CN112159347B - 吡考他胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备吡考他胺的方法，所述方法包括：以4‑羟基间苯二甲酸二甲酯为原料，经甲醚化反应得到4‑甲氧基间苯二甲酸二甲酯；再经水解反应得到4‑甲氧基间苯二甲酸；最后酰胺化反应得到吡考他胺。和传统方法相比，本发明的制备方法具有合成步骤短、操作简便、反应快、收率高等优点。另外，本发明所需的原料是从工业生产产生的废渣中提取的，提取方法简单，提高了资源利用率，减少了环境污染，降低了生产成本，适合大规模工业生产。

Description

吡考他胺的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，尤其涉及一种吡考他胺的制备方法。
背景技术
吡考他胺，又名吡考米特，是一种选择性TXA2抑制剂。吡考他胺可以特异性地抑制具有刺激血管内皮细胞增生、平滑肌细胞迁移及缩血管作用的TXA2合成与释放，并促进舒血管物质PGI2释放，具有双重抗血栓作用。近年研究表明，吡考他胺的类似物具有一定的抗血小板聚集的功能。
美国专利(US3973026)报道以4-甲氧基间苯二甲酸为原料，以三乙胺为催化剂，经酰胺化反应制备吡考他胺。该反应使用液体碱三乙胺作为催化剂，回流反应需要20小时，能耗高。文献报道4-甲氧基间苯二甲酸合成是以苯甲醚为原料，经过Blanc氯甲基化、高锰酸钾氧化制得(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22:6591-6595；ChineseChemical Letters,2011,22:1139-1142)(路线1)。
Figure BDA0002744160940000011
路线1采用Blanc反应制备4-甲氧基间苯二甲酸路线
该方法氯甲基化时，需要使用大量高浓度的HCl气体，在工业生产时需要消耗大量的浓硫酸和浓盐酸，会给环境带来危害和给设备带来严重腐蚀。
中国专利(CN107337596A)报道了一种4-甲氧基间苯二甲酸的合成路线。该路线以对甲苯酚或邻甲苯酚为原料，经酯化、Fries重排、甲基化、氧化、酸化等步骤制备4-甲氧基间苯二甲酸(路线2)。该方法步骤较长，生产成本较高。
Figure BDA0002744160940000021
路线2采用Fries重排制备4-甲氧基间苯二甲酸路线
目前工业生产水杨酸主要以苯酚为原料，利用Kolbe-Schmitt反应工业化制备，其中4-羟基间苯二甲酸是反应的主要副产物(路线3)。工业上以含有4-羟基间苯二甲酸的水杨酸粗品为原料，以浓硫酸为催化剂，与甲醇反应生产水杨酸甲酯。在工业生产水杨酸甲酯的过程中，水杨酸粗品中的4-羟基间苯二甲酸与甲醇发生酯化反应生成4-羟基间苯二甲酸甲酯(路线3)。最终产物水杨酸甲酯通过减压蒸馏分离(沸点218-224℃)，产生的4-羟基间苯二甲酸甲酯固体则存在于剩余废渣中。由于缺少适合于工业化生产的提取工艺，工业生产水杨酸甲酯过程中含有4-羟基间苯二甲酸甲酯的废渣被燃烧处理掉。这不仅造成巨大的资源浪费，而且污染了环境。
Figure BDA0002744160940000022
路线3水杨酸与冬青油生产过程中副产物4-羟基间苯二甲酸与4-羟基间苯二甲酸甲酯产生过程
发明内容
鉴于现有技术(US3973026)中以4-甲氧基间苯二甲酸为原料，以三乙胺为催化剂，经酰胺化反应制备吡考他胺的制备方法时间长，后处理过程复杂的技术问题，目的在于提供一种新的吡考他胺的制备方法。
本发明的吡考他胺的制备方法为：将4-甲氧基间苯二甲酸经酰胺化反应得到吡考他胺，其特征在于，所述酰胺化反应以铁粉作催化剂。在本发明的酰胺化反应中，采用铁粉做为反应催化剂，不但仅仅在常温下反应即可，而且还缩短了反应时间，回流反应1小时即可，后处理方法简单。与传统的生产方法相比，本发明方法缩短了反应步骤，避免使用了强酸，具有设备投资少、操作简便、合成成本低的优点。
较佳地是，4-甲氧基间苯二甲酸先与氯化亚砜进行回流反应生成4-甲氧基间苯二甲酰氯，再在铁粉催化剂下与酰胺化反应试剂3-氨甲基吡啶反应生成吡考他胺；回流反应中加入N,N-二甲基甲酰胺提高反应速率，回流为60～90℃优选80℃温度回流下5～8小时优选6小时；酰胺化反应所用溶剂为甲苯或苯，所述酰胺化反应温度为开始在冰浴下滴加3-氨甲基吡啶，滴加结束继续冰浴0.5～1小时，然后升温至室温(20～40℃)反应时间为2～3小时。与传统生产方法相比，无需加热回流，缩短了反应时间，降低了生产能耗。
又针对现有技术中工业生产水杨酸甲酯过程中含有4-羟基间苯二甲酸甲酯的废渣被燃烧处理，造成巨大的资源浪费，污染环境的技术问题，本发明为了提高资源利用率，开发出适合工业生产的吡考他胺制备方法，申请人开发了一种从工业生产水杨酸甲酯产生废渣中提取4-羟基间苯二甲酸二甲酯方法，并且以提取的4-羟基间苯二甲酸二甲酯为原料制备吡考他胺。
在本发明一较佳实施例中，本发明所述方法还包括：从工业生产水杨酸甲酯产生的废渣中重结晶提取得到的4-羟基间苯二甲酸二甲酯为原料，经甲醚化反应得到4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯；4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯再经水解反应得到4-甲氧基间苯二甲酸。与传统的生产4-羟基间苯二甲酸制备方法相比，本发明方法缩短了反应步骤，避免使用了强酸，具有设备投资少、操作简便、合成成本低的优点，适合于工业生产。
