CN109096243B - 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺 - Google Patents

氘代依鲁司他消旋体的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN109096243B
CN109096243B CN201810835807.5A CN201810835807A CN109096243B CN 109096243 B CN109096243 B CN 109096243B CN 201810835807 A CN201810835807 A CN 201810835807A CN 109096243 B CN109096243 B CN 109096243B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ice bath
synthesis
deuterated
racemate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810835807.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109096243A (zh
Inventor
贲昊玺
于海涛
孙爱学
唐小航
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Haolv Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Haolv Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Haolv Biotechnology Co ltd filed Critical Nanjing Haolv Biotechnology Co ltd
Priority to CN201810835807.5A priority Critical patent/CN109096243B/zh
Publication of CN109096243A publication Critical patent/CN109096243A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109096243B publication Critical patent/CN109096243B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，包括关键中间体2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷‑2,2,3,3‑d4‑6‑醛的合成方法，同时也可运用于非氘代中间体的合成，使用异氰酰胺作为亲核试剂在碱性条件下，与关键中间体缩合制得核心中间体；本发明制备依鲁司他的新路线具有原料易得、工艺简洁、经济环保、不使用过渡金属催化适合工业化生产的特点。

Description

氘代依鲁司他消旋体的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种氘代依鲁司他消旋体的合成工艺。
背景技术
氘代依鲁司他的结构式如下：
Figure BDA0001744531130000011
依鲁司他在2014年8月首次在美国上市，原研公司：Genzyme，该药作为I型戈谢病的首个口服药物，临床应用方便，2016年的全球销售收入为1.177亿美元，依鲁司他在我国专利权已到期、终止、无效且尚无仿制申请且具有明确临床价值。开发我国的依鲁司他仿制药具有极大的社会效益和必要性。在原研药的基础上将易代谢的结构上氢原子修饰为氘原子，有可能进一步提高药物的疗效。
目前依鲁司他的开发难点在于原料药的合成及工业化生产。
目前专利的合成方法主要从2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-醛为原料出发，但并未有该原料的合适制备方式，其次，引入氨基时通常使用铜催化的亨利反应。但亨利反应所需亲核底物获取不易。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，包括关键中间体2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-2,2,3,3-d4-6-醛的合成方法，同时也可运用于非氘代中间体的合成，使用异氰酰胺作为亲核试剂在碱性条件下，与关键中间体缩合制得核心中间体。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，合成路线如下：
Figure BDA0001744531130000021
氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，包括以下步骤：
步骤1，冰浴、氮气保护下，将间硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加至溶解有化合物1及三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌过夜，纯化后制得化合物2；
步骤2，将化合物2、3,4-二羟基苯腈及碳酸钾加入N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌过夜，纯化后制得化合物3；
步骤3，将化合物3溶解于甲苯中，氮气保护下，冰浴冷却后，加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液，低温反应30min后，升至室温反应约4h，纯化后制成化合物4；
步骤4，依次将化合物4a、化合物4溶解在冰浴冷却的含有氢氧化钾的甲醇溶液中，搅拌，反应约2小时，纯化后制成化合物5；
步骤5.，将化合物5溶解在甲醇中，搅拌下加入浓盐酸，油浴加热，温度设定50℃，反应3h后补加浓盐酸，继续反应45min，纯化后制成化合物6；
步骤6，将化合物6及三乙胺溶解在二氯甲烷中，氮气保护下冰浴冷却后，加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的二氯甲烷溶液，搅拌过夜后，纯化后制成化合物7；
步骤7，将化合物7溶解在四氢呋喃中，氮气保护下冰浴冷却后，滴加硼烷四氢呋喃(BH3-THF)溶液，自然升温至室温，反应20h，冰浴下，加入10ml甲醇淬灭硼烷，升温回流1h，纯化制成化合物8；
步骤8，将化合物8溶解在1,4-二氧六环中，冰浴冷却后，滴加盐酸的1,4二氧六环溶液溶液，滴加完成后升至室温，反应1h，纯化后制成化合物9；
步骤9，将化合物9及二异丙基乙基胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却后，将现制的化合物9a加入反应中，自然升至室温，反应3.5h，制得最终产物。
优选的，所述化合物4a的制备方法为：
冰浴下，将异氰基乙酸甲酯缓慢滴加入到吡咯烷中，滴加完成后继续低温搅拌1.5h后，旋蒸掉溶剂，用石油醚：二氯甲烷共沸蒸馏，得到化合物4a。
优选的，所述化合物9a的制备方法为：
Figure BDA0001744531130000031
