CN102746210A - 一种西洛多辛关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种西洛多辛关键中间体的合成方法，以吲哚啉为起始原料，先在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，再与(R)-2-硝基丙酸经Friedel-Crafts酰化反应，合成产物在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原，再经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉，再在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应，最后经催化加氢得到目标化合物(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。本发明方法设计合理，可操作性强，该方法不需手型合成，也不需要手性拆分的合成路线，缩短合成步骤，简化生产操作。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西洛多辛新关键中间体的合成方法。
背景技术
良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH的药物主要分为两类：α1肾上腺素受体（α-AR）拮抗剂和5α还原酶抑制剂。其中α-AR拮抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛即是一种BPH的α-AR拮抗剂，用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难。
现有技术中已报道的西洛多辛的合成方法，主要有以下几种：
专利文献JP200199956、WO2011124704中报道的合成方法，以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸-3-氯丙酯反应制得1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉盐酸盐，产率60%，再进行vilsmeier-haack 甲酰化反应在苯甲酸-3-氯丙酯反应制得1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉的5位引入醛基得到1-（苯甲酰氧基丙基）-5-甲酰基吲哚啉，之后再进行多步反应得到西洛多辛中间体1-（3-苯甲酰氧基丙基）-5-（2-硝基丙基）-7氰基吲哚啉，总产率较低，只有约20%。再经两步反应，采用不对称氢化还原得到具有手型的西洛多辛关键中间体化合物。该路线存在的问题是合成路线较长，目标化合物总产率较低，路线中的不对称氢化还原诱导效应低，关键中间体需经多次拆分重结晶才可得到纯的化合物，操作工艺繁琐，不利于工业化放大生产。
I II
鉴于专利文献JP200199956中存在的不对称还原氨化得到的非对映异构体比例低（3.8:1），专利文献JP2002265444中对西洛多辛关键中间体（式II）的合成做了改进，通过拆分合成过程中的中间体羧酸得到目标产物，但该路线依然存在着合成路线长，目标化合物总产率不高，所用拆分剂价格昂贵不易得等缺点，给工业放大生产带来了很大的不便。
中国专利文献CN101585798A中对关键中间体（式II）的合成做了较为详细的描述，通过控制反应条件，使非对映异构体的比例得到了提高（5:1），同时研究了后续脱保护拆分的方法，得到了较为纯净的单一异构体化合物（式II），与JP200199956比较提高了目标化合物的产率，简化了工艺路线。
综合以上合成工艺路线，对西洛多辛关键中间体（式II）的合成都需要经过不对称还原氨化和拆分来得到高纯度单一异构体，其中拆分过程需要多次重复，操作繁琐，生产成本高，都不利于工业化放大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法设计更为合理、方法简便、可操作性强的西洛多辛关键中间体的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种西洛多辛关键中间体的合成方法，其特点是：以吲哚啉为起始原料，先在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉，再与(R)-2-硝基丙酸经Friedel-Crafts酰化反应合成制得(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉，再经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉，再在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，最后经催化加氢得到目标化合物(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。
本发明所述的西洛多辛关键中间体的制备方法技术方案中：1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉的合成优以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸，1-氯-3-溴丙烷反应制得。
本发明所述的西洛多辛关键中间体的制备方法技术方案中：(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮的合成是优选以(R)-2-硝基丙酸与氯化亚砜反应制得(R)-2-硝基丙酰氯，再与1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉经Friedel-Crafts酰化反应合成制得。
本发明所述的西洛多辛关键中间体的制备方法技术方案中：其优选的具体步骤如下：
（1）向反应容器中投入26.8重量份苯甲酸，90体积份DMF，30.6 体积份三乙胺，投入21.7 体积份1-溴-3-氯丙烷、20.5 体积份1,3-二氯丙烷或者22.4 体积份1,3-二溴丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 体积份吲哚啉，30.6 体积份三乙胺，于100℃反应6小时；冷到室温，加180 体积份水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350体积份丙酮，20体积份浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐；
（2）向反应容器中加入560 体积份无水二氯甲烷，22.3重量份 (R)-2-硝基丙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0℃，滴加26.8 重量份氯化亚砜，控制滴加速度使反应液温度不超过10℃，滴毕冰水浴下搅拌30min，撤掉冰水浴升温至25℃~30℃反应3 h；向另一反应容器中加入300 体积份二氯甲烷，搅拌下加入无水49.8重量份AlCl3，加毕冰水浴降温至0℃，加入39.7 重量份步骤（1）中制备的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10 min，再滴加上述制备的(R)-2-硝基丙酰氯二氯甲烷溶液，滴毕升温至30℃反应，原料反应完全后将反应液降温至室温，冲入3000体积份冰水混合物中，搅拌，加碳酸钾调节pH=7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再以二氯甲烷萃取250 体积份萃取2次，合并二氯甲烷，水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压干燥得棕色油状物，柱层析得黄色固体，即为(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮；
