거는 그 자체로서 실험실에서 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 제조하는데 적합하다. 그러나, 출발 물질로서 사용된 인돌 유도체, 예를 들면 메톡시인돌 또는 아세톡시인돌은 신규한 의약제에 필요한 수준으로 이들 화합물을 제조하는 방법에 적용하는 경우에 상당한 기술적 난점이 초래된다. 이는 특히 반-공업적 또는 공업적 규모의 사용에 적용된다. 따라서, 반응식 1에 제시된 중간체, 특히 AWD 12-281 (화학식 2)를 제조하는데 필요한 1-(4-플루오로벤질) 유도체는 분리하기가 매우 어렵다. 예를 들면, 1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌은, 추가로 공업적으로 사용될 수 있는 양질을 담보하기 위하여는, 추출 공정에 의해 분리되어야 한다. 이러한 복잡한 공정은 당연히 수율을 저하시킨다.
이러한 기술적 단점과는 무관하게, 문헌[DE 198 18 964 A1]에 기술된 바와 같이 이탈 그룹 -R의 제거 후 수득된 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드는 처음에는 매우 불순한 생성물로서 생성되며, 이는 매우 복잡한 분리 및 후처리 공정에 의해서만 순수한 형태로 수득될 수 있음이 진술되어야 한다. 이는 주로 주요 불순물로서 생성물 중에 존재하는 미반응 전구물질, 즉 -R이 제거되지 않은 부분으로 인한 것이다. R이 메틸인 경우에, 반응 용액을 중탄산나트륨 용액과 함께 교반하여, 교반 중에 점진적인 중화로 인하여 생성물이 분리되어짐으로써, 조(粗) 생성물이 분리된다. R이 아세틸인 경우에, 염기성 반응 용액을 산으로 중화시킴으로써, 조(粗) 생성물이 분리된다. 조 생성물을 활성 약제학적 성분에 필요한 수준으로 정제하기 위하여는, 다량의 용매로 부터 기술적으로 복잡한 수차례의 재결정화가 필요하며, 또한 상당히 큰 반응기 용적이 요구되므로, 수율이 상당히 손실되어 시-공간 수율이 낮아진다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드, 구체적으로 AWD 12-281을 특히 약제학적 용도에 필요한 순수한 형태로 제조하기 위한 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법은 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드의 제조에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄이고, 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 경우에 따라 일-, 이- 또는 삼환식의 포화된 또는 일- 또는 다중불포화된 3 내지 14원 환의 카보사이클, 또는 일-, 이- 또는 삼환식의 포화된 또는 일- 또는 다중불포화된 5 내지 15원의 환인 1 내지 6개의 이종원자, 바람직하게는 N, O 및 S를 함유하는 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 -C1-C6-알킬이고, 이때 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 다시 경우에 따라 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C 1-C6-알킬)2, -NHC6-C14-아릴, -N(C6-C14아릴)2, -N(C1-C6알킬)(C6-C14아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C1-C 6-알킬, -C6-C14-아릴 및/또 -COOH에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 이때 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체 상의 각각의 C1-C6-알킬 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체 상의 각각의 C6-C14-아릴 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며;
R2, R3은 수소 또는 -OH이나, 두 치환체 중의 하나 이상은 -OH 이어야하며;
R4는 일- 또는 다환식 방향족의 6 내지 14원 환의 카보사이클, 또는 일- 또는 다환식의 5 내지 15원 환인 N, O 및 S로 부터 선택된 이종원자를 함유하는 헤테로사이클으로서, 경우에 따라 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C6-C14아릴), -N(C6 -C14-아릴)2, -N(C1-C6-알킬)(C6-C14 -아릴), -NO2, -CN, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C 1-C6-알킬, -C6-C14-아릴 및/또는 -COOH에 의해 1회 이상 치환되고, 이때 각각의 C1-C6-알킬 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 -C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 각각의 C6 -C14-아릴 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
상기 방법은 출발 물질로서 5-벤질옥시인돌, 6-벤질옥시인돌 또는 5,6-디벤질옥시인돌의 사용을 포함한다.
