JP2009503034A - 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本発明は、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(I)の非常に効率的な製造方法を提供する。
【化1】
【化1】
Description
発明の背景
発明の分野
本発明は{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンの製造のための非常に効率的な方法を提供する。
発明の分野
本発明は{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンの製造のための非常に効率的な方法を提供する。
関連技術の記載
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体は、多様な生物学的活性を示す。WO03/013541は、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンを含む7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法を記載する。WO03/13541に記載されている7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の一つの合成方法は、大きな安全性および衛生上の問題であるベンジルクロライド部分を含む中間体を生成する。このタイプの中間体を避けることによる効率的で、安全で、そして環境に優しい7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法の開発がまだ重要な課題である。
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体は、多様な生物学的活性を示す。WO03/013541は、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンを含む7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法を記載する。WO03/13541に記載されている7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の一つの合成方法は、大きな安全性および衛生上の問題であるベンジルクロライド部分を含む中間体を生成する。このタイプの中間体を避けることによる効率的で、安全で、そして環境に優しい7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法の開発がまだ重要な課題である。
発明の要約
本発明は、式I:
を有する{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンまたは本化合物の塩、または本化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本化合物の塩の溶媒和物もしくは水和物の効率的な製造方法を提供する。
本発明は、式I:
本発明の一つの方法は、式IV:
の(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノンのアミド部分の還元による式Iの化合物の製造を含む。
本発明の他の方法は、式II:
の4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステルから始まる、2回の連続的還元的アミノ化工程による式Iの化合物の製造を含む。
本発明の他の目的、特性、利点および局面は、以下の記載および添付の特許請求の範囲から当業者には明らかとなるであろう。しかしながら、以下の記載、添付の特許請求の範囲および具体例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、説明の目的のみで記載する。開示の発明の精神および範囲内の種々の変化および修飾が、以下を読むことにより当業者には容易に明らかとなるであろう。
発明の詳細な記載
上記の通り、本発明は{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンの非常に効率的な製造方法を提供する。
上記の通り、本発明は{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンの非常に効率的な製造方法を提供する。
本発明の一つの方法は式IVの化合物のアミドの還元を含む。本還元は、式Iの化合物を製造するために水素化アルミニウムリチウムを使用して行う。一つの態様において、式IVの化合物を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液に添加する。混合物を次いで加熱して完全な変換を達成する。変換完了後、濾過助剤および水を添加し、固体を濾過により除去する。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を続いて濃縮し、イソプロパノールを添加する。沈殿した生成物を濾過により単離する。
本発明の他の方法は、2回の連続的還元的アミノ化工程による式Iの化合物の製造を含む。第一の工程において、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液を1−エチルピペラジンのテトラヒドロフラン溶液に添加する。式IIの化合物を続いて溶液に添加する。続いて混合物を加熱して、完全な変換を達成する。変換完了後、濾過助剤および水を添加し、固体を濾過により除去する。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。酢酸を濾液に添加し、溶液を濃縮する。式Iの化合物を主生成物として製造する第一の還元的アミノ化工程において、式V:
