CN115960003A

CN115960003A - 一种重酒石酸间羟胺的合成方法

Info

Publication number: CN115960003A
Application number: CN202111190825.0A
Authority: CN
Inventors: 梅良和; 谈想; 吴璨; 邹晓丽; 张燕; 曾洁
Original assignee: Zhongke Suzhou Pharmaceutical Research Institute
Current assignee: Zhongke Suzhou Pharmaceutical Research Institute
Priority date: 2021-10-13
Filing date: 2021-10-13
Publication date: 2023-04-14

Abstract

本公开涉及一种重酒石酸间羟胺的合成工艺，以苄氧羰基‑L‑丙氨酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐反应，然后与3‑苄氧基溴苯反应，之后进行还原反应、脱保护，得到间羟胺，最后成盐，得到重酒石酸间羟胺。本公开所述方法避免了使用酶催化剂、昂贵的催化剂和手性拆分，大大的降低了成本，反应条件温和、操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

Description

一种重酒石酸间羟胺的合成方法

技术领域

本公开涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

重酒石酸间羟胺为间羟胺的重酒石酸盐，是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，直接兴奋α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。较去甲肾上腺素作用微弱但较持久，对心血管的作用与去甲肾上腺素相似。能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加。对心率的兴奋不很显著，很少引起心律失常，无中枢神经兴奋作用。由于其升压作用可靠，维持时间较长，较少引起心悸或尿量减少等反应。

目前工业上生产重酒石酸间羟胺的方法是生物发酵法，其缺点是产量小，成本比较高。关于间羟胺或重酒石酸间羟胺的化学合成，常见的方法有如下几种：

路线一：

该方法有4步反应，起始原料间羟基苯丙酮需要定制合成，第3步反应使用剧毒且易燃物质雷尼镍进行氢化反应，存在安全隐患，不适合工业化生产。

路线二：

该方法实际上有3步反应，需要用到酶作催化剂，酶的获取、活性、催化能力等涉及的关键技术较多，技术难度大；第2步还原反应面临手性还原的问题。

路线三：

该方法仍然要用到酶制剂作为催化剂，两步反应均涉及手性控制。

路线四：

该方法中第一步加成反应需要在以金鸡纳生物碱、水和醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系下进行，该催化体系较为复杂。

发明内容

发明要解决的技术问题

为了解决现有技术中存在的上述问题，本公开提供一种反应原料易得、合成步骤相对较少、反应条件温和、操作容易控制、安全可靠的合成重酒石酸间羟胺的方法。

用于解决问题的方案

一种制备重酒石酸间羟胺的方法，包括如下步骤：

S1：以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐反应，制得Weinreb酰胺中间体，(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

S2：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯反应，生成(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

S3：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯进行还原反应，高选择性得到((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯；

S4：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯进行脱保护，得到间羟胺；

S5：间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：苄氧羰基-L-丙氨酸与二甲羟胺盐酸盐在碱和缩合剂的存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述碱选自DIPEA和TEA中的一种或多种；

优选地，所述缩合剂选自CDI、HATU、EDCI、TBTU和DCC中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-80℃。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S2步骤包括如下步骤：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯在R-M存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述R-M选自丁基锂、异丙基溴化镁和异丙基氯化镁中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-50℃。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S3步骤包括如下步骤：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在还原剂存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述还原剂选自三异丙氧基铝、氢化铝锂、硼氢化钠和硼烷二甲硫醚中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-80℃。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S4步骤包括如下步骤：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯在脱保护剂和催化剂存在下进行脱保护反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述脱保护剂选自三乙基硅烷、氢气和环己烯中的一种或多种；

优选地，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯、氯化钯和醋酸钯中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-50℃；

优选地，所述S5步骤包括如下步骤：上一步得到的间羟胺溶液中加入L-酒石酸，升温，搅拌，经过后处理得到产物；

优选地，所述步骤S5的反应温度为0-80℃。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：

S11、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二甲羟胺盐酸盐和DIPEA，再加入TBTU，反应；