R1은 바람직하게는, 경우에 따라 치환되는 C1-C3-알킬 잔기, 예를 들면 할로겐(예: -F), -O-C1-C6-알킬 또는 -O-C1-C6-할로알킬(예: -OCH 3 또는 OCF3) 및/또는 -C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬(예: -CH3 또는 -CF3)에 의해 그 자체가 1회 이상 치환될 수 있는 n-프로필, 이소프로필, 사이클로펜틸메틸 또는 벤질 잔기이다.
R4는 바람직하게는 일- 또는 이환식 방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클, 특히 N 헤테로사이클이다. R4는 특히 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 특히 4-피리딜이다.
R4는 -F, -Cl, -Br 및/또는 I에 의해 1회 이상 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 2의 AWD 12-281이다.
본 발명의 방법은 바람직하게는,
(a) 반응식 1에 제시된 출발 물질 1a (여기서, R2 및 R3은 수소 또는 벤질-보호된 OH이나, 두 치환체 중의 하나 이상은 벤질-보호된-OH이어야 한다)을 화합물 R1-X (여기서, R1은 청구범위 제1항에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다)와 반응시켜 반응식에 1에 제시된 화합물 1b 를 수득하고;
(b) 화합물 1b를 화합물 (COX)2 (여기서, X는 할로겐이다)과 반응시켜 반응식 1에 제시된 화합물 1c를 수득하고;
(c) 화합물 1c를 NH3, H2NR 및 HNR2 로 부터 선택된 화합물(여기서, 각각의 R은 독립적으로 임의의 유기 잔기, 예를 들면 위에서 R1에 대해 정의한 바와 같다), 바람직하게는 화합물 H2NR (여기서, R은 위에서 R4에 대해 정의한 바와 같다)과 반응시켜 반응식 1에 제시된 화합물 1d를 수득하고;
(d) 화합물 1d 에서 R2 및/또는 R3 상의 벤질을 제거하고, 경우에 따라 (단계 (c)에서 일어나지 않았다면), 그룹 R4가 도입됨을 포함하는 반응으로 표적 화합물 1이 수득되는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 한 가지 이점은, 반응식 1에 제시된 R이 벤질인 각종 중간체가 예전에 바람직했던 R이 메틸 또는 아세틸인 화합물과는 달리 기술적으로 간단한 방법으로 분리되고, 동시에 중간체의 정제 단계가 불필요할 정도의 순도로 수득된다는 점이다.
또한, 최종 생성물, 주로 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드는 또한 신규한 방법으로, 즉 시간 소요 및 장비 및 재료에 대한 비용이 훨씬 덜한 방법으로, 매우 비용-효과적으로 반응 혼합물로 부터 매우 순수한 형태로 분리될 수 있다.
따라서, 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드가 산에 의해 매우 순수한 형태로 침전될 수 있는 용액을 제조하기 위하여는, 단지 소량의 적절한 용매가 필요하다. 이와 달리, 종래의 기술에서는, 매우 다량의 용매, 예를 들면 75배의 용적이 필요하였으며, 또한 생성물 AWD 12-281의 가열 및 염기의 첨가가 필요하였다.
그러나, 소량의 적합한 용매를 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드의 용액에 첨가하고, 가열하고, 매우 순수한 형태의 생성물을 고온에서 또는 냉각 후 제거함으로써, 또한 분리가 가능하다.
본 발명의 분리에 적합한 용매는 저급 알코올, 예를 들면 C1-C4-알코올, 특히 에탄올, 알코올 혼합물 또는 물과 알코올 혼합물이다.
소량의 적합한 용매는 바람직하게는 분리된 생성물의 용적을 기준으로 하여 15배 이하의 용적으로서 간주된다. 순수한 알코올을 사용하는 경우에, 분리된 생성물의 용적을 기준으로 하여 5배 이하의 용적이면 충분하다.