其中，所述4-羟基间苯二甲酸二甲酯原料为从工业生产水杨酸甲酯产生的废渣中重结晶提取并且脱色得到。本发明方法采用重结晶的方法从废渣中提取4-羟基间苯二甲酸二甲酯，原料获取方法简单，产品纯度较高。
所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种；脱色所用的脱色剂选自活性炭、硅藻土、白土、保险粉、氧化铝或高岭土中的一种或多种。
在本发的甲醚化反应中，甲醚化试剂选自卤甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种，甲醚化反应温度为40～120℃优选80℃，甲醚化反应时间为2-3小时。甲醚化反应中还包括相转移催化剂，该相转移催化剂选自季胺盐类或冠醚类催化剂。所述季胺盐类催化剂选自三乙基苄基卤化胺、四丁基卤化胺或同类物中的一种或多种；所述冠醚类催化剂选自环状冠醚或开链冠醚，所述冠醚类催化剂选自18-冠醚-6,18-冠醚-5，二环己烷并-18-冠醚-6。
在本发明的水解反应中，水解反应温度为50～90℃，水解反应时间为1～2小时。
具体地，本发明的吡考他胺制备方法流程如下：
Figure BDA0002744160940000041
以工业生产水杨酸甲酯产生废渣中提取的4-羟基间苯二甲酸二甲酯(1)为起始原料，经过甲醚化反应得到4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯(2)，经水解反应得到4-甲氧基间苯二甲酸(3)，经酰胺化反应得到吡考他胺(4)。
本发明的积极进步效果在于：与文献报道的传统制备方法相比，本发明制备方法不需要直接通入酸性气体，只需要催化计量的铁粉，缩短了反应步骤和反应时间，操作简便、反应快、收率高等优点，提高了资源利用率，减少了环境污染，降低了生产成本，操作简便、反应快、收率高、合成成本低的优点，尤其适合大规模工业生产。
具体实施方式
本发明方法以工业生产水杨酸甲酯产生废渣中提取的4-羟基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经甲醚化、水解、酰胺化制备吡考他胺的方法，其反应流程如下所示。
Figure BDA0002744160940000051
实施例1提取4-羟基间苯二甲酸二甲酯(1)
取5g生产水杨酸甲酯产生的废渣溶于50mL甲醇中，后加入0.5g活性炭粉末，升温至66℃，搅拌1小时。后冷却至室温，趁热过滤。滤液冷却至室温，过滤收集滤饼，干燥，得到3g 4-羟基间苯二甲酸二甲酯固体粗品。粗品继续用甲醇重结晶2次，得到2.5g 4-羟基间苯二甲酸二甲酯。
mp 92-93℃(纯度98％)。ESI-MS(m/z):211[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.29(s,3H,CH3),3.27(s,3H,CH3),7.02(d,1H,Ar),8.12(dd,1H,Ar),8.58(d,1H,Ar),11.19(s,1H,OH)。
实施例2 4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯(2)的合成
1.29g(6.17mmol)4-羟基间苯二甲酸二甲酯溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，后加入1.02g(7.41mmol)碳酸钾、0.96g(6.8mmol)碘甲烷、少量的四丁基碘化铵。溶液在80℃下反应2小时后停止，反应液用60mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液分别用蒸馏水(180mL)、饱和食盐水洗涤三次(120mL)。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除乙酸乙酯，得到白色固体，甲醇重结晶得到1.21g白色晶体(收率87％)。
mp 133-134℃。ESI-MS(m/z):224[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.24(d,J＝2.3Hz,1H,Ar),8.11(dd,J＝8.8,2.3Hz,Ar),7.29(d,J＝8.8Hz,1H,Ar),3.91(s,3H,Ar-OCH3),3.82(d,J＝10.6Hz,6H,2×OCH3)。
实施例3 4-甲氧基间苯二甲酸(3)的合成
室温下，将2g(8.92mmol)4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯加入到15mL氢氧化钠水溶液中(1.07g氢氧化钠，26.76mmol)。加热至80℃搅拌，随着反应的进行，4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯逐渐溶于氢氧化钠水溶液中。反应2小时后，水解完全。溶液冷却至室温后，剧烈搅拌下，用浓盐酸调节溶液pH。溶液pH至1-2时有大量白色固体析出，停止加入盐酸。继续搅拌30分钟后，过滤，滤饼用冰水洗至洗液呈弱酸性，滤饼真空干燥，得到1.57g白色固体(收率90％)，mp 259-260℃。ESI-MS(m/z):195[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):3.87(s,3H,OCH3),7.16(d,J＝8.8Hz,1H,Ar),8.03(dd,J＝8.8,2.0Hz,Ar),8.23(d,J＝2.0Hz,1H,Ar),12.90(s,2H,COOH)。
