CN117003692B - 二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机氟化试剂合成技术领域，具体涉及二氟甲基(2‑吡啶基)砜的生产工艺。包括以下步骤：合成反应阶段：釜内加入2‑巯基吡啶、底物NaOH溶液以及乙腈，升温，滴加NaOH溶液至反应釜，持续通入二氟一氯甲烷，进行反应；固液分离，收集有机相干燥；减压蒸馏得二氟甲基(2‑吡啶基)硫醚；氧化反应阶段：将二氟甲基(2‑吡啶基)硫醚转移至反应釜中加入甲醇、钨酸钠二水合物，分批加过氧化氢溶液，进行氧化反应；回收甲醇，二氟甲基(2‑吡啶基)砜在体系中析出，固液分离、干燥得产品，回收含有催化剂的滤液。本发明克服了生产工艺的危险性，绿色环保，适宜工业化生产，生产成本低，反应时间短。
Description
技术领域
本发明属于有机氟化试剂合成技术领域，具体涉及二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺。
背景技术
氟原子和C-F的特殊性决定了含氟化合物具有独特的性质，在分子中引入氟元素则能较大程度地改变化合物的理化性质和生物活性。在所有含氟的基团中，其中又以二氟甲基较为特殊，该含氟基团具有良好的代谢稳定性，其吸电子效应还会影响到相邻官能团的电子性质、化学性质以及生物反应活性，-CF2H的氢原子具有弱酸性，可以与生物大分子中的富电子体系形成氢键，有利于药物与受体的结合，从而提高药物或先导化合物的活性。因此该结构片段在药物化学领域深受重视，常作为伯醇、硫醇、羟肟酸及酰胺基的生物电子等配体用于药物以及生物活性分子的设计中。-CF2H基团可以作为亲脂性氢键供体以提高药物对受体的结合选择性和药物的细胞膜通透性。二氟甲基(2-吡啶基)砜（2-PySO2CF2H）作为一种具优势的二氟甲基化试剂，可以实现各类芳烃、杂芳烃、脂肪族化合物的二氟甲基化、偕二氟烯基化反应。目前大部分有机氟试剂的合成都是以氟气或者氟化氢为起始原料，大量制备中需要特种设备，费用昂贵，而且环境污染也比较严重，安全环保问题尤为突出。因此，开发简单、高效且环境友好的二氟甲基(2-吡啶基)砜合成工艺，对于有机分子高效引入-CF2H基团具有重要意义。
但目前二氟甲基(2-吡啶基)砜的制备还存在一些问题，比如采用贵金属催化剂，生产成本较高；或者使用相转移催化剂，会产生大量废水；采用有毒的有机试剂，不具备环境友好性；综上，现有技术缺乏一种适合高效、环境友好、成本较低的工业化制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的方法；
现有技术中制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的主要方法有以下四种：
1. Yu J., Zhang X., et al. Chem, 2023, 9, 472-482.报道了一种合成芳香杂环砜的方法，该方法首先采用氮气置换后，0℃下将氢化钠加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃下滴加在溶有巯基芳香杂环物的N,N-二甲基甲酰胺；将二氟一氯甲烷气体在体系中鼓泡。混合物在室温下搅拌12h（通过TLC监测）。反应完成后，使用冰水淬灭反应。混合物用乙醚萃取。然后将有机相合并，加入无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，残留物通过色谱柱层析分离提纯，得到硫醚中间体；向烧瓶中加入硫醚中间体、乙腈、四氯化碳、水和三氯化钌，然后加入2.5当量高碘酸钠。将混合物在室温下搅拌12h（通过TLC监测）。反应完成后，用碳酸氢钠饱和水溶液中和混合物，过滤后，用乙酸乙酯洗涤过滤器残留物。滤液混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相并采用无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，残留物通过色谱柱层析分离提纯得到最终砜产品。该方法成功制备了含有芳香杂环的砜产品，但该工艺采用氢化钠提供碱性环境，较为危险，且反应中采用了多种有机溶剂，不利于硫醚中间体和最终产品的分离提纯，导致工业化生产中收率明显降低。
2.专利CN112574076A采用了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法，包括如下步骤，在碱和相转移催化剂存在下，在有机溶剂中将亚磺酸和/或其盐与CHClF2进行二氟甲基化反应，得到二氟甲基砜类化合物；该发明提供的制备方法通过一步反应，原料易得，底物范围广，反应条件温和，操作简便且可较高收率地得到二氟甲基砜类化合物；但该方法仍需要采用三甲胺等相转移催化剂，分离提纯工艺中仍需消耗大量的水资源来去除相转移催化剂。