화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 용해시키는데 적합한 염기는 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 같은 용액의 형성에 적합한 염기이다.
화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 침전시키는데 적합한 산은 염산과 같은 무기산 또는 아세트산과 같은 저-비용의 유기산이다.
두 가지 분리 방법, 즉 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 염기를 첨가하면서 소량의 적합한 용매 중에 용해시키고 이어서 침전시키는 방법, 및 소량의 적합한 용매를 가열하고, 고온하에 제거하거나 또는 냉각하여 제거하는 방법을 반복하여 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이는 이후 본원에서 실시예로서 기술된다.
하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 특히 순수한 형태로 수득하기 위한 두 가지 상이한 방법은 모두 실험실 규모, 반-공업적 및 공업적 규모에 적합하다.
본 발명의 방법은 AWD 12-281을 특히 순수한 형태로 제조하는데 대단히 매우 적합하다.
추가로, 본 발명은 상기 반응식에 제시된 화학식 1b, 1c 및 1d의 화합물, 및 화학식 1의 화합물의 합성에서 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다.
AWD 12-281(화학식 2)을 특히 순수한 형태로 제조하기 위한 본 발명의 제조 및 분리 공정의 단계가 예로서 기술된다.
단계 1: 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌
35.6 g의 5-벤질옥시인돌, 94% 순도 (0.15 mol)
33.6 g의 KOH 펠릿, 막자 사발내에서 분쇄 (0.6 mol)
26.0 g의 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.18 mol)
300 ml의 DMF
1.5 ml의 물
KOH 펠릿을 DMF와 물의 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 5분간 격렬히 교반한다. 5-벤질옥시인돌을 첨가한 후, 당해 혼합물을 실온에서 45분 동안 추가로 교반한다. 이어서, 10 내지 20℃의 내부 온도에서, 4-플루오로벤질 클로라이드를 적가하면서 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 실온에서 90분 동안 추가로 교반한다. 당해 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 300ml의 물을 첨가한다. 이 과정 중에 내부 온도가 20℃를 넘지 않도록 냉각시킨다. 당해 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음에, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 처음에는 순환 공기로, 나중에는 진공하에 30℃에서 건조시킨다. 수득된 생성물은 매우 순수하여, 추가적 정제 작업이 필요없다.
수율: 47.2 g (이론치의 95%)
융점 = 77 내지 78℃, 무색 결정
단계 2: 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일글리옥실릴 클로라이드
23.86 g의 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌 (0.072 mol)
9.90 g (7.2 ml)의 옥살릴 클로라이드 (0.078 mol)
300 ml의 테트라하이드로푸란 (무수)
200 ml의 THF 중의 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌 용액을 N2 대기하에서 0℃로 냉각시킨다. 추가로 교반하며 냉각시키면서, 100 ml의 THF 중의 옥살릴 클로라이드 용액을 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 적가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 비등시킨다. 당해 용매를 진공하에 50 내지 60℃의 욕 온도에서 가능한 한 완전히 증류시킨다. 조 생성물은 잔사로서 잔류하며, 냉각시 결정화된다. 이는 다음 반응 단계에서 추가적 후처리 없이 사용된다.
단계 3: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
30.35 g의 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일글리옥실릴 클로라이드 (0.072 mol)
11.7 g의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 (0.072 mol)
6.0 g의 수소화나트륨 (파라핀 중의 60%) (0.15 mol)
400 ml의 테트라하이드로푸란 (무수)
수소화나트륨을 교반하에 80 ml의 THF 중에 넣는다. 이어서, 120 ml의 THF 중의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 용액을 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 -5 내지 0℃의 내부 온도로 냉각시킨다. 200 ml의 THF 중의 제2 단계에서 수득된 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일글리옥실릴 클로라이드 (조 생성물) 용액을 교반하에 적가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 당해 용매를 진공하에 증류시킨다. 잔사를 500 ml의 물과 500 ml의 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 50℃에서 교반한다. 상을 분리하고, 수성상을 100 ml의 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기상을 200 ml의 물로 세척한 다음, 용매를 진공하에서 약 200 ml의 용적이 남을 때까지 증류시킨다. 생성물은 냉각시에 당해 용액으로 부터 결정화된다. 이를 흡입 여과하고, 15 ml의 에틸 아세테이트로 세척하고, 60℃에서 건조시킨다. 여액을 진공하에 50 ml의 용적이 남을 때까지 농축시킨다. 추가로, 냉각시에 생성물이 결정화되며, 이를 마찬가지로 세척하고 건조시킨다.
