JP2010538971A - バルサルタンを製造するために有効なバルサルタン塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、高収率でバルサルタンを製造するために有用な、バルサルタンの新規な塩、特に、バルサルタンの高純度ジリチウム塩、その多形体または、その溶媒和物もしくは水和物に関する。バルサルタン(I)のジリチウム塩を得るための方法は、i)中間体(II)と式(III)で表される2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルホウ酸とのカップリングを含み、該カップリングを、リチウム塩、および、水と水混和性有機溶媒との混合物、および、パラジウム触媒の存在下で行い、式(I)のバルサルタンのジリチウム塩を得る。
Description
本発明は新規なバルサルタンの塩、特にバルサルタンを高収率で製造するために有用な、高純度のバルサルタンのジリチウム塩に関する。
バルサルタンは高血圧症、および/または、心不全の処置のための薬物の製造に有用な、活性を有する化合物である。
上記特許には、フェニル置換基(Z1)をテトラゾールに変換することによるバルサルタンの調製方法が記載されており、ここで、Z1はテトラゾールに変換可能な基であり、とりわけハロゲン基であってもよい。上記特許の例には、Z1がシアノ基または保護されたテトラゾール環である特定の場合が記載されている。これに続いて、カルボキシル基の脱保護が行われ、ここで、Rは好ましくはメチルまたはベンジルであり、また、該当する場合、好ましくはトリチル基によって保護されたテトラゾール基もまた脱保護される。
他方、スペイン国特許出願公開ES2251292(WO 2005/102987に相当)は収率、環境保護およびラセミ化の不発生に関する、方法上の改良を開示している。
具体的には、上記スペイン国特許出願ES2251292は、最後の合成工程で、調製の必要なしに、テトラゾールを導入することを記載しており、これにより、爆発の高い危険性により安全性の問題をもたらすアジ化ナトリウムの使用、または、生成される残渣により環境問題をもたらすアジ化トリブチルスズの使用を回避することができる。
上記特許出願は、極性もしくは水性溶媒中、または水と、水混和性有機溶媒との混合物中、テトラゾール環と塩を形成することが可能な、有機または無機塩基を用いた触媒反応により、テトラゾール基を導入することを記載している。しかしながら、上記出願の例は、無機塩として水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシドを、溶媒としてメタノールまたは水との混合物(エタノール/水およびメタノール/水)を例示するのみである。
上記スペイン国特許出願に記載された方法、特にその例7におけるものは、高純度バルサルタンを、均一系触媒反応および不均一系触媒反応の両方において得るために、酢酸エチルおよびメチルシクロヘキサンでの結晶化に続く、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製工程を実行する必要があることの証拠となる。
カラムクロマトグラフィーには、工業的実施のための技術的困難性および長い消費時間だけでなく、溶媒の大量消費およびシリカゲル残渣の大量発生の問題がある。これら全ては、顕著な経済的コストを伴うものである。
従来技術における前述の不利点を克服するため、本発明者らは、驚くべきことに、バルサルタンの特定の塩の使用が、バルサルタンを高収率で得るために有用であり、また、上記バルサルタンを得るためにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要としないことを見出した。したがって、これは、工業的実施のための技術的困難性および長い消費時間に加え、上記装置の使用に関する、この型のクロマトグラフィー機器におけるシリカゲルから発生する残渣、および、溶媒の大量消費に由来する問題の両方の観点からの不利点を克服する。
疑いもなく、バルサルタン塩は、バルサルタンを提供するための中間生成物として多くの利点を有する。
したがって、第1の側面において、本発明はバルサルタンのジリチウム塩、その溶媒和物または水和物とその多形体を提供する。本発明の第2の側面において、その製造方法が提供され、第3の側面においては、高血圧症および心不全を処置するための薬物を製造するのに有用な活性を有する化合物である、バルサルタンを得るためのその使用が提供される。
バルサルタンのジリチウム塩、その多形体およびその溶媒和物または水和物および、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Iとして示すその多形体は、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行う必要なしにバルサルタンを得るのに有用である。
三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Iは、図1および下記表1に示すような粉末X線回折図により特徴付けられる。
三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Iの多形体は、図2(IR(ATR):3700−3000,2958,1603,1459,1410,750cm−1)に示すようなIRスペクトル、および、図3に示すような、1つ目が137.5℃そして2つ目が157.2℃の、2つの極小を有するDSC(10.0℃/分)、によっても特徴付けられる。
