CN109096122B - 制备亚精胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备亚精胺的方法。本发明所要解决的技术问题是提供一种制备亚精胺的方法，该方法以氨基丙醇和丁内酯为原料反应后，经过还原、氨基保护等主要工艺步骤，制备得到了亚精胺。本发明方法具有操作简单、产品纯度高、收率高等优点。

Description

制备亚精胺的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种制备亚精胺的方法。
背景技术
亚精胺作为一种重要的药物合成原料，被广泛应用于医药中间体的合成。目前亚精胺的合成方法主要是以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，首先经过加成反应，再对氰基进行加氢还原得到亚精胺，虽然这种合成方法只有两步反应，但是由于反应的转化率低，有大量丁二胺残留，除去困难，增加了纯化难度，大大地影响了亚精胺产品的品质；且纯化成本高，不利于工业化生产。
针对现有技术中制备亚精胺过程中存在的原料转化率低、产品质量不高、纯化难度大、工业化生产困难等问题，本发明特提出一种新的制备亚精胺的新方法。
发明内容
针对现有技术制备亚精胺存在的转化率低、纯度低的缺陷，本发明提供了一种操作简便、成本低、设备利用率高、对环境友好的适合工业化的、产品收率高、纯度高的制备亚精胺的方法。
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备亚精胺的方法。该方法包括以下步骤：
a、以化合物Ⅰ氨基丙醇和丁内酯为原料在溶剂中反应，反应结束后浓缩得到化合物Ⅱ粗品；
b、将化合物Ⅱ粗品溶于溶剂中，再加入四氢铝锂进行反应，反应结束，经后处理得到化合物Ⅲ粗品；
c、化合物Ⅲ粗品溶于溶剂中，加入碱和二碳酸二叔丁酯进行反应，反应结束，经后处理得到化合物Ⅳ粗品；
d、将化合物Ⅳ粗品溶于溶剂中，惰性气体保护，加入配体和邻苯二甲酰亚胺，再加入缩合剂进行反应，反应结束后，浓缩即得化合物V粗品；
e、化合物V粗品溶于溶剂中，加入水合肼进行反应，反应结束，经后处理得到化合物VI粗品；精馏化合物VI粗品，得到亚精胺纯品。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤a中，所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤a中，所述化合物Ⅰ氨基丙醇与丁内酯的摩尔比为0.9:1～5:1。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤a中，所述溶剂与化合物Ⅰ氨基丙醇的体积质量比为2:1～20:1mL/g。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤a中，所述反应温度为常温至回流。
进一步的，上述制备亚精胺的方法步骤a中，以四氢呋喃为溶剂时，所述反应条件为65±5℃下回流反应4～5d。
进一步的，上述制备亚精胺的方法步骤a中，以1,4-二氧六环为溶剂时，所述反应条件为80±5℃下回流反应1～2d。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃中至少一种。
进一步的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述溶剂为1,4-二氧六环与四氢呋喃按体积比为0:1～10:1的混合溶剂。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述化合物Ⅱ与四氢铝锂的摩尔比为4:1～1:2。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述反应温度为65±5℃。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述反应时间为12±5h。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤b中，所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，加水淬灭，过滤，浓缩滤液，得到化合物Ⅲ粗品。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述碱为三乙胺、DMAP、DIPEA或吡啶中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述化合物Ⅲ、碱与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:1～1:5:2。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比为2:1～20:1 mL/g。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述反应温度为室温。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述反应时间为10～30h。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤c中，所述后处理为：将反应结束后的反应体系进行浓缩，加入有机溶剂和水，用酸溶液调节pH为3～4，浓缩有机相，得到化合物Ⅳ粗品。所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯中任意一种。 所述酸溶液为盐酸、乙酸、硫酸或磷酸中任意一种。所述盐酸浓度为2～6N。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或1,4-二氧六环中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述配体为三苯基膦、六甲基亚磷酰三胺或手性磷试剂中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述化合物Ⅳ、配体、邻苯二甲酰亚胺与缩合剂的摩尔比为1:1:1:1～1:3:3:3。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，将体系温度控制在0±5℃再加入缩合剂。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述反应温度为室温。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤d中，所述反应时间为2～4h。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述反应温度为60±5℃。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述反应时间为12～15h。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。所述酸溶液为盐酸、硫酸或磷酸中任意一种。所述盐酸浓度为2～6N。所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中任意一种。所述氢氧化钠溶液质量浓度为10～50%。