수율: 29.4 g (2 단계 및 3 단계에서 계산된, 이론치의 74%)
융점 = 155 내지 158℃, 황색 결정
단계 4: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로-벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]글리옥실아미드 (AWD 12-281) (화학식 2)
방법 a):
48 g의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 (0.0875 mol)
41.7 g의 삼브롬화붕소 (0.166 mol)
530 ml의 톨루엔
360 ml의 물
50 ml의 수산화나트륨 용액
720 ml의 에탄올
57 ml의 아세트산
480 ml의 톨루엔 중의 48 g의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-벤질옥시인돌-3-일]글리옥실아미드를 60 내지 70℃로 가열하고, 50 ml의 톨루엔 중의 41.7 g의 삼브롬화붕소를 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 당해 혼합물을 3시간 동안 60 내지 70℃에서 가열한다. 이를 약 20℃로 냉각시키고, 360 ml의 물을 첨가하고, 냉각하에, 50 ml의 수산화나트륨 용액을 적가하여 상기 고체를 용해시킨다. 유기상을 분리하고, 수성상을 100 ml의 톨루엔으로 1회 이상 추출하고, 720 ml의 에탄올 및 3.6 g의 활성화 탄소를 수성상에 첨가한다. 여과 후, 57 ml의 아세트산으로 생성물을 침전시킨다. 이를 흡입 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시킨다. 수율은 이론치의 85%에 해당하는 34.1 g 이다.
방법 b):
40 g의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 (0.0873 mol)
36.3 g의 삼브롬화붕소 (0.145 mol)
480 ml의 톨루엔
330 ml의 물
80 g의 탄산칼륨
400 ml의 톨루엔 중의 40 g의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-벤질옥시인돌-3-일]글리옥실아미드를 70 내지 80℃로 가열하고, 80 ml의 톨루엔 중의 36.9 g의 삼브롬화붕소를 상기 가열 중에 첨가하고, 당해 혼합물을 3 시간 동안 75 내지 80℃에서 가열한다. 이를 약 20℃로 냉각시키고, 330 ml의 물과 80 ml의 탄산칼륨의 용액을 첨가한다. 당해 고체를 흡입 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한다. 습윤 생성물을 400 ml의 에탄올 중에 현탁시키고, 20 ml의 5 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 용해시킨다. 당해 혼합물을 여과하고, 10 ml의 염산으로 생성물을 침전시킨다. 이를 흡입 여과하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로 세척하고, 건조시킨다. 수율은 이론치의 90%에 해당하는 30.0 g이다.
방법 c):
3.60 kg의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 (6.56 mol)
3.30 kg의 삼브롬화붕소 (13.17 mol)
42 ℓ의 톨루엔
30 ℓ의 물
4.4 kg의 탄산칼륨
24 ℓ의 에탄올
36 ℓ의 톨루엔 중의 3.60 kg의 N-(3,5-디클로로피디드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-벤질옥시인돌-3-일]글리옥실아미드를 75 내지 80℃로 가열하고, 6ℓ의 톨루엔 중의 3.3 kg의 삼브롬화붕소를 상기 가열 중에 첨가하고, 당해 혼합물을 3 시간 동안 75 내지 80℃에서 가열한다. 이를 약 20℃로 냉각시키고, 30ℓ의 물과 4.4 kg의 탄산칼륨의 용액을 첨가한다. 당해 고체를 흡입 여과하고, 9ℓ의 물과 3ℓ의 에탄올로 세척한다. 습윤 생성물을 15ℓ의 에탄올 중에서 30 분 동안 환류하에 비등시킨다. 냉각시킨 후, 흡입 여과하고, 6ℓ의 물로 세척하고, 건조시킨다. 수율은 이론치의 95%에 해당하는 2.85 kg이다.
