CN112552200B - 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种光学纯4‑(1‑氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法。所述方法具有价廉、环境友好、光学纯度高、操作简便、易于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法。
背景技术
光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯可作为重要的药物化学合成砌块，被广泛用于新型药物分子的设计及研发。据不完全统计，此合成砌块已经在多个先导化合物中使用到，甚至更有数个分子已经进入临床前开发阶段。
虽然此结构砌块在药物化学方面应用范围广泛，但4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其光学异构体的规模化制备仍存在挑战，现有已知合成工艺仅限于实验室小规模制备，产业界急需开发一条成本低廉并易于工业化生产的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低廉并易于工业化生产的制备4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯的方法。
本发明的第一方面，提供了一种式IV化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤(a)：制备式II化合物，包括如下步骤：
(a-1)将式I化合物和第一溶剂置于反应容器，在-10至20℃下滴加保护剂，反应至式I化合物反应完全；
(a-2)添加第一酸至步骤(a-1)所得产物，然后在-10至20℃下添加溴化试剂，反应8-24h，在5-20℃下加入第一碱液至反应液pH为7-9，所得产物抽滤干燥得式II化合物；
步骤(b)：制备式III化合物，包括如下步骤：
(b-1)将步骤(a)所得式II化合物和第二溶剂置于反应容器，N2置换，在-40至-70℃下滴加锂试剂，反应至式II化合物反应完全；
(b-2)控温在-40℃以下，通CO2气体至反应液温度恒定，然后添加第二酸淬灭反应，纯化干燥得到式I II化合物；
步骤(c)：制备式IV化合物，包括如下步骤：
步骤(c-1)：控温在25℃以下，将酯化试剂和步骤(b)所得式III化合物置于反应容器，在50-65℃下反应8-24h，然后浓缩反应液至无馏分，接着添加第一醇，在40-45℃下使反应所得固体溶解，添加甲叔醚沉淀固体，抽滤干燥得到式IV化合物；或
步骤(c-2)：控温在25℃以下，将酯化试剂和步骤(b)所得式III化合物置于反应容器，在50-65℃下反应8-24h，然后浓缩反应液至无馏分，接着添加第二碱，萃取，干燥得到式IV化合物的游离胺；
式I：
式II：
式III：
式IV：
其中，R1为C1-C8烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物的构型选自下组：R构型、S构型、消旋体。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、甲叔醚、四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述保护剂选自下组：三氟乙酸酐(TFAA)、三氟甲磺酸酐、或其组合。
在另一优选例中，步骤(a-1)中，保护剂和式I化合物的摩尔比＞1，较佳地为1.05-1.3，更佳地为1.08-1.2，如1.1。
在另一优选例中，所述第一酸选自下组：MsOH(甲磺酸)、三氟甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、或其组合；和/或
所述溴化试剂选自下组：二溴海因、NBS、溴素、或其组合。
在另一优选例中，步骤(a-2)中，反应在-10至20℃下进行，较佳地0-10℃。
在另一优选例中，所述第一碱液选自下组：NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液、或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述第一酸与式I化合物的摩尔比为2.9-3.1，较佳地2.95-3.05；和/或
所述溴化试剂与式I化合物的摩尔比为0.45-0.65，较佳地0.5-0.6。
在另一优选例中，步骤(a-1)和步骤(a-2)为一锅法反应，中间无需后处理。
在另一优选例中，在步骤(b)之前还包括如下步骤：
(b-0)将正庚烷加入步骤(a-2)所得产物，打浆，抽滤，正庚烷淋洗，干燥得到纯化的式II化合物。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：THF、甲基四氢呋喃、或其组合。
在另一优选例中，所述锂试剂选自下组：正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、叔丁基锂、或其组合；和/或
所述第二酸选自下组：盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、或其组合。
