JP2006503002A - 高純度ヒドロキシインドリルグリオキシル酸アミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は高収率及び特に純粋な形のヒドロキシインドリルグリオキシル酸アミドの製造方法に関する。

Description

技術分野
本発明は一般式１

の置換されたヒドロキシインドリルグリオキシル酸アミド、及びその中で、殊にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の公知の阻害剤である化合物ＡＷＤ１２−２８１（式２）

の製造方法に関する。

先行技術
様々なインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造方法は既に度々記載された。全ての場合において３−位で非置換のインドール（これは商業的に入手可能なインドールの１位における置換によって合成される）がシュウ酸ハロゲン化物との反応により、インドール−３−イルグリオキシル酸−ハロゲン化物に変換し、前記化合物は引き続きアンモニアとの又は第１又は第２アミンとの反応により相応するインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを生成した（図式１）。

特許明細書ＵＳ２８２５７３４及びＵＳ３１８８３１３において様々なインドール−３−イルグリオキシル酸アミドが記載されており、これらは図式１で図示された方法に従って製造される。これらの化合物は中間生成物として、還元によって生じるインドール誘導体の製造のために使用され、これは一般式１には相応しない。これは同様に特許明細書ＵＳ３６４２８０３に記載されたインドール−３−イルグリオキシル酸アミドに当てはまる。

Ｆａｒｍａｃｏ ２２ （１９６７）、２２９−２４４において５−メトキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造が記載されている。新たに、使用されたインドール−誘導体は塩化オキサリルと反応させられ、生じるインドール−３−イルグリオキシル酸クロリドがアミンと反応に使用される。

更に特許明細書ＵＳ６００８２３１においてもインドール−３−イルグリオキシル酸アミド及びその製造方法が記載されている。再度図式１で図示された反応工程が使用される。記載された反応条件は他の文献で使用された反応条件に一致する。

置換されたヒドロキシインドリルグリオキシル酸アミドの製造方法は最初にＤＥ１９８１８９６４ Ａ１において記載された。この際、そのＲ^２又はＲ^３、又はＲ^２及びＲ^３は−ＯＲ基を示す式１のインドリルグリオキシル酸アミドが使用され、これは予め公知な方法で図式１に従って準備された。置換基−Ｒの選択は、その分離により所望のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドが形成されるように行う。大抵は置換基−Ｒにはアルキル−基、シクロアルキル−基、アリールアルキル基、アリール−基、ヘテロアリール−基、アシル−基、アルコキシカルボニル−基、アリールオキシカルボニル−基、アミノカルボニル−基、Ｎ−置換されたアミノカルボニル−基、シリル−基、スルフォニル−基、並びに錯化剤、例えばホウ酸、リン酸並びに共有又は配位結合金属、例えば亜鉛、アルミニウム、又は銅の化合物を示す。

置換基−Ｒの分離には、酸及び塩基、例えば臭化水素酸、塩酸又はヨウ化水素酸又はカセイソーダ液、カセイカリ液並びに炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、また反応性のあるルイス−酸、例えばＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＢＢｒ_３、又はＬｉＣｌも使用される。分離反応はそのつど付加的な活性剤、例えばエタン−１，２−ジチオール又はベンジルメルカプタンの非存在下又は存在下で、並びにエーテル分離の場合は水素を用いて、高圧下又は常圧下で、適した触媒、例えばパラジウム−触媒又はイリジウム−触媒の存在下で行う。

実施例の工業的な記載は、特に化合物２の製造の工業的記載は、この場合化合物２は物質ＡＷＤ１２−２８１−ＰＤＥ４の公知の阻害剤−であるが、メチル−基又はアセチル−基の分離に集中した。この場合優れた収率に基づきメチル−基の分離が有利な実施態様であると見なさなければならない。