を有する化合物4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンズアルデヒドが副産物として形成される。
第二の還元的アミノ化工程において、水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加し、そうして、第一の還元的アミノ化工程の副産物である化合物Vを、第一の還元的アミノ化工程で残った過剰の1−エチルピペラジンと反応させることにより、化合物Iに変換する。水の添加およびテトラヒドロフランの除去後、式Iの化合物を、pHを約8から約9に調節することにより沈殿させ、濾過により単離する。フィルターケーキを水で洗浄する。湿ったフィルターケーキを水、酢酸エチルおよび酢酸の溶液に加える。式Iの化合物が溶解するが、副産物のほとんどが溶けずに残り、濾過により除去する。フィルターケーキを洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出する。水性溶液のpHを水酸化ナトリウム溶液の添加により最初に約6から約6.5に調節し、続いて約8から約9のpHに再調節する。沈殿した式Iの化合物を濾過により単離する。フィルターケーキを水、続いてイソプロパノールで洗浄する。湿ったフィルターケーキをイソプロパノールに添加し、撹拌後、濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させる。
式IVの化合物を、式IIの化合物を出発物質として使用して製造できる。一つの態様において、式IIの化合物を、式III:
を有する4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸に変換し、続いて式IIIの化合物とN,N'−カルボニルジイミダゾール、続いて1−エチルピペラジンを反応させて、式IVの化合物を製造する。
一つの態様において、式IIの化合物から式IIIの化合物への変換は、水酸化リチウム一水和物を使用して行い得る。使用する溶媒はエタノールおよび水である。完全に変換後、生成物を、pHを約3.3から約3.8に調節することにより沈殿させる。式IIIの化合物を濾過により単離する。
一つの態様において、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換は、最初に式IIIの化合物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後N,N'−カルボニルジイミダゾール、続いて1−エチルピペラジンを添加することにより行う。反応混合物を濃縮し、痕跡量の未反応の式IIIの化合物を溶解させておくために水酸化リチウム一水和物の水性溶液を添加した後、生成物を水の添加により沈殿させ、濾過により単離して式IVの化合物を得る。所望の工程は、式IVの化合物を製造するために、水の全量の一部を添加後、反応溶液に式IVの化合物を種晶添加することを含む。
本発明の一つの態様は、最初に式II
の化合物を式III
の化合物に変換し、その後式IIIの化合物とN,N'−カルボニルジイミダゾール、続いて1−エチルピペラジンを反応させて式IV
の化合物を製造し、式IVの化合物を式Iの化合物に変換することを含む、式Iの化合物の製造方法を含む。
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。特記しない限り、上記の方法を不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行う。全ての蒸発は減圧下、好ましくは約5から600mbarで行う。生成物および出発物質の構造は標準分析法、例えば融点(mp)および分光特性(例えばMS、NMR)により確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
実施例1
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸(式III)の製造
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステル(19.32g、50mmol)(式II)をエタノール94%(97ml)に懸濁し、撹拌し、次いで水、続いて水酸化リチウム一水和物(6.29g、150mmol)を添加する。懸濁液を約55℃に加熱し、約3時間撹拌する。完全な変換が達成されたとき、混合物を約20から約25℃に冷却する。キシレン(10ml)添加後、硫酸(約84g、9%w、77mmol)の添加によりpHを約3.3から約3.8に調節する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る;m.p.>350℃;MS−ES+:(M+H)+=359
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸(式III)の製造
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステル(19.32g、50mmol)(式II)をエタノール94%(97ml)に懸濁し、撹拌し、次いで水、続いて水酸化リチウム一水和物(6.29g、150mmol)を添加する。懸濁液を約55℃に加熱し、約3時間撹拌する。完全な変換が達成されたとき、混合物を約20から約25℃に冷却する。キシレン(10ml)添加後、硫酸(約84g、9%w、77mmol)の添加によりpHを約3.3から約3.8に調節する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る;m.p.>350℃;MS−ES+:(M+H)+=359
実施例2
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン(式IV)の製造
