CN117447382A - 一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法，其包括如下步骤：(1)如式Ⅰ所示的化合物与三卤代烷试剂在无机碱的作用下进行环加成反应，得到如式Ⅱ所示的化合物；所述环加成反应中不包含相转移催化剂；(2)在有机溶剂中，将所述如式Ⅱ所示的化合物在金属卤化物催化下与格氏试剂进行取代反应得到如式III所示的化合物；其中，X为Cl、Br或I，R和R1各自独立地为C1‑C4的直链或支链烷基。本方法从廉价易得的脯氨酸衍生物出发，通过环加成和取代反应两步经典反应得到目标分子，总收率50～60％，成本低、安全性高、产率高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法。
背景技术
目前已知，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯(CAS号：565456-77-1)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和现有口服药(PF-07321332)合成过程中所使用的重要原料。
它们分子式如下：
现有技术中的(1R,2S,5S)6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的合成途径主要有以下几种：
路线1：中国专利CN114057627A中提到如下技术方案：第1步，环加成，化合物Ⅳ与2-重氮丙烷加成或与2,2-二卤代丙烷在金属试剂的作用下反应得到化合物Ⅴ；第2步，化合物Ⅴ脱保护得到化合物Ⅰ。
路线2：WO2005087725A2中提到在室温下向搅拌的脱氢脯氨酸衍生物和苄基三乙基氯化铵的氯仿溶液中加入50％氢氧化钠水溶液。在该温度下剧烈搅拌24小时后，将深色混合物用CH2Cl2和乙醚稀释。分层后，水层用CH2Cl2/Et2O萃取，将有机溶液干燥并浓缩，浓缩后的产物进行色谱纯化后得到白色固体产物(产率为71％)。
现有技术已经对(1R,2S,5S)6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的合成路线进行了一定探讨，但考虑到目前此类药物中间体的迅猛需求，如何得到一种原子经济性、环境友好型、能耗节约型的四氢吡咯并环丙烷的制备方法是本领域技术人员亟需解决的技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中反应路线长，反应成本高且反应危险，产物总收率及纯度均较低，后处理复杂，而提供了一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法。本方法反应安全系数高、成本低、产物收率和纯度较高、后处理简单。
本发明提供了一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法，其包括如下步骤：如式Ⅰ所示的化合物与三卤代烷试剂在无机碱的作用下进行环加成反应，得到如式Ⅱ所示的化合物；所述环加成反应中不包含相转移催化剂；
其中，X为Cl、Br或I；R和R1各自独立地为C1-C4的直链或支链烷基。
在某一方案中，所述C1-C4的直链或支链烷基可为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，例如：甲基或异丙基。
在某一方案中，所述的制备方法还可进一步在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂可为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种。
在某一方案中，所述的醇类溶剂可为含有1-4个碳原子的烷基醇，又可为甲醇或乙醇。
在某一方案中，所述的醚类溶剂可为乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚和四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃。
在某一方案中，所述的酮类溶剂可为甲乙酮和丙酮中的一种或多种，优选丙酮。
在某一方案中，所述的芳香烃类溶剂可为二甲苯、甲苯和乙苯中的一种或多种，优选甲苯。
在某一方案中，若所述四氢吡咯并环丙烷的制备方法中还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的质量比可为(2-50):1，优选(3-20):1，更优选(3-6):1。
在某一方案中，若所述四氢吡咯并环丙烷的制备方法中还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的三卤代烷试剂的质量比为(1-3):1，例如(1-2):1。