図式１に従ったインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの既に公知の製造方法並びにＤＥ１９８１８９６４ Ａ１に従った、適した脱離基の引き続く分離は、それ自体式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造に実験室中で適している。但し、前記方法の使用の場合には出発材料として使用されたインドール−誘導体、例えばメトキシインドール又はアセトキシインドールは、新しい医薬品に必要な品質に前記化合物を製造する際に重大な工業的な難点を引き起こす。殊にこれは半工業的又は工業的な規模での使用の際に当てはまる。従って、図式１に従った中間生成物、殊にＡＷＤ１２−２８１（式２）の製造のための必要な１−（４−フルオロベンジル）−誘導体は非常に単離しにくい。工業的に更に使用可能な品質を達成するために、１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシインドールは例えば抽出方法を使用して単離されなくてはならない。そのような費用のかかる工程によって不可避に収率もまた低下される。

これらの工業技術的な欠点とは無関係に、脱離基−Ｒの分離の後にＤＥ１９８１８９６４ Ａ１に従って得られた式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドはまず最初に、著しく汚染された生成物として生じ、この生成物は非常に費用のかかる単離工程及び後処理工程によってのみ純粋な形にもたらされることが可能であるというということを確認することができる。これは特に生成物中に主汚染物質として得られた未反応前駆体、すなわち−Ｒが分離されなかった成分並びに得られた無機成分に由来する。粗生成物の単離はこの場合Ｒ＝メチルでは、反応溶液が炭酸水素ナトリウム溶液と撹拌されることによって行い、この場合緩やかな中和によって生成物を分離する。Ｒ＝アセチルでは、塩基性の反応溶液の酸との中和を行い、これによって粗生成物を分離する。製薬の作用物質のために必要な品質にまで粗生成物を精製するには、工業的に、反応器体積を著しく必要とする大きな溶媒量からの費用のかかる数回の再結晶が必要で、これは著しい収率の損失及び従ってより少ない空時収率に導く。

従って、製薬の使用のために必要な殊に純粋な形の、式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミド、殊にＡＷＤ１２−２８１の単純な製造方法を準備することが本発明の課題である。

発明の記載
本発明による方法は式１

［前記式中、
Ｒ^１は直鎖又は分枝鎖、飽和又は部分的に不飽和な−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、場合によっては１カ所又は数カ所が、単環式、二環式、又は三環式の飽和又は１カ所又は数カ所が不飽和な３−１４員環の炭素環又は、１−６個のヘテロ原子、特にＮ、Ｏ及びＳを有する、単環式、二環式、又は三環式の飽和又は１カ所又は数カ所が不飽和な５−１５員環の複素環で置換されていて、この場合炭素環及び複素環の置換基はそれ自体場合によっては１カ所又は数カ所が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６−Ｃ_１４アリール、−Ｎ（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール又は／及び−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、
この場合炭素環の及び複素環の置換基のそれぞれのＣ_１−Ｃ_６−アルキル基はそれ自体、１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及びＣ_６−Ｃ_１４−アリールによって置換されていてもよく、この場合炭素環の及び複素環の置換基のそれぞれのＣ_６−Ｃ_１４−アリール基はそれ自体１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルによって置換されていてもよい、
Ｒ^２、Ｒ^３は水素又は−ＯＨであってよく、この場合両方の置換基のうち少なくとも１つは−ＯＨでなくてはならない；
Ｒ^４は６−１４員環の単環式又は多環式芳香族炭素環又は５−１５員環の単環式又は多環式複素環を示し、この場合ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択されていて、
場合によっては１カ所又は数カ所が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）、−Ｎ（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール又は／及び−ＣＯＯＨで置換されていて、
この場合それぞれのＣ_１−Ｃ_６−アルキル基はそれ自体１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及び−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールで置換されていてもよく、それぞれのＣ_６−Ｃ_１４−アリール基はそれ自体１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルで置換されていてもよい］
のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造に関する。

本方法は出発材料として５−ベンジルオキシインドール、６−ベンジルオキシインドール又は５，６−ジベンジルオキシインドールが使用されることを特徴とする。

有利にはＲ^１は場合によって置換されたＣ_１−Ｃ_３−アルキル基、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチルメチル、又はベンジル基で、これはそれ自体１カ所又は数カ所、ハロゲン例えば−Ｆ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、例えば−ＯＣＨ_３又はＯＣＦ_３、又は／及び−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル又はＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、例えば−ＣＨ_３又は−ＣＦ_３によって置換されていてもよい。