在另一优选例中，步骤(b-1)中，锂试剂和式II化合物的摩尔比为2-2.4，较佳地2.1-2.3。
在另一优选例中，步骤(b-2)中，纯化所用纯化体系选自下组：正庚烷/乙酸乙酯、石油醚/乙酸乙酯、正己烷/乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述酯化试剂为氯化亚砜和C1-C8烷基醇的混合物。
在另一优选例中，所述第一醇为C1-C6烷基醇。
在另一优选例中，C1-C6烷基醇选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、或其组合。
在另一优选例中，所述第二碱选自下组：NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液、或其组合。
在另一优选例中，所述酯化试剂中的氯化亚砜和式I II化合物的摩尔比为2.8-3.2，较佳地2.9-3.1。
在另一优选例中，式IV化合物的构型与式I化合物的构型相同。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种价廉、环境友好、光学纯度高、操作简便、易于工业化生产的制备光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯的方法。在此基础上，发明人完成了本发明。
合成方法
目前，已报道的光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯合成路线大致可分为以下几类：
1、手性诱导合成策略
此方法首先用到手性叔丁基亚磺酰胺、二甲基锌等，此试剂价格昂贵；其次，几乎每一步都要进行柱层析纯化，成本高、效率低，仅适用于实验室克级规模制备，不具有放大生产的条件；且普遍存在少量对映异构混杂问题，不能轻易满足药物开发中对映异构过量的标准。
2、不对称氢化策略
此方法用到了贵金属铑催化剂，成本高昂；加压氢化，对安全性要求较高；据文献报道，不对称氢化后其e.e.值约为96.2％，光学纯度不尽理想。
3、选用含手性源原料直接合成
此方法采用光学异构体原料引入手性源，但需用到剧毒物氰化亚铜，其氰基化合物转化为羧酸需要较为剧烈的反应条件，步骤比较繁琐，成本居高不下(如的市场价格>5000￥/kg)。
除此之外还有一些其他策略，但是基本都是基于这几种方案，最终难以达到价廉、环境友好、光学纯度高、操作简便、易于工业化生产的要求。
对此，本发明提供了一种能够快速高效、成本低廉、易于大规模制备的光学异构体4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的合成工艺，其中包括R、S两种构型。其具体制备方法包括以下步骤：
(1)式I原材料可以为R构型光学异构体，也可以是S构型光学异构体，亦或者是消旋体。式I原料构型的选择根据式IV目标化合物的构型需求。
(2)由式I化合物制备式II化合物时，其溴化试剂可以选用二溴海因(DBDMH，结构式)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，结构式/>)、溴素(液溴)等，且反应温度控制在-10-20℃之间。优选溴化试剂为二溴海因，优选温度为0-10℃。
(3)由式I化合物制备式II化合物时，两步反应可以采取一锅法完成，中间无须任何后处理过程。
(4)由式I化合物制备式II化合物时，一锅法策略也可以拆分成两个步骤单独完成。
(5)由式II化合物制备式III化合物时，选用锂试剂先与溴原子进行锂卤交换，然后以二氧化碳作为羧基碳源，此温度控制在-60--70℃之间，其中锂试剂优选正丁基锂、异丁基锂、甲基锂、叔丁基锂，过程控温优选在-40--70℃之间。
(6)式III化合物的纯化，可以选用正庚烷/乙酸乙酯、石油醚/乙酸乙酯、正己烷/乙酸乙酯体系进行重结晶，以上三者皆为优选体系。
(7)由式III化合物制备式IV化合物的盐时，酯化、脱保护以及成盐采用一锅法一步完成，选用的酯化试剂为氯化亚砜/醇。
(8)由式III化合物制备式IV化合物的游离胺时，在后处理过程可以加入强碱的中和步骤。
(9)由式III化合物制备式IV化合物时，R1OH代表各种醇类，可以是甲醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇等一级和二级醇类，其中较优选醇类为甲醇、乙醇等一级醇。
(10)由式III化合物制备式IV化合物时，一锅法也可以拆分成两个步骤单独完成。
在本发明中，本发明人从式I化合物仅仅通过三步即可合成式IV化合物——光学纯合成砌块4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的方法。第一步采用一锅法合成，同时进行两个位点的反应——三氟乙酰基保护和苯环对位溴代；第二步为锂卤交换步骤，然后二氧化碳气体淬灭苯基碳负离子生成羧基；第三步为羧基的酯化、脱保护以及成盐也采用一锅法完成。此方法以价廉的工业化原料为起点(R或S构型，皆约200-300￥/Kg)，仅需3步反应，因此具有步骤短、成本低、操作简便、绿色环保、生产效率高并适合大规模制备光学纯合成砌块4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐酸盐(即式IV化合物)，因此具有良好的产业化前景。