冰浴下，将N-羟基琥珀酰亚胺及三乙胺溶解在乙腈和二氯甲烷中，冰浴下，加入辛酰氯的二氯甲烷溶液，反应自然升至室温，搅拌3h，得到化合物9a。
优选地，所述步骤1中，间硝基苯磺酰氯、化合物1、三乙胺的摩尔比为：1:0.67:1。
优选地，所述步骤2中，化合物2、3,4-二羟基苯腈、碳酸钾的摩尔比为：1:1.03:2。
优选地，所述步骤3中，化合物3、二异丁基氢化铝的摩尔比为：12.73:0.03。
优选地，所述步骤4中，化合物4a、化合物4、氢氧化钾的摩尔比为：1:1.05:1.16。
优选地，所述步骤6中，化合物6、三乙胺、Boc2O的摩尔比为：1:1.61:0.54。
优选地，所述步骤7中，化合物7、BH3-THF的摩尔比为：1:5。
优选地，所述步骤9中，化合物9、二异丙基乙基胺、化合物9a的摩尔比为1:1.75:1.1。
相对于现有技术，本发明的优点如下，1、提供了一种全新的关键中间体2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-2,2,3,3-d4-6-醛的合成方法，2、提供了一种全新的非対映立体专一性合成核心中间体6的方法，3、制备依鲁司他的新路线具有原料易得、工艺简洁、经济环保、不使用过渡金属催化适合工业化生产的特点。
附图说明
图1本发明提供的依鲁司他合成路线图。
图2由实施例4制备得到的依鲁司他中间体5的氢谱图。
图3由实施例9制备得到的依鲁司他外消旋体的氢谱图。
图4由实施例9制备得到的依鲁司他外消旋体的HPLC图。
具体实施方式
实施例1：
步骤1.
Figure BDA0001744531130000041
冰浴、氮气保护下，将间硝基泵磺酰氯(12.89g,58.14mmol)的二氯甲烷溶液滴加至溶解有化合物1(5.00g,38.76mmol)及三乙胺(5.88g,58.14mmol)的二氯甲烷溶液中，搅拌过夜。将水加入反应液中，洗涤3次后，用二氯甲烷反萃水相。合并有机相，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，拌硅胶以石油醚：乙酸乙酯约10:1过柱。得到淡黄色油状物(8.15g，25.96mmol)，产率67％。
步骤2.
Figure BDA0001744531130000042
将化合物2(4.0g，12.73mmol)、3,4-二羟基苯腈(1.77g,13.11mmol)及碳酸钾(3.53g，25.59mmol)加入160ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，搅拌，有固体析出，室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，用EA(乙酸乙酯)萃取6次后，有机相合并，反萃水相，水相用EA萃取2次，合并有机相后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，拌硅胶过柱(PE(石油醚):EA(乙酸乙酯)约10:1)。得到白色固体1.8g，产率85％。LCMS:M/Z＝166，紫外出峰位置3.80min(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)
步骤3.
Figure BDA0001744531130000043
将化合物3(1.6g，12.73mmol)溶解于24ml甲苯中，氮气保护下，冰浴冷却后，加入19.5ml 1.5M DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液。低温反应30min后，升至室温反应约4h，LCMS监控反应，反应结束后，冰浴下缓慢滴加加入0.1M盐酸淬灭，剧烈放气。淬灭完成后，加入乙酸乙酯，硅藻土助滤，过滤掉不溶物，乙酸乙酯萃取水相，至水相无产品后，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，拌硅胶过柱。LCMS:M/Z＝169，紫外出峰位置3.60min，(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)得到产物1.5g，产率72％。
步骤4.
Figure BDA0001744531130000051
依次将化合物4a(1.17g，8.48mmol)、化合物4(1.5g，8.92mmol)溶解在冰浴冷却的含有KOH(0.55g，9.82mmol)的MeOH(10ml)溶液中，搅拌，反应约2小时可完成。TLC监控反应，反应完全后，旋蒸除去溶剂后，加入水和EA，分液后水相用EA萃取4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后拌硅胶过柱，得到黄色油状物(1.9g，未干燥)。LCMS:M/Z＝307，279，紫外出峰位置2.58min(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)
步骤5.
Figure BDA0001744531130000052
将化合物5(1.9g，6.2mmol)溶解在MeOH(9ml)中，搅拌下加入浓盐酸(1.1ml)，油浴加热，温度设定50℃。反应3h后补加浓盐酸(1eq，0.5ml)，继续反应45min。旋蒸除去甲醇和水后，加入乙酸乙酯，析出黄色固体，用EA洗涤固体，超声后过滤，干燥，得到1.83g黄色固体。LCMS:M/Z＝297，279，紫外出峰位置2.5min(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)
步骤6.
Figure BDA0001744531130000053
将化合物6(1.10g,6.2mmol)及三乙胺(1.4ml,10mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，氮气保护下冰浴冷却后，加入Boc2O(730mg,3.35mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌过夜后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色油状物1.27g。LCMS:
M/Z＝397，紫外出峰位置3.57min。(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)
步骤7.
Figure BDA0001744531130000054
将化合物7(1.27g，3.2mmol)溶解在THF(四氢呋喃)(100ml)中，氮气保护下冰浴冷却后，滴加BH3-THF(硼烷四氢呋喃)(1M,16ml,16mmol)溶液，自然升温至室温，反应20h，TLC监控反应，冰浴下，加入10ml甲醇淬灭硼烷，升温回流1h，旋蒸除去THF，加二氯甲烷溶解后拌硅胶过柱。LCMS:M/Z＝283，279，紫外出峰位置2.5min(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)。
步骤8.
Figure BDA0001744531130000061
