CN101012192A - 一种佐芬普利钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种佐芬普利钙的制备方法，旨在提供一种操作简便、原料来源广、纯度高、收率较高、适合工业化生产的新的合成路线，本发明的技术要点是以N－乙酰－L－羟脯氨酸为原料，经过与甲醇酯化、对甲苯磺酰氯磺化、苯硫基取代、碱水解、盐酸反应成盐，得到顺－4－苯硫基－L－脯氨酸盐酸盐，再与(s)－3－(苯甲酰硫基)－2－甲基丙酰氯反应得游离态佐芬普利，最后制备出佐芬普利钙。
Description
技术领域
本发明涉及一种佐芬普利钙的制备方法。
背景技术
佐芬普利钙为白色或类白色的多晶形粉末，无臭，不溶于水、也不溶于乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯等有机溶剂；其化学名称为：(顺式)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-苯硫基-L-脯氨酸钙盐，结构式如下：
佐芬普利钙主要用作抗高血压药物，对急性心肌梗塞有治疗和预防作用，能显著降低急性心肌梗塞的复发率和死亡率，具有重要的临床价值。
佐芬普利钙的合成方法在美国专利US4316906、中国专利ZL99810517.1中均有详细的说明，但上述专利所公开的技术方案在缩合反应、制备佐芬普利钾盐时均存在操作复杂，原料成本高的不足，提高了工业化生产的产品成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的佐芬普利钙的制备方法，利用本发明的制备方法制备佐芬普利钙具有操作简便、原料来源广、纯度高、收率较高、适合工业化生产的优点。
本发明的技术方案是这样的：一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是包括下述步骤：
(a)将顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的水溶液，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值为7.5～8.5，保持温度0℃～30℃，缓慢滴加(2s)-3-苯甲酰硫基-α-甲基丙酰氯并保持pH值为7.5～8.5进行反应，反应完后加入乙酸乙酯搅拌3～5小时，用盐酸调pH值为1～2，过滤，滤液用乙酸乙酯提取2～3次，有机相干燥、过滤，蒸除溶剂得佐芬普利，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；
(b)将佐芬普利用无水乙醇溶解，滴加由无水乙醇溶解的氢氧化钾溶液，搅拌8～12小时，过滤，以无水乙醇、无水乙醚、异丙醇的其中一种或其混合物洗涤，得到固体，再用异丙醇重结晶2～3次，干燥后得去结晶水的佐芬普利钾盐，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐；
(c)用蒸馏水溶解结晶氯化钙，加热到90℃～100℃，慢慢滴加佐芬普利钾盐的水溶液，保持继续搅拌，冷却至室温，得白色固体，过滤，蒸馏水洗涤至无氯根，80℃～90℃真空干燥，即得白色结晶性粉末佐芬普利钙。
上述的一种佐芬普利钙的制备方法中步骤(a)中所述的顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐是通过下述步骤制得：
(1)N-乙酰-羟腩氨酸与对甲苯磺酸在有机溶剂中反应，浓缩蒸除溶剂得N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯；
(2)N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应，至白色固体析出，用有机溶剂提取2～3次，合并有机层，用水洗2～3次，有机层干燥过滤，蒸除溶剂，得N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯；
(3)无水乙醇与金属钠置于干燥的反应容器中，待溶解完后加入苯硫酚，加入N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯，搅拌8～12小时，减压蒸除乙醇，蒸馏剩余物加入水，使固体溶解，用有机溶剂提取2～3次，有机层用水洗涤2～3次，有机层干燥过滤，蒸除溶剂得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；
(4)乙醇和氢氧化钠置于反应容器中，搅拌溶解，将N-7乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯于室温下加入反应容器中，至白色固体析出，用酸调pH至1～2，用有机溶剂提取2～3次，有机层水洗2～3次，有机层干燥过滤，蒸除溶剂得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸；