应理解，在本发明中，当使用TFAA作为保护剂时，所述保护基团在酯化反应时可直接脱去，无需单独的脱保护处理。
典型地，本发明的合成方法包括如下步骤：
1、式II化合物的合成
将式I化合物(S构型或R构型或消旋体)溶于二氯甲烷(或THF或甲基叔丁基醚)中，温控在-10～20℃之间，滴加三氟乙酸酐，滴加毕后，继续反应1h，TLC检测无式I原料后；向反应液中再加入MsOH，仍然控温之间分批加入NBS(或二溴海因、或溴素)，加毕反应过夜，控温-10～20℃滴加入20％的NaOH水溶液，有大量白色固体析出，直至弱碱性，继续搅拌30min后抽滤，滤饼再用水淋洗，干燥，得白色固体式II化合物。
精制：将上述产品加入到适量正庚烷中打浆，然后抽滤，正庚烷淋洗，烘干，得到白色固体式II化合物。
2、式III化合物的合成
将式II化合物溶于THF中，N2置换，控温在-30--80℃之间，滴加n-BuLi(或者甲基锂或叔丁基锂等锂试剂)，滴加毕，继续反应30min，控温-40℃以下，然后通CO2气体，控温-30℃以下，待升温不明显，再通30min后停止通气，然后向反应液中滴加10％的盐酸水溶液淬灭反应，滴加毕继续搅拌30min后静置分层，有机相用水洗2次，所有水相合并再用乙酸乙酯萃取2次，合并所有有机相饱和食盐水洗一次；然后无水硫酸钠干燥，抽滤后脱溶剂至馏分很少，最后搅拌下滴加正庚烷10L析出固体，抽滤，烘干，得式III化合物。
3、式IV化合物的合成
向甲醇(或乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇等其他醇类)中缓慢滴加氯化亚砜，滴加毕，加入式III化合物，升温至50～55℃反应，原料反应完全后直接浓缩至少许馏分，然后加入甲醇全溶，最后滴加甲叔醚析出固体，抽滤，干燥，得固体粉末式IV化合物；若获取式IV化合物的游离胺，可以在浓缩至少许馏分后，加入过量氢氧化钠的水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取多次，然后干燥，浓缩便可以得到式IV化合物的游离胺，状态为油状物。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
本发明使得光学纯合成砌块4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐酸盐的合成成本降低到原来的30％以下，并解决了之前多种合成方法难以放大生产的问题，本发明所述方法使得合成效率极大提高，势必会影响到此类化合物的市场供应紧俏、昂贵的局面。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1合成式II化合物
将式I化合物5.5Kg(45.38mol，e.e.值为99.8％)、二氯甲烷26.5Kg(20L)加到50L反应釜中，降温至0～10℃，滴加三氟乙酸酐(TFAA)10.48Kg(49.92mol)，前期有白色固体开始产生，然后白色固体逐渐消失；滴加毕后，溶液为清亮浅黄色，继续反应1h，TLC检测(DCM:MeOH＝10:1)无原料；向反应液中再加入MsOH13.08Kg(136.14mol)，控温0～10℃分批加入二溴海因7.14Kg(24.96mol)，溶液由浅黄色变为红色，加毕反应过夜，溶液变为浅黄色浊液，控温5～15℃滴加入20％的NaOH水溶液，有大量白色固体析出，直至pH＝7～9，继续搅拌30min后抽滤，滤饼再用水2L×2淋洗；50℃鼓风干燥24h，得白色固体8665.1g。
精制：向上述产品中加入17.1L正庚烷打浆，30min后抽滤，正庚烷2L淋洗，50℃鼓风烘干24h，得白色固体式II化合物7858.0g；总收率：58.5％
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.49-7.51(dt，2H)，7.18-7.20(dt，2H)，6.53(brs，1H)，5.09(m，1H)，1.55-1.57(d，3H)。ESI-MS(m/z):296(M+H)+,298(M+H)+
实施例1.2
将式I’化合物45.8g(378mmol)、二氯甲烷170mL加到圆底烧瓶中，降温至0～10℃，滴加三氟乙酸酐(TFAA)87.3g(416mmol)，前期有白色固体开始产生，然后白色固体逐渐消失；滴加毕后，溶液为清亮浅黄色，继续反应1h，TLC检测(DCM:MeOH＝10:1)无原料；向反应液中再加入MsOH 110g(1.13mol)，控温0～10℃分批加入二溴海因59.5g(208mmol)，溶液由浅黄色变为红色，加毕反应过夜，溶液变为浅黄色浊液，控温5～15℃滴加入20％的NaOH水溶液，有大量白色固体析出，直至pH＝7～9，继续搅拌30min后抽滤，滤饼再用水2L×2淋洗；50℃鼓风干燥24h，得白色固体70.3g。
精制：向上述产品中加入14mL正庚烷打浆，30min后抽滤，正庚烷淋洗，50℃鼓风烘干24h，得白色固体式II’化合物60.9g；总收率：54.4％