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸(式III)(7.168g、20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(108ml)に約40℃で溶解する。撹拌後、混合物を約25から約30℃に冷却し、その後N,N'−カルボニルジイミダゾール(1.946g、12mmol)を添加する。懸濁液を約25から約30℃で撹拌する。さらにN,N'−カルボニルジイミダゾール(1.946g、12mmol)を添加する。約25から約30℃での撹拌を約1.5時間続ける。1−エチルピペラジン(2.855g、25mmol)を添加し、次いで撹拌を約2時間、完全な変換が達成されるまで続ける。溶液を約65℃のマントル温度および減圧下(約25mbar)で濃縮する。混合物を約20から約25℃に冷却後、水酸化リチウム一水和物(0.084g、2mmol)の水(5ml)溶液を添加する。混合物を撹拌して沈殿を得る。
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン(式IV)の製造
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸(式III)(7.168g、20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(108ml)に約40℃で溶解する。撹拌後、混合物を約25から約30℃に冷却し、その後N,N'−カルボニルジイミダゾール(1.946g、12mmol)を添加する。懸濁液を約25から約30℃で撹拌する。さらにN,N'−カルボニルジイミダゾール(1.946g、12mmol)を添加する。約25から約30℃での撹拌を約1.5時間続ける。1−エチルピペラジン(2.855g、25mmol)を添加し、次いで撹拌を約2時間、完全な変換が達成されるまで続ける。溶液を約65℃のマントル温度および減圧下(約25mbar)で濃縮する。混合物を約20から約25℃に冷却後、水酸化リチウム一水和物(0.084g、2mmol)の水(5ml)溶液を添加する。混合物を撹拌して沈殿を得る。
沈殿が観察されないならば、混合物を4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン(0.01g)で種晶添加し、撹拌する。水(67ml)を約1時間にわたり添加する。得られる懸濁液をさらに1時間撹拌する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る;m.p.147−155℃(焼結>112℃);MS−ES+:(M+H)+=455
実施例3
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(式I)の製造
水素化アルミニウムリチウム(14.19g、10%w、37.4mmol)の溶液を撹拌しているテトラヒドロフラン(85ml)に約25℃で添加する。(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン(7.728g、17mmol)を約25℃で約1時間にわたり添加する。撹拌後、混合物を約50℃に加熱し、次いで約2時間撹拌する。完全な変換が達成されたとき、混合物を約25℃に冷却する。濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、0.935g)添加後、撹拌を約30分続ける。水(4.1g、227mmol)を約1.5時間にわたり添加し、撹拌をさらに約1時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液を約65℃のマントル温度および約600−500mbarで濃縮する。イソプロパノール(38.9ml)を常圧で添加し、混合物を約65℃で撹拌する。濾液を約65℃のマントル温度および約600−350mbarでの蒸留により濃縮する。イソプロパノール(26ml)を再び常圧で添加し、約65℃で約30分撹拌する。懸濁液を約20℃に冷却し、約1−2時間撹拌する。沈殿を濾過により単離し、数回イソプロパノール、続いて水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る;m.p.243−247℃(分解)(焼結>240℃);MS−ES+:(M+H)+=441。
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(式I)の製造
水素化アルミニウムリチウム(14.19g、10%w、37.4mmol)の溶液を撹拌しているテトラヒドロフラン(85ml)に約25℃で添加する。(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン(7.728g、17mmol)を約25℃で約1時間にわたり添加する。撹拌後、混合物を約50℃に加熱し、次いで約2時間撹拌する。完全な変換が達成されたとき、混合物を約25℃に冷却する。濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、0.935g)添加後、撹拌を約30分続ける。水(4.1g、227mmol)を約1.5時間にわたり添加し、撹拌をさらに約1時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液を約65℃のマントル温度および約600−500mbarで濃縮する。イソプロパノール(38.9ml)を常圧で添加し、混合物を約65℃で撹拌する。濾液を約65℃のマントル温度および約600−350mbarでの蒸留により濃縮する。イソプロパノール(26ml)を再び常圧で添加し、約65℃で約30分撹拌する。懸濁液を約20℃に冷却し、約1−2時間撹拌する。沈殿を濾過により単離し、数回イソプロパノール、続いて水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る;m.p.243−247℃(分解)(焼結>240℃);MS−ES+:(M+H)+=441。