具体的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
进一步的，上述制备亚精胺的方法步骤e中，所述精馏条件为150℃、14mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
本合成方法所采用的原料简单易得，合成过程操作简单，产品易于纯化，降低了纯化成本，更适用于工业化生产。
本合成方法条件温和，前四步反应的产品不需经过纯化，可直接投入下一步反应，得到的亚精胺产品纯度可达98%以上；且本发明反应总收率为35%以上。
附图说明
图1 本发明亚精胺合成工艺流程图
具体实施方式
制备亚精胺的方法，包括以下步骤：
a、以化合物Ⅰ氨基丙醇和丁内酯为原料在溶剂中反应，反应结束后浓缩至干得到化合物Ⅱ粗品；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中任意一种；所述氨基丙醇与丁内酯的摩尔比为0.9:1～5:1；所述溶剂与化合物Ⅰ氨基丙醇的体积质量比为2:1～20:1mL/g；
b、将化合物Ⅱ溶于溶剂中，升温到65±5℃搅拌混匀均匀，然后分批加入四氢铝锂在65±5℃反应12±5h；降至室温，往体系中加入适量水淬灭，过滤，固体水洗，滤液减压浓缩至小体积，得到化合物Ⅲ粗品，直接投下一步反应；所述溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃中至少一种；进一步的，所述1,4-二氧六环与四氢呋喃的体积比为0:1～10:1；所述溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；所述化合物Ⅱ与四氢铝锂的摩尔比为4:1～1:2；
c、化合物Ⅲ粗品溶于溶剂中，加入三乙胺，然后于室温下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完后室温反应10～30h；反应液浓缩至小体积，加入有机溶剂和水，用酸溶液调节pH为3～4，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩有机相，得到化合物Ⅳ粗品；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈中任意一种；所述碱为三乙胺、DMAP、DIPEA或吡啶中任意一种；所述化合物Ⅲ、碱与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:1～1:5:2；所述溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比为2:1～20:1 mL/g；
d、将化合物Ⅳ粗品溶于溶剂中，惰性气体保护，加入配体和邻苯二甲酰亚胺，降温至0±5℃滴加缩合剂，滴加完后自然升至室温反应2～4h；反应液浓缩至小体积得到化合物V粗品，直接投下一步反应；所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或1,4-二氧六环中任意一种；所述配体为三苯基膦、六甲基亚磷酰三胺或手性磷试剂中任意一种；所述缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯中任意一种；所述化合物VI、配体、邻苯二甲酰亚胺与缩合剂的摩尔比为1:1:1:1～1:3:3:3；所述溶剂与化合物VI的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；
e、化合物V粗品溶于溶剂中，加入水合肼在60±5℃反应12～15h，降至室温，过滤，滤液浓缩至小体积；再次过滤，滤饼用溶剂淋洗，滤液浓缩至干；加水，用酸调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩至干，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩至干，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品；粗品经过精馏纯化，得到亚精胺纯品；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1mL/g；所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
本发明制备亚精胺的合成工艺路线如图1所示。
实施例1 制备亚精胺
步骤1：
往反应瓶中加入氨基丙醇（103.0g, 1.37 mol, 1.0eq）、丁内酯（118.0g, 1.37mol, 1.0eq）和四氢呋喃（500mL, 5.0v/w），在65℃下回流反应5d，然后浓缩至干得到化合物II粗品220.0g，收率99%。
本步骤得到的粗产物不需纯化，可直接用于下一步反应。
步骤2：
往反应瓶中加入化合物II（250.0 g, 1.55mol, 1.0eq），加入1,4-二氧六环（2500.0mL，10.0V/W）和四氢呋喃（400.0mL, 1.6V/W），升温至65℃搅拌1h使原料混合均匀。分批缓慢加入四氢铝锂（118.0 g，3.10mol，2.0eq）反应12h后检测化合物II反应完，反应液降至室温，往反应瓶内缓慢加入蒸馏水（12.0 mL）淬灭反应，过滤，固体用蒸馏水（500mL,2.0V/W）洗涤，合并滤液，滤液浓缩至干，得化合物III粗品，收率100%。
本步骤得到的粗产物不需纯化，可直接用于下一步反应。
本步骤得到的粗产物经质谱检测，其结果为：MS（M-H）：146.6。
步骤3：
将化合物III粗品加入反应瓶中，加入甲醇（2000.0mL,10.0v/w），溶清。一次性加入三乙胺(620.0g,6.13mol,4.0eq)，室温下滴加二碳酸二叔丁酯(400.0g,1.83mol,1.2eq)，加入过程中有大量气体放出，室温搅拌反应12h。质谱中控化合物III已反应完全。浓缩反应液至干，加入水(1000.0mL,5.0v/w)和二氯甲烷(300.0mL)，降温至5°C，用6N盐酸溶液调pH至3，分相，水相用二氯甲烷(200.0mL×3次)萃取，合并有机相，浓缩至干得化合物Ⅳ粗品（300.0g, 收率78%）。
本步骤得到的粗产物不需纯化，可直接用于下一步反应。
本步骤得到的粗产物经质谱检测，其结果为：MS（M+H）：148.5。
步骤4：
往反应瓶中加入化合物Ⅳ（200.0g,0.81mol,0.8eq）和二氯甲烷(2000.0mL,10.0v/w)，再一次性加入三苯基磷(510.0g,1.94mol,2.4eq)和邻苯二甲酰亚胺(262.0g,1.78mol,2.2eq)。氮气保护，降温至0℃，往体系中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(393.0g,1.94mol,2.4eq)，滴加完毕后，自然升温至室温反应2h，将反应液浓缩至干，得化合物V粗品，收率100%。
本步骤得到的粗产物不需纯化，可直接用于下一步反应。
步骤5：