(5)将N-7乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸在加热搅拌条件下回流数小时，减压蒸除溶剂至干，加入无水乙醚洗涤，干燥得顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；
上述的一种佐芬普利钙的制备方法中步骤(a)中所述的(2s)-3-苯甲酰硫基-α-甲基丙酰氯是通过将(s)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸置于干燥的反应容器中与酰化试剂反应，搅拌30min，60℃～70℃回流反应3～5小时，蒸馏回收多余的酰化试剂制得。
上述的一种佐芬普利钙的制备方法中步骤(1)中所述的有机溶剂选自醇类、醚类或酮类中的一种及其混合物。
上述的一种佐芬普利钙的制备方法中步骤(2)、(3)、(4)中所述的有机溶剂选自卤代烃类、苯及其衍生物、酯类、醚类、吡啶类或酮类中的一种及其混合物；所述的有机层干燥采用加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
上述的一种佐芬普利钙的制备方法中所说的酰化试剂选自二氯亚砜、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种。
上述的过程可以用下述流程图表示：
本发明的制备方法，以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经过与甲醇酯化、对甲苯磺酰氯磺化、苯硫基取代、碱水解、盐酸反应成盐，得到顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐，再与(s)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯反应得游离态佐芬普利，最后制备出佐芬普利钙，上述工艺中的原料及试剂易得，所得成品纯度≥99.0％，操作简便，成本低廉，更适合工业化生产，可为佐芬普利钙的制备提供一种新的合成路线。
具体实施方式
实施例1
(1)取N-乙酰-羟脯氨酸84g和无水甲醇150ml，搅拌使其溶解，对甲苯磺酸16.58g，反应，加入固体碳酸氢钠调pH＝7，过滤滤液再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸除溶剂，得浅黄色油状物85g，即N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯(中间体(1))，收率为93.6％。
(2)取中间体(1)84.2g及吡啶150ml，加入对甲苯磺酰氯102.6g，搅拌有白色固体析出，加50ml水使固体溶解，用二氯甲烷75ml×3次提取，合并有机层，依次用水洗两次。有机层干燥过滤，蒸除溶剂，得黄棕色油状物107.6g，即N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯(中间体(2))，收率为70.0％。
(3)取无水乙醇300ml加入干燥的反应容器中，分批缓慢加入21.5g金属钠，待溶解完后加入93g苯硫酚，加入中间体(2)106.3g，搅拌10h，减压蒸除乙醇，蒸馏剩余物加入50ml水，使固体溶解，用二氯甲烷75ml×3次萃取，有机层用水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色油状物52.2g，即N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯(中间体(3))，收率为60.1％。
(4)取110ml乙醇和11.8g氢氧化钠加入干燥的反应容器中，搅拌溶解，将中间体(3)61.4g于室温下加入反应容器中，至有白色固体析出，减压蒸除溶剂，剩余物中加入40ml水，用浓盐酸调pH＝1～2，用的乙酸乙酯60ml×2提取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得浅褐色油状物49.2g，即N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸(中间体(4))，收率为84.3％。
(5)取中间体(4)48.5g，加入盐酸100ml加热搅拌回流4h，减压蒸除溶剂至干，加入无水乙醚洗涤，干燥得顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐(中间体(5))30.5g，收率为64.2％。
(6)将(s)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸36.8g置于干燥的反应容器中，反应容器加回流管及盐酸吸收装置，将二氯亚砜100g加入瓶中，搅拌30min，60℃～70℃，回流反应约4h，蒸馏回收多余的二氯亚砜(二氯亚砜可以循环使用)，得淡黄色油状物40.1g，即(2s)-3-苯甲酰硫基-α-甲基丙酰氯(中间体(6))，收率为100％，由于酰氯不稳定直接用于下步反应。