本発明の第2の側面により、上記バルサルタン(I)のジリチウム塩を高収率で得る方法が提供される。有利なことに、上記バルサルタンのジリチウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物の取得は、バルサルタン(I)を調製する際のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製を必要とせず、バルサルタン(I)は、この中間体を単離することにより、または単離することなく得ることができる。
前記カップリングを、炭酸リチウムもしくは水酸化リチウムまたはこれらの塩基の水和物から選択されるリチウム塩基、好ましくは水酸化リチウムまたはその水和物、
水と、水混和性有機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、より好ましくは1−プロパノールとの混合物、および、
パラジウム触媒の存在下で行い、式(I):
で表されるバルサルタンのジリチウム塩を得ることを特徴とする。
水と、水混和性有機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、より好ましくは1−プロパノールとの混合物、および、
パラジウム触媒の存在下で行い、式(I):
驚くべきことに、Suzukiカップリングを行うための塩基として、炭酸リチウムもしくは水酸化リチウムまたはその水和物、好ましくは水酸化リチウムを選択することにより、得られた粗生成物の精製は、この粗生成物の純度が、水酸化ナトリウムもしくはその誘導体を用いたときよりも高いため、はるかに容易になる。
このカップリングは、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(AcO)2の場合のように、パラジウム種が反応媒体中に可溶な場合には均一系触媒反応で生じ、あるいは、Pd/Cの場合のように、パラジウム種が反応媒体に可溶でない場合には不均一系触媒反応で生じる。
Pd/Cを用いる場合、触媒量の配位子、好ましくはホスフィン型のもの、特にトリフェニルホスフィン、または、水溶性ホスフィン、例えば3,3’,3”−ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン)酸等を加えることが必要である。後者は水に可溶であるという利点があり、そしてそれ故、溶媒としての水の中で反応を行うことができる。
バルサルタン(I)のジリチウム塩、または、その水和物もしくは溶媒和物を、中間生成物IIおよびIIIから得るための反応温度は25℃〜150℃の間、好ましくは、50℃〜100℃の間である。
中間体IIの調製は、スペイン国特許出願公開ES2251292およびES200502558に記載され、中間体IIIの調製は、特許DE4313737に記載されている。
これらの条件下で、バルサルタンのジリチウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物を得る。
バルサルタン(I)のジリチウム塩またはその水和物もしくは溶媒和物の精製を所望する場合、上記粗生成物をアセトニトリルに懸濁し、攪拌下放置する。得られた固形物をろ過し、バルサルタンのジリチウム塩三水和物として特徴付け、これを以下で、三水和物として特徴付けられるバルサルタンのジリチウム塩の形態Iと称する。
本発明はまた、高血圧症および心不全を処置するための薬物を製造するために有用なバルサルタンを得るための、上記ジリチウム塩の使用にも関する。
したがって、精製された、または、精製されていないバルサルタン(I)のジリチウム塩から、バルサルタンを、酸性水相から、好ましくは3〜6の間のpH、より好ましくは4〜5の間のpHにて、水に混和しない有機溶媒、とりわけ、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等を用いて抽出する。その後、シクロヘキサンを加えることにより沈殿を行い、これにより、湿潤な粗製バルサルタンを生成する。
湿潤な結晶化したバルサルタンを高収率かつ高純度で得るために、その湿潤な粗製バルサルタンを、酢酸エチルとシクロヘキサンとを用いて、好ましくは20〜100℃の間、より好ましくは30〜70℃の間の温度で結晶化する。
驚くべきことに、本発明において、バルサルタンは、高収率かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を要することなく得られる。
前工程から得た生成物は溶媒を閉じ込めていることがある。標準的な乾燥の後でさえも、高いレベルの残留溶媒が残り、これは、ほとんどの有機溶媒が通常毒性を有することから、医薬製剤の有効成分においては受け入れられない。
それらを除去するため、生成物を、攪拌下、乾燥機中に、減圧下および窒素などの不活性ガス流の中、20〜60℃にて1〜24時間の間、時間により温度を変化させることが可能な状態で保持することからなる処理を開発した。
このようにして、特許WO2002/006253に記載されているような、乾燥した、本質的にアモルファス状のバルサルタンが得られ、これは、ICH Q3C規制に従った医薬製剤について許容し得る溶媒レベルを有する。
以下に、本発明の非限定的な例証のために、本発明の好ましい態様を示すいくつかの例を記載する。
例1:3−メチル−(2S)−{ペンタノイル−[2’−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の取得