往反应瓶中加入化合物V粗品(409.0g,0.81mol,1.0 eq)、乙醇（6000.0mL,15.0v/w），加入水合肼(109.0g,2.40mL,3.0eq)，升温至60°C保温反应12h，析出大量固体，过滤，浓缩至小体积，有大量固体析出，再次过滤，滤饼用乙醇(500.0mL,1.2v/w)洗涤，滤液浓缩至干。向浓缩液中加入水(1500.0mL,3.7eq)，用6N HCl调pH至1以下，有大量固体析出，过滤；滤液浓缩小体积，用50%的氢氧化钠调pH至12，再次浓缩至干，溶于甲醇（300 mL）中，有大量固体析出，过滤，用甲醇(100.0mL)洗涤滤饼，合并有机相，有机相浓缩至干，得化合物VI粗品，粗品经过精馏（150℃、14mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃）得到亚精胺产品(53.0g,45%)。
1H NMR（CDCl3）：1.11 (s, 5H), 1.41 (S, 4H), 1.52-1.56 (m, 2H), 2.53-2.67(m, 8H). MS (M+H): 146.6。
经过上述步骤制备的亚精胺产品纯度可达98.0%，总收率为35%。
需要强调的是，本发明所述的实施方法是说明性的，而不是限定性的，因此本发明并不限于具体实施方法中所述的实施例，凡是本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方法，同样属于本发明保护的范围。

Claims (40)

1.制备亚精胺的方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、以化合物Ⅰ氨基丙醇和丁内酯为原料在溶剂中反应，反应结束后浓缩得到化合物Ⅱ粗品；
b、将化合物Ⅱ粗品溶于溶剂中，再加入四氢铝锂进行反应，反应结束，经后处理得到化合物Ⅲ粗品；
c、化合物Ⅲ粗品溶于溶剂中，加入碱和二碳酸二叔丁酯进行反应，反应结束，经后处理得到化合物Ⅳ粗品；
d、将化合物Ⅳ粗品溶于溶剂中，惰性气体保护，加入配体和邻苯二甲酰亚胺，再加入缩合剂进行反应，反应结束后，浓缩即得化合物V粗品；
e、化合物V粗品溶于溶剂中，加入水合肼进行反应，反应结束，经后处理得到化合物VI粗品；精馏化合物VI粗品，得到亚精胺纯品。
2.根据权利要求1所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤a中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中任意一种；
所述氨基丙醇与丁内酯的摩尔比为0.9:1～5:1；
所述溶剂与化合物Ⅰ氨基丙醇的体积质量比为2:1～20:1mL/g；
所述反应温度为常温至回流。
3.根据权利要求2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤a中，以四氢呋喃为溶剂时，所述反应条件为65±5℃下回流反应4～5d。
4.根据权利要求2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤a中，以1,4-二氧六环为溶剂时，所述反应条件为80±5℃下回流反应1～2d。
5.根据权利要求1或2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤b中，至少满足以下一种：
所述溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃中至少一种；
所述溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；
所述化合物Ⅱ与四氢铝锂的摩尔比为4:1～1:2；
所述反应温度为65±5℃；
所述反应时间为12±5h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，加水淬灭，过滤，浓缩滤液，得到化合物Ⅲ粗品。
6.根据权利要求5所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤b中，所述溶剂为1,4-二氧六环与四氢呋喃按体积比为0:1～10:1的溶剂。
7.根据权利要求1或2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤c中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈中任意一种；
所述碱为三乙胺、DMAP、DIPEA或吡啶中任意一种；
所述化合物Ⅲ、碱与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:1～1:5:2；
所述溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比为2:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为室温；
所述反应时间为10～30h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系进行浓缩，加入有机溶剂和水，用酸溶液调节pH为3～4，浓缩有机相，得到化合物VI粗品。
8.根据权利要求7所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯中任意一种。
9.根据权利要求5所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤c中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈中任意一种；
所述碱为三乙胺、DMAP、DIPEA或吡啶中任意一种；
所述化合物Ⅲ、碱与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:1～1:5:2；
所述溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比为2:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为室温；
所述反应时间为10～30h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系进行浓缩，加入有机溶剂和水，用酸溶液调节pH为3～4，浓缩有机相，得到化合物VI粗品。
10.根据权利要求9所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯中任意一种。
11.根据权利要求1或2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤d中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或1,4-二氧六环中任意一种；
所述配体为三苯基膦、六甲基亚磷酰三胺或手性磷试剂中任意一种；
所述缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯中任意一种；
所述化合物Ⅳ、配体、邻苯二甲酰亚胺与缩合剂的摩尔比为1:1:1:1～1:3:3:3；
所述溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；
将体系温度控制在0±5℃再加入缩合剂；
所述反应温度为室温；
所述反应时间为2～4h。
12.根据权利要求5所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤d中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或1,4-二氧六环中任意一种；
