CN112430177B - 一种孟鲁司特钠中间体的合成方法 - Google Patents

一种孟鲁司特钠中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明适用医药合成技术领域，提供一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，包括将卤代苯在四氢呋喃的作用下，生成化合物II，将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下，生成化合物VII，将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下缩合得到化合物VIII，将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX。该合成方法工艺步骤简单、不仅改进了合成路线，还缩短了反应步骤，在成本低廉的同时，转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值。

Description

一种孟鲁司特钠中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药化学合成技术领域，尤其涉及一种孟鲁司特钠中间体的合成方法。
背景技术
孟鲁司特钠是一种口服有效的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种安全、高效、低毒的平喘药和抗过敏药物。
孟鲁司特钠的制备，通常需要经过芳基酮转化为手性醇的过程。目前，孟鲁司特钠关键中间体手性醇的制备常规方法如下图所示：
即通过7-氯喹哪啶与间苯二甲醛通过常规反应缩合制备化合物4，随后与乙烯基氯化镁发生格氏反应得到化合物5，接着与2-碘苯甲酸甲酯在钯催化下经过Mizoroki-Heck反应合成化合物7；其中，也有采用CBS体系发生不对称氢化制备手性醇关键中间体8；但是该类型不对称氢化的主要缺点在于不对称氢化效率低，手性试剂相对底物摩尔量比约1.5当量，这大大增加了制备成本；或者使用DIPCl不对称氢化制备化合物8，同样的手性试剂DIPCl用量为底物用量的1.7倍以上，造成生产成本高；或者先用硅烷保护化合物8的羟基，再经过格式反应和脱保护，制备化合物1。该改进方法虽然提高了产品纯度，但是额外引进保护基团，后续需脱保护除去，同样提高了生产成本；或者从化合物7经过化合物9，10，11，再不对称氢化制备化合物1的方法，该方法从化合物7开始，经过羰基的保护，两次格式反应，脱保护等操作，制备化合物吧11，总收率不到50％，损失严重，而且最后不对称氢化效率也不高。
由此可见，现有技术中的孟鲁司特钠中间体的合成方法普遍存在收率不高、工艺步骤繁琐、三废无治理方案、以及成本过高等问题。
发明内容
本发明实施例提供一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，旨在解决现有技术中的孟鲁司特钠中间体的合成方法普遍存在收率不高、工艺步骤繁琐、三废无治理方案、以及成本过高等问题。
本发明实施例是这样实现的，一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，包括：
将卤代苯在四氢呋喃的作用下，生成化合物II，反应如下：
将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，反应如下：
将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下，生成化合物VII，反应如下：
将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下缩合得到化合物VIII，反应如下：
将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX，反应如下：
所述X为Br、I、Cl中的一种。
本发明实施例提供的孟鲁司特钠中间体的合成方法，工艺步骤简单、不仅改进了合成路线，还缩短了反应步骤，对工艺中产生的三废治理提出了切实可行的方案，在成本低廉的同时，转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明实施例中，孟鲁司特钠中间体的合成方法，包括：
将1,2-二溴苯、1,2-二碘苯、1,2-二氯苯或者2-溴苯甲酸甲酯、2-碘苯甲酸甲酯、2-氯苯甲酸甲酯在四氢呋喃的作用下，分别在-88℃～-68℃和-10℃～10℃的温度下反应，生成化合物II，反应如下：
将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，其中，反应温度为100℃～120℃，以甲苯或二甲苯为溶剂反应8～12h，反应如下：
将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下，-30℃～-10℃的温度下以四氢呋喃为溶剂反应生成化合物VII，反应如下：
将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下，以DMF或DMAC为溶剂加热至110℃～130℃反应20～30h缩合得到化合物VIII，反应如下：
将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX，反应如下：
所述X为Br、I、Cl中的一种。
在本发明实施例中，上述化合物I、化合物III、化合物IV、化合物V均为直接购买所得，来源于安耐吉化学厂家。
