CN111269149B - 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 - Google Patents

一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑(3,3‑二甲基胍基)‑2‑氧代戊酸的生产工艺，5‑(3,3‑二甲基胍基)‑2‑氧代戊酸由两个片段相接制得；片段一是以草酸二乙酯为起始原料，首先，草酸二乙酯和1,4‑丁内酯经取代反应生成中间体1；中间体1再与氢溴酸的醋酸溶液反生开环溴代反应，制得中间体2；中间体2和甲醇发生酯化反应，制得中间体3；片段二以N,N'‑二‑BOC‑1H‑1‑胍基吡唑为起始原料，和二甲胺的甲醇溶液发生反应，得到中间体4；中间体4和3发生烷基化取代反应，制得中间体5；中间体5经脱保护得到中间体6，再经酯的水解，得到目标产品。通过对起始原料、中间体建立严格的内控标准，对关键工艺步骤参数进行严格的控制，我们可以多批、稳定地制备出合格产品。

Description

一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
技术领域
本发明涉及一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺。
背景技术
5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的英文化学名为 5-(3,3-dimethylguanidino)-2-oxopentanoic acid ，化学文摘(CAS)号107347-90-0，其结构式为：
Figure BDA0002441852320000011
目前文献中未发现该化合物的制备方法。
发明内容
本发明提供一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺。
本发明提供了如下的技术方案：
一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002441852320000012
中间体1的制备方法为：
室温条件下，将Na固体投入到无水EtOH中，充分搅拌至全部溶解，氮气保护下，将移至冰盐浴中，然后用注射泵滴加草酸二乙酯，滴加完毕后，用无水EtOH将1,4-丁内酯稀释后，同样用注射泵滴入上述反应液，加料完毕，持续在冰盐浴中搅拌1h后移至室温，继续搅拌过夜；
反应完毕，停止搅拌，体系呈白色悬浊状态，减压浓缩除去溶剂，剩余固体用EA打浆后滤除白色固体，收集滤液，得中间体1粗品。
中间体2的制备方法为：室温条件下，中间体1粗品溶于AcOH溶液，滴入1mL HBr，然后回流1h；
用注射泵将HBr滴入上述反应液，滴速28mL/h，并保持溶液回流，随着HBr的加入，反应液逐渐变为深褐色，滴加完毕，继续回流1h，最后降至室温(15℃)，搅拌过夜；
反应完毕，停止搅拌，减压浓缩除去AcOH，得中间体2粗品；
中间体3的制备方法为：室温下，将中间体2粗品全部溶于甲醇中，然后滴入浓硫酸，室温搅拌过夜；
反应完毕，停止搅拌，减压浓缩除去剩余溶剂，所得深红褐色液体，加入适量硅胶粉末，再加入适量DCM，减压浓缩后干法上样柱层析纯化(PE： EA＝10:1)，最后得中间体3。
中间体4的制备方法为：室温条件下，向N,N'-二-BOC-1-H-1-胍基吡唑中加入二甲胺溶液后，加入催化量的DMAP，室温搅拌过夜；
反应完毕，减压浓缩除去溶剂，得中间体4粗品。
中间体5的制备方法为：冰浴条件下将中间体4粗品和适量NaH混合后，氮气保护后缓慢加入无水DMF，最后用无水DMF稀释中间体3并滴入上述反应液，移至室温搅拌过夜；
反应至无中间体4剩余，停止搅拌，加入蒸馏水淬灭反应，EA萃取，有机相用无水MgSO4干燥；粗品经柱层析纯化后得中间体5纯品。
中间体6的制备方法为：冰浴条件下，向中间体5和DCM中缓慢滴加三氟乙酸，加料完毕，移至室温搅拌24h；TLC(DCM：MeOH＝10:1，Rf＝0.2) 检测原料全部反应，停止搅拌，冰浴下加入Na2CO3固体直至不再冒气泡为止，滤除固体，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱色谱(DCM：MeOH＝15:1)纯化，得中间体6。
冰浴条件下，向中间体6中加入MeOH蒸馏水，然后加入LiOH，移至室温搅拌2h；TLC(DCM：MeOH＝5:1，Rf＝0.3)监测原料全部坏掉，停止搅拌，用15％的盐酸溶液调节溶液PH＝4～5，将所有溶剂减压浓缩除去，得白色固体，里面含有大量LiCl；最后采用反相高效液相色谱将杂质和盐分除去，得目标产物纯品。
