CN103265470A

CN103265470A - 一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法

Info

Publication number: CN103265470A
Application number: CN2013102058002A
Authority: CN
Inventors: 李野; 李日东; 邹江; 杨琰
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2033-05-29
Also published as: CN103265470B

Abstract

本发明涉及一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法，包括以下步骤：将苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯与苯氧基乙烷化合物反应，生成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯，然后水解该化合物得到1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈，进一步水解得到赛洛多辛二烷基化物。本发明的有益效果为：可以非常廉价的得到赛洛多辛二烷基化物。

Description

一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法。

背景技术

赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响。此外，赛洛多辛选择性影响α_1A-肾上腺素受体亚型，因而作为与良性前列腺增生相关的排尿障碍等的治疗剂极其有用。

在赛洛多辛原料药的制备过程中，常见有杂质为化合式（1）表示的赛洛多辛二烷基化物。为了准确控制赛洛多辛中杂质赛洛多辛二烷基化物，有必要开发一种廉价的该杂质合成方法，提供高质量的杂质对照品。因此，合成赛洛多辛二烷基化物，对于降低赛洛多辛的杂质检测和质量研究的成本，有非常重要的现实意义。

化学式（1）。

发明内容

本发明的目的是提供一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法，以提供廉价的得到赛洛多辛二烷基化物的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种化学式（1）表示的赛洛多辛二烷基化物的合成方法，包括以下步骤：

1）将化合式（2）的化合物与化学式（3）的化合物反应，生成由化学式（4）的化合物；

化学式（2）

化学式（3）

其中X代表离去基团；

化学式（4）

2）然后水解化学式（4）的化合物，得到化合式（5）的化合物；

化学式（5）

3）将化合式（5）的化合物进一步水解得到化学式（1）表示的赛洛多辛二烷基化物。

本发明的有益效果为：通过本发明合成方法，可以非常廉价的得到赛洛多辛二烷基化物。

具体实施方式

本发明实施例所述的一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法，所述合成方法的具体步骤包括以下3个步骤：

第1步：

合成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯

在本发明合成方法中所用的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯的制备方法，是通过将由如下化学式(2)表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯或其盐：

[化学式2]

与由化学式(3)表示的苯氧基乙烷化合物反应：

[化学式3]

其中X代表离去基团。

作为化学式(3)的离去基团X，可举例说明的有，氯原子、溴原子和碘原子；低级烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基等；芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等。其中，优选溴原子。

苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯（化学式2）与苯氧基乙烷化合物（化学式3）的摩尔比为1：2～3，优选1:2。

作为用于反应溶剂的有机溶剂，可采用任何有机溶剂，除非其抑制该反应。可举例说明的有，低级醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇等；非质子极性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等；以及选自上述溶剂的溶剂混合物。其中，优选乙腈。

作为碱，可举例说明的有，无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；以及有机碱，例如三乙胺，二异丙基胺等。其中，优选碳酸钾。

反应通常在室温至用于反应的有机溶剂的沸点下进行30分钟-48小时。

反应后，苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯，即化学式（4）的化合物，可以通过通常步骤获得。

第2步：

合成化学式（5）的化合物，即，1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈

通过将苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯在合适溶剂中水解而制备化学式（5）的化合物。

所述水解反应可利用碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；或利用酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸等进行。其中，优选氢氧化钾。

作为水解中所用溶剂，可举例说明的有水；低级醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇等；水溶性有机溶剂，例如丙酮，四氢呋喃，二噁烷等；以及选自上述溶剂的溶剂混合物。其中，优选水和甲醇的混合溶剂。

所述水解反应通常在0℃至所用溶剂的沸点下进行30分钟-48小时，然后通过通常步骤获得1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈。所得化合物可直接用于下一个反应。

第3步：

合成1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺，即化学式（1）表示的化合物。

1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺可通过将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈在合适溶剂中水解而制备。

