CN101238130A - 7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备 - Google Patents
7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于制备{6－[4－(4－乙基－哌嗪－1－基甲基)－苯基]－7H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－4－基]－((R)－1－苯基－乙基)－胺(I)的高效的方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明提供用于制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的高效方法。
相关技术的描述
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物显示出广谱的生物活性。WO03/013541描述了用于制备7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的方法。如WO03/13541所述合成7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的一种方法制备了含苄基氯结构部分的中间体，其代表了主要的安全和卫生问题。通过避免此类中间体而开发一种有效、安全和生态友好的、用于制备7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法仍然是重要的挑战。
发明概述
本发明提供用于有效地制备具有下面的通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺或该化合物的盐、或该化合物的溶剂化物或水合物、或盐的水合物或溶剂化物、或溶剂、或盐的方法：
本发明的一种方法涉及通过具有下面通式IV的(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮的酰胺结构部分的还原制备通式I的化合物：
本发明的另一种方法涉及通过两个连续的还原性胺化步骤由具有下面通式II的4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯制备通式I的化合物：
本发明的其他目的、特征、优点和方面由下面的描述和所附的权利要求，对本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解的是下面的描述、所附权利要求和具体实施例，尽管表明了本发明优选的实施方案，但是仅仅以示例性方式给出。在所公开的本发明的精神和范围内的各种变化和修改通过阅读下面的内容对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
发明详述
如上所述，本发明提供了用于制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的高效方法。
本发明的一种方法包括还原通式IV的化合物的酰胺。通过使用氢化铝锂发生还原以制备通式I的化合物。在一个实施方案中，将通式IV的化合物添加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液中。随后将该混合物加热以实现完全转化。转化完成后，加入助滤剂和水并通过过滤除去固体。将滤饼用四氢呋喃洗涤。随后浓缩该滤液并加入异丙醇。将析出的产物通过过滤分离。
本发明的另一种方法包括通过两个连续的还原性胺化步骤制备通式I的化合物。在第一步中，将氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液加入到1-乙基哌嗪在四氢呋喃中的溶液中。随后将通式II的化合物加入到该溶液中。随后将该混合物加热以实现完全转化。转化完成后，加入助滤剂和水并通过过滤除去固体。将滤饼用四氢呋喃洗涤。向该滤液中加入乙酸并浓缩该溶液。在第一个还原性胺化步骤中，得到作为主要产物的通式I的化合物，具有下面通式V的化合物4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛作为副产物形成：
在第二个还原性胺化步骤中，将硼氢化钠加入到该溶液中，从而将第一个还原性胺化步骤的副产物——化合物V，通过与来自第一个还原性胺化步骤的残余的过量1-乙基哌嗪反应而转化成化合物I。加入水并除去四氢呋喃之后，通过将pH调节到大约8-9使通式I的化合物沉淀并通过过滤进行分离。将滤饼用水洗涤。将该湿滤饼加入到水、乙酸乙酯和乙酸的溶液中。尽管通式I的化合物溶解，但是大部分副产物保持不溶并通过过滤除去。洗涤滤饼并用乙酸乙酯萃取滤液。首先将该水溶液的pH调节到大约6-6.5，随后通过加入氢氧化钠溶液重新调节到pH为大约8-9。通过过滤分离沉淀的通式I的化合物。将滤饼用水洗涤，接着用异丙醇洗涤。将该湿滤饼加入到异丙醇中，并在搅拌后通过过滤分离，用水洗涤，并干燥。
通式IV的化合物可以通过使用通式II的化合物作为起始原料制备。在一个实施方案中，首先将通式II的化合物转化成具有下面通式III的4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸：
并随后使通式III的化合物与N，N’-羰基二咪唑反应，接着与1-乙基哌嗪反应以制备通式IV的化合物。