(7)取中间体(5)38.5g，加入蒸馏水150ml搅拌，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝7.5，冰浴保持温度0℃～10℃，开始慢慢滴加中间体(6)，保持pH＝7.5，1.5～2h加完；然后加入乙酸乙酯100ml搅拌4h，用6mol/L HCL调pH＝1～2，过滤，滤液用乙酸乙酯150ml×2次萃取，分液，有机相加无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂得浅褐色油状物60.0g，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(中间体(7))，收率为95％。
(8)取无水乙醇180ml溶解中间体(7)34.0g，滴加由无水乙醇70ml溶解氢氧化钾5.54g的溶液，搅拌有白色固体出现，继续搅拌8h，过滤，用无水乙醇或无水乙醚洗涤，得到固体，再用异丙醇重结晶三遍，干燥后得去结晶水的佐芬普利钾盐27.7g(mp＝201.7℃)，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐(中间体(8))，收率为75％。
(9)用蒸馏水150ml溶解结晶氯化钙15g，油浴加热到90℃～100℃，慢慢滴加由蒸馏水250ml溶解的中间体(8)24.5g的溶液，约3h滴加完，保持继续搅拌1h，冷却至室温，得白色固体；过滤，蒸馏水洗涤至无氯根(Cl-)，80℃～90℃真空干燥48h，得白色结晶性粉末的佐芬普利钙18.5g(mp＝251.1℃ |a|D＝-67.8° C＝1MeOH/HCL)，即(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钙盐，收率为78.7％，纯度为99.55％。
实施例2
(1)取N-乙酰-羟腩氨酸840g和无水甲醇1.5L，搅拌使其溶解，加入对甲苯磺酸165.8g，室温搅拌48h，加入碳酸氢钠调pH＝7，过滤，滤液再加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得浅黄色油状物中间体(1)866g，收率为96％。
(2)取中间体(1)842g及吡啶1500ml，加入对甲苯磺酰氯1026g，搅拌有白色固体析出，加500ml水使固体溶解，用二氯甲烷750ml×3次提取，合并有机层，依次用水洗两次；有机层以无水硫酸钠干燥过滤，蒸除溶剂，得黄棕色油状物中间体(2)1086g，收率为70.7％。
(3)取无水乙醇1500ml加入干燥的反应容器中，分批缓慢加入215g切碎的金属钠，待溶解完后加入930g苯硫酚，加入中间体(2)1063g，搅拌12，减压蒸除乙醇，蒸馏剩余物加入500ml水，使固体溶解，用二氯甲烷750ml×3次萃取，有机层用水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得油状物中间体(3)622g，收率为71.5％。
(4)取1000ml乙醇和118g氢氧化钠，搅拌溶解，将中间体(3)614g于室温下加入反应瓶中，至有白色固体析出，减压蒸除溶剂，剩余物中加入400ml水，用浓盐酸调pH＝1～2，用乙酸乙酯600ml×2提取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得黄色油状物中间体(4)502g，收率为91％。
(5)取中间体(4)485g，加入6mol/L的盐酸1000ml加热搅拌回流4h，减压蒸除溶剂至干，加入无水乙醚洗涤，干燥得中间体(5)395g，收率为78.7％。
(6)将(s)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸367.6g置于干燥的反应容器中，反应容器加回流，空气干燥管及盐酸吸收装置，将二氯亚砜620ml快速加入反映瓶中，搅拌30min，油浴慢慢加热到60℃～70℃，回流反应约4h，回收多余的二氯亚砜(二氯亚砜可以循环使用)，得浅黄色油状物中间体(6)401.2g，收率为100％，由于酰氯不稳定直接用于下步反应。
(7)取中间体(5)385g，加入蒸馏水1500ml搅拌，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8.5，保持温度5℃～25℃，开始慢慢滴加中间体(6)396.6g，保持pH＝8.5，1.5～2h加完，加入乙酸乙酯1000ml搅拌4h，用6mol/L盐酸调pH＝1～2，过滤，滤液用乙酸乙酯1500ml×2次萃取，分液，有机相加无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂得黄褐色油状物中间体(7)552g，收率为87％。