이들 방법을 각각 사용하는 경우 AWD 12-281가 고순도로 수득된다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 AWD 12-281의 특히 순수한 형태는 98% 이상의 함량을 가지며, 모든 불순물의 합이 결코 0.5%를 초과하지 않는다. 공지된 주요 불순물인 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드의 함량은 0.2%를 초과하지 않으며, 무기 성분을 제거하여 이의 함량이 황산염화된 재(ash)의 측정에 따르면 0.1% 미만이 되도록한다.
화학식 1의 수 많은 다른 화합물이 예로서 제시된 상기 다양한 방법을 사용하여 특히 순수한 형태로 제조될 수 있으며, 이 중 아래의 예가 언급된다:
화학식 1

Claims (26)

  1. 출발 물질로서 5-벤질옥시인돌, 6-벤질옥시인돌 또는 5,6-디벤질옥시인돌을 사용하여, 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 제조하는 방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1은 직쇄 또는 분지쇄이고, 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 경우에 따라 일-, 이- 또는 삼환식의 포화된 또는 일- 또는 다중불포화된 3 내지 14원 환의 카보사이클, 또는 일-, 이- 또는 삼환식의 포화된 또는 일- 또는 다중불포화된 5 내지 15원의 환인 1 내지 6개의 이종원자, 바람직하게는 N, O 및 S를 함유하는 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 -C1-C6-알킬이고, 이때 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 다시 경우에 따라 -OH, -SH, -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C 1-C6-알킬)2, -NHC6-C14-아릴, -N(C6-C14아릴)2 , -N(C1-C6알킬)(C6-C14아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C1-C 6-알킬, -C6-C14-아릴 및/또는 -COOH에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 이때 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체 상의 각각의 C1-C6-알킬 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체 상의 각각의 C6-C14-아릴 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며;
    R2, R3은 수소 또는 -OH이나, 두 치환체 중의 하나 이상은 -OH 이어야 하며;
    R4는 일- 또는 다환식 방향족의 6 내지 14원 환의 카보사이클, 또는 일- 또는 다환식의 5 내지 15원 환인 N, O 및 S로 부터 선택된 이종원자를 함유하는 헤테로사이클로서, 경우에 따라 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C6-C14-아릴), -N(C6 -C14아릴)2, -N(C1-C6-알킬)(C6-C14 -아릴), -NO2, -CN, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C 1-C6-알킬, -C6-C14-아릴 및/또는 -COOH에 의해 1회 이상 치환되고, 이때 각각의 C1-C6-알킬 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 -C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 각각의 C6-C14-아릴 잔기는 그 자체가 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 및/또는 C1-C6 -알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]글리옥실아미드 (AWD 12-281)를 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 반응식 1에 제시된 출발 물질 1a (여기서, R2 및 R3은 수소 또는 벤질-보호된 OH이나, 두 치환체 중의 하나 이상은 벤질-보호된-OH이어야 한다)을 화합물 R1-X (여기서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다)와 반응시켜 반응식 1에 제시된 화합물 1b 를 수득하고;
    (b) 화합물 1b를 화합물 (COX)2 (여기서, X는 할로겐이다)과 반응시켜 반응식 1에 제시된 화합물 1c를 수득하고;
    (c) 화합물 1c를 NH3, H2NR 및 HNR2 로 부터 선택된 화합물(여기서, R은 임의의 유기 잔기이다)과 반응시켜 반응식 1에 제시된 화합물 1d를 수득하고;