S12、反应完后倒入冰水中，搅拌析出固体，过滤，滤饼水洗干燥得(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S2步骤包括如下步骤：

S21、(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯用四氢呋喃溶解；

S22、3-苄氧基溴苯溶于无水四氢呋喃中，冷却，缓慢滴加正丁基锂，加完搅拌，滴加(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的四氢呋喃溶液，加完反应；

S23、反应完后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；

S24、浓缩后的产品经柱层析得到(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

或S21’、将3-苄氧基溴苯溶于四氢呋喃中，将该溶液滴加入镁屑中，反应得溶液1；

S22’、(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯用四氢呋喃溶解，冷却，滴加异丙基溴化镁，加完搅拌得到溶液2；将溶液1滴加至溶液2中，加完反应；

S23’、反应完后将反应液倒入稀盐酸中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；

S24’、浓缩后的产品异丙醇/正庚烷打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得到(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S3步骤包括如下步骤：

S31、将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯和三异丙氧基铝混合溶解，反应；

S32、反应完后，冷却，调节pH，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S4步骤包括如下步骤：

S41、((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯加入甲醇溶解，加入Pd/C，再滴加三乙基硅烷，加完反应；

S42、反应完后过滤，滤液直接用于下一步。

进一步地，如上所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S5步骤包括如下步骤：

S51、间羟胺甲醇溶液中加入L-酒石酸，升温搅拌；

S52、反应完后降温，过滤，滤饼洗涤干燥得到重酒石酸间羟胺。

发明的效果

本公开方法避开了酶催化剂的使用，利用Weinreb酰胺和卤代芳烃反应生成酮，形成间羟胺的母核结构。利用位阻效应获得高立体选择性，还原酮时，生成高光学纯度的中间体化合物，避免使用昂贵的手性催化剂，避免手性拆分，提高了原子经济性，减少了反应废弃物的产生。此外，本公开方法合成反应原料易得，合成步骤相对较少，反应条件温和、操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。同时本公开的制备方法反应收率高，所获得的产物纯度高。

具体实施方式

为使本公开的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。

本公开提供了一种制备重酒石酸间羟胺的方法，包括如下步骤：

S5：间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。

在某些实施方案中，所述S1步骤包括如下步骤：苄氧羰基-L-丙氨酸与二甲羟胺盐酸盐在碱和缩合剂的存在下进行反应，经过后处理得到产物。

在某些实施方案中，所述碱选自DIPEA、TEA、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等中的一种或多种。

在某些实施方案中，所述缩合剂选自CDI、HATU、EDCI、TBTU和DCC等中的一种或多种。

在某些实施方案中，所述步骤S1反应的温度为0-80℃，在某些实施方案中为10-50℃，在某些实施方案中为15-30℃，在某些实施方案中为室温。

在某些实施方案中，苄氧羰基-L-丙氨酸与二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1-10，在某些实施方案中为1:1-5，在某些实施方案中为1:1-2，在某些实施方案中为1:1.2。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后反应液倒入冰水中，搅拌析出固体，过滤，滤饼水洗干燥得(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述S2步骤包括如下步骤：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯在R-M存在下进行反应，经过后处理得到产物。

在某些实施方案中，所述R-M选自丁基锂、异丙基溴化镁和异丙基氯化镁等中的一种或多种。

在某些实施方案中，(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯的摩尔比为1:1-10，在某些实施方案中为1:1-5，在某些实施方案中为1:1-3，在某些实施方案中为1:1.5或1:2。

在某些实施方案中，所述步骤S2反应的温度为0-50℃，在某些实施方案中为10-40℃，在某些实施方案中为15-30℃，在某些实施方案中为室温。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后将反应液倒入酸性溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；浓缩后的产品经进一步纯化得到(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后将反应液倒入氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；浓缩物经硅胶柱层析纯化得到(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后将反应液倒入稀盐酸溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；浓缩物使用异丙醇/正庚烷打浆得到(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述S3步骤包括如下步骤：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在还原剂存在下进行反应，经过后处理得到产物。