在一个实施方案中，由通式II的化合物向通式III的化合物的转化可以使用氢氧化锂一水合物完成。使用的溶剂是乙醇和水。完全转化之后，通过将pH调节到大约3.3-3.8使产物沉淀。通过过滤分离通式III的化合物。
在一个实施方案中，通式III的化合物向通式IV的化合物的转化通过首先将通式III的化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中并随后加入N，N’-羰基二咪唑，接着加入1-乙基哌嗪而完成。将该反应混合物浓缩，并在加入氢氧化锂一水合物的水溶液以保持通式III的微量未反应化合物溶解后，通过加入水使产物沉淀并通过过滤进行分离，得到通式IV的化合物。任选的步骤包括在加入水的总量的一部分之后用通式IV的化合物给反应溶液加入晶种以制备通式IV的化合物。
本发明的一个实施方案包括如下制备通式I的化合物：首先将通式II的化合物转化为通式III的化合物，
随后使通式III的化合物与N，N’-羰基二咪唑反应，接着与1-乙基哌嗪反应以制备通式IV的化合物，
并将通式IV的化合物转化成通式I的化合物。
下面的实施例旨在示例性说明本发明，并不构成对它的限制。如果没有另外提及，本文上面描述的方法在惰性气氛下进行，优选在氮气气氛下进行。所有的蒸发在减压下进行，优选在大约5-600mbar下进行。产物和起始原料的结构通过标准分析方法，例如熔点(mp)和光谱特征(例如MS，NMR)确定。所用的缩写是本领域常用的那些。
实施例1
制备4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸
(通式III)
将4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(19.32g，50mmol)(通式II)悬浮于94％乙醇(97ml)中并搅拌，然后加入水，接着加入氢氧化锂一水合物(6.29g，150mmol)。将该悬浮液加热到大约55℃并搅拌大约3小时。当达到完全转化之后，将该混合物冷却到大约20-25℃。加入二甲苯(10ml)之后，通过添加硫酸(大约84g，9wt％，77mmol)将pH调节到大约3.3-3.8。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物；m.p.＞350℃；MS-ES+：(M+H)+＝359。
实施例2
制备(4-乙基-哌嗪-1-yl)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(通式IV)
在大约40℃下将4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸(通式III)(7.168g，20mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(108ml)中。搅拌之后，将该混合物冷却到大约25-30℃，之后加入N，N’-羰基二咪唑(1.946g，12mmol)。将该悬浮液在大约25-30℃下搅拌。加入另一部分N，N’-羰基二咪唑(1.946g，12mmol)。在大约25-30℃下继续搅拌大约1.5小时。加入1-乙基哌嗪(2.855g，25mmol)，然后继续搅拌大约2小时直到达到完全转化。在大约65℃的外罩温度和减压(大约25mbar)下将该溶液浓缩。将该混合物冷却到大约20-25℃之后，加入氢氧化锂一水合物(0.084g，2mmol)在水(5ml)中的溶液。搅拌该混合物，产生沉淀。
如果没有观察到沉淀，将该混合物用4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(0.01g)加入晶种并搅拌。历经大约1小时加入水(67ml)。将所得悬浮液再搅拌1小时。将沉淀通过过滤进行分离，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物；m.p.147-155℃(熔结＞112℃)；MS-ES+：(M+H)+＝455。
实施例3
制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(通式I)
在大约25℃下将氢化铝锂(14.19g，10wt％，37.4mmol)溶液加入到搅拌的四氢呋喃(85ml)中。在大约25℃下历经大约1小时加入(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(7.728g，17mmol)。搅拌之后，将该混合物加热到大约50℃，然后搅拌大约2小时。当达到完全转化时，将该混合物冷却到大约25℃。加入助滤剂(Cellflock 40/纤维素，0.935g)之后，继续搅拌大约30分钟。历经大约1.5小时加入水(4.1g，227mmol)并再继续搅拌大约1小时。通过过滤除去固体并用四氢呋喃分批洗涤滤饼。在大约65℃的外罩温度和大约600-500mbar下浓缩该滤液。在常压下加入异丙醇(38.9ml)并将该混合物在大约65℃下搅拌。在大约65℃的外罩温度和大约600-350mbar下通过蒸馏浓缩该滤液。在常压下再次加入异丙醇(26ml)并在大约65℃下搅拌大约30分钟。将该悬浮液冷却到大约20℃并搅拌大约1-2小时。将沉淀通过过滤进行分离，用异丙醇分批洗涤，接着用水洗涤，并干燥，得到标题化合物；m.p.243-247℃(分解)(熔结＞240℃)；MS-ES+：(M+H)+＝441.