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.49-7.51(dt，2H)，7.18-7.20(dt，2H)，6.53(brs，1H)，5.09(m，1H)，1.55-1.57(d，3H)。ESI-MS(m/z):296(M+H)+,298(M+H)+
实施例1.3
将式I”化合物45.8g(378mmol)、二氯甲烷170mL加到圆底烧瓶中，降温至0～10℃，滴加三氟乙酸酐(TFAA)87.3g(416mmol)，前期有白色固体开始产生，然后白色固体逐渐消失；滴加毕后，溶液为清亮浅黄色，继续反应1h，TLC检测(DCM:MeOH＝10:1)无原料；向反应液中再加入MsOH 110g(1.13mol)，控温0～10℃分批加入二溴海因59.5g(208mmol)，溶液由浅黄色变为红色，加毕反应过夜，溶液变为浅黄色浊液，控温5～15℃滴加入20％的NaOH水溶液，有大量白色固体析出，直至pH＝7～9，继续搅拌30min后抽滤，滤饼再用水2L×2淋洗；50℃鼓风干燥24h，得白色固体71.3g。
精制：向上述产品中加入14mL正庚烷打浆，30min后抽滤，正庚烷淋洗，50℃鼓风烘干24h，得白色固体式II”化合物61.7g；总收率：55.1％
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.49-7.51(dt，2H)，7.18-7.20(dt，2H)，6.53(brs，1H)，5.09(m，1H)，1.55-1.57(d，3H)。ESI-MS(m/z):296(M+H)+,298(M+H)+
实施例2.1
将式II化合物2434.8g(8.23mol)，THF 33.7L加到50L反应釜中，N2置换，控温在-40--50℃滴加n-BuLi 5.0Kg(18.1mol)，滴加毕，继续保温30min，LC-MS检测无原料；控温-40℃以下，通CO2气体，升温明显，注意通气速率；通气1h后升温不明显，再通30min后停止通气，然后向反应液中滴加10％的盐酸水溶液5.5L淬灭反应，滴加毕继续搅拌30min后静置分层，有机相用水5L×2洗至pH＝6～7，所有水相合并用乙酸乙酯4L×2萃取，合并所有有机相3L饱和食盐水洗一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤后脱溶剂(T＝55℃)，至馏分很少，开始有大量固体析出时，停止脱溶剂，然后搅拌下滴加正庚烷10L打浆，继续搅拌2h，抽滤，正庚烷淋洗，55℃鼓风烘干24h，得白色固体式III化合物1805.7g；收率：84.0％。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO):δ12.92(brs，1H)，9.95(d，1H)，7.92(d，2H)，7.47(d，2H)，5.06(m，1H)，1.47(d，3H)。ESI-MS(m/z):262(M+H)+
实施例2.2
将式II化合物20.3g(68.6mmol)，THF 280mL加到500mL反应瓶中，N2置换，控温在-40--50℃滴加MeLi 94mL(150.9mmol)，滴加毕，继续保温30min，LC-MS检测无原料；控温-40℃以下，通CO2气体，升温明显，注意通气速率；通气20min后升温不明显，再通10min后停止通气，然后向反应液中滴加10％的盐酸水溶液50mL淬灭反应，滴加毕继续搅拌30min后静置分层，有机相用水50mL×2洗，水相合并用乙酸乙酯50mL×2萃取，合并所有有机相饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，至馏分很少，开始有大量固体析出时，停止浓缩，然后搅拌下滴加正庚烷90mL打浆，继续搅拌2h，抽滤，正庚烷淋洗，55℃鼓风烘干24h，得白色固体式III化合物14.7g；收率：82.1％。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO):δ12.92(brs，1H)，9.95(d，1H)，7.92(d，2H)，7.47(d，2H)，5.06(m，1H)，1.47(d，3H)。ESI-MS(m/z):262(M+H)+
实施例3
将甲醇23.0Kg加到50L反应釜中，控温25℃以下，滴加氯化亚砜4478.9g(37.64mol)，滴加毕，加入式III化合物3274.5g(12.54mol)，升温至50～55℃保温过夜，原料反应完全后直接浓缩至几乎无馏分，加甲醇2.8L升温至40～45℃固体全溶，滴加甲叔醚25L，有大量灰白色固体析出，再降温至0～10℃搅拌1h，抽滤，甲叔醚淋洗，50℃鼓风干燥24h，得白色固体2469.6g，收率：91.3％，纯度：98.1％，e.e.值为99.8％。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO):δ8.69(brs，2H)，7.98-8.00(d，2H)，7.66-7.68(d，2H)，4.47(m，1H)，3.86(s，3H)，1.51-1.53(d，3H)。ESI-MS(m/z):180(M+H)+
式IV化合物e.e.值通过HPLC确定：Chiralpak AD-H；正己烷/异丙醇(90：10)；1.0mL/min；238nm；tR(R)32.583min；tR(S)30.281min.