実施例4
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(式I)の製造
水素化アルミニウムリチウム(15.939g、10%w、42mmol)の溶液を、1−エチルピペラジン(6.85g、60mmol)のテトラヒドロフラン(98ml)溶液に約25℃で約1時間にわたり添加し、続いてテトラヒドロフラン(2ml)で濯ぐ。4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステル(7.729g、20mmol)を約25℃で約1時間にわたり添加し、続いてテトラヒドロフラン(5ml)で濯ぐ。混合物を約50℃に加熱し、撹拌を約1時間続ける。混合物を約25℃に冷却し、次いで濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、1.05g)を添加する。水(4.54g、252mmol)を約1.5時間にわたり添加し、撹拌を約1時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。酢酸(10.31g、171.5mmol)を撹拌している濾液に約25℃で添加する。溶液を約50℃のマントル温度および約450−400mbarでの蒸留により濃縮する。濃縮物を約25℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(0.227g、6mmol)を添加する。撹拌を続け、完全に変換後、水(54g)を添加する。溶液を、蒸留が止むまで約50℃のマントル温度および約300−150mbarでの蒸留により濃縮する。約25℃に冷却後、トルエン(0.9ml)、続いて水(60ml)を添加する。水酸化ナトリウム溶液30%w(約13ml、130mmol)を約1時間にわたり約8−約9のpHとなるまで添加する。撹拌を続ける。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄する。
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(式I)の製造
水素化アルミニウムリチウム(15.939g、10%w、42mmol)の溶液を、1−エチルピペラジン(6.85g、60mmol)のテトラヒドロフラン(98ml)溶液に約25℃で約1時間にわたり添加し、続いてテトラヒドロフラン(2ml)で濯ぐ。4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステル(7.729g、20mmol)を約25℃で約1時間にわたり添加し、続いてテトラヒドロフラン(5ml)で濯ぐ。混合物を約50℃に加熱し、撹拌を約1時間続ける。混合物を約25℃に冷却し、次いで濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、1.05g)を添加する。水(4.54g、252mmol)を約1.5時間にわたり添加し、撹拌を約1時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。酢酸(10.31g、171.5mmol)を撹拌している濾液に約25℃で添加する。溶液を約50℃のマントル温度および約450−400mbarでの蒸留により濃縮する。濃縮物を約25℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(0.227g、6mmol)を添加する。撹拌を続け、完全に変換後、水(54g)を添加する。溶液を、蒸留が止むまで約50℃のマントル温度および約300−150mbarでの蒸留により濃縮する。約25℃に冷却後、トルエン(0.9ml)、続いて水(60ml)を添加する。水酸化ナトリウム溶液30%w(約13ml、130mmol)を約1時間にわたり約8−約9のpHとなるまで添加する。撹拌を続ける。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄する。
湿ったフィルターケーキ(約17g)を水(約8ml)、酢酸エチル(5.81ml)および酢酸(1.31g、21.8mmol)の撹拌している混合物に約30℃で添加する。撹拌を約1時間続け、次いで水(58ml)を添加し、撹拌を3時間続ける。濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、0.1g)を添加する。撹拌後、固体を濾過により除去し、フィルターケーキを水で洗浄する。濾液を酢酸エチル(41.5ml)で抽出し、有機層を分離し、水性層を再び酢酸エチル(41.5ml)で抽出する。有機層を除去し、水性層を濾過する。水酸化ナトリウム溶液30%w(約0.6ml、6mmol)を、約6−約6.5のpHとなるまで添加する。撹拌後、水酸化ナトリウム溶液30%w(約1.5ml、15mmol)を、約8−約9のpHとなるまで約90分にわたり添加する。撹拌を続け、次いで沈殿した固体を濾過により単離し、数回水およびイソプロパノール(15ml)で洗浄する。
湿った固を撹拌しているイソプロパノール(35ml)に約70℃で添加する。懸濁液を約80から約85℃に加熱し、約1時間撹拌し、次いで約1時間に約0℃に冷却し、さらに約1時間撹拌する。固体を濾過により単離し、数回水で洗浄し、約70−約80℃で一定重量となるまで乾燥させ、表題化合物を得る;m.p.243−244℃(分解)、(焼結>239℃);MS−ES+:(M+H)+=441;HPLC純度>99面積%。
湿った固を撹拌しているイソプロパノール(35ml)に約70℃で添加する。懸濁液を約80から約85℃に加熱し、約1時間撹拌し、次いで約1時間に約0℃に冷却し、さらに約1時間撹拌する。固体を濾過により単離し、数回水で洗浄し、約70−約80℃で一定重量となるまで乾燥させ、表題化合物を得る;m.p.243−244℃(分解)、(焼結>239℃);MS−ES+:(M+H)+=441;HPLC純度>99面積%。