    (d) 화합물 1d 에서 R2 및/또는 R3 상의 벤질을 제거함을 포함하는 반응으로 표적 화합물 1을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 (a)의 중간체인 화학식 1b의 1-치환된 5-벤질옥시-, 6-벤질옥시- 또는 5,6-디벤질옥시인돌을 공정의 다음 단계 (b)에서 중간 정제 단계 없이 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, AWD 12-281 합성의 단계 (a)의 중간체인 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌을 공정의 다음 단계 (b)에서 어떠한 중간 정제 단계 없이 사용하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 중간체인 화학식 1c의 1-치환된 5-벤질옥시-, 6-벤질옥시- 또는 5,6-디벤질옥시인돌-3-일글리옥실릴 클로라이드를 공정의 다음 단계 (c)에서 중간 정제 단계 없이 사용하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, AWD 12-281 합성의 단계 (b)의 중간체인 5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일글리옥실릴 클로라이드를 공정의 다음 단계 (c)에서 중간 정제 단계 없이 사용하는 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 화학식 1d의 1-치환된 5-벤질옥시-, 6-벤질옥시- 또는 5,6-디벤질옥시인돌-3-일글리옥실아미드를 공정의 다음 단계 (d)에서 중간 정제 단계 없이 사용하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, AWD 12-281 합성의 단계 (c)의 중간체인 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드를 공정의 다음 단계 (d)에서 중간 정제 단계 없이 사용하는 방법.
  10. 제3항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 조(粗) 생성물의 반응 용액을 알칼리 pH로 조정하여, 생성물의 용액을 여과 또는 여과 보조제의 존재하의 여과를 포함한 통상의 처리로 후처리하여 정제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 반응 용액의 정제를 위하여 pH를 9.5 초과로 조정하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, AWD 12-281의 반응 용액의 정제를 위하여 pH를 9.5 초과로 조정하는 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 반응 용액을 정제한 후, 유기산 또는 무기산을 사용하여 pH 값을 8 내지 6으로 중화시켜 순수한 화학식 1의 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 침전시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 중화 및 순수한 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드의 침전을 위하여 염산을 사용하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, AWD 12-281 합성의 단계 (d)의 반응 용액을, 알칼리 pH에서 정제한 후, 염산을 첨가하여 pH 8 내지 6으로 중화시켜, 순수한 생성물을 침전시키는 방법.
  16. 제3항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 당해 공정의 단계 (d)의 조 생성물을 염기를 첨가하면서 알코올 중에 용해시키고, 이 용액을 여과 또는 여과 보조제의 존재하의 여과를 포함한 통상의 처리로 후처리하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 에탄올 및 수산화나트륨 용액을 사용하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, AWD 12-281의 조 생성물을 후처리하는데 에탄올 및 수산화나트륨 용액을 사용하는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 조 생성물의 후처리 후, pH 값이 8 내지 6이 되도록 유기산 또는 무기산을 첨가하여 순수한 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 침전시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 조 생성물의 후처리 후, pH 값이 8 내지 6이 되도록 염산을 첨가하여 순수한 하이드록시인돌-3-일글리옥실아미드를 침전시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 조 생성물의 후처리 후, pH 값이 8 내지 6이 되도록 염산을 첨가하여 순수한 AWD 12-281을 침전시키는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조된 AWD 12-281의 함량이 98%를 초과하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, AWD 12-281 중 모든 관련 불순물의 합이 0.5% 미만인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, AWD 12-281 중 주요 불순물인 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[5-벤질옥시-1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드의 함량이 0.2% 미만인 방법.
  25. R4 및 R5가 제1항에서 정의된 바와 같고, R2, R3 및 R는 제3항에서 정의된 바와 같은, 반응식 1에 제시된 화학식 1b, 1c 또는 1d의 화합물.
  26. 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 합성의 중간체로서의 제25항에 청구된 화합물의 용도.
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