其中，化合物I：1,2-二溴苯、1,2-二碘苯、1,2-二氯苯或者2-溴苯甲酸甲酯、2-碘苯甲酸甲酯、2-氯苯甲酸甲酯。
化合物II：2-(2-溴苯基)-2-丙醇、2-(2-碘苯基)-2-丙醇、2-(2-氯苯基)-2-丙醇。
化合物III：2-溴苯甲酸甲酯、2-碘苯甲酸甲酯、2-氯苯甲酸甲酯。
化合物Ⅳ：7-氯喹哪啶。
化合物V：间苯二甲醛。
化合物Ⅵ：(E)-3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛。
化合物Ⅶ：(E)-1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-醇。
化合物Ⅷ：(E)-1-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
化合物Ⅸ：(S，E)-1-(3-(2-(7-氯萘-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙-1-醇。
在本发明实施例中，上述将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX的步骤中，所用催化剂是由手性配体f-amphox与金属铱盐在iPrOH中络合得到；其中，金属铱盐与手性配体的摩尔比为0.5:1.05，反应温度为室温，反应时间为1～3小时；其中，所述手性配体f-amphox为下述通式L所表示的化合物：
其中，通式L中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其它任意的C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。
在本发明实施例中，上述金属铱盐优选为[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)X、[Ir(COE)Cl]2、[Ir(NBD)2Cl]2、[Ir(NBD)2]X中的一种或几种，其中X为平衡阴离子如BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，CF3SO3 -等中的一种。
在本发明实施例中，所述催化剂与化合物VIII的摩尔比例为0.5:1～1.2。
在本发明实施例中，上述将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX的步骤中，所用反应溶剂为甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在本发明实施例中，所述催化剂与化合物VIII的摩尔比例为1：10000-100000；优选30000-50000。
在本发明实施例中，上述将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX的步骤中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；较佳的为氢氧化钠、甲醇钾、碳酸铯。所述碱与化合物VIII的摩尔比例为1∶100～150。
具体而言，上述将1,2-二溴苯在四氢呋喃的作用下，生成化合物II的步骤，具体包括：
将1,2-二溴苯加入无水四氢呋喃中，搅拌降温至-70～80℃，滴加正丁基锂，搅拌充分后，滴加无水丙酮，滴加完毕，缓慢升至室温，继续搅拌充分。加水淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩即得。
具体而言，上述将2-溴苯甲酸甲酯在四氢呋喃的作用下，生成化合物II的步骤，具体包括：
将2-溴苯甲酸甲酯溶在四氢呋喃中，在冰水浴条件下，滴加CH3MgBr后，形成类白色浆状液体，缓慢升到室温，搅拌至反应完成。在冰水浴条件下，使用盐酸缓慢淬灭反应，加入完毕，继续搅拌充分，随后加入盐酸，使pH值为5-6。加入MTBE(甲基叔丁基醚)，分出有机相，再用MTBE萃取水相，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，即得。
具体而言，上述将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI的步骤，具体包括：
在氩气保护下，烧瓶中依次加入化合物IV，化合物V，醋酸酐，三乙胺，加热至100℃～120℃，继续反应至经TLC检测原料化合物IV转化完全后，加入二甲苯，冷却析晶，过滤，经二甲苯洗涤，即得。
具体而言，上述将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下，生成化合物VII的步骤，具体包括：
在氩气保护下，化合物VI溶在脱氧甲苯中，控温-30℃～-10℃，滴加乙烯基溴化镁，维持内温-10℃以内，滴加完毕后，反应混合物在0-5℃下搅拌3h，缓慢加入10％乙酸铵水溶液淬灭。将两相混合物中加入醋酸调节pH为5-6，分离有机相并浓缩，缓慢搅拌下，加入95％乙醇析晶，抽滤，即得。
具体而言，上述将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下缩合得到化合物VIII的步骤，具体包括：
在氩气保护下，将化合物VII和化合物II溶在DMF中，加入三(邻甲基苯基)磷，醋酸钯，三乙胺，加热回流20-30h，经TLC检测化合物VII完全转化，冷却至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液合并后，加入乙酸乙酯，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，随后用乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得。