(8)取无水乙醇470ml溶解中间体(7)95.6g，滴加由无水乙醇223ml溶解氢氧化钾12.5g的溶液，搅拌有白色固体出现，冰箱放置过夜，过滤，用无水乙醇或无水乙醚洗涤，得固体，固体用异丙醇重结晶2次，干燥后得去结晶水中间体(8)98.6g(mp-202.7℃)，收率为89.6％。
(9)用蒸馏水570ml溶解结晶氯化钙57g溶液，油浴加热到90℃～100℃开始滴加由蒸馏水960ml溶解的中间体(8)(佐芬普利钾盐)96g的溶液，3h加完，保持室温搅拌4h，冷却，得白色固体，过滤，蒸馏水洗涤至无氯根(Cl-)，80℃～90℃真空干燥48h，得白色结晶性粉末佐芬普利钙盐78.5g(mp＝252.1℃ |a|D＝-68.2° C＝1MeOH/盐酸)，收率为90.2％，纯度为99.37％。
实施例3
(1)取N-乙酰-羟脯氨酸840g和无水甲醇1.5L，搅拌使其溶解，加入对甲苯磺酸165.8g，室温搅拌48h，加入碳酸氢钠调pH＝7，过滤，滤液再加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得浅黄色油状物中间体1)848g，收率为94％。
(2)取中间体(1)842g及吡啶1500ml，加入对甲苯磺酰氯1026g，搅拌有白色固体析出，加500ml水使固体溶解，用二氯甲烷750ml×3次提取，合并有机层，依次用水洗两次。有机层以无水硫酸钠干燥过滤，蒸除溶剂，得黄棕色油状物中间体(2)1109g.收率为72.2％。
(3)取无水乙醇1500ml加入干燥的反应容器中，分批缓慢加入215g切碎的金属钠，待溶解完后加入930g苯硫酚，加入中间体(2)1063g，继续搅拌8h，减压蒸除乙醇，蒸馏剩余物加入500ml水，使固体溶解，用二氯甲烷750ml×3次萃取，有机层用水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得油状物中间体(3)600.2g，收率为69％。
(4)取1000ml乙醇和118g氢氧化钠，搅拌溶解，将中间体(3)614g于室温下加入反应瓶中，至有白色固体析出，减压蒸除溶剂，剩余物中加入400ml水，用浓盐酸调pH＝1～2，用乙酸乙酯600ml×2提取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得黄色油状物中间体(4)485.4g，收率为88％。
(5)取中间体(4)485g，加入6mol/L的盐酸1000ml加热搅拌回流4h，减压蒸除溶剂至干，加入无水乙醚洗涤，干燥得中间体(5)406.5g，收率为81％。
(6)将(s)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸367.6g置于干燥的反应容器中，反应容器加回流，空气干燥管及盐酸吸收装置，将二氯亚砜620ml快速加入反映瓶中，搅拌30min，油浴慢慢加热到60℃～70℃，回流反应约4h，回收多余的二氯亚砜(二氯亚砜可以循环使用)，得浅黄色油状物中间体(6)398.2g，收率为100％，由于酰氯不稳定直接用于下步反应。
(7)取中间体(5)385g，加入蒸馏水1500ml搅拌，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8.0，保持温度0℃～30℃，开始慢慢滴加中间体(6)396.6g，保持pH＝8.0，1.5～2h加完，加入乙酸乙酯1000ml搅拌4h，用6mol/L盐酸调PH＝1～2，过滤，滤液用乙酸乙酯1500ml×2次萃取，分液，有机相加无水硫酸钠干燥、过滤，蒸除溶剂得黄褐色油状物中间体(7)401.3g，收率为63.1％。
(8)取无水乙醇470ml溶解中间体(7)95.6g，滴加由无水乙醇223ml溶解氢氧化钾12.5g的溶液，搅拌有白色固体出现，冰箱放置过夜，过滤，无水乙醇无水乙醚洗涤，得固体，固体用异丙醇重结晶3次，干燥后得去结晶水中间体(8)99.5g(mp＝202.4℃)，收率为90.4％。
(9)用蒸馏水570ml溶解结晶氯化钙57g溶液，油浴加热到90℃～100℃开始滴加由蒸馏水960ml溶解的中间体(8)(佐芬普利钾盐)96g的溶液，3h加完，保持室温搅拌4h，冷却，得白色固体，过滤，蒸馏水洗涤至无氯根(Cl-)，80℃～90℃真空干燥48h，得白色结晶性粉末佐芬普利钙盐79.5g(mp＝250.7℃ |a|D＝-67.7°C＝1MeOH/盐酸)，收率为91.4％，纯度为99.14％。
Claims (6)
1.一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是包括下述步骤：