将化合物8(1.10g，2.9mmol)溶解在1,4-二氧六环(11ml)中，冰浴冷却后，滴加盐酸的1,4二氧六环溶液(11ml浓盐酸溶解在22ml中)溶液，滴加完成后升至室温，反应1h，TLC监控反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，加二氯甲烷和水萃取，除去二氯甲烷层，水层用1:5的氨水调节pH＝9,用二氯甲烷萃取，至水相中无产品。旋蒸除去溶剂后得到710mg黄色油状物LCMS:M/Z＝282，紫外出峰位置分别为0.6min及0.9min(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)。
步骤9.
Figure BDA0001744531130000062
将化合物9(660mg，2.34mmol)及DIPEA(0.675ml,4.09mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，冰浴冷却后，将现制的化合物9a(1.1eq)加入反应中，自然升至室温，反应3.5h，TLC监控反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，加二氯甲烷和水萃取，用二氯甲烷萃取至水相中无产品，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析(二氯甲烷:MeOH:NH4OH)。得到白色固体。
合并过柱，总投料量950mg，得到790mg最终产物。
LCMS:M/Z＝409，紫外出峰位置3.2min(方法：乙腈/水＝5-100％，6min)
步骤10.
Figure BDA0001744531130000063
冰浴下，将异氰基乙酸甲酯(5g,50.5mmol)缓慢滴加入到吡咯烷(6.5ml)中，滴加完成后继续低温搅拌1.5h后，旋蒸掉溶剂，用石油醚：二氯甲烷共沸蒸馏，得到棕色固体7.4g(粗产物，未纯化)。
步骤11.
Figure BDA0001744531130000071
冰浴下，将NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)(380mg,3.3mmol)及三乙胺(0.42ml,3mmol)溶解在乙腈(6ml)和二氯甲烷(6ml)中，冰浴下，加入辛酰氯(0.51ml,3mmol)的二氯甲烷溶液。反应自然升至室温，搅拌3h。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002463128890000011
所述合成工艺包括以下步骤：
步骤1，冰浴、氮气保护下，将间硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加至溶解有化合物1及三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌过夜，纯化后制得化合物2；
步骤2，将化合物2、3,4-二羟基苯腈及碳酸钾加入N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌过夜，纯化后制得化合物3；
步骤3，将化合物3溶解于甲苯中，氮气保护下，冰浴冷却后，加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液，低温反应30min后，升至室温反应约4h，纯化后制成化合物4；
步骤4，依次将化合物4a、化合物4溶解在冰浴冷却的含有氢氧化钾的甲醇溶液中，搅拌，反应约2小时，纯化后制成化合物5；
步骤5，将化合物5溶解在甲醇中，搅拌下加入浓盐酸，油浴加热，温度设定50℃，反应3h后补加浓盐酸，继续反应45min，纯化后制成化合物6；
步骤6，将化合物6及三乙胺溶解在二氯甲烷中，氮气保护下冰浴冷却后，加入二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，搅拌过夜后，纯化后制成化合物7；
步骤7，将化合物7溶解在四氢呋喃中，氮气保护下冰浴冷却后，滴加硼烷四氢呋喃溶液，自然升温至室温，反应20h，冰浴下，加入10ml甲醇淬灭硼烷，升温回流1h，纯化制成化合物8；
步骤8，将化合物8溶解在1,4-二氧六环中，冰浴冷却后，滴加盐酸的1,4二氧六环溶液，滴加完成后升至室温，反应1h，纯化后制成化合物9；
步骤9，将化合物9及二异丙基乙基胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却后，将现制的化合物9a加入反应中，自然升至室温，反应3.5h，制得最终产物。
2.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述化合物4a的制备方法为：
冰浴下，将异氰基乙酸甲酯缓慢滴加入到吡咯烷中，滴加完成后继续低温搅拌1.5h后，旋蒸掉溶剂，用石油醚：二氯甲烷共沸蒸馏，得到化合物4a。
3.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述化合物9a的制备方法为：
Figure FDA0002463128890000021
冰浴下，将N-羟基琥珀酰亚胺及三乙胺溶解在乙腈和二氯甲烷中，冰浴下，加入辛酰氯的二氯甲烷溶液，反应自然升至室温，搅拌3h，得到化合物9a。
4.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述步骤1中，间硝基苯磺酰氯、化合物1、三乙胺的摩尔比为：1:0.67:1。
5.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述步骤2中，化合物2、3,4-二羟基苯腈、碳酸钾的摩尔比为：1:1.03:2。
6.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述步骤4中，化合物4a、化合物4、氢氧化钾的摩尔比为：1:1.05:1.16。
7.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述步骤6中，化合物6、三乙胺、Boc2O的摩尔比为：1:1.61:0.54。
8.如权利要求1所述的氘代依鲁司他消旋体的合成工艺，其特征在于，所述步骤9中，化合物9、二异丙基乙基胺、化合物9a的摩尔比为1:1.75:1.1。
CN201810835807.5A 2018-07-26 2018-07-26 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺 Active CN109096243B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810835807.5A CN109096243B (zh) 2018-07-26 2018-07-26 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810835807.5A CN109096243B (zh) 2018-07-26 2018-07-26 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109096243A CN109096243A (zh) 2018-12-28
CN109096243B true CN109096243B (zh) 2020-06-26