（3）向三口反应容器中加入38.2重量份 (R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，150 体积份三氟乙酸，搅拌溶解，然后加入23.2 重量份三乙基硅烷，于30℃搅拌反应3 h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入250体积份乙酸乙酯，搅拌溶解，以1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=7，分出有机层，再用饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得棕红色油状物，即(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉；
（4）在冰水冷却下将三氯氧磷36.2 体积份慢慢滴加到DMF 86 体积份中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，将67.8 重量份(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基基)]-吲哚啉溶于DMF 57 体积份中滴加到反应液中，35分钟滴毕，于50℃下搅拌3小时，冷却后慢慢滴加到870 体积份水中，搅拌过夜，次日过滤，用甲醇与水依次洗涤干燥后得到黄色结晶，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉；
（5）将110重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉溶于THF 150 体积份，加入23.2 重量份盐酸羟胺，84.2 体积份吡啶，于50℃搅拌反应1小时，冷却后慢慢加入52.5 体积份乙酸酐，于50℃搅拌半小时后回流3小时，冷却后加入500 体积份水，乙酸乙酯提取后分别用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，油状物溶于丙酮100体积份，慢慢滴加500 体积份异丙醇析晶，中间加入晶种，析晶完全后过滤用丙酮:异丙醇2:9的溶液洗涤滤饼，干燥后得到淡黄色结晶即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉；
（6）在高压釜中，加入250 体积份甲醇，250 体积份THF，50.0 重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，搅拌溶解，再加入5.0 重量份10% Pd/C或者7.0重量份Raney Ni，氢气置换反应体系3次，维持0.5 MPa，50℃，10 h 原料反应完全，过滤出催化剂，滤液蒸干溶剂得油状物即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉；
以上步骤中，所述的重量份与体积份的单位比为g/ml。
本发明的具体合成路线如下：
与现有技术相比，本发明方法设计合理，可操作性强，该方法不需手型合成，也不需要手性拆分的合成路线，缩短合成步骤，简化生产操作。
附图说明
图1为本发明方法合成的(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉的HNMR图谱。
具体实施方式
以下参照附图，进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种西洛多辛关键中间体的合成方法，以吲哚啉为起始原料，先在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉，再与(R)-2-硝基丙酸经Friedel-Crafts酰化反应合成制得(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉，再经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉，再在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，最后经催化加氢得到目标化合物(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。
实施例2，实施例1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法中：1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉的合成是以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸，1-氯-3-溴丙烷反应制得。
实施例3，实施例1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法中：(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮的合成是以(R)-2-硝基丙酸与氯化亚砜反应制得(R)-2-硝基丙酰氯，再与1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉经Friedel-Crafts酰化反应合成制得。
实施例4，实施例1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法中：其具体步骤如下：
（1）向反应容器中投入26.8重量份苯甲酸，90体积份DMF，30.6 体积份三乙胺，投入21.7 体积份1-溴-3-氯丙烷、20.5 体积份1,3-二氯丙烷或者22.4 体积份1,3-二溴丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 体积份吲哚啉，30.6 体积份三乙胺，于100℃反应6小时；冷到室温，加180 体积份水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350体积份丙酮，20体积份浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐；
（2）向反应容器中加入560 体积份无水二氯甲烷，22.3重量份 (R)-2-硝基丙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0℃，滴加26.8 重量份氯化亚砜，控制滴加速度使反应液温度不超过10℃，滴毕冰水浴下搅拌30min，撤掉冰水浴升温至25℃~30℃反应3 h；向另一反应容器中加入300 体积份二氯甲烷，搅拌下加入无水49.8重量份AlCl3，加毕冰水浴降温至0℃，加入39.7 重量份步骤（1）中制备的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10 min，再滴加上述制备的(R)-2-硝基丙酰氯二氯甲烷溶液，滴毕升温至30℃反应，原料反应完全后将反应液降温至室温，冲入3000体积份冰水混合物中，搅拌，加碳酸钾调节pH=7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再以二氯甲烷萃取250 体积份萃取2次，合并二氯甲烷，水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压干燥得棕色油状物，柱层析得黄色固体，即为(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮；
（3）向三口反应容器中加入38.2重量份 (R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，150 体积份三氟乙酸，搅拌溶解，然后加入23.2 重量份三乙基硅烷，于30℃搅拌反应3 h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入250体积份乙酸乙酯，搅拌溶解，以1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=7，分出有机层，再用饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得棕红色油状物，即(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉；