有利にはＲ^４は単環式又は二環式芳香族炭素環又は複素環、殊にＮ−複素環を示す。殊に有利にはＲ^４はフェニル又はピリジル、殊に４−ピリジルを示す。

更に有利には、Ｒ^４は１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は／及びＩによって置換されている。

最も有利には式２に従った化合物ＡＷＤ１２−２８１である。

本発明による方法は特に次の工程を有する：
（ａ）図式１に従った出発材料１ａ（Ｒ^２及びＲ^３は水素又はベンジルによって保護されたＯＨで、この場合少なくとも両方の置換基のうち１つがベンジルによって保護された−ＯＨでなくてならない）を、化合物Ｒ^１−Ｘ（Ｒ^１は請求項１で定義されたようなものでありＸはハロゲンを示す）と反応させて、図式１に従った化合物１ｂにする工程；
（ｂ）化合物１ｂを、Ｘはハロゲンを示す化合物（ＣＯＸ）_２と反応させて、図式１に従った化合物１ｃにする工程；
（ｃ）化合物１ｃを、ＮＨ_３、Ｈ_２ＮＲ及びＨＮＲ_２（例えばＲ^１に上記で定義されたように、それぞれのＲは独立した任意の有機基である）から選択された化合物と、特に化合物Ｈ_２ＮＲ（Ｒは例えばＲ^４に上記で定義されたようなものである）と反応させて、図式１に従った化合物１ｄにする工程及び
（ｄ）Ｒ^２及び／又はＲ^３のベンジルの分離及び場合によっては（工程（ｃ）でまだ行っていない限りは）Ｒ^４基の導入を有する、化合物１ｄを目的化合物１に変換する工程。

本発明による方法の利点は、図式１に従ったＲ＝ベンジルを有する様々な中間生成物がＲ＝メチル又はアセチルを有するこれまで有利であった化合物とは対照的に、工業技術的により単純な方法で単離されることが可能で、同時に中間生成物のための精製工程を必要としない純度で生じることにある。

更に最終生成物、即ち式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドも、新規な方法で、つまり明らかにより少ない時間の消費、器具に関する出費及び材料的な出費でもって、及び従って非常に安価に、非常に純粋な形で反応混合物から単離されることが可能である。

少量の適した溶媒のみが溶液を製造するために必要であり、この溶液から非常に純粋な形の式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを酸で沈殿させることが可能である。先行技術に従えば、それに反して非常に大きな溶媒量、例えば加熱下で７５倍の体積が生成物ＡＷＤ１２−２８１及び塩基の添加のために必要とされた。

単離はしかし、式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの溶液に少量の適した溶媒が添加され、加熱され、及び温かいまま又は冷却後、非常に純粋な形の生成物が分離される、ということによっても行われてもよい。

本発明による単離のための溶媒とは、低級アルコール、例えばＣ_１−Ｃ_４−アルコール、特にエタノール、アルコール混合物又は水とのアルコール混合物が適している。

少量の適した溶媒とは、特に量は単離された生成物に対して１５−倍までの体積が考慮される。純粋なアルコールの使用の場合には、量は単離された生成物に対して５−倍までの体積が十分である。

式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの溶液のための塩基とは、溶液の形成に適した塩基例えばカセイソーダ液又はカセイカリ液が適している。

式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの沈殿のための酸とは鉱酸例えば塩酸又は安価な有機酸例えば酢酸が適している。

両方の単離方法、即ち引き続く沈殿を伴う、塩基の添加下で少量の適した溶媒中での式１のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの溶解、及び少量の適した溶媒中での加熱、温かいうちの分離又は冷却及び分離、が繰り返されて又は組み合わせられて、例えば次に例示的に記載されるように用いられてもよい。

殊に純粋な形のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを得る両方の実施態様は、研究室規模、半工業的及び工業的規模のためにも適している。