在某些实施方案中，所述还原剂选自三异丙氧基铝、氢化铝锂、硼氢化钠和硼烷二甲硫醚等中的一种或多种。

在某些实施方案中，(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与还原剂的摩尔比为1:0.2-5，在某些实施方案中为1:0.5-2。

在某些实施方案中，所述步骤S3反应的温度为0-80℃，在某些实施方案中为10-70℃，在某些实施方案中为20-60℃，在某些实施方案中为40-50℃。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后，反应液冷却至室温，调pH至3左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述S4步骤包括如下步骤：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯在脱保护剂和催化剂存在下进行脱保护反应，经过后处理得到产物。

在某些实施方案中，所述脱保护剂选自三乙基硅烷、氢气和环己烯等中的一种或多种。

在某些实施方案中，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯、氯化钯和醋酸钯等中的一种或多种。

在某些实施方案中，((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯与脱保护剂的摩尔比为1:1-5，在某些实施方案中为1:1-3，在某些实施方案中为1:2。

在某些实施方案中，所述步骤S4反应的温度为0-50℃，，在某些实施方案中为10-40℃，在某些实施方案中为15-30℃，在某些实施方案中为室温。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后过滤，滤液直接用于下一步。

在某些实施方案中，所述S5步骤包括如下步骤：上一步得到的间羟胺溶液中加入L-酒石酸，升温，搅拌，经过后处理得到产物。

在某些实施方案中，所述步骤S5的反应温度为0-80℃，在某些实施方案中为50-70℃，在某些实施方案中为65℃。

在某些实施方案中，所述后处理步骤为反应完后降温，过滤，滤饼洗涤干燥得到重酒石酸间羟胺。

在某些实施方案中，所述S1步骤包括如下步骤：

S11、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二甲羟胺盐酸盐和DIPEA，再加入TBTU，室温反应过夜；

在某些实施方案中，所述S2步骤包括如下步骤：

S22、3-苄氧基溴苯溶于无水四氢呋喃中，冷却至-68℃，缓慢滴加正丁基锂，加完-68℃搅拌，滴加(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的四氢呋喃溶液，加完升至室温反应；

S24、浓缩后的产品经柱层析得到(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述S2步骤包括如下步骤：

S21’、将3-苄氧基溴苯溶于四氢呋喃中，将该溶液滴加入镁屑中，60℃反应得溶液1；

S22’、(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯用四氢呋喃溶解，冷却至-10～0℃，滴加异丙基溴化镁，加完0℃搅拌得到溶液2；将溶液1滴加至溶液2中，加完室温反应；

在某些实施方案中，所述S3步骤包括如下步骤：

S31、将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯和三异丙氧基铝混合溶解，50℃反应；

S32、反应完后，冷却至室温，调节pH至3，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯。

在某些实施方案中，所述S4步骤包括如下步骤：

S41、((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯加入甲醇溶解，加入Pd/C，再滴加三乙基硅烷，加完室温反应；

S42、反应完后过滤，滤液直接用于下一步。

在某些实施方案中，所述S5步骤包括如下步骤：

S51、间羟胺甲醇溶液中加入L-酒石酸，升温至65℃搅拌；

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的英文缩写具有下述含义：

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。

TEA：三乙胺。

CDI：N,N'-羰基二咪唑。

HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。

EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

TBTU：O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯。

DCC：二环己基碳二亚胺。

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

下述实施例中¹H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。¹H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。

质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。

高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrigeC18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H₃PO₄)；流速：1.0mL/min；梯度：5％Afor 1min,increase to 20％A within 4min,increase to 80％A within 8min,80％Afor 2min,back to 5％A within 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。

TLC：薄层色谱法。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。

在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。

苄氧羰基-L-丙氨酸、异丙醇铝：购自毕得医药。

二甲羟胺盐酸盐：购自麦克林。

3-苄氧基溴苯：以3-溴苯酚与苄基氯在DMF中，碳酸钾存在下于50℃反应制备得到。

三乙基硅烷：购自江苏维达药业。

10％钯炭：购自百灵威。

L-酒石酸：购自阿拉丁。

实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。

实施例1

将10.0g苄氧羰基-L-丙氨酸溶于150mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.24g二甲羟胺盐酸盐和17.33g DIPEA冷却至0℃，分批加入21.58g TBTU，加完升至室温搅拌过夜。将反应液缓慢倾倒至冰水中，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得白色固体化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯8.45g，收率71％，纯度99.52％。