（4）在冰水冷却下将三氯氧磷36.2 体积份慢慢滴加到DMF 86 体积份中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，将67.8 重量份(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基基)]-吲哚啉溶于DMF 57 体积份中滴加到反应液中，35分钟滴毕，于50℃下搅拌3小时，冷却后慢慢滴加到870 体积份水中，搅拌过夜，次日过滤，用甲醇与水依次洗涤干燥后得到黄色结晶，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉；
（5）将110重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉溶于THF 150 体积份，加入23.2 重量份盐酸羟胺，84.2 体积份吡啶，于50℃搅拌反应1小时，冷却后慢慢加入52.5 体积份乙酸酐，于50℃搅拌半小时后回流3小时，冷却后加入500 体积份水，乙酸乙酯提取后分别用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，油状物溶于丙酮100体积份，慢慢滴加500 体积份异丙醇析晶，中间加入晶种，析晶完全后过滤用丙酮:异丙醇2:9的溶液洗涤滤饼，干燥后得到淡黄色结晶即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉；
（6）在高压釜中，加入250 体积份甲醇，250 体积份THF，50.0 重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，搅拌溶解，再加入5.0 重量份10% Pd/C或者7.0重量份Raney Ni，氢气置换反应体系3次，维持0.5 MPa，50℃，10 h 原料反应完全，过滤出催化剂，滤液蒸干溶剂得油状物即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉；
以上步骤中，所述的重量份与体积份的单位比为g/ml。
实施例5，参照图1，西洛多辛关键中间体的合成方法实验。
实验一：于反应瓶中投入26.8 g苯甲酸，90 mL DMF，30.6 mL三乙胺，21.7 mL 1-溴-3-氯丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 mL吲哚啉，30.6 mL三乙胺，于100℃反应6小时。冷到室温，加180 mL水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350 mL丙酮，20 mL浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得40.2 g 1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，产率65.1%。
实验二：于反应瓶中投入26.8 g苯甲酸，90 mL DMF，30.6 mL三乙胺，20.5 mL 1,3-二氯丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 mL吲哚啉，30.6 mL三乙胺，于100℃反应6小时。冷到室温，加180 mL水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350 mL丙酮，20 mL浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得38.8 g 1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，产率62.8%。
实验三：于反应瓶中投入26.8 g苯甲酸，90 mL DMF，30.6 mL三乙胺，22.4 mL 1,3-二溴丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 mL吲哚啉，30.6 mL三乙胺，于100℃反应6小时。冷到室温，加180 mL水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350 mL丙酮，20 mL浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得48.9 g 1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，产率79.2%。
实验四：于1 L反应瓶中，加入560 mL无水二氯甲烷，22.3 g (R)-2-硝基丙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0℃，滴加26.8 g氯化亚砜，控制滴加速度使反应液温度不超过10℃，滴毕冰水浴下搅拌30min，撤掉冰水浴升温至25℃~30℃反应3 h。于2 L反应瓶中，加入300 mL二氯甲烷，搅拌下加入无水49.8 g AlCl3，加毕冰水浴降温至0℃，加入39.7 g实验一或二或三中制备的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10 min，再滴加上述制备的(R)-2-硝基丙酰氯二氯甲烷溶液，滴毕升温至30℃反应，约1.5 h原料反应完全。将反应液降温至室温，冲入3 L冰水混合物中，搅拌1 h，加碳酸钾调节pH=7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再以二氯甲烷萃取250 mL×2，合并二氯甲烷，水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压干燥得棕色油状物，柱层析得约31.1 g黄色固体，即为(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，产率65%。
实验五：于250 mL三口反应瓶中，加入38.2 g (R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，150 mL三氟乙酸，搅拌溶解，然后加入23.2 g三乙基硅烷，于30℃搅拌反应3 h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入250 mL乙酸乙酯，搅拌溶解，以1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=7，分出有机层，再用饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得35.6 g棕红色油状物，即(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉。
实验六：冰水冷却下将三氯氧磷36.2 mL慢慢滴加到DMF 86 mL中，约20 分钟滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，将67.8 g (R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基基)]-吲哚啉溶于DMF 57 mL中滴加到反应液中，约35分钟滴毕，于50℃下搅拌3小时，冷却后慢慢滴加到870 mL水中，搅拌过夜，次日过滤，用甲醇与水依次洗涤干燥后得到58.8 g黄色结晶，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉。
实验七：将110 g (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉溶于THF 150 mL，加入23.2 g盐酸羟胺，84.2 mL吡啶，于50℃搅拌反应1小时，冷却后慢慢加入52.5 mL乙酸酐，于50℃搅拌半小时后回流3小时，冷却后加入500 mL水，乙酸乙酯提取后分别用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，油状物溶于丙酮100 mL，慢慢滴加500 mL异丙醇析晶，中间加入晶种，析晶完全后过滤用丙酮:异丙醇2:9的溶液洗涤滤饼，干燥后得到淡黄色结晶68.3克，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉。