抜群に良好に適しているのは殊に純粋な形のＡＷＤ１２−２８１の本発明による製造方法である。

本発明の更なる対象は上述の図式に記載された一般式１ｂ、１ｃ、及び１ｄの化合物及び式１の化合物の合成の場合の中間生成物としてのそれらの使用である。

実施例
例示的に殊に純粋な形のＡＷＤ１２−２８１（２）の製造のための本発明による製造方法及び単離方法の工程が記載される：
工程１：５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール

３５．６ｇ ５−ベンジルオキシインドール、９４％（０．１５ｍｏｌ）
３３．６ｇ ＫＯＨ−小粒、すりつぶされた（０．６ｍｏｌ）
２６．０ｇ ４−フルオロベンジルクロリド（０．１８ｍｏｌ）
３００ｍｌ ＤＭＦ
１．５ｍｌ 水
ＤＭＦ及び水からの混合物にＫＯＨ−小粒を添加し、５分間の間集中的に十分に混合する。５−ベンジルオキシインドールの添加後、バッチを更なる４５分間室温で撹拌する。その後内部温度１０−２０℃で４−フルオロベンジルクロリドを撹拌下で滴加する。引き続き混合物を更なる９０分間室温で撹拌する。バッチを１０℃まで冷却し水３００ｍｌと混合する。この場合内部温度２０℃を越えないように冷却する。全体を２時間後撹拌し、その後沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、３０℃でまず第１に換気中で、それから真空中で乾燥する。生成物は付加的な精製操作が必要でないほど非常に純粋に生じる。

収量：４７．２ｇ（理論値の９５％）
融点＝７７−７８℃、無色の結晶
工程２：５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イルグリオキシル酸クロリド

２３．８６ｇ ５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール（０．０７２ｍｏｌ）
９．９０ｇ（７．２ｍｌ） 塩化オキサリル（０．０７８ｍｏｌ）
３００ｍｌ テトラヒドロフラン（乾燥した）
ＴＨＦ２００ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドールの溶液をＮ_２−雰囲気下で０℃まで冷却する。撹拌及び更なる冷却下でＴＨＦ１００ｍｌ中の塩化オキサリルの溶液を内部温度が１０℃を越えないように滴加する。その後で反応混合物を２時間加熱還流する。溶媒を真空中で５０−６０℃の浴温で可能な限り完全に留去する。粗生成物は残留物として残り、冷却しながら結晶化する。これを更なる後処理なしに次の反応工程に使用する。

工程３：Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド

３０．３５ｇ ５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル−グリオキシル酸クロリド（０．０７２ｍｏｌ）
１１．７ｇ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−ピリジン（０．０７２ｍｏｌ）
６．０ｇ 水酸化ナトリウム（パラフィン中６０％）（０．１５ｍｏｌ）
４００ｍｌ テトラヒドロフラン（乾燥した）
ＴＨＦ８０ｍｌ中に水酸化ナトリウムを撹拌下で導入する。その後で４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの溶液をＴＨＦ１２０ｍｌ中に滴加する。混合物を更に１時間室温で撹拌した後で、内部温度−５℃〜０℃にまで冷却する。撹拌下で２番目の工程で得られた５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル−グリオキシル酸−クロリド（粗生成物）の溶液をＴＨＦ２００ｍｌ中に滴加する。引き続き反応混合物を３時間加熱還流する。溶媒を真空中で留去する。残留物を水５００ｍｌ及び酢酸エチル５００ｍｌの混合物と５０℃で混合する。相を分離し、水相を１００ｍｌ酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機相を水２００ｍｌで洗浄し、引き続き溶媒を真空中で残留体積が約２００ｍｌになるまで留去する。溶液から冷却の際に生成物が晶出する。これを吸引濾過し、酢酸エチル１５ｍｌで洗浄し、６０℃で乾燥する。濾液を５０ｍｌの残留体積になるまで真空中で濃縮する。冷却の際には更なる生成物が晶出し、これを同様に洗浄し及び乾燥する。

収量：２９．４ｇ（理論値の７４％、２＋３工程について計算された）
融点＝１５５−１５８℃、黄色の結晶
工程４：Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］−グリオキシル−酸アミド（ＡＷＤ１２−２８１）（式２）