在某一方案中，所述的三卤代烷试剂可为三氯甲烷、三溴甲烷和三碘甲烷中的一种或多种，优选三氯甲烷或三溴甲烷。
在某一方案中，所述的三卤代烷试剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的摩尔比可为(1-10):1，优选(1-5):1。
在某一方案中，所述的无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，又可为氢氧化钠或氢氧化钾。
在某一方案中，所述的无机碱优选以水溶液的形式参与反应，尤其优选质量百分数为20％的水溶液。
在某一方案中，所述的三卤代烷试剂与所述的无机碱的摩尔比可为(0.5-50):1，优选(1-20):1，更优选(2-10):1。
在某一方案中，所述的环加成反应的反应温度范围可为-20～50℃；优选-5℃～40℃，例如：-5℃、0℃、10℃、35℃或40℃。
在某一方案中，所述的环加成反应的反应时间为10min-6h；例如：2h或4h。
在某一方案中，所述的环加成反应还可包括以下后处理步骤：萃取，浓缩即可。所述的萃取优选采用三氯甲烷萃取。
在某一方案中，所述的四氢吡咯并环丙烷的制备方法，优选包括如下步骤：将所述的如式Ⅰ所示的化合物、所述的三卤代烷试剂及所述的有机溶剂(若有)混合溶解，温度在-5℃-0℃，向体系内滴加所述的无机碱水溶液，滴加完毕，于35℃-40℃反应2-4小时。
所述的四氢吡咯并环丙烷的制备方法，进一步还可包括以下步骤：在有机溶剂中，将所述如式Ⅱ所示的化合物在金属卤化物催化下与格氏试剂进行取代反应得到如式III所示的化合物；
其中，X为Cl、Br或I；R和R1各自独立地为C1-C4的直链或支链烷基。
在某一方案中，所述的金属卤化物可为过渡金属卤化物，又可为氯化镍、溴化镍或氯化钯，优选溴化镍或氯化钯。
在某一方案中，所述的格氏试剂可为烷基溴化镁，所述的烷基可为C1-C4的直链或支链烷基，例如甲基溴化镁或异丙基溴化镁。
在某一方案中，所述溶剂的用量可以不做具体的限定，只要不影响反应进行即可。
所述取代反应中，所述的有机溶剂可为醚类溶剂和/或芳香烃类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯和/或甲苯。所述的有机溶剂与所述的如式ⅠI所示的化合物的质量比可为(2-50):1，优选(3-20):1，更优选为(3.5-4.5):1。
在某一方案中，所述的如式II所示的化合物与所述的金属卤化物的摩尔比可为(1-50):1，优选为(5-30):1，更优选为(10-28):1。
在某一方案中，所述的格氏试剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为(1-10):1，例如(2.5-3):1。
在某一方案中，所述的取代反应的反应温度范围为20-100℃；优选20-60℃，例如：20℃、30℃、35℃、50℃或60℃。
在某一方案中，所述的取代反应的反应时间为10min-4h；例如：1h或2h。
在某一方案中，所述取代反应还可包括以下后处理步骤：淬灭，浓缩，萃取，成盐，重结晶。
所述的淬灭优选使用质量百分数为10％的柠檬酸水溶液。所述的萃取优选使用二氯甲烷。所述的成盐优选使用氯化氢异丙醇溶液。所述的重结晶优选混合溶剂，更优选醇类和醚类的混合溶剂，或者酯类和醚类的混合物溶剂。
在某一方案中，所述的取代反应的后处理中，所述的重结晶采用的混合溶剂可为甲醇和甲叔醚混合溶剂、或乙酸乙酯和正庚烷醚混合溶剂。
在某一方案中，所述的取代反应的后处理中，所述的重结晶采用的混合溶剂可为重量比为1:1的甲醇和甲叔醚混合溶剂，或重量比为1:3的乙酸乙酯和正庚烷醚混合溶剂。
在某一方案中，所述的质量百分数为10％的柠檬酸水溶液与所述的如式II所示的化合物的质量比为(1-3):1，优选(1.5-2.8):1，更优选(1.8-2.7):1。
在某一方案中，所述的成盐中，采用的氯化氢异丙醇溶液的摩尔浓度可为1-3mol/L。
在某一方案中，所述的取代反应优选包括如下步骤：将所述的如式ⅠI所示的化合物、所述的金属卤化物与有机溶剂混合，在30℃-35℃下滴加所述的格氏试剂，滴加完毕，体系升温至50℃-60℃反应1-2h。
在某一方案中，所述取代反应的后处理步骤中，淬灭之前，优选将反应体系的温度降至5-25℃，优选20℃。
在某一方案中，所述的取代反应后处理步骤可为：将20℃的反应体系与柠檬酸水溶液混合后，浓缩，萃取，有机相浓缩至干，与氯化氢异丙醇溶液成盐酸盐，所得盐酸盐重结晶，即可。
不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
与现有技术相比，本发明的积极进步效果在于：从廉价易得的脯氨酸衍生物出发，通过环加成和取代反应两步经典反应得到目标分子，总收率50～60％，成本低、安全性高、产率高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯
步骤1：环加成反应
0℃下向500mL的三口瓶中加入100g三氯甲烷和25.4g的s-2,5-二氢-1H-吡咯-2羧酸甲酯，体系搅拌5min溶解，控温0℃，向体系滴加20g的氢氧化钠水溶液(质量百分数为20％)。滴加完毕体系升温到35℃下搅拌4h，分液后有机相暂存，水相用50g三氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩得到37.2g蜡状物。收率84.7％，化学纯度95.6％；H NMR(d6-DMSO，400M):7.45(br,1H)，3.65(br,1H)，3.55(s,3H)，3.43～4.39(m,1H)，3.32～3.29(m,1H)，2.19～2.11(m,1H)，1.97～1.93(m,1H)，1.12(s,3H)，1.06(s,3H)；LC-MS计算值：209(100％)，检测值：210(100％)，直接用于下一步反应。
步骤2：取代反应
30℃下向500mL的三口瓶中加入150g四氢呋喃、37.2g本实施例步骤1所制得的环加成产物和3.56g溴化镍。控制温度为35℃滴加240mL的甲基溴化镁(2mol/L)，滴加30min，滴加完毕体系升温到60℃并保温1h。体系降温至20℃，滴加100g柠檬酸水溶液(质量百分数为10％)终止反应并浓缩除去四氢呋喃。向浓缩水相中加入二氯甲烷萃取两次，每次用150g，合并有机相浓缩至干，再加入氯化氢异丙醇溶液(1-3mol/L)生成盐酸盐，所得盐酸盐用甲醇和甲叔醚(重量比为1:1，100g)的混合溶剂重结晶一次，过滤得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐，重量22.4g，单步收率为64.1％，化学纯度为99.3％，光学纯度为99.5％ee(Chiralpak IC,210nm，正庚烷：异丙醇＝5:1，1ml/min)。H NMR(d6-DMSO，400M)：9.27～10.27(br,1H)，4.13(d,J＝4.0Hz,1H)，3.80(m,3H)，3.58～3.62(m,1H)，3.02～3.06(m,1H)，2.50～2.51(m,1H)，1.77～1.91(m,1H)，1.09(s,3H)，1.04(s,3H)；LC-MS计算值：169.22，检测值：170.2。
实施例2(1R,2S,5S)-6,6-二异丙基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯
步骤1：环加成反应
10℃下向500mL的三口瓶中加入100g四氢呋喃，70g三溴甲烷和25.4g的s-2,5-二氢-1H-吡咯-2羧酸甲酯，体系搅拌5min溶解，控温-5℃，向体系滴加25g的氢氧化钾水溶液(质量百分数为20％)。滴加完毕体系升温到40℃下搅拌2h，体系浓缩除去四氢呋喃后浓缩物用三氯甲烷萃取两次，每次用50g，合并有机相浓缩至干得到52.8g浅黄色固体。收率86.7％，化学纯度98.1％；H NMR(d6-DMSO，400M)：7.51(br,1H)，3.67(S,1H)，3.57(s,3H)，3.41～4.37(m,1H)，3.34～3.31(m,1H)，2.19～2.11(m,1H)，1.97～1.93(m,1H)，1.12(s,3H)，1.06(s,3H)；LC-MS计算值：298.90(100％)，检测值：300.1(100％)浓缩得到的浅黄色固体直接用于下一步反应。
步骤2：取代反应
30℃下向500mL的三口瓶中加入200g甲苯、52.8g本实施例步骤1所制得的环加成产物和1.2g氯化钯。控温30℃滴加250mL的异丙基溴化镁(2mol/L)，滴加40min，滴加完毕，体系升温到50℃并保温2h。然后体系降温至20℃，滴加100g柠檬酸水溶液(质量百分数为10％)终止反应并浓缩除去甲苯。向浓缩水相中加入二氯甲烷萃取两次，每次用200g，合并有机相浓缩至干，再加入氯化氢异丙醇溶液(1-3mol/L)成盐酸盐，所得盐酸盐用乙酸乙酯和正庚烷醚(重量比为1:3，150g)的混合溶剂重结晶一次，过滤得到(1R,2S,5S)-6,6-二异丙基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯261.79，重量30.7g，收率：67.4％，化学纯度99.1％，光学纯度为99.3％ee(Chiralpak IC,210nm，正庚烷：异丙醇＝5:1,1ml/min)。HNMR(d6-DMSO，400M)：9.55(br,1H)，4.15(d,J＝4.0Hz,1H)，3.83(m,3H)，3.53～3.58(m,1H)，3.06～3.09(m,1H)，2.53～2.55(m,1H)，1.78～1.891(m,1H)，1.32～1.36(m,2H)，0.85(s,6H)，0.84(s,6H)；LC-MS计算值：225.33，检测值：226.3。
Claims (11)
1.一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：如式Ⅰ所示的化合物与三卤代烷试剂在无机碱的作用下进行环加成反应，得到如式Ⅱ所示的化合物；所述环加成反应中不包含相转移催化剂；
其中，X为Cl、Br或I；R和R1各自独立地为C1-C4的直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述C1-C4的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；
(2)所述的制备方法还进一步在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；
(3)若所述的制备方法还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的质量比为(2-50):1；
(4)所述的三卤代烷试剂为三氯甲烷、三溴甲烷和三碘甲烷中的一种或多种；
(5)所述的三卤代烷试剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为(1-10):1；
(6)所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；
(7)所述的无机碱以水溶液的形式参与反应；
(8)所述的三卤代烷试剂与所述的无机碱的摩尔比为(0.5-50):1；
(9)所述的环加成反应的反应温度范围为-20～50℃；
(10)所述的环加成反应的反应时间为10min-6h；和
(11)所述的环加成反应还包括以下后处理步骤：萃取，浓缩即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述C1-C4的直链或支链烷基为甲基或异丙基；
(2)当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为含有1-4个碳原子的烷基醇；当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚和四氢呋喃中的一种或多种；当所述的有机溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为甲乙酮和丙酮中的一种或多种；当所述的有机溶剂为芳香烃类溶剂时，所述的芳香烃类溶剂为二甲苯、甲苯和乙苯中的一种或多种；
(3)若所述的制备方法还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的质量比为(3-20):1；
(4)若所述的制备方法还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的三卤代烷试剂的质量比为(1-3):1；
(5)所述的三卤代烷试剂为三氯甲烷或三溴甲烷；
(6)所述的三卤代烷试剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为(1-5):1；
(7)所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
(8)所述的无机碱为质量百分数为20％的水溶液；
(9)所述的三卤代烷试剂与所述的无机碱的摩尔比为(1-20):1；
(10)所述的环加成反应的反应温度范围为-5℃～40℃；
(11)所述的环加成反应的反应时间为2h或4h；和
(12)所述的环加成反应还包括以下后处理步骤：萃取，浓缩即可，所述的萃取采用三氯甲烷萃取。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；
(2)若所述的制备方法还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式Ⅰ所示的化合物的质量比为(3-6):1；
(3)若所述的制备方法还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的三卤代烷试剂的质量比为(1-2):1；
(4)所述的三卤代烷试剂与所述的无机碱的摩尔比为(2-10):1；和
(5)所述的环加成反应的反应温度范围为-5℃、0℃、10℃、35℃或40℃。
5.如权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：将所述的如式Ⅰ所示的化合物、所述的三卤代烷试剂混合溶解，温度在-5℃-0℃，向体系内滴加所述的无机碱水溶液，于35℃-40℃反应2-4小时。