实施例4
制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-
基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(通式I)
在大约25℃下历经大约1小时将氢化铝锂(15.939g，10wt％，42mmol)溶液加入到1-乙基哌嗪(6.85g，60mmol)在四氢呋喃(98ml)中的溶液中，接着用四氢呋喃(2ml)冲洗。在大约25℃下历经大约1小时加入4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(7.729g，20mmol)，接着用四氢呋喃(5ml)冲洗。将该混合物加热到大约50℃并继续搅拌大约1小时。将该混合物冷却到大约25℃，然后加入助滤剂(Cellflock 40/纤维素，1.05g)。历经大约1.5小时加入水(4.54g，252mmol)并继续搅拌大约1小时。通过过滤除去固体并将滤饼用四氢呋喃洗涤。在大约25℃下将乙酸(10.31g，171.5mmol)添加到该搅拌的滤液中。在大约50℃的外罩温度和大约450-400mbar下通过蒸馏浓缩该溶液。在将该浓缩物冷却到大约25℃之后，加入硼氢化钠(0.227g，6mmol)。继续搅拌，并在完全转化之后加入水(54g)。在大约50℃的外罩温度和大约300-150mbar下通过蒸馏浓缩该溶液，直到蒸馏终止。在冷却到大约25℃之后，加入甲苯(0.9ml)，接着加入水(60ml)。历经大约1小时加入30wt％的氢氧化钠溶液(大约13ml，130mmol)，直到得到大约8-9的pH。继续搅拌。将沉淀的固体通过过滤进行分离并用水洗涤。在大约30℃下将该湿滤饼(大约17g)加入到搅拌的水(大约8ml)、乙酸乙酯(5.81ml)和乙酸(1.31g，21.8mmol)的混合物中。继续搅拌大约1小时，然后加入水(58ml)并继续搅拌3小时。加入助滤剂(Cellflock 40/纤维素，0.1g)。搅拌之后，将固体通过过滤除去，并将滤饼用水洗涤。将滤液用乙酸乙酯(41.5ml)萃取，分离有机层并将含水层再次用乙酸乙酯(41.5ml)萃取。除去有机层并过滤含水层。加入30wt％的氢氧化钠溶液(大约0.6ml，6mmol)直到得到大约6-6.5的pH。搅拌之后，历经大约90分钟加入30wt％的氢氧化钠溶液(大约1.5ml，15mmol)，直到达到大约8-9的pH。继续搅拌，然后将沉淀的固体通过过滤分离，分批用水和异丙醇(15ml)洗涤。
在大约70℃下将湿的固体加入到搅拌的异丙醇(35ml)中。将该悬浮液加热到大约80-85℃并搅拌大约1小时，然后在1小时内冷却到大约0℃并再搅拌1小时。将固体通过过滤进行分离，分批用水洗涤，并在大约70-80℃下干燥至恒重，得到标题化合物；m.p.243-244℃(分解)，(熔结＞239℃)；MS-ES+：(M+H)+＝441；HPLC纯度＞99％面积。
实施例5
分离4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛(通式V)
在大约25℃下历经大约30分钟将氢化铝锂(7.59g，10wt％，20mmol)溶液加入到1-乙基哌嗪(6.85g，60mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。搅拌过夜之后，在大约25℃下历经大约1小时加入4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(7.729g，20mmol)，接着加入四氢呋喃(4ml)冲洗。历经大约1小时将该混合物加热到大约50℃并继续搅拌大约4小时。将该混合物冷却到大约0℃，然后加入氢化铝锂(7.59g，10wt％，20mmol)溶液。加热到大约50℃之后，继续搅拌大约3小时。冷却到大约25℃之后，加入助滤剂(Cellflock 40/纤维素，1.10g)。历经大约1.5小时加入水(4.75g，264mmol)并继续搅拌大约2小时。通过过滤除去固体并将滤饼用总计大约60ml四氢呋喃分批洗涤。将滤液用水(50ml)稀释，然后加入盐酸(大约10ml，37wt％，大约120mmol)，直到达到大约4的pH。加入水(100ml)并在大约50℃的外罩温度和大约300-50mbar下通过蒸馏浓缩该溶液，直到剩余大约150g残余物。将所得悬浮液在大约50℃的外罩温度和常压下搅拌，然后通过过滤分离该黄色固体，用水(40ml)洗涤并在60℃下干燥到恒重，得到标题化合物。将该产物通过从甲醇结晶进一步纯化；m.p.338-339℃(分解)；MS-ES+：(M+H)+＝343。
Claims (17)
1.一种用于制备具有下面通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的方法，
其包括将通式IV的化合物的酰胺结构部分还原
2.根据权利要求1的方法，其中使用氢化铝锂还原通式IV的化合物的酰胺.
3.根据权利要求1的方法，其中将通式IV的化合物添加到氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液中。
4.根据权利要求3的方法，其进一步包括通过过滤分离通式IV的化合物。
5. 一种通式IV的化合物：
6.一种用于制备具有下面通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的方法，
包括将通式II的化合物的酯结构部分还原性胺化，
7.根据权利要求6的方法，其中使用氢化铝锂和1-乙基哌嗪用于通式II的化合物的酯结构部分的还原性胺化。
8.根据权利要求6的方法，其中将通式II的化合物添加到1-乙基哌嗪和氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液中。
9.根据权利要求6的方法制备作为副产物的通式V的化合物：
10.一种用于制备具有下面通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的方法，包括将通式V的副产物化合物还原：
11.根据权利要求10的方法，其中使用乙酸和硼氢化钠用于通式V的化合物的醛基的还原性胺化。
12.根据权利要求10的方法，其进一步包括通过过滤分离通式I的化合物。
13.一种通式III的化合物：
14.一种通式V的化合物：
15.一种用于制备通式IV的化合物的方法，
其包括如下步骤：
(a)使用氢氧化锂一水合物在溶剂中或溶剂混合物中将通式II的化合物转化成通式III的化合物：
(b)随后使通式III的化合物与N，N’-羰基二咪唑反应，接着与1-乙基哌嗪反应，产生通式IV的化合物。
16.根据权利要求15的方法，其进一步包括通过过滤分离通式III的化合物。
17.根据权利要求15的方法，其中所述溶剂是乙醇和水。
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