実施態様ａ）：
４８ｇ Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド（０．０８７５ｍｏｌ）
４１．７ｇ 三臭化ホウ素（０．１６６ｍｏｌ）
５３０ｍｌ トルエン
３６０ｍｌ 水
５０ｍｌ カセイソーダ液
７２０ｍｌ エタノール
５７ｍｌ 酢酸
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシ−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド ４８ｇをトルエン４８０ｍｌ中で６０〜７０℃になるまで加熱し、トルエン５０ｍｌ中の三臭化ホウ素４１．７ｇを１時間の間に添加し、これを更に３時間６０〜７０℃で加熱する。約２０℃まで冷却し、水３６０ｍｌを添加し、冷却下でカセイソーダ液５０ｍｌを固形物が溶解するまで滴加する。有機相を分離し、水相を再度トルエン１００ｍｌで抽出し、水相にエタノール７２０ｍｌ及び活性炭３．６ｇを添加する。濾過し、酢酸５７ｍｌで生成物を沈殿する。これを吸引濾過し、水で洗浄し及びエタノールで洗浄し乾燥する。収量は理論値の８５％に相当する３４．１ｇである。

実施態様ｂ）：
４０ｇ Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド（０．０８７３ｍｏｌ）
３６．３ｇ 三臭化ホウ素（０．１４５ｍｏｌ）
４８０ｍｌ トルエン
３３０ｍｌ 水
８０ｇ 炭酸カリウム
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−（１−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシ−インドール−３−イル）−グリオキシル酸−アミド ４０ｇをトルエン４００ｍｌ中で７０〜８０℃まで加熱し、トルエン８０ｍｌ中の三臭化ホウ素３６．９ｇを加熱の間に添加し、これを更に３時間７５〜８０℃で加熱する。これを約２０℃まで冷却し、水３３０ｍｌ及び炭酸カリウム８０ｍｌからなる溶液を添加する。吸引濾過し、水及びエタノールで洗浄する。この湿った生成物をエタノール４００ｍｌ中で懸濁し５Ｎカセイソーダ液２０ｍｌの添加下で溶解する。濾過し、塩酸１０ｍｌで生成物を沈殿する。これを吸引濾過し、水で及び引き続きエタノールで洗浄し、乾燥する。
収量は理論値の９０％に相応する３０．０ｇである。

実施態様ｃ）
３．６０ｋｇ Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド（６．５６ｍｏｌ）
３．３０ｋｇ 三臭化ホウ素（１３．１７ｍｏｌ）
４２ｌ トルエン
３０ｌ 水
４．４ｋｇ 炭酸カリウム
２４ｌ エタノール
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジルオキシ−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド３．６０ｋｇをトルエン３６ｌ中で７５〜８０℃まで加熱し、トルエン６ｌ中の三臭化ホウ素３．３ｋｇを加熱の間に添加し、これを更に３時間７５〜８０℃で加熱する。これを約２０℃まで冷却し、水３０ｌ及び炭酸カリウム４．４ｋｇからなる溶液を添加する。吸引濾過し、水９ｌ及びエタノール３ｌで洗浄する。この湿った生成物をエタノール１５ｌ中で３０分間加熱還流する。冷却し、吸引濾過し、エタノール６ｌで洗浄し、乾燥する。
収量は理論値の９５％に相応する２．８５ｋｇである。

これらの方法のそれぞれの使用により高い純度のＡＷＤ１２−２８１が生じる。本発明による方法により製造されたＡＷＤ１２−２８１の殊に純粋な形は、含有量は９８％より高く及び全ての汚染物質の総量は常に０．５％より高くないことを特徴とする。公知の主汚染物質Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミドに関する含有量が０．２％より高くなく、無機成分は硫酸灰分−決定に従って０．１％よりも低く得られるまでに除去されている。

挙げられた例示的な実施態様の使用下で殊に純粋な形の式１の多数の更なる化合物が製造され、その中で以下が例示的に引用される：

Claims (26)

1. 式１
   

   