Family

ID=64847527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810835807.5A Active CN109096243B (zh) 2018-07-26 2018-07-26 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109096243B (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045928A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
WO2008011487A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008076044A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
WO2014150043A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase

Also Published As

Publication number Publication date
CN109096243A (zh) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109134435B (zh) 一种奥希替尼azd9291的合成方法
CN110526859B (zh) 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
CN105017260B (zh) 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
CN108623567A (zh) 奥斯替尼的制备方法
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
JP2000063334A (ja) エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法
CN103601645B (zh) 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
CN108129513A (zh) 一种合成布格替尼中间体的方法
CN109096243B (zh) 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺
CN114085213B (zh) 一种arv-471的制备方法
CN108794448A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN115960003A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的合成方法
CN103992307A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
TWI777079B (zh) 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體
CN111892544A (zh) 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法
CN110684028A (zh) 一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法
CN111747879A (zh) 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法
CN108101899A (zh) IDO1抑制剂Epacadostat中间体的制备方法
CN111269211B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的制备方法
CN111233857B (zh) 一种连续化生产培西达替尼的合成方法
CN111747874B (zh) 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途
CN112574106B (zh) 7-氨基-5-溴喹啉的合成方法
CN110172062B (zh) 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN111100111B (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN111100112B (zh) 苯并噻吩衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant