CN111217709A - 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种(1‑氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法，由1‑氟环丙烷羧酸为起始原料，经还原、氨化等步骤制得。避免了现有技术制备方法中氟甲基化副产物的产生，实验操作简单，纯度较高，反应收率较现有的方法有较大提升，三步反应收率可达60％以上，适合大规模生产。

Description

一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
环丙基甲胺是广泛运用于药物合成领域的中间体，尤其在药物先导化合物的结构修饰方面起到重要作用，而将氟原子引入先导化合物以改善如亲脂性等理化性质也已成为常见的结构修饰手段。(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐在国际专利公开文本WO2015020184A1中已被用于合成具有GPR40激动剂活性的化合物，如：
Figure BDA0001880933040000011
现有的合成(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的方法主要有两种。
路线一，国际专利公开文本WO2015020184A1中公开由乙基溴化镁和N,N-二苄基甘氨酸乙酯为起始原料制得：
Figure BDA0001880933040000012
路线二，Tetrahedron Letters(2013),54(45),6110-6113.中公开由亚甲基环丙烷、N-溴代丁二酰亚胺和三乙胺氢氟酸盐为原料经如下路线制得：
Figure BDA0001880933040000021
但路线一和路线二在制备过程中均不可避免的产生大量的氟甲基化的副产物：
Figure BDA0001880933040000022
使得目标产物(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的总收率分别仅为约24％和1.5％，且分离纯化难度较高，需经过多次柱层析纯化，实验操作复杂。
发明内容
针对现有技术中(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐合成方法存在的副产物多，产率低，分离纯化困难等问题，本发明提供了一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，其由如下路线制得：
Figure BDA0001880933040000023
式Ⅲ至Ⅳ化合物的反应中需加入三苯基膦和偶氮化物，所述偶氮化物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二苄酯；
优选的，式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物或红铝；
优选的，式Ⅱ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～3；
优选的，式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中，所述醚类溶剂选自反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、或甲基叔丁基醚；
优选的，式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应中，式Ⅲ化合物：邻苯二甲酰亚胺：三苯基膦：偶氮化物的摩尔比为1:1～1.5:1～2:1～2；
优选的，式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应中，反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；
优选的，式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，式Ⅳ化合物与N2H4·H2O的摩尔比为1:2～3；
优选的，式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，反应溶剂为甲醇或乙醇；
优选的，式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，反应温度为30～60℃；
更优选的，式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中，还原剂为氢化锂铝，式Ⅱ化合物与还原剂的摩尔比为1:1.1，反应溶剂为乙醚；式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应中，偶氮化物为偶氮二甲酸二乙酯，式Ⅲ化合物：邻苯二甲酰亚胺：三苯基膦：偶氮化物的摩尔比为1:1:1.5:1.5，反应溶剂为四氢呋喃；式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，式Ⅳ化合物与N2H4·H2O的摩尔比为1:2，反应溶剂为甲醇，反应温度为45℃。
与现有的(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的合成方法相比，本发明的制备路线避免了氟甲基化副产物的产生，实验操作简单，纯度较高，反应收率较现有的方法有较大提升，三步反应收率可达60％以上，适合大规模生产。
若无其他说明，本发明的反应试剂原料均以市售方式获得。
具体实施方式
实施例1
式Ⅲ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000031
将式Ⅱ化合物(30.00g，0.23mol，1.0eq.)溶于乙醚(200mL)中，0℃下分批加入氢化锂铝(8.90g，0.25mol，1.1eq.)，加料完毕，30℃搅拌2h，0℃，缓慢滴加水(40mL)，1N 氢氧化钠(10mL)，抽滤，滤饼用乙醚(200m L×3)洗涤，滤液用无水硫酸镁干燥，20℃以下减压浓缩，得到无色液体21.00g，收率计为100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)： 3.85-3.79(m，2H)，2.88(t，1H)，0.70-0.68(m，4H)。
式Ⅳ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000041
0℃下，将式Ⅲ化合物(21.0g，0.23mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(400mL)中，加入三苯基膦(91.56g，0.35mol，1.5eq.)，加入邻苯二甲酰亚胺(34.50g，0.23mol，1.0eq.)，滴加偶氮二甲酸二乙酯(60.86g，0.35mol，1.5eq.)的四氢呋喃(0.20L)溶液，加毕室温搅拌12h，加水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(200 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体44.8g，即式Ⅳ化合物，收率为 89％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.92-7.76(m，4H),4.10-4.05(m，2H)，1.10-0.92(m， 4H)。
式Ⅰ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000042
将式Ⅳ化合物(40.00g，0.18mol，1.0eq.)置于甲醇(400mL)中，加入质量分数80％的水合肼水溶液(27.5g，0.44mol，2.4eq.)，升温至45℃，反应2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤，滤液用饱和氯化钠(20mL×3)洗涤分液，有机相加入6M氯化氢甲醇溶液(100mL)至体系pH＝2～3，减压浓缩，得到白色固体17.6g，收率为78％。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，1.11-0.91(m，4H)
LCMS:[M+H]+＝90.01纯度99％。
实施例2
式Ⅲ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000051
将式Ⅱ化合物(30.00g，0.23mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(200mL)中，0℃下分批加入质量分数70％的红铝甲苯溶液(128mL，0.46mol，2.0eq.)，加料完毕，30℃搅拌2h，0℃，缓慢滴加碳酸钾水溶液淬灭，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液用无水硫酸镁干燥，反应液直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.85-3.79(m，2H)，2.88(t，1H)，0.70-0.68 (m，4H)。
式Ⅳ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000052
0℃下，将式Ⅲ化合物(20.0g，0.22mol，1.0eq.)溶于异丙醚(400mL)中，加入三苯基膦(57.7g，0.22mol，1.0eq.)，加入邻苯二甲酰亚胺(32.4g，0.22mol，1.0eq.)，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(44.5g，0.22mol，1.0eq.)的异丙醚(150mL)溶液，加毕室温搅拌12h，加水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(200mL) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体41.4g，即式Ⅳ化合物，收率为86％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.92-7.76(m，4H),4.10-4.05(m，2H)，1.10-0.92(m，4H)。
式Ⅰ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000053
将式Ⅳ化合物(40.00g，0.18mol，1.0eq.)置于乙醇(400mL)中，加入加入质量分数80％的水合肼水溶液(28.1g，0.45mol，2.5eq.)，升温至45℃，反应2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤，滤液用饱和氯化钠(20mL×3)洗涤分液，有机相加入6M氯化氢乙醇溶液(100mL)至体系pH＝2～3，减压浓缩，得到白色固体16.72g，收率为74％。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，1.11-0.91(m，4H)
LCMS:[M+H]+＝90.01纯度99％。
实施例3
式Ⅲ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000061
0℃下将式Ⅱ化合物(30.00g，0.23mol，1.0eq.)和硼氢化钠(13.1g，0.345mo1，1.5eq.) 溶于四氢呋喃(300mL)中，-5℃下滴加三氟化硼-乙醚络合物(49g，0.345mol，1.5eq)，加料完毕，30℃搅拌16h，0℃，加入甲醇淬灭，20℃以下减压浓缩，得到无色液体20.5 g，收率为99.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.85-3.79(m，2H)，2.88(t，1H)，0.70-0.68(m，4H)。
式Ⅳ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000062
0℃下，将式Ⅲ化合物(20.5g，0.23mol，1.0eq.)溶于乙醚(400mL)中，加入三苯基膦(91.56g，0.35mol，1.5eq.)，加入邻苯二甲酰亚胺(34.50g，0.23mol，1.0eq.)，滴加偶氮二甲酸二乙酯(60.86g，0.35mol，1.5eq.)的乙醚(200mL)溶液，加毕室温搅拌12h，加水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，重结晶(正庚烷/乙酸乙酯)，得白色固体44.3g，即式Ⅳ化合物，收率为88％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.92-7.76(m，4H),4.10-4.05(m，2H)， 1.10-0.92(m，4H)。
式Ⅰ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000071
将式Ⅳ化合物(44.00g，0.20mol，1.0eq.)置于甲醇(400mL)中，加入质量分数80％的水合肼水溶液(27.5g，0.44mol，2.2eq.)，升温至45℃，反应2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL×5)洗涤，滤液用饱和氯化钠(20mL×3)洗涤分液，有机相加入6M氯化氢甲醇溶液(100mL)至体系pH＝2～3，减压浓缩，得到白色固体18.32g，收率为73％。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，1.11-0.91(m，4H)
LCMS:[M+H]+＝90.01纯度99％。
实施例4
式Ⅲ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000072
将式Ⅱ化合物(30.00g，0.23mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气0℃下滴加1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(300mL，0.3mol，1.3eq.)，加料完毕，30℃搅拌16h，0℃，用甲醇淬灭，20℃以下减压浓缩，得到无色液体20.5g，收率为99.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.85-3.79(m，2H)，2.88(t，1H)，0.70-0.68(m，4H)。
式Ⅳ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000081
0℃下，将式Ⅲ化合物(20.5g，0.23mol，1.0eq.)溶于甲基叔丁基醚(400mL)中，加入三苯基膦(91.56g，0.35mol，1.5eq.)，加入邻苯二甲酰亚胺(34.50g，0.23mol，1.0eq.)，滴加偶氮二甲酸二苄酯(104.4g，0.35mol，1.5eq.)的甲基叔丁基醚(200mL)溶液，加毕室温搅拌12h，加水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体42.9g，即式Ⅳ化合物，收率为85％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.92-7.76(m，4H),4.10-4.05(m，2H)， 1.10-0.92(m，4H)。
式Ⅰ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000082
将式Ⅳ化合物(40.00g，0.18mol，1.0eq.)置于甲醇(400mL)中，加入加入质量分数80％的水合肼水溶液(26.9g，0.43mol，2.4eq.)，升温至45℃，反应2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯 (100mL×3)洗涤，滤液用饱和氯化钠(20mL×2)洗涤分液，有机相加入6M氯化氢甲醇溶液(100mL)至体系pH＝2～3，减压浓缩，得到白色固体16.04g，收率为71％。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，1.11-0.91(m，4H)
LCMS:[M+H]+＝90.01纯度99％。
实施例5
式Ⅲ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000091
将式Ⅱ化合物(30.00g，0.23mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气0℃下滴加10M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液(30mL，0.3mol，1.3eq.)，加料完毕，30℃搅拌16h，0℃，加入甲醇淬灭，减压浓缩，得到无色液体20.8g，收率为100.0％。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.85-3.79(m，2H)，2.88(t，1H)，0.70-0.68(m，4H)。
式Ⅳ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000092
0℃下，将式Ⅲ化合物(20.8g，0.23mol，1.0eq.)溶于2-甲基四氢呋喃(400mL)中，加入三苯基膦(91.56g，0.35mol，1.5eq.)，加入邻苯二甲酰亚胺(34.50g，0.23mol，1.0eq.)，滴加偶氮二甲酸二乙酯(60.9g，0.35mol，1.5eq.)的2-甲基四氢呋喃(200mL)溶液，加毕室温搅拌12h，加水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体41.8g，即式Ⅳ化合物，收率为83％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.92-7.76(m，4H),4.10-4.05(m，2H)， 1.10-0.92(m，4H)。
式Ⅰ化合物的制备
Figure BDA0001880933040000093
将式Ⅳ化合物(40.00g，0.18mol，1.0eq.)置于甲醇(400mL)中，加入质量分数80％的水合肼水溶液(26.9g，0.43mol，2.4eq.)，升温至45℃，反应2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤，滤液用饱和氯化钠(20mL×2)洗涤分液，有机相加入6M氯化氢甲醇溶液(100mL)至体系pH＝2～3，减压浓缩，得到白色固体16.04g，收率为71％。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，1.11-0.91(m，4H)
LCMS:[M+H]+＝90.01纯度99％。

Claims (10)

1.式Ⅰ化合物的制备方法，其由如下路线制得：
Figure FDA0001880933030000011
式Ⅲ至Ⅳ化合物的反应中需加入三苯基膦和偶氮化物，所述偶氮化物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二苄酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物或红铝。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应中，式Ⅲ化合物：邻苯二甲酰亚胺：三苯基膦：偶氮化物的摩尔比为1:1～1.5:1～2:1～2。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，式Ⅳ化合物与N2H4·H2O的摩尔比为1:2～3。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，反应溶剂为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，反应温度为30～60℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中，还原剂为氢化锂铝，式Ⅱ化合物与还原剂的摩尔比为1:1.1，反应溶剂为乙醚；式Ⅲ至式Ⅳ化合物的反应中，偶氮化物为偶氮二甲酸二乙酯，式Ⅲ化合物：邻苯二甲酰亚胺：三苯基膦：偶氮化物的摩尔比为1:1:1.5:1.5，反应溶剂为四氢呋喃；式Ⅳ至式Ⅰ化合物的反应中，式Ⅳ化合物与N2H4·H2O的摩尔比为1:2，反应溶剂为甲醇，反应温度为45℃。
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