3.Rong J., Deng L., Tan P.,et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55,2743–2747.报道了通过将提纯后的二氟甲基(2-吡啶基)硫醚加入乙腈、四氯化碳和水的混合溶剂中，搅拌均匀后高碘酸钠和三氯化钌水合物，将搅拌反应14h，加入水和乙醚。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过二氧化硅薄垫过滤，并浓缩。将粗有机材料从二氯甲烷中重结晶，得到无色固体，两步综合收率70%。该方法综合收率较高，但采用三氯化钌贵金属催化剂，生产成本较高；并且该方法采用乙醚作为溶剂，缺乏环境友好性，不符合绿色化学；使用高碘酸钠作为氧化剂，会产生额外的分解产物，需使用大量水冲洗，产生大量废液；且工艺较为繁琐，不适宜工业化生产。
4.Prakash G. K. S., Ni C., Wang F., et al. Angew. Chem. 2011, 123,2607–2611. (Prakash G.K. S., Ni C., Wang F., et al. Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 2559-2563).报道了向二氟甲基(2-吡啶基)硫醚、二水钨酸钠和甲醇中的混合物中加入过氧化氢溶液，在室温条件下搅拌24h后，再加入10mL过氧化氢溶液，并在相同温度下搅拌12h。反应结束后，向反应液中加入1000 mL水促进产物析出，产物沉淀为白色固体；过滤收集白色固体，用1500 mL水洗涤并在真空下干燥，得到纯产物二氟甲基(2-吡啶基)砜（15.8g，82%产率）。该方法减少了溶剂种类的应用，以较为简易的工艺制备了二氟甲基(2-吡啶基)砜，但该工艺仍使用了较大量的溶剂和大量的水用于洗涤，产生大量的废水；虽然采用过量的过氧化氢，但是反应时间仍然较长，同时也增加了废液处理的危险性，大大增加了工业化生产成本。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高效制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，克服了生产工艺的危险性，绿色环保，适宜工业化生产，生产成本低，反应时间短。
本发明所述的高效制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶、底物NaOH溶液以及乙腈，升温，滴加NaOH溶液至反应釜，持续通入二氟一氯甲烷，搅拌设置100rpm-240rpm，进行反应；
2)反应完成后静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相加入无水硫酸镁进行干燥；
4)干燥后进行减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，升温，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚（2-PySCF2H）；
氧化反应阶段：
5)将二氟甲基(2-吡啶基)硫醚转移至反应釜中加入甲醇、钨酸钠二水合物，加入30%过氧化氢溶液，进行氧化反应；
6)利用反应体系余热经过减压蒸馏回收甲醇，二氟甲基(2-吡啶基)砜在体系中析出，经过固液分离、干燥后得到纯品二氟甲基(2-吡啶基)砜，回收含有催化剂的滤液。
步骤1)所述2-巯基吡啶、底物NaOH和滴加NaOH的摩尔比为1:（1-2.2）:（0.5-0.8）。
步骤1)所述升温为升温至30-60℃。
步骤1)所述反应的反应时间为4-8h。
步骤4)所述升温为升温至180℃。
步骤5)所述二氟甲基(2-吡啶基)硫醚、甲醇、钨酸钠二水合物和过氧化氢的摩尔比为1:（4-8）:（0.01-0.1）:（2.5-4）。
步骤5)所述加入30%过氧化氢溶液为分三批加入。
步骤5)所述氧化反应的反应起始温度为30-50℃，反应过程中体系放热升温不超过85℃。
步骤5)所述氧化反应的反应时间为4-8h。
步骤6)利用反应体系余热经过减压蒸馏回收甲醇，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃。
本发明采用乙腈作为合成反应阶段溶剂，与DMF、乙醚等溶剂相比，环境友好，毒性较小，沸点适中，极性更大，可以与水部分混溶，使得该反应较为温和，更利于亲核取代反应的发生，通过减压蒸馏的方式进行提纯，避免了使用多种溶剂导致中间体产物的流失，提高了产品收率的同时也提高了生产效率；通过回收再利用乙腈，降低生产成本。
本发明采用氢氧化钠提供碱性环境，并且通过底物添加和反应过程中滴加的方式，降低了副反应的发生，减少了固废的产生，提高了二氟卡宾试剂的利用率。
本发明氧化反应阶段采用适合工业化生产的30%过氧化氢溶液作为氧化剂，甲醇作为溶剂，价格低廉的钨酸钠二水合物作为催化剂，提高反应初始温度，减少催化剂使用量，在实现硫醚的高效氧化同时避免了副反应的发生，反应结束后通过减压蒸馏，利用了系统反应余热，促进了产品二氟甲基(2-吡啶基)砜析出，氧化反应收率≥93%，经分离干燥后产物最终产物HPLC纯度＞98%，符合下游使用需求。
本发明实现了溶剂和催化剂的系统循环利用，提高了工业化生产的经济性，也符合现有精细化学品生产倡导的绿色化学。
与现有技术相比，本发明有益效果如下：
（1）本发明采用环境友好、安全毒性较小的有机溶剂乙腈，价格低廉的钨酸钠催化剂，提高了反应的安全可控性，降低了生产成本，通过工艺优化大大提高了反应效率。反应条件温和，无需保持惰性气体氛围。
（2）本发明所述反应体系中用到的有机溶剂、催化剂均可通过减压蒸馏、浓缩等方式回收再利用，实现溶剂、催化剂的内循环的同时提高了产品收率，进一步降低了该产品的生产成本。
（3）本发明氧化反应结束后，析出方式利用体系余热，将有机溶剂通过减压蒸馏去除，减少了能源消耗；产品随着溶剂的减少逐步析出，最终反应液形成固液混合物，通过抽滤操作完成固液分离，湿产品通过干燥得到最终二氟甲基(2-吡啶基)砜产品。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的二氟甲基(2-吡啶基)砜的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的二氟甲基(2-吡啶基)砜的核磁共振氟谱图；
图3为本发明实施例1制备的二氟甲基(2-吡啶基)砜的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（100gNaOH+600mL水）以及乙腈（2500mL）。升温至60℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速512mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至112mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，反应过程中滴加NaOH溶液（80gNaOH+400mL水），搅拌设置200rpm，反应8h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:1:0.8；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1785mL，乙腈回收率71.4%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体343.9g，产物收率为85.4%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中加入钨酸钠二水合物（52.9g，0.16mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（343.9g，2.13mol）及甲醇（540mL），时间间隔为2h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，544mL），反应起始温度50℃，反应过程中体系放热升温最高至85℃，反应8h后结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:4:0.03:2.5；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，回收含有催化剂的滤液；将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品383.1g，收率为93.1%。HPLC检测纯度为99.4%。
实施例1制得的产品的核磁共振测试结果如下（白色粉末，m.p.44-51℃）：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ = 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J =7.6, 4.8,0.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 53.6 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d): δ = −124.4 (d, J = 56.4 Hz, 2F).