   ［前記式中、
   Ｒ^１は直鎖又は分枝鎖、飽和又は部分的に不飽和な−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを示し、場合によっては１カ所又は数カ所が、単環式、二環式、又は三環式の飽和又は１カ所又は数カ所が不飽和な３−１４員環の炭素環又は、１−６個のヘテロ原子、特にＮ、Ｏ及びＳを有する、単環式、二環式、又は三環式の飽和又は１カ所又は数カ所が不飽和な５−１５員環の複素環で置換されていて、この場合炭素環の及び複素環の置換基はそれ自体場合によっては１カ所又は数カ所が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６−Ｃ_１４アリール、−Ｎ（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール又は／及び−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、
   この場合炭素環の及び複素環の置換基のそれぞれのＣ_１−Ｃ_６−アルキル基はそれ自体、１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及びＣ_６−Ｃ_１４−アリールで置換されていてもよく、この場合炭素環の及び複素環の置換基のそれぞれのＣ_６−Ｃ_１４−アリール基はそれ自体１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルで置換されていてもよい、
   Ｒ^２、Ｒ^３は水素又は−ＯＨであってよく、この場合両方の置換基のうち少なくとも１つは−ＯＨでなくてはならない；
   Ｒ^４は６−１４員環の単環式又は多環式芳香族炭素環又は５−１５員環の単環式又は多環式複素環を示し、この場合ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択されていて、
   場合によっては１カ所又は数カ所が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）、−Ｎ（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール又は／及び−ＣＯＯＨで置換されていて、
   この場合それぞれのＣ_１−Ｃ_６−アルキル基はそれ自体１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及び−Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールで置換されていてもよく、それぞれのＣ_６−Ｃ_１４−アリール基はそれ自体１カ所又は数カ所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ又は／及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルで置換されていてもよい］
   のヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造方法において、出発材料として５−ベンジルオキシインドール、６ベンジルオキシインドール又は５，６−ジベンジルオキシインドールを使用することを特徴とする、ヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの製造方法。
2. Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ１２−２８１）の製造のための請求項１記載の方法。
3. 請求項１又は２記載の方法において、
   （ａ）図式１記載の、出発材料１ａ（Ｒ^２及びＲ^３は水素又はベンジルによって保護されたＯＨで、この場合少なくとも両方の置換基のうち１つがベンジルによって保護された−ＯＨでなくてならない）を、化合物Ｒ^１−Ｘ（Ｒ^１は請求項１で定義されたようなものでありＸはハロゲンを示す）と反応させて、図式１に従った化合物１ｂにする工程；
   （ｂ）化合物１ｂを、Ｘはハロゲンを示す化合物（ＣＯＸ）_２と反応させて、図式１に従った化合物１ｃにする工程；
   （ｃ）化合物１ｃを、ＮＨ_３、ＨＮＲ及びＨＮＲ_２（Ｒは任意の有機基である）から選択された化合物と反応させて、図式１に従った化合物１ｄにする工程
   （ｄ）Ｒ^２及び／又はＲ^３のベンジルの分離を有する、化合物１ｄを目的化合物１に変換する工程
   を有することを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
4. 式１ｂの、１−置換された５−ベンジルオキシインドール、６−ベンジルオキシインドール又は５，６−ジベンジルオキシインドールを工程（ａ）の中間生成物として、中間精製なしに方法の次の工程（ｂ）において使用することを特徴とする、請求項３記載の方法。
5. ５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール、ＡＷＤ１２−２８１の合成の工程（ａ）の中間生成物を、いかなる中間精製なしに方法の次の工程（ｂ）において使用することを特徴とする、請求項４記載の方法。
6. 式１ｃの、１−置換された５−ベンジルオキシインドール−３−イルグリオキシル酸クロリド、６−ベンジルオキシインドール−３−イルグリオキシル酸クロリド又は５，６−ジベンジルオキシインドール−３−イルグリオキシル酸クロリドを工程（ｂ）の中間生成物として、中間精製なしに次の工程（ｃ）において使用することを特徴とする、請求項３から５までのいずれか１項記載の方法。