实施例2

将2.53g(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯溶于20mL四氢呋喃中；将5.0g 3-苄氧基溴苯溶于80mL四氢呋喃，冷却至-68℃，缓慢滴加11.4mL正丁基锂(2.5M正己烷溶液)，加完-68℃搅拌30分钟，滴加上述四氢呋喃溶液，加完缓慢升至室温反应2小时，反应完全。反应液倾倒至100mL饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白色固体化合物(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯2.27g，收率61％，纯度99.62％。

实施例3

将22.2g 3-苄氧基溴苯溶于80mL四氢呋喃中；三口瓶中加入2.3g镁屑，氮气保护下滴加上述溶液，加完升温至60℃反应1小时，降至室温得到溶液1；将15.0g(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯溶于60mL四氢呋喃中，冷却至-10～0℃，氮气保护下滴加22.5mL异丙基溴化镁(3M)，加完0℃搅拌半小时得到溶液2；氮气保护下将体系1的溶液滴加至体系2的溶液中，加完室温反应过夜。反应液缓慢倒入稀盐酸中(2N)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品异丙醇/正庚烷打浆得白色固体化合物(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯16.3g，收率74％，纯度99.73％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.48-7.23(m,12H),5.17(s,2H),5.16-5.08(m,1H),5.02(s,2H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H).

实施例4

将2.0g(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯溶于10mL甲苯中，加入633mg三异丙氧基铝和3.4g异丙醇，升温至50℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入1N稀盐酸调节pH＝3左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体化合物((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯1.71g，收率85％，纯度99.81％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.21(m,11H),7.00(s,1H),6.95-6.85(m,2H),5.13(s,2H),5.05(s,2H),4.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.87(s,1H),4.13-3.99(m,1H),2.75(d,J＝2.4Hz,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H).

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.21(m,11H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.93-6.87(m,2H),5.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.97(s,2H),4.54(t,J＝5.6Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H).

LCMS:m/z＝414.2[M+Na]⁺.

实施例5

将1.71g((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯溶于10mL甲醇中，室温下加入350mg Pd/C(10％:wt％)，氮气保护下滴加三乙基硅烷1.17g，温度控制在22～30℃，加完反应1小时。反应液过滤，滤液为3-((1R,2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚甲醇溶液，直接用于下一步。

LCMS:m/z＝168.1[M+H]⁺.

实施例6

上一步3-((1R,2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚甲醇溶液，加入L-酒石酸0.66g，升温至65℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体3-((1R,2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚L-酒石酸盐1.21g，两步收率88％，纯度99.95％。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),4.83(d,J＝4.8Hz,1H),4.45(s,2H),3.70-3.47(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).

LCMS:m/z＝168.2[M+H]⁺.

应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims

1.一种制备重酒石酸间羟胺的方法，包括如下步骤：

S5：间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。

2.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：苄氧羰基-L-丙氨酸与二甲羟胺盐酸盐在碱和缩合剂的存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述碱选自DIPEA和TEA中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-80℃。

3.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S2步骤包括如下步骤：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯在R-M存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述反应的温度为0-50℃。

4.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S3步骤包括如下步骤：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在还原剂存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述反应的温度为0-80℃。

5.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S4步骤包括如下步骤：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯在脱保护剂和催化剂存在下进行脱保护反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述反应的温度为0-50℃；

优选地，所述步骤S5的反应温度为0-80℃。

6.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：

7.如权利要求6所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S2步骤包括如下步骤：

8.如权利要求7所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S3步骤包括如下步骤：

9.如权利要求8所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S4步骤包括如下步骤：

S42、反应完后过滤，滤液直接用于下一步。

10.如权利要求9所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S5步骤包括如下步骤：

S51、间羟胺甲醇溶液中加入L-酒石酸，升温搅拌；