13C NMR(100 MHz, Chloroform-d): δ = 152.7, 151.0, 138.6, 128.9, 125.2,114.0 (t, JCF= 283.6 Hz)。
实施例2
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（220gNaOH+600mL水）以及乙腈（2200mL）。升温至40℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速1024mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至224mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，反应过程中滴加NaOH溶液（60gNaOH+200mL水），反应4h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:2.2:0.6；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1466mL，回收率66.7%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体346.6g，收率为86.1%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中加入实施例1中氧化阶段回收滤液，补加钨酸钠二水合物（10.6g，0.03mol，按照损失量20%计)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（346.6g，2.15mol）及甲醇（540mL），时间间隔为1h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，658mL），反应起始温度30℃，反应过程中体系放热升温最高至78℃，反应5h后结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:6.2:0.07:3；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，回收含有催化剂的滤液；将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品388.1g，收率为93.4%。HPLC检测纯度为98.9%。
实施例3
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（150gNaOH+800mL水）以及乙腈（2200mL）。升温至30℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速620mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至210mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，反应过程中滴加NaOH溶液（50gNaOH+200mL水），反应6h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:1.5:0.5；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥。
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1398mL，回收率63.5%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体321.6g，收率为79.8%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中加入钨酸钠二水合物（66g，0.2mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（321.6g，1.99mol）及甲醇（645mL），时间间隔为1h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，812mL），反应起始温度40℃，反应过程中体系放热升温最高至80℃，反应4h后结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:8:0.1:4；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，回收含有催化剂的滤液；将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品327.5g，收率为85.2%。HPLC检测纯度为98.4%。
对比例1
合成反应阶段：不滴加氢氧化钠；氧化反应阶段：分两次加过氧化氢，反应时间长；加水析出不减压蒸馏。
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（200gNaOH+1000mL水）以及乙腈（2500mL）。升温至60℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速512mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至112mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，搅拌设置200rpm，反应8h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:2:0；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1890mL，回收率75.6%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体308.8g，收率为76.6%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中依次加入钨酸钠二水合物（19.1g，0.06mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（308.8g，1.93mol）及甲醇（313mL），先加入过氧化氢溶液（质量分数30%，328mL），室温反应24h后，再次补加165mL过氧化氢溶液，反应12h结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:4:0.03:2.5；
6)加入5L水搅拌状态下析出产品，抽滤得到湿产品，收集5L废液，将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品148.8g，收率为40%。HPLC检测纯度为98.2%。
对比例2
合成反应阶段：不滴加氢氧化钠；氧化反应阶段：一次性加过氧化氢，反应时间长；加水析出不减压蒸馏。
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（300gNaOH+1250mL水）以及乙腈（2500mL）。升温至40℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速620mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至210mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:3:0；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1725mL，回收率69%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体319g，收率为79.2%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中依次加入钨酸钠二水合物（19.6g，0.06mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（319g，1.98mol）及甲醇（321mL），加入过氧化氢（质量分数30%，505mL），室温反应24h后，TLC点板仍有中间体，继续反应6h结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:4:0.03:2.5；
6)搅拌状态下加入5L水析出产品，抽滤得到湿产品，收集5L废液，将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品173g，收率为44.5%。HPLC检测纯度为98.8%。
对比例3
合成反应阶段：将乙腈更换为DMF；氧化反应阶段：增加甲醇用量。