对比例1.1
由式I采用乙酸酐(Ac2O)替代TFAA，前两步可以顺利进行，得到式VI化合物，但是在进行第三步时，乙酰基保护基难以在此反应条件下脱除，只能得到主要式VII化合物。
对比例1.2
由式I合成开始，采用Boc2O替代TFAA，在加入MsOH时，保护基会自行脱除，难以起到保护作用。
对比例1.3
由式I合成式II化合物过程中，采用BnBr替代TFAA，则在后续步骤会增加一步氢化脱保护步骤。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式IV化合物或其游离胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(a)：制备式II化合物，包括如下步骤：
(a-1)将式I化合物和第一溶剂置于反应容器，在-10至20℃下滴加保护剂，反应至式I化合物反应完全；
所述保护剂为三氟乙酸酐(TFAA)；
(a-2)添加第一酸至步骤(a-1)所得产物，然后在-10至20℃下添加溴化试剂，反应8-24h，在5-20℃下加入第一碱液至反应液pH为7-9，所得产物抽滤干燥得式II化合物；
所述第一酸为MsOH；
所述溴化试剂为二溴海因；
步骤(b)：制备式III化合物，包括如下步骤：
(b-1)将步骤(a)所得式II化合物和第二溶剂置于反应容器，N2置换，在-40至-70℃下滴加锂试剂，反应至式II化合物反应完全；
所述锂试剂为正丁基锂或甲基锂；
(b-2)控温在-40℃以下，通CO2气体至反应液温度恒定，然后添加第二酸淬灭反应，纯化干燥得到式III化合物；
所述第二酸为盐酸；
步骤(c)：制备式IV化合物，包括如下步骤：
步骤(c-1)：控温在25℃以下，将酯化试剂和步骤(b)所得式III化合物置于反应容器，在50-65℃下反应8-24h，然后浓缩反应液至无馏分，接着添加第一醇，在40-45℃下使反应所得固体溶解，添加甲叔醚沉淀固体，抽滤干燥得到式IV化合物；
所述第一醇为C1-C6烷基醇；
所述酯化试剂为氯化亚砜和C1-C8烷基醇的混合物；
所述酯化试剂中的氯化亚砜和式III化合物的摩尔比为2.8-3.2；
式I：
式II：
式III：
式IV：
其中，R1为C1-C8烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物的构型选自下组：R构型、S构型、消旋体。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、甲叔醚、四氢呋喃、或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a-1)中，保护剂和式I化合物的摩尔比＞1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a-2)中，反应在-10至20℃下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述第一酸与式I化合物的摩尔比为2.9-3.1；和/或
所述溴化试剂与式I化合物的摩尔比为0.45-0.65。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自下组：THF、甲基四氢呋喃、或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b-1)中，锂试剂和式II化合物的摩尔比为2-2.4。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，C1-C6烷基醇选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、或其组合。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，C1-C6烷基醇选自下组：异丙醇、异丁醇、叔丁醇、或其组合。
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| CN101541778A (zh) * | 2006-08-11 | 2009-09-23 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物 |
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-
2019
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Patent Citations (3)
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