本发明公开了一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺， 5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸由两个片段相接制得。片段一是以草酸二乙酯为起始原料，首先，草酸二乙酯和1,4-丁内酯经取代反应生成中间体1；中间体1再与氢溴酸的醋酸溶液反生开环溴代反应，制得中间体2；中间体2 和甲醇发生酯化反应，制得中间体3；片段二以N,N'-二-BOC-1H-1-胍基吡唑为起始原料，和二甲胺的甲醇溶液发生反应，得到中间体4；中间体4和3发生烷基化取代反应，制得中间体5；中间体5经脱保护得到中间体6，再经酯的水解，得到目标产品。通过对起始原料、中间体建立严格的内控标准，对关键工艺步骤参数进行严格的控制，我们可以多批、稳定地制备出合格产品。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，
S1、取代工序，中间体1的合成
Figure BDA0002441852320000041
Figure BDA0002441852320000042
室温条件下，将Na(7.4g，0.30mmol，1.0eq)固体投入到无水EtOH (150mL)中，充分搅拌约30min，使固体全部溶解，此时溶液呈黄色。氮气保护下，将上述碱液转移至冰盐浴中，然后用注射泵滴加草酸二乙酯(43.8 g，0.30mmol，1.0eq)，滴速为40mL/h。滴加完毕后，用无水EtOH(50mL) 将1,4-丁内酯(25.8g，0.30mmol，1.0eq)稀释后，同样用注射泵滴入上述反应液，滴速为150mL/h。加料完毕，持续在冰盐浴中搅拌1h后移至室温(15℃)，继续搅拌过夜。
反应完毕，停止搅拌，体系呈白色悬浊状态，减压浓缩除去溶剂，剩余固体用EA(500mL)打浆后滤除白色固体，收集滤液，得淡黄色油状液体31.1 g，粗产率70％，无须纯化，直接投入下一步。
S2溴代工序，中间体2的合成
Figure BDA0002441852320000051
Figure BDA0002441852320000052
室温条件下，将步骤a所得中间体1(31.1g，0.17mmol，1.0eq)溶于AcOH(67mL，0.4L/mol)溶液，滴入1mL HBr，然后回流1h。
用注射泵将HBr(167mL，40％in AcOH，1.0L/mol)滴入上述反应液，滴速28mL/h，并保持溶液回流，随着HBr的加入，反应液逐渐变为深褐色，滴加完毕，继续回流1h，最后降至室温(15℃)，搅拌过夜。
反应完毕，停止搅拌，减压浓缩除去AcOH，得中间体2粗品，直接投入下一步。
S3：酯化工序，中间体3的合成
Figure BDA0002441852320000053
Figure BDA0002441852320000054
Figure BDA0002441852320000061
室温下，将中间体2全部溶于甲醇(250mL)中，然后滴入浓硫酸(约 0.8mL)，室温(15℃)搅拌过夜。
反应完毕，停止搅拌，减压浓缩除去剩余溶剂，所得深红褐色液体约20 mL，加入适量硅胶粉末，再加入适量DCM，减压浓缩后干法上样柱层析纯化 (PE：EA＝10:1)，最后得15.6g中间体3，两步产率45％。
S4烷基化工序，中间体4的合成
Figure BDA0002441852320000062
Figure BDA0002441852320000063
室温条件下，于250mL单口瓶中称入N,N'-二-BOC-1-H-1-胍基吡唑(11.2 g，0.04mmol，1.0eq)，加入二甲胺溶液(18mL)后，加入催化量的DMAP，室温(15℃)搅拌过夜。
反应完毕，减压浓缩除去溶剂，得11.6g，粗产率>100％，直接投入下一步。
S5取代工序，中间体5的合成
Figure BDA0002441852320000071
Figure BDA0002441852320000072
冰浴条件下，于100mL单口圆底烧瓶中称入中间体4(3.5g，12.0mmol， 1.2eq)和NaH(0.6g，15.0mmol，1.5eq)，氮气保护后缓慢加入无水DMF (15mL)，最后用无水DMF(5mL)稀释中间体3(2.1g，10.0mmol，1.0eq) 并滴入上述反应液，移至室温(15℃)搅拌过夜。
反应完毕，TLC(PE：EA＝5:1，Rf＝0.1)监测显示有部分中间体4剩余，继续延长反应时间或者升温均无明显效果。停止搅拌，加入蒸馏水(40mL) 淬灭反应，EA萃取(50mL*3)，有机相用无水MgSO4干燥。粗品经柱层析(PE： EA＝2:1)纯化后得0.9g纯品，产率约60％。
S6:脱保护工序，中间体6的合成
Figure BDA0002441852320000081
Figure BDA0002441852320000082