实施例4吡考他胺(4)的合成
在50mL干燥的单口瓶中加入2.3g 4-甲氧基间苯二甲酸、20mL氯化亚砜、几滴N,N-二甲基甲酰胺后，80℃搅拌状态下加热回流。球形冷凝管上部接气体回收装置，将酸性气体通入氢氧化钠水溶液中。在回流6小时后，4-甲氧基间苯二甲酸反应完全。旋蒸除氯化亚砜，单口瓶中得到粘稠状4-甲氧基间苯二甲酰氯底物。2.83g(26mmol)3-氨甲基吡啶、1.5g(26mmol)铁粉置于50mL无水甲苯中。将粘稠状底物溶于10mL无水甲苯中，冰浴下缓慢滴入3-氨甲基吡啶的甲苯溶液。在滴加过程中，反应液有气泡产生，并伴随有固体的析出。滴加完毕后，冰浴下继续搅拌30分钟后改为常温搅拌。反应液逐渐由开始的深黑色变为白色乳浊液。搅拌2小时后，反应完全。过滤，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水洗涤后，硫酸钠干燥。过滤除硫酸钠，减压除甲苯，得到4.17g淡黄色固体。淡黄色粗品在乙醇中重结晶3.94g白色固体(收率87％，纯度99％)。
mp 122-123℃。ESI-MS(m/z):415[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):3.99(s,3H,OCH3),4.68(dd,4H,2×CH2-Ar),6.66(s,1H,CONH),8.15(s,1H,CONH),7.02-8.60(m,11H).
需要说明的是，以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做出任何形式上的限制，各实施例所公开的各种反应试剂及所用溶剂并未分别给出实施例进行说明，但本发明中，以上各种反应溶剂及试剂的使用，与实施例所得结果相同，均能达到本发明的目的。因此，凡是依据本发明的技术实质对以上实例做出的任何简单修饰、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种制备吡考他胺的方法，所述方法为：将4-甲氧基间苯二甲酸经酰胺化反应得到吡考他胺，其特征在于，所述酰胺化反应以铁粉作催化剂，具体是将4-甲氧基间苯二甲酸先与氯化亚砜进行回流反应生成4-甲氧基间苯二甲酰氯，再在铁粉催化剂下与酰胺化反应试剂3-氨甲基吡啶反应生成吡考他胺，回流反应中加入N,N-二甲基甲酰胺提高反应速率，回流为60～90℃温度回流下5～8小时；酰胺化反应所用溶剂为甲苯或苯，所述酰胺化反应温度为开始在冰浴下滴加3-氨甲基吡啶，滴加结束继续冰浴0.5～1小时，然后升温至室温反应时间为2～3小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于回流为80℃温度回流下6小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法还包括：从工业生产水杨酸甲酯产生的废渣中重结晶提取得到的4-羟基间苯二甲酸二甲酯为原料，经甲醚化反应得到4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯；4-甲氧基间苯二甲酸二甲酯再经水解反应得到4-甲氧基间苯二甲酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述4-羟基间苯二甲酸二甲酯原料为从工业生产水杨酸甲酯产生的废渣中重结晶提取并且脱色得到。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或多种；脱色所用的脱色剂选自活性炭、硅藻土、白土、保险粉、氧化铝或高岭土中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，甲醚化反应中，甲醚化试剂选自卤甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种，甲醚化反应温度为40～120℃，甲醚化反应时间为2～3小时，甲醚化反应中还包括相转移催化剂，该相转移催化剂选自季胺盐类或冠醚类催化剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述季胺盐类催化剂选自三乙基苄基卤化胺、四丁基卤化胺或同类物中的一种或多种；所述冠醚类催化剂选自环状冠醚或开链冠醚。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述冠醚类催化剂选自18-冠醚-6,18-冠醚-5，二环己烷并-18-冠醚-6。
9.根据权利3所述的方法，其特征在于，水解反应中，水解反应温度为50～90℃，水解反应时间为1～2小时。
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