CN108752277B - 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种1‑（3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基）哌嗪的安全制备方法，本发明方法将5‑氯‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑‑4‑甲醛在无机碱如无水碳酸钾、无水碳酸钠等的条件下与N‑酰基哌嗪反应，较高收率地得到中间产物，将中间产物于正丁醇的盐酸溶液中反应可同时脱掉甲酰基和哌嗪的酰基保护基，得到目标产物，该方法条件温和，收率较高，后处理简单，避免使用不安全试剂，具有很好的工业生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法。
背景技术
1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪是合成替格列汀过程中的重要中间体。替格列汀，又名特力利汀，商品名为Tenelia，化学名为3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，白色结晶粉末，CAS登记号：760937-92-6，相对分子量：426.58，分子式C22H30N6OS，结构式如下所示：
由田边三菱制药公司研制，于2012年9月在日本首次上市。本品为二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于II型糖尿病的治疗。本品通过抑制DPP-4的活性阻碍胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，以提高血液中GLP-1的浓度发挥降糖作用。与当前其他降糖药相比具有良好的降血糖效果，同时没有其他糖尿病药物所产生的常见的低血糖和体重增加等不良反应。
目前已报道的1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的主要合成方法有：
a.田边三菱制药株式会社2012年公开的专利WO2012165547给出了如下所示的合成方法，该方法使用剧毒、遇湿易燃且具有刺激性臭味的十硫化四磷作为缩合试剂，不利于工业化生产。
b.朱红文等2012年公开的专利WO2012099915介绍了使用醋酸钯作为催化剂的合成方法，该方法虽然避免使用了剧毒的缩合试剂，但醋酸钯价格昂贵且难以套用，生产成本极高。
c.Shadia A.Galal等2014年发表的期刊European Journal of MedicinalChemistry，2014，86：122-132.给出了如下所示的合成方法，该方法在取代过程中用到了氢化钠。该物质致爆性较强，工业化生产具有很大的安全隐患；商品化的氢化钠包裹着约40％的石蜡油，反应结束的后处理过程中难以除去，影响了产品的收率和纯度。
因此，有必要开发出一条工艺简便、高安全性、高收率的1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪合成路线。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法，本发明方法将5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛在无机碱如无水碳酸钾、无水碳酸钠等的条件下与N-酰基哌嗪反应，较高收率地得到中间产物，将中间产物于正丁醇的盐酸溶液中反应可同时脱掉甲酰基和哌嗪的酰基保护基，得到目标产物，该方法条件温和，收率较高，后处理简单，避免使用不安全试剂，具有很好的工业生产前景。
本发明的具体技术方案为：一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法，合成路线如下所示：
以式I所示的5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛为原料，与式II所示的N-酰基哌嗪发生亲核取代反应得如式III所示的中间产物，然后脱保护得到如式IV所示的目标产物。
作为优选，制备方法具体包括如下步骤：
1)将N-酰基哌嗪加入除水溶剂中，加热至回流，分水器除水，冷却至室温，加入极性溶剂、无机碱、原料，搅拌升温同时蒸出除水溶剂，升温反应，反应结束后，冷却至室温，过滤除去无机碱，乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得中间产物。
2)向中间产物中加入极性溶剂，搅拌均匀，滴加酸溶液，升温至回流反应，反应结束后，冷却至室温，加冷水、乙酸乙酯提取，分出水层加碱调至pH＝11-13，1，2-二氯乙烷提取，减压浓缩得目标产物粗品，粗品用石油醚与乙酸乙酯的1∶1打浆混合物过滤，得纯品。
本发明方法将5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛在无机碱如无水碳酸钾、无水碳酸钠等的条件下与N-酰基哌嗪反应，较高收率地得到中间产物，将中间产物于正丁醇的盐酸溶液中反应可同时脱掉甲酰基和哌嗪的酰基保护基，得到目标产物，该方法条件温和，收率较高，后处理简单，避免使用不安全试剂，具有很好的工业生产前景。