7. ５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イルグリオキシル酸クロリド、ＡＷＤ１２−２８１の合成の工程（ｂ）の中間生成物を、中間精製なしに方法の次の工程（ｃ）において使用することを特徴とする、請求項６記載の方法。
8. 工程（ｃ）の式１ｄの、１−置換された５−ベンジルオキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミド、６−ベンジルオキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミド又は５，６−ジベンジルオキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを、中間精製なしに方法の次の工程（ｄ）において使用することを特徴とする、請求項３から７までのいずれか１項記載の方法。
9. Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド、ＡＷＤ１２−２８１の合成の工程（ｃ）の中間生成物を、中間精製なしに方法の次の工程（ｄ）において使用することを特徴とする、請求項８記載の方法。
10. 粗生成物−工程（ｄ）の反応溶液の精製のためにアルカリｐＨ−値を調節し、このアルカリｐＨ−値の場合、生成物の溶液をそれ自体通常の処理、例えば濾過又は濾過助剤の存在下での濾過によって後処理することを特徴とする、請求項３から９までのいずれか１項記載の方法。
11. 反応溶液の精製のためにｐＨ−値を＞９．５に調節することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
12. ＡＷＤ１２−２８１の反応溶液の精製のためにｐＨ−値を＞９．５に調節することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
13. 工程（ｄ）の反応溶液の精製の後、式１の純粋なヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを８〜６のｐＨ−値−範囲になるまでの有機酸又は無機酸を用いた中和によって沈殿することを特徴とする、請求項１０から１２までのいずれか１項記載の方法。
14. 純粋なヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドの中和及び沈殿のために塩酸を使用することを特徴とする、請求項１３記載の方法。
15. ＡＷＤ１２−２８１の合成の工程（ｄ）の反応溶液を、アルカリｐＨ−値でのこれらの溶液の精製の後で、塩酸の添加によりｐＨ８〜６にまで中和し、これによって純粋な生成物が沈殿することを特徴とする、請求項１４記載の方法。
16. 方法の工程（ｄ）の粗生成物をアルコール中でアルカリ液の添加下で溶解し、これらの溶液をそれ自体通常の処理、例えば濾過又は濾過助剤の存在下での濾過によって後処理することを特徴とする、請求項３から９までのいずれか１項記載の方法。
17. エタノール及びカセイソーダ液を使用することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
18. ＡＷＤ１２−２８１の粗生成物の後処理にはエタノール及びカセイソーダ液を使用することを特徴とする、請求項１７記載の方法。
19. 純粋なヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを粗生成物の後処理の後８〜６のｐＨ−値−範囲になるまでの有機酸又は無機酸の添加によって沈殿することを特徴とする、請求項１６から１８までのいずれか１項記載の方法。
20. 純粋なヒドロキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを粗生成物の後処理の後８〜６のｐＨ−値−範囲になるまでの塩酸の添加によって沈殿することを特徴とする、請求項１９記載の方法。
21. 純粋なＡＷＤ１２−２８１を粗生成物の後処理の後８〜６のｐＨ−値−範囲になるまでの塩酸の添加によって沈殿することを特徴とする、請求項２０記載の方法。
22. ９８％より高い含有量を有するＡＷＤ１２−２８１を製造することを特徴とする、請求項１から２１までのいずれか１項記載の方法。
23. ＡＷＤ１２−２８１における全ての類似の汚染物質の総量は０．５％より高くないことを特徴とする、請求項１から２２までのいずれか１項記載の方法。
24. ＡＷＤ１２−２８１の主な汚染物質Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリド−４−イル）−［５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル−酸アミドの含有量は０．２％より高くないことを特徴とする、請求項１から２３までのいずれか１項記載の方法。
25. Ｒ^４及びＲ^５が請求項１で定義されたようなものであり、かつＲ^２、Ｒ^３及びＲが請求項３で定義されたようなものである、図式１記載の一般式１ｂ、１ｃ及び１ｄの化合物。
26. 請求項１で定義された一般式１の化合物の合成の場合に、中間生成物としての請求項２５記載の化合物の使用。