实验八：于1 L高压釜中，加入250 mL甲醇，250 mL THF，50.0 g (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基基)7-氰基]吲哚啉，搅拌溶解，再加入5.0 g 10% Pd/C，氢气置换反应体系3次，维持0.5 MPa，50℃，约10 h 原料反应完全，过滤出催化剂，滤液蒸干溶剂得油状物40.0 g，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。
实验九：于1 L高压釜中，加入250 mL甲醇，250 mL THF，50.0 g (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基基)7-氰基]吲哚啉，搅拌溶解，再加入7.0 g Raney Ni，氢气置换反应体系3次，维持0.5 MPa，50℃，约10 h 原料反应完全，过滤出催化剂，滤液蒸干溶剂得油状物42.1 g，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。
取实验八或九制得的油状物作HNMR图谱，所得图谱参见图1，可以验证所得油状物为(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。
Claims (4)
1.一种西洛多辛关键中间体的合成方法，其特征在于：以吲哚啉为起始原料，先在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉，再与(R)-2-硝基丙酸经Friedel-Crafts酰化反应合成制得(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉，再经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉，再在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，最后经催化加氢得到目标化合物(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。
2.根据权利要求1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉的合成是以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸，1-氯-3-溴丙烷反应制得。
3.根据权利要求1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮的合成是以(R)-2-硝基丙酸与氯化亚砜反应制得(R)-2-硝基丙酰氯，再与1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉经Friedel-Crafts酰化反应合成制得。
4.根据权利要求1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：
（1）向反应容器中投入26.8重量份苯甲酸，90体积份DMF，30.6 体积份三乙胺，投入21.7 体积份1-溴-3-氯丙烷、20.5 体积份1,3-二氯丙烷或者22.4 体积份1,3-二溴丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 体积份吲哚啉，30.6 体积份三乙胺，于100℃反应6小时；冷到室温，加180 体积份水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350体积份丙酮，20体积份浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐；
（2）向反应容器中加入560 体积份无水二氯甲烷，22.3重量份 (R)-2-硝基丙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0℃，滴加26.8 重量份氯化亚砜，控制滴加速度使反应液温度不超过10℃，滴毕冰水浴下搅拌30min，撤掉冰水浴升温至25℃~30℃反应3 h；向另一反应容器中加入300 体积份二氯甲烷，搅拌下加入无水49.8重量份AlCl3，加毕冰水浴降温至0℃，加入39.7 重量份步骤（1）中制备的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10 min，再滴加上述制备的(R)-2-硝基丙酰氯二氯甲烷溶液，滴毕升温至30℃反应，原料反应完全后将反应液降温至室温，冲入3000体积份冰水混合物中，搅拌，加碳酸钾调节pH=7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再以二氯甲烷萃取250 体积份萃取2次，合并二氯甲烷，水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压干燥得棕色油状物，柱层析得黄色固体，即为(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮；
（3）向三口反应容器中加入38.2重量份 (R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，150 体积份三氟乙酸，搅拌溶解，然后加入23.2 重量份三乙基硅烷，于30℃搅拌反应3 h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入250体积份乙酸乙酯，搅拌溶解，以1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=7，分出有机层，再用饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得棕红色油状物，即(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉；
（4）在冰水冷却下将三氯氧磷36.2 体积份慢慢滴加到DMF 86 体积份中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，将67.8 重量份(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基基)]-吲哚啉溶于DMF 57 体积份中滴加到反应液中，35分钟滴毕，于50℃下搅拌3小时，冷却后慢慢滴加到870 体积份水中，搅拌过夜，次日过滤，用甲醇与水依次洗涤干燥后得到黄色结晶，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉；
（5）将110重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉溶于THF 150 体积份，加入23.2 重量份盐酸羟胺，84.2 体积份吡啶，于50℃搅拌反应1小时，冷却后慢慢加入52.5 体积份乙酸酐，于50℃搅拌半小时后回流3小时，冷却后加入500 体积份水，乙酸乙酯提取后分别用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，油状物溶于丙酮100体积份，慢慢滴加500 体积份异丙醇析晶，中间加入晶种，析晶完全后过滤用丙酮:异丙醇2:9的溶液洗涤滤饼，干燥后得到淡黄色结晶即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉；
（6）在高压釜中，加入250 体积份甲醇，250 体积份THF，50.0 重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，搅拌溶解，再加入5.0 重量份10% Pd/C或者7.0重量份Raney Ni，氢气置换反应体系3次，维持0.5 MPa，50℃，10 h 原料反应完全，过滤出催化剂，滤液蒸干溶剂得油状物即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉；
以上步骤中，所述的重量份与体积份的单位比为g/ml。
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