所述水解反应可利用碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；或利用酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸等进行。其中，优选碱，尤其是氢氧化钠。此外，优选水解反应在例如过氧化氢等氧化剂的存在下进行。

作为水解中所用溶剂，可举例说明的有水；低级醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇等；水溶性有机溶剂，例如丙酮，四氢呋喃，二噁烷，二甲亚砜等；以及选自上述溶剂的溶剂混合物。其中，优选水和二甲亚砜的混合溶剂。

所述水解反应可在0℃-100℃下进行30分钟-48小时，然后通过通常步骤获得1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。

实施例

本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，本发明并不限于此。

实施例1

苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯

向乙酸乙酯（100ml）和碳酸钾（13.82g）水溶液（100ml）的混合物中逐渐加入苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯（2R,3R）-单酒石酸盐（10.28g），将该混合物室温下搅拌1小时。分离乙酸乙酯层，用乙酸乙酯溶液（100ml）萃取水层。合并的乙酸乙酯层以碳酸钾水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤液减压下浓缩。将所得油状物溶解于乙腈（60ml）中，并向该溶液中加入2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基溴（12.56g）和碳酸钾（3.04g）。将该混合物加热回流48h。在反应混合物冷却后，加入水（100ml）。将该混合物用乙酸乙酯（100ml）萃取两次。合并的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，将所得油状物柱层析分离，得到苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯5.0g。

实施例2

1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈

将苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯（5.0g）溶解于甲醇（50ml）中，然后逐渐加入由氢氧化钾（0.5g）和水（5ml）制成的氢氧化钾水溶液，该混合物室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水（150ml），并用乙酸乙酯（100ml）连续萃取。合并的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥。将滤液减压下浓缩，得到1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈4.0g。

实施例3：

合成1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺

将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈（4.0g）溶解于二甲亚砜（40ml）中，并向该溶液中加入5mol/L氢氧化钠水溶液（2ml）。在不超过25℃下，向该反应混合物中加入30%过氧化氢（1.2ml）。将反应混合物室温下搅拌过夜。向该反应混合物中小心加入亚硫酸钠（1.0g）溶解于水（30ml）制成的亚硫酸钠水溶液。过滤，滤饼用水洗涤，乙酸乙酯重结晶得1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺1.0g。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm:1.06(3H,d),1.76-1.80(2H,m),2.46(1H,dd),2.83-

3.16(10H,m),3.32(1H,m),3.38-3.63(4H,m),4.02(4H,m),4.44(4H,dd),6.87-

7.08(10H,m),7.36(1H,m),7.94(1H,m)。

本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种化学式（1）表示的赛洛多辛二烷基化物的合成方法，

Figure 2013102058002100001DEST_PATH_IMAGE001

化学式（1）

其特征在于，该合成方法包括以下步骤：

1）将化合式（2）表示的化合物或其盐与化学式（3）表示的化合物反应，生成化学式（4）表示的化合物；

化学式（2）

Figure 2013102058002100001DEST_PATH_IMAGE003

化学式（3）

其中X代表离去基团，

化学式（4）

2）然后水解化学式（4）表示的化合物，得到化合式（5）表示的化合物；

化学式（5）

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述离去基团X选自氯原子、溴原子、碘原子、低级烷基磺酰氧基、磺酰氧基。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述离去基团X为溴原子。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述离去基团X为甲磺酰氧基。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述离去基团X为苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1）中，化学式（2）表示化合物与化学式（3）表示的化合物的摩尔比为1：2～3。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：步骤1）中，化学式（2）表示化合物与化学式（3）表示的化合物的摩尔比为1：2。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2）中，水解反应利用碱或酸，以及利用水和甲醇的混合溶剂，所述水解反应通常在0℃至所用溶剂的沸点下进行30分钟-48小时。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3）中，水解反应利用碱或酸，以及利用水和二甲亚砜的混合溶剂，所述水解反应在0℃-100℃下进行30分钟-48小时。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤3）中，水解反应在过氧化氢的存在下进行。