具体而言，上述将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX的步骤，具体包括：
在氩气氛围下，将催化剂溶于异丙醇，在室温条件搅拌充分，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液，加入到化合物VIII、反应溶剂和碱的混合体系。将反应体系置于高压釜中，充入H2，进行氢气反应。氢化反应完毕后，释放氢气，打开高压釜。反应液使用稀盐酸调节pH至7-8，通过短硅胶柱快速滤除催化剂和盐，浓缩滤液后，即得。
以下通过具体实施例对本发明的孟鲁司特钠中间体的合成方法的技术效果做进一步的说明。
实施例1：化合物II的制备(以1,2-二溴苯为例)
将1,2-二溴苯(118g，0.5mol)加入无水四氢呋喃(1L)中，搅拌降温至-78℃，滴加正丁基锂(220mL，2.5mol/L正己烷为溶剂)，继续搅拌1h，随后滴加无水丙酮(29g)，滴加完毕，缓慢升至-30℃，继续搅拌3h。加水淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到近无色液体100g(yield 93％)，为化合物II。
实施例2：化合物II的制备(以2-溴苯甲酸甲酯为例)
2-溴苯甲酸甲酯(226g，1.05mol)溶在THF(1.6L)中，在冰水浴条件下，滴加3MCH3MgBr(1.05L，3.15mol)，滴加完毕，形成类白色浆状液体，缓慢升到室温，搅拌至反应完成。在冰水浴条件下，使用HCl(4.5L,0.5M,2.25mol)缓慢淬灭反应，加入完毕，继续搅拌0.5h，随后加入2N HCl(0.5L，1.00mol)，使pH值为5-6。加入MTBE(1L)，分出有机相，再用MTBE(2×0.5L)萃取水相，合并有机相，用碳酸氢钠溶液(2×0.3L)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得固体222g(98.2％yield)化合物II。
实施例3：化合物VI的制备
在氩气保护下，三口烧瓶中依次加入化合物IV(100g)，化合物V(225g)，醋酸酐(200g)，三乙胺(140g)，加热至110℃，继续反应8-12h，TLC检测原料IV转化完全，加入二甲苯(1L)，冷却析晶，过滤，经二甲苯洗涤，得到固体155g(yield 93.6％)，为化合物Ⅵ。
实施例4：化合物VII的制备
在氩气保护下，化合物VI(100.0g)溶在脱氧甲苯中(1L)，控温-10～-20℃，滴加乙烯基溴化镁(360mL,1.0mol/L四氢呋喃为溶剂)，维持内温-10℃以内，约0.5h滴加完毕，反应混合物在0～5℃下搅拌3h，缓慢加入10％乙酸铵水溶液(600mL)淬灭。将两相混合物搅拌1小时，加入醋酸调节pH为5-6，分离有机相并浓缩，缓慢搅拌下，加入95％乙醇析晶，抽滤，得固体100g(yield 91.3％)化合物VII。
实施例5：化合物VIII的制备
在氩气保护下，化合物VII(100g)和化合物II(67g)溶在DMF(0.5L)中，加入三(邻甲基苯基)磷(4.75g)，醋酸钯(3.50g)，三乙胺(78g)，加热回流8h，TLC检测化合物VII完全转化，冷却至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液合并后，加入乙酸乙酯2L，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，随后用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到类白色固体120g(yield 85％)，为化合物VIII。
实施例6：化合物IX的制备(S/C＝50000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5μmol)和手性配体L(6.1mg，R为叔丁基10.5μmol)溶于异丙醇(20mL)，在室温条件搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液50uL(0.05umol)，加入到化合物VIII(1.15g,2.50mmol)、甲苯(5mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系。将反应体系置于高压釜中，充入H2(60atm)，在60℃条件下，搅拌48小时。氢化反应完毕，释放氢气，打开高压釜。反应液使用稀盐酸(2M)调节pH＝7-8，通过短硅胶柱快速滤除催化剂和盐，使用HPLC分析，反应转化率100％，产率大于99.9％，ee值为99.8％，浓缩滤液后得到浅黄白色固体。
实施例7：化合物IX的制备(S/C＝50000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5μmol)和手性配体L(6.1mg，R为叔丁基10.5μmol)溶于异丙醇(2mL)，在室温条件搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液50uL(0.5umol)，加入到化合物VIII(11.5g,25.0mmol)、甲基叔丁基醚(25mL)和氢氧化钠(1mol％)的混合体系。将反应体系置于高压釜中，充入H2(60atm)，在60℃条件下，搅拌48小时。氢化反应完毕，释放氢气，打开高压釜。反应液使用稀盐酸(2M)调节pH至7-8，通过短硅胶柱快速滤除催化剂和盐，使用HPLC分析，反应转化率100％，产率大于99.9％，ee值为99.6％，浓缩滤液后得到浅黄白色固体。