冰浴条件下，于100mL单口圆底烧瓶中加入中间体5(0.7g，1.80mmol， 1.0eq)和DCM(56mL，30.0L/mol)，然后缓慢滴加三氟乙酸(3.6mL， 2.0L/mol)，加料完毕，移至室温(15℃)搅拌24h。
TLC(DCM：MeOH＝10:1，Rf＝0.2)检测原料全部反应，停止搅拌，冰浴下加入Na2CO3固体直至不再冒气泡为止，此时溶液PH＝6～7。滤除固体，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱色谱(DCM：MeOH＝15:1)纯化，得0.25g中间体6，从氢谱碳谱分析，该产物有60％左右为乙酯结构，其余40％左右为目标中间体6(甲酯结构)，总产率70％。
S7、酯的水解工序，目标产品CT00021的合成
Figure BDA0002441852320000083
Figure BDA0002441852320000084
Figure BDA0002441852320000091
冰浴条件下，于50mL单口圆底烧瓶中称入中间体6(0.25g，1.2mmol，1.0eq)和MeOH(2.5mL，2.0L/mol)蒸馏水(2.5mL,2.0L/mol)，最后加入LiOH(0.50g，12.0mmol，10.0eq)，移至室温(15℃)搅拌2h。
TLC(DCM：MeOH＝5:1，Rf＝0.3)监测原料全部坏掉，停止搅拌，用15％的盐酸溶液调节溶液PH＝4～5，尝试用DCM或者EA萃取，结果产物在水中溶解性远大于有机溶剂。将所有溶剂减压浓缩除去，得白色固体，里面含有大量LiCl。最后采用反相高效液相色谱将杂质和盐分除去，得13mg纯品，分离产率<1％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，其合成路线如下所示：
Figure FDA0003527764980000011
2.如权利要求1所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体1的制备方法为：
室温条件下，将Na固体投入到无水EtOH中，充分搅拌至全部溶解，氮气保护下，将移至冰盐浴中，然后用注射泵滴加草酸二乙酯，滴加完毕后，用无水EtOH将1,4-丁内酯稀释后，同样用注射泵滴入上述反应液，加料完毕，持续在冰盐浴中搅拌1h后移至室温，继续搅拌过夜；
反应完毕，停止搅拌，体系呈白色悬浊状态，减压浓缩除去溶剂，剩余固体用EA打浆后滤除白色固体，收集滤液，得中间体1粗品。
3.如权利要求2所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体2的制备方法为：
室温条件下，中间体1粗品溶于AcOH溶液，滴入1mL HBr，然后回流1h；
用注射泵将HBr滴入上述反应液，滴速28mL/h，并保持溶液回流，随着HBr的加入，反应液逐渐变为深褐色，滴加完毕，继续回流1h，最后降至室温15℃，搅拌过夜；
反应完毕，停止搅拌，减压浓缩除去AcOH，得中间体2粗品。
4.如权利要求1所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体3的制备方法为：
室温下，将中间体2粗品全部溶于甲醇中，然后滴入浓硫酸，室温搅拌过夜；
反应完毕，停止搅拌，减压浓缩除去剩余溶剂，所得深红褐色液体，加入适量硅胶粉末，再加入适量DCM，减压浓缩后干法上样柱层析纯化，其中PE：EA＝10:1，最后得中间体3。
5.如权利要求1所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体4的制备方法为：
室温条件下，向N,N'-二-BOC-1-H-1-胍基吡唑中加入二甲胺溶液后，加入催化量的DMAP，室温搅拌过夜；
反应完毕，减压浓缩除去溶剂，得中间体4粗品。
6.如权利要求1所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体5的制备方法为：
冰浴条件下将中间体4粗品和适量NaH混合后，氮气保护后缓慢加入无水DMF，最后用无水DMF稀释中间体3并滴入上述反应液，移至室温搅拌过夜；
反应至无中间体4剩余，停止搅拌，加入蒸馏水淬灭反应，EA 萃取，有机相用无水MgSO4干燥；粗品经柱层析纯化后得中间体5纯品。
7.如权利要求1所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体6的制备方法为：
冰浴条件下，向中间体5和DCM中缓慢滴加三氟乙酸，加料完毕，移至室温搅拌24h；TLC检测原料全部反应，检测时DCM：MeOH＝10:1，Rf＝0.2，停止搅拌，冰浴下加入Na2CO3固体直至不再冒气泡为止；滤除固体，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱色谱纯化，条件为DCM：MeOH＝15:1得中间体6。