4.5Lの1−プロパノールおよび0.5Lの水中の、1000g(2.7mol)の(2S)−[(4−ブロモ−ベンジル)−ペンタノイル−アミノ]−3−メチル酪酸(II)、610g(2.7mol)の2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルホウ酸(III)、13.5g(0.052mol)のトリフェニルホスフィンおよび、100g(0.024mol)のPd/Cの攪拌された溶液に、453g(10.8mol)の水酸化リチウム一水和物を加え、その後これを窒素でバブリングし、6時間還流する。その後、20〜30℃に冷却し、3.0Lの1−プロパノールをこれに加え、触媒をろ過により除去し、1−プロパノールを減圧下で除去し、これにより、バルサルタンのジリチウム塩を主に含む残渣を得る。
例2:3−メチル−(2S)−{ペンタノイル−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の取得
0.54Lのエタノール、5.4Lの1,2−ジメトキシエタン、および1.6Lの水で調製した混合物に、1000g(2.70mol)の(2S)−[(4−ブロモ−ベンジル)−ペンタノイル−アミノ]−3−メチル酪酸(II)、510g(2.68mol)の2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルホウ酸(III)、156g(0.135mol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、および、453g(10.8mol)の水酸化リチウム一水和物を加え、これを窒素でバブリングし、12時間還流する。その後20〜30℃に冷却し、5Lの酢酸エチルと5Lの水とを加える。水相をデカントし、5Lの酢酸エチルで再度抽出する。水を留去し、そうして、バルサルタンのジリチウム塩を主に含む残渣を得る。
例3:3−メチル−(2S)−{ペンタノイル−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の精製
例1または2の残渣を、アセトニトリル中に懸濁し、一晩攪拌する。生じた白い固形物をろ過し、三水和物として特徴付けられたバルサルタンのジリチウム塩の形態Iとして特徴付ける。
IR(ATR):3700〜3000、2958、1603、1459、1410、750cm−1。
[α]D:−64.81(c1.0.メタノール)。
KF=11.86% 水。
DSC(10.0℃/分):137.5および157.2℃。
XRPD:表1参照。
IR(ATR):3700〜3000、2958、1603、1459、1410、750cm−1。
[α]D:−64.81(c1.0.メタノール)。
KF=11.86% 水。
DSC(10.0℃/分):137.5および157.2℃。
XRPD:表1参照。
例4:3−メチル−(2S)−{ペンタノイル−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−酪酸、バルサルタンのジリチウム塩の結晶化
例1、2または3の残渣を、7.0Lの水に溶解し、水相のpHを4.0〜4.2に、3N HClの溶液でそれぞれの抽出ごとに調整しながら、酢酸エチル(2.5Lおよび1.0L)で抽出する。有機相を合わせて、活性炭と共に加熱し、ろ過し、溶媒を減圧下で留去する。
その後、7.0Lの酢酸エチルを加え、混合物を激しく攪拌しながら40〜45℃に加熱し、7.0Lのシクロヘキサンで沈殿させる。これを20〜25℃に放冷し、その後0℃でろ過し、冷却したシクロヘキサン:酢酸エチル 1:1の混合物で洗浄する。この処理をもう一度繰り返す。
これにより、60重量%までの溶媒を含み得る、1800gの湿潤な結晶化形態Iのバルサルタン(I)を得る。
この粗製の湿潤な結晶化バルサルタンを、乾燥機中に、減圧下で攪拌しながら、窒素などの不活性ガス流とともに、20〜60℃にて、1〜24時間の間、時間により温度を変化させることが可能な状態で配置する。
こうして、ICH Q3C規制に従った医薬製剤について許容し得る溶媒レベルを有する、826g(70%、1.9mol)のバルサルタン(I)を得る。
Claims (11)
- 1つ目が137.5℃、2つ目が157.2℃の2つの極小を有するDSC(10.0℃/分)により特徴付けられる、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Iと称する、請求項2に記載の多形体。
- IR(ATR):3700〜3000、2958、1603、1459、1410、750cm−1により特徴付けられる、三水和物として特徴付けられた、バルサルタンのジリチウム塩の形態Iと称する、請求項2に記載のバルサルタンのジリチウム塩の多形体。
- リチウム塩基が、炭酸リチウム、水酸化リチウム、または、これらの塩基の水和物もしくは溶媒和物から選択される、請求項5に記載の方法。
- リチウム塩基が、水酸化リチウム一水和物である、請求項6に記載の方法。
- 水混和性有機溶媒が、メタノール、エタノール、1−プロパノール、および、2−プロパノールから選択されるアルコールである、請求項5に記載の方法。
- アルコールが、1−プロパノールである、請求項8に記載の方法。
- バルサルタン(I)のジリチウム塩から、混合物の酸性化により、バルサルタン(I)の酸性形態を、該バルサルタンのジリチウム塩を単離することにより、または、単離せずに得ることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を要することなくバルサルタンを得るための、式(I)のバルサルタンのジリチウム塩、その多形体、および、その溶媒和物または水和物の使用。
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