6.如权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，若所述的制备方法还进一步包括有机溶剂时，所述的制备方法包括如下步骤：将所述的如式Ⅰ所示的化合物、所述的三卤代烷试剂及所述的有机溶剂混合溶解，温度在-5℃-0℃，向体系内滴加所述的无机碱水溶液，于35℃-40℃反应2-4小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步还包括以下步骤：在有机溶剂中，将所述如式Ⅱ所示的化合物在金属卤化物催化下与格氏试剂进行取代反应得到如式III所示的化合物；
其中，X为Cl、Br或I；R和R1各自独立地为C1-C4的直链或支链烷基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的金属卤化物为过渡金属卤化物；
(2)所述的格氏试剂为烷基溴化镁；
(3)所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或芳香烃类溶剂；
(4)所述的有机溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为(2-50):1；
(5)所述的如式II所示的化合物与所述的金属卤化物的摩尔比为(1-50):1；
(6)所述的格氏试剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为(1-10):1；
(7)所述的取代反应的反应温度范围为20-100℃；
(8)所述的取代反应的反应时间为10min-4h；和
(9)所述取代反应还包括以下后处理步骤：淬灭，浓缩，萃取，成盐，重结晶。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的金属卤化物为氯化镍、溴化镍或氯化钯；
(2)所述的格氏试剂为烷基溴化镁，所述的烷基为C1-C4的直链或支链烷基；
(3)当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；当所述的有机溶剂为芳香烃类溶剂时，所述的芳香烃类溶剂为苯和/或甲苯；
(4)所述的有机溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为(3-20):1；
(5)所述的如式II所示的化合物与所述的金属卤化物的摩尔比为(5-30):1；
(6)所述的格氏试剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为(2.5-3):1；
(7)所述的取代反应的反应温度范围为20-60℃；
(8)所述的取代反应的反应时间为1h或2h；和
(9)所述取代反应的后处理中，所述的淬灭使用质量百分数为10％的柠檬酸水溶液；所述的萃取使用二氯甲烷；所述的成盐使用氯化氢异丙醇溶液；所述的重结晶采用混合溶剂，优选醇类和醚类的混合溶剂，或者酯类和醚类的混合物溶剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的金属卤化物为溴化镍或氯化钯；
(2)所述的格氏试剂为甲基溴化镁或异丙基溴化镁；
(3)所述的有机溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为(3.5-4.5):1；
(4)所述的如式II所示的化合物与所述的金属卤化物的摩尔比为(10-28):1；
(5)所述的取代反应的反应温度范围为20℃、30℃、35℃、50℃或60℃；
(6)所述取代反应的后处理中，所述的重结晶采用的混合溶剂为甲醇和甲叔醚混合溶剂、或乙酸乙酯和正庚烷醚混合溶剂；
(7)所述取代反应的后处理中，所述的质量百分数为10％的柠檬酸水溶液与所述的如式II所示的化合物的质量比为(1-3):1；优选(1.5-2.8):1，更优选(1.8-2.7):1；和
(8)所述取代反应的后处理中，所述的成盐采用的氯化氢异丙醇溶液的摩尔浓度为1-3mol/L。
11.如权利要求7-10中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应包括如下步骤：将所述的如式ⅠI所示的化合物、所述的金属卤化物与有机溶剂混合，在30℃-35℃下滴加所述的格氏试剂，滴加完毕，体系升温至50℃-60℃反应1-2h；和
所述的取代反应后处理步骤包括：将20℃的反应体系与柠檬酸水溶液混合后，浓缩，萃取，有机相浓缩至干，与氯化氢异丙醇溶液成盐酸盐，所得盐酸盐重结晶，即可。
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