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（100gNaOH+800mL水）以及N，N—二甲基甲酰胺（DMF）（2500mL）。升温至60℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速512mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至112mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，反应过程中滴加NaOH溶液（50gNaOH+200mL水），反应8h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:1:0.8；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相，在搅拌下加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，进行减压蒸馏，回收DMF温度设置为70℃，真空度均控制在-0.09MPa，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集DMF1625mL，回收率为65%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体261.93g，收率为65%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中依次加入钨酸钠二水合物（16.1g，0.05mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（261.93g，1.63mol）及甲醇（660mL），时间间隔为2h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，共计416mL），反应起始温度50℃，反应过程中体系放热升温最高至85℃，反应8h后结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:10:0.03:2.5；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品287.73g，收率为91.38%，HPLC检测纯度为99.5%。
对比例4
合成反应阶段：增加氢氧化钠用量；氧化反应阶段：增加催化剂用量。
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（220gNaOH+600mL水）以及乙腈（2500mL）。升温至60℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速512mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至112mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，反应过程中滴加NaOH溶液（80gNaOH+400mL水），搅拌设置200rpm，反应8h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:2.2:0.8；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相，在搅拌下加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1720mL，回收率68.8%，收集中间体326.2g，收率为80.9%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中依次加入钨酸钠二水合物（66.6g，0.2mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（326.2g，2.02mol）及甲醇（327mL），时间间隔为1h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，共计515mL），反应温度设50℃，反应4h后结束反应，其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:4:0.1:2.5；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，回收含有催化剂的滤液；将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品353.8g，收率为90.5%。HPLC检测纯度为99.1%。
对比例5
合成反应阶段：匀速通入二氟一氯甲烷150L。
所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（100gNaOH+600mL水）以及乙腈（2500mL）。升温至60℃时，设定流速310mL/min匀速通入二氟一氯甲烷150L。反应过程中滴加NaOH溶液（80gNaOH+400mL水），搅拌设置200rpm，反应8h；其中：2-巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:1:0.8；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在-0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1785mL，乙腈回收率71.4%，收集二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体286.7g，产物收率为71.2%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中加入钨酸钠二水合物（44.1g，0.13mol)、二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体（286.7g，1.78mol）及甲醇（450mL），时间间隔为2h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，454mL），反应起始温度50℃，反应过程中体系放热升温最高至85℃，反应8h后结束反应；其中：二氟甲基(2-吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:4:0.03:2.5；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，回收含有催化剂的滤液；将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品376.2g，收率为91.6%。HPLC检测纯度为99.3%。
综上所述，合成反应阶段不滴加氢氧化钠、将乙腈更换、匀速通入二氟一氯甲烷、加入过量的氢氧化钠不利于反应的进行和收率的提高；氧化反应阶段过氧化氢分两批甚至不分批加入，低温、延长时间反应，加水析出也会使得产品收率下降。
Claims (9)
1.一种二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
合成反应阶段：
1)在合成反应釜内依次加入2-巯基吡啶、底物NaOH溶液以及乙腈，升温，滴加NaOH溶液至反应釜，持续通入二氟一氯甲烷，进行反应；
2)反应完成后静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相加入无水硫酸镁进行干燥；
4)干燥后进行减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，升温，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2-吡啶基)硫醚；
氧化反应阶段：
5)将二氟甲基(2-吡啶基)硫醚转移至反应釜中加入甲醇、钨酸钠二水合物，加入过氧化氢溶液，进行氧化反应；
6)利用反应体系余热经过减压蒸馏回收甲醇，二氟甲基(2-吡啶基)砜在体系中析出，经过固液分离、干燥后得到纯品二氟甲基(2-吡啶基)砜，回收含有催化剂的滤液；
所述二氟一氯甲烷和2-巯基吡啶的摩尔比为2.6:1，所述持续通入二氟一氯甲烷具体为：通入二氟一氯甲烷的初始流速为512-1024mL/min，在反应时间内匀速降低至112-224mL/min；
步骤5)所述加入过氧化氢溶液为分三批加入。
2.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤1)所述2-巯基吡啶、底物NaOH和滴加NaOH的摩尔比为1:（1-2.2）:（0.5-0.8）。
3.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤1)所述升温为升温至30-60℃。
4.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤1)所述反应的反应时间为4-8h。
5.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤4)所述升温为升温至180℃。
6.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤5)所述二氟甲基(2-吡啶基)硫醚、甲醇、钨酸钠二水合物和过氧化氢的摩尔比为1:（4-8）:（0.01-0.1）:（2.5-4）。
7.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤5)所述氧化反应的反应起始温度为30-50℃，反应过程中体系放热升温不超过85℃。
8.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤5)所述氧化反应的反应时间为4-8h。
9.根据权利要求1所述的二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，其特征在于，步骤6)利用反应体系余热经过减压蒸馏回收甲醇，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃。
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