(a)将顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的水溶液，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值为7.5～8.5，保持温度0℃～30℃，缓慢滴加(2s)-3-苯甲酰硫基-α-甲基丙酰氯并保持pH值为7.5～8.5进行反应，反应完后加入乙酸乙酯搅拌3～5小时，用盐酸调pH值为1～2，过滤，滤液用乙酸乙酯提取2～3次，有机相干燥、过滤，蒸除溶剂得佐芬普利，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；
(b)将佐芬普利用无水乙醇溶解，滴加由无水乙醇溶解的氢氧化钾溶液，搅拌8～12小时，过滤，以无水乙醇、无水乙醚、异丙醇的其中一种或其混合物洗涤，得到固体，再用异丙醇重结晶2～3次，干燥后得去结晶水的佐芬普利钾盐，即4S-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐；
(c)用蒸馏水溶解结晶氯化钙，加热到90℃～100℃，慢慢滴加佐芬普利钾盐的水溶液，保持继续搅拌，冷却至室温，得白色固体，过滤，蒸馏水洗涤至无氯根，80℃～90℃真空干燥，即得白色结晶性粉末佐芬普利钙。
2.根据权利要求1所述的一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是步骤(a)中所述的顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐是通过下述步骤制得：
(1)N-乙酰-羟脯氨酸与对甲苯磺酸在有机溶剂中反应，浓缩蒸除溶剂得N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯；
(2)N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应，至白色固体析出，用有机溶剂提取2～3次，合并有机层，用水洗2～3次，有机层干燥过滤，蒸除溶剂，得N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯；
(3)无水乙醇与金属钠置于干燥的反应容器中，待溶解完后加入苯硫酚，加入N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯，搅拌8～12小时，减压蒸除乙醇，蒸馏剩余物加入水，使固体溶解，用有机溶剂提取2～3次，有机层用水洗涤2～3次，有机层干燥过滤，蒸除溶剂得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；
(4)乙醇和氢氧化钠置于反应容器中，搅拌溶解，将N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯于室温下加入反应容器中，至白色固体析出，用酸调pH至1～2，用有机溶剂提取2～3次，有机层水洗2～3次，有机层干燥过滤，蒸除溶剂得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸；
(5)将N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸在加热搅拌条件下回流数小时，减压蒸除溶剂至干，加入无水乙醚洗涤，干燥得顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是步骤(a)中所述的(2s)-3-苯甲酰硫基-α-甲基丙酰氯是通过将(s)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸置于干燥的反应容器中与酰化试剂反应，搅拌30min，60℃～70℃回流反应3～5小时，蒸馏回收多余的酰化试剂制得。
4.根据权利要求2所述的一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是步骤(1)中所述的有机溶剂选自醇类、醚类或酮类中的一种及其混合物。
5.根据权利要求2所述的一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是步骤(2)、(3)、(4)中所述的有机溶剂选自卤代烃类、苯及其衍生物、酯类、醚类、吡啶类或酮类中的一种及其混合物；所述的有机层干燥采用加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
6.根据权利要求3所述的一种佐芬普利钙的制备方法，其特征是所说的酰化试剂选自二氯亚砜、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种。
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2007
- 2007-01-30 CN CN 200710026637 patent/CN101012192A/zh not_active Withdrawn
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