実施例5
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンズアルデヒド(式V)の単離
水素化アルミニウムリチウム(7.59g、10%w、20mmol)の溶液を、1−エチルピペラジン(6.85g、60mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に約25℃で約30分にわたり添加する。一晩撹拌後、4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステル(7.729g、20mmol)を約25℃で約1時間にわたり添加し、続いて濯ぐためにテトラヒドロフラン(4ml)を添加する。混合物を約50℃に約1時間にわたり添加し、撹拌を約4時間続ける。混合物を約0℃に冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム(7.59g、10%w、20mmol)溶液を添加する。約50℃に加熱後、撹拌を約3時間続ける。約25℃に冷却後、濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、1.10g)を添加する。水(4.75g、264mmol)を約1.5時間にわたり添加し、撹拌を約2時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキを合計約60mlのテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液を水(50ml)で希釈し、次いで塩酸(約10ml、37%w、約120mmol)を約4のpHとなるまで添加する。水(100ml)を添加し、溶液を、約150gの残渣が残るまで約50℃のマントル温度および約300−50mbarで蒸留により濃縮する。得られる懸濁液を約50℃のマントル温度および常圧で撹拌し、次いで黄色固体を濾過により単離し、水(40ml)で洗浄し、60℃で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得る。生成物をメタノールからの結晶化によりさらに精製する;m.p.338−339℃(分解);MS−ES+:(M+H)+=343。
4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンズアルデヒド(式V)の単離
水素化アルミニウムリチウム(7.59g、10%w、20mmol)の溶液を、1−エチルピペラジン(6.85g、60mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に約25℃で約30分にわたり添加する。一晩撹拌後、4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]安息香酸エチルエステル(7.729g、20mmol)を約25℃で約1時間にわたり添加し、続いて濯ぐためにテトラヒドロフラン(4ml)を添加する。混合物を約50℃に約1時間にわたり添加し、撹拌を約4時間続ける。混合物を約0℃に冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム(7.59g、10%w、20mmol)溶液を添加する。約50℃に加熱後、撹拌を約3時間続ける。約25℃に冷却後、濾過助剤(Cellflock 40/セルロース、1.10g)を添加する。水(4.75g、264mmol)を約1.5時間にわたり添加し、撹拌を約2時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキを合計約60mlのテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液を水(50ml)で希釈し、次いで塩酸(約10ml、37%w、約120mmol)を約4のpHとなるまで添加する。水(100ml)を添加し、溶液を、約150gの残渣が残るまで約50℃のマントル温度および約300−50mbarで蒸留により濃縮する。得られる懸濁液を約50℃のマントル温度および常圧で撹拌し、次いで黄色固体を濾過により単離し、水(40ml)で洗浄し、60℃で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得る。生成物をメタノールからの結晶化によりさらに精製する;m.p.338−339℃(分解);MS−ES+:(M+H)+=343。
Claims (17)
- 式IVの化合物のアミドの還元に水素化アルミニウムリチウムを使用する、請求項1記載の方法。
- 式IVの化合物を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液に添加する、請求項1記載の方法。
- 濾過による式IVの化合物の単離をさらに含む、請求項3記載の方法。
- 式IIの化合物のエステル部分の還元的アミノ化に水素化アルミニウムリチウムおよび1−エチルピペラジンを使用する、請求項6記載の方法。
- 式IIの化合物を、1−エチルピペラジンおよび水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液に添加する、請求項6記載の方法。
- 式Vの化合物のアルデヒド基の還元的アミノ化に酢酸および水素化ホウ素ナトリウムを使用する、請求項10記載の方法。
- 濾過による式Iの化合物の単離をさらに含む、請求項10記載の方法。
- 濾過による式IIIの化合物の単離をさらに含む、請求項15記載の方法。
- 溶媒がエタノールおよび水である、請求項15記載の方法。
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