所述配体为三苯基膦、六甲基亚磷酰三胺或手性磷试剂中任意一种；
所述缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯中任意一种；
所述化合物Ⅳ、配体、邻苯二甲酰亚胺与缩合剂的摩尔比为1:1:1:1～1:3:3:3；
所述溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；
将体系温度控制在0±5℃再加入缩合剂；
所述反应温度为室温；
所述反应时间为2～4h。
13.根据权利要求7所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤d中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或1,4-二氧六环中任意一种；
所述配体为三苯基膦、六甲基亚磷酰三胺或手性磷试剂中任意一种；
所述缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯中任意一种；
所述化合物Ⅳ、配体、邻苯二甲酰亚胺与缩合剂的摩尔比为1:1:1:1～1:3:3:3；
所述溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；
将体系温度控制在0±5℃再加入缩合剂；
所述反应温度为室温；
所述反应时间为2～4h。
14.根据权利要求9所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤d中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿或1,4-二氧六环中任意一种；
所述配体为三苯基膦、六甲基亚磷酰三胺或手性磷试剂中任意一种；
所述缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯中任意一种；
所述化合物Ⅳ、配体、邻苯二甲酰亚胺与缩合剂的摩尔比为1:1:1:1～1:3:3:3；
所述溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为3:1～20:1 mL/g；
将体系温度控制在0±5℃再加入缩合剂；
所述反应温度为室温；
所述反应时间为2～4h。
15.根据权利要求1或2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
16.根据权利要求5所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
17.根据权利要求7所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
18.根据权利要求9所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
19.根据权利要求11所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
20.根据权利要求12所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
21.根据权利要求13所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
22.根据权利要求14所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中任意一种；
所述化合物V与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；
所述溶剂与化合物V的体积质量比为5:1～20:1 mL/g；
所述反应温度为60±5℃；
所述反应时间为12～15h；
所述后处理为：将反应结束后的反应体系降至室温，过滤，滤液浓缩后再次过滤，所得滤液浓缩至干；向浓缩液中加水，用酸溶液调节pH小于1.0，析出固体，过滤，滤液浓缩，用碱溶液调节pH为12～13，再浓缩，用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩至干，即得化合物VI粗品。
23.根据权利要求1或2所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
24.根据权利要求5所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
25.根据权利要求7所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
26.根据权利要求9所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
27.根据权利要求11所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
28.根据权利要求12所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
29.根据权利要求13所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
30.根据权利要求14所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
31.根据权利要求15所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
32.根据权利要求16所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
33.根据权利要求17所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
34.根据权利要求18所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
35.根据权利要求19所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
36.根据权利要求20所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
37.根据权利要求21所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
38.根据权利要求22所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为140～160℃、10～18mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
39.根据权利要求23所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为150℃、14mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
40.根据权利要求24～38任一项所述的制备亚精胺的方法，其特征在于：步骤e中，所述精馏条件为150℃、14mmHg压力下蒸馏，收集128～130℃馏分。
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