实施例8：化合物IX的制备(S/C＝50000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5μmol)和手性配体L(6.1mg，R为叔丁基10.5μmol)溶于异丙醇(2mL)，在室温条件搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液150uL(1.5umol)，加入到化合物VIII(34.5g,75.0mmol)、甲基叔丁基醚(75mL)和甲醇钾(1mol％)的混合体系。将反应体系置于高压釜中，充入H2(60atm)，在60℃条件下，搅拌48小时。氢化反应完毕，释放氢气，打开高压釜。反应液使用稀盐酸(0.1M)调节pH至7-8，通过短硅胶柱快速滤除催化剂和盐，使用HPLC分析，反应转化率100％，产率大于99.9％，ee值为99.6％，浓缩滤液后得到浅黄白色固体。
另外，为了考察化合物IX的制备过程中所用碱的种类对ee值的影响，在实施例6合成过程的基础上，除碱的种类依次为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，其余工艺条件不变，进行以下实施例9-15，所得不同碱对ee值的影响结果见下表1所示。
表1
从表1可知，当碱采用碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠时，ee值高达99％、，即反应效果最好，优异于采用其他碱，故碱优选碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
综上，本发明实施例提供的孟鲁司特钠中间体的合成方法，工艺步骤简单、不仅改进了合成路线，还缩短了反应步骤，对工艺中产生的三废治理提出了切实可行的方案，在成本低廉的同时，转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于，包括：
将化合物III在四氢呋喃的作用下，生成化合物II，反应如下：
将化合物IV和化合物V在醋酸酐和三乙胺的作用下缩合得到化合物VI，反应如下：
将化合物VI在乙烯基溴化镁的作用下生成化合物VII，反应如下：
将化合物VII和所述化合物II在三(邻甲基苯基)磷、醋酸钯和三乙胺作用下，缩合得到化合物VIII，反应如下：
将化合物VIII在催化剂、反应溶剂和碱的作用下，生成孟鲁司特钠中间体IX，反应如下：
具体合成包括以下步骤：
化合物II的制备：
将226g2-溴苯甲酸甲酯，溶在1.6LTHF中，在冰水浴条件下，滴加1.05L3MCH3MgBr，滴加完毕，形成类白色浆状液体，缓慢升到室温，搅拌至反应完成，在冰水浴条件下，使用4.5L0.5MHCl缓慢淬灭反应，加入完毕，继续搅拌0.5h，随后加入0.5L2NHCl，使pH值为5-6，加入1LMTBE，分出有机相，再用2×0.5LMTBE萃取水相，合并有机相，用2×0.3L碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得222g固体，产率为98.2％，为化合物II；
化合物VI的制备：
在氩气保护下，三口烧瓶中依次加入100g化合物IV，225g化合物V，200g醋酸酐，140g三乙胺，加热至110℃，继续反应8-12h，TLC检测原料IV转化完全，加入1L二甲苯，冷却析晶，过滤，经二甲苯洗涤，得到155g固体，产率为93.6％，为化合物Ⅵ；
化合物VII的制备：
在氩气保护下，将100.0g化合物VI溶在1L脱氧甲苯中，控温-10～-20℃，滴加360mL乙烯基溴化镁，1.0mol/L四氢呋喃为溶剂，维持内温-10℃以内，约0.5h滴加完毕，反应混合物在0～5℃下搅拌3h，缓慢加入600mL10％乙酸铵水溶液淬灭，将两相混合物搅拌1小时，加入醋酸调节pH为5-6，分离有机相并浓缩，缓慢搅拌下，加入95％乙醇析晶，抽滤，得100g固体，产率为91.3％，化合物VII；
化合物VIII的制备：
在氩气保护下，100g化合物VII和67g化合物II溶在0.5LDMF中，加入4.75g三(邻甲基苯基)磷，3.50g醋酸钯，78g三乙胺，加热回流8h，TLC检测化合物VII完全转化，冷却至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液合并后，加入2L乙酸乙酯，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，随后用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到120g类白色固体，产率为85％，为化合物VIII；
化合物IX的制备，S/C＝50000：
在氩气氛围下，将3.4mg[Ir(COD)Cl]2和6.1mg手性配体L溶于20mL异丙醇中，在室温条件搅拌1小时，得到橙色澄清溶液，以微量注射器取50uL该橙色溶液，加入到1.15g化合物VIII、5mL甲苯和1mol％碳酸铯的混合体系中，将反应体系置于高压釜中，充入60atmH2，在60℃条件下，搅拌48小时，氢化反应完毕，释放氢气，打开高压釜，反应液使用2M稀盐酸调节pH＝7-8，通过短硅胶柱快速滤除催化剂和盐，使用HPLC分析，反应转化率100％，产率大于99.9％，ee值为99.8％，浓缩滤液后得到浅黄白色固体；
其中，所述手性配体L的通式为：
其中，通式L中R表示叔丁基。
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