8.如权利要求1所述的5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺，其特征在于，中间体6的水解：
冰浴条件下，向中间体6中加入MeOH蒸馏水，然后加入LiOH，移至室温搅拌2h；TLC监测原料全部坏掉，条件为DCM：MeOH＝5:1，Rf＝0.3，停止搅拌，用15％的盐酸溶液调节溶液PH＝4～5，将所有溶剂减压浓缩除去，得白色固体，里面含有大量LiCl；最后采用反相高效液相色谱将杂质和盐分除去，得目标产物纯品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1252794A (zh) * 1997-04-21 2000-05-10 住友制药株式会社 异噁唑衍生物
JP2000186038A (ja) * 1998-10-13 2000-07-04 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イソキサゾ―ル誘導体からなる医薬
WO2014097335A1 (en) * 2012-12-18 2014-06-26 Universita' Degli Studi Di Genova A method of synthesizing creatine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1252794A (zh) * 1997-04-21 2000-05-10 住友制药株式会社 异噁唑衍生物
JP2000186038A (ja) * 1998-10-13 2000-07-04 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イソキサゾ―ル誘導体からなる医薬
WO2014097335A1 (en) * 2012-12-18 2014-06-26 Universita' Degli Studi Di Genova A method of synthesizing creatine derivatives

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A New Reagent for SOlid and Solution Phase Synthesis of Protected Guanidines from Amines";Yaw Fui Yong等;《Tetrahedron Letters》;19991213;第40卷;第53-56页 *
"Design, Synthesis, and Evaluation of 6-Carboxyalkyl and 6-Phosphonoxyalkyl Derivatives of 7-Oxo-8-ribitylaminolumazines as Inhibitors of Riboflavin Synthase and Lumazine Synthase";Mark Cushman等;《J. Org. Chem.》;20020717;第67卷;第5807-5816页 *
"Detection and quantification of α-keto-δ-( NG,NG-dimethylguanidino)valeric acid:A metabolite of asymmetric dimethylarginine";Jens Martens-Lobenhoffer等;《Analytical Biochemistry》;20110908;第419卷;第234-240页 *
"Synthesis of Sialic Acids via Desymmetrization by Ring-Closing Metathesis";Eric A. Voight等;《J. Org. Chem.》;20021108;第67卷;第8489-8499页 *
"Synthetic approaches to haplophytine. 1. Synthesis of 1-methoxy- and l-hydroxy-6-phenyl-6-(2-pivaloylamidophenyl)non-8-ene-4,5-dione and l-methyl-3-phenyl-3-(2-pivaloylamidophenyl)-2-pyrrolidino";Peter Yates等;《Can. J. Cham.》;19831231;第61卷;第509-518页 *

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