具体地：
N-酰基哌嗪属于易吸水的一类化合物，特别是N-乙酰哌嗪和N-甲酰哌嗪。为了保证较高的收率，使用前有必要将买来的N-酰基哌嗪进行除水处理。若反应物投入量小，可于干燥器中以五氧化二磷等干燥剂吸水，也可将其溶解到相应的溶剂里以干燥剂吸水；若反应物投入量较大且要保持反应过程的流畅，最好采用低沸点的溶剂共沸进行除水。这些除水溶剂可以是苯、甲苯、环己烷、正己烷等密度比水小的溶剂，也可以是四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷等密度比水大的溶剂。除水完毕后，蒸馏回收这些溶剂，循环套用。
原料和N-酰基哌嗪反应所使用的溶剂可以是DMF、DMAc、DMSO、环丁砜等极性溶剂，也可以是正戊醇、正己醇、正辛醇等沸点较高的醇类试剂。若使用甲醇、乙醇、丙醇等沸点较低的醇类溶剂，常压反应速率很慢，于压力釜中120～170℃反应也可。
上述反应步骤1)中所用到的碱可以为无水碳酸钾、无水碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠等中等强度的无机碱。较强的碱如甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等可能成为亲核试剂与底物发生反应。而有机碱如叔胺的反应性能很差。
本发明所用无机碱在工业上较为易得，其中，碳酸钾和碳酸钠常用于食品添加剂，磷酸钾常用于生产肥料，磷酸钠常用于医药领域，这些常见试剂储存条件不苛刻，使用方便，而且对环境几乎无害，使用时安全性高。
上述反应步骤1)的反应温度一般在90～170℃，最好是120～140℃。温度低，反应速率慢；温度过高，会使收率减少，可能因为底物的热不稳定性。
作为进一步优选，所述除水溶剂为苯、甲苯；所述极性溶剂为DMF、DMAc；所述无机碱为无水碳酸钾。
作为优选，步骤1)中，所述原料与N-酰基哌嗪的摩尔比为1∶(1～2)。
作为进一步优选，所述原料与N-酰基哌嗪的摩尔比为1∶1.1。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明方法将5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛在无机碱如无水碳酸钾、无水碳酸钠等的条件下与N-酰基哌嗪反应，较高收率地得到中间产物，将中间产物于正丁醇的盐酸溶液中反应可同时脱掉甲酰基和哌嗪的酰基保护基，得到目标产物，该方法条件温和，收率较高，后处理简单，避免使用不安全试剂，具有很好的工业生产前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法，合成路线如下所示：
具体包括如下步骤：
1)将N-酰基哌嗪加入除水溶剂中，加热至回流，分水器除水，冷却至室温，加入极性溶剂、无机碱、原料(原料与N-酰基哌嗪的摩尔比为1∶(1～2))，搅拌升温同时蒸出除水溶剂，升温至90～170℃反应，反应结束后，冷却至室温，过滤除去无机碱，乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得中间产物。
2)向中间产物中加入极性溶剂，搅拌均匀，滴加酸溶液，升温至回流反应，反应结束后，冷却至室温，加冷水、乙酸乙酯提取，分出水层加碱调至pH＝11-13，1，2-二氯乙烷提取，减压浓缩得目标产物粗品，粗品用石油醚与乙酸乙酯的混合物过滤，得纯品。
其中，所述N-酰基哌嗪选自N-甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、N-丙酰哌嗪、N-丁酰哌嗪、N-苯甲酰基哌嗪、N-萘甲酰基哌嗪中的一种。
所述除水溶剂选自苯、甲苯、环己烷、正己烷、四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷中的一种。
所述极性溶剂选自DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、正戊醇、正己醇、正辛醇、甲醇、乙醇、丙醇中的一种。
所述无机碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种。
实施例1
1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯，搅拌加热至回流，除水完成后，冷却至室温，加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料，升温同时蒸出甲苯，至温度为130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，DMF冲洗滤饼(5mL*2)，滤液浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物。
2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，乙酸乙酯洗水层(10mL*2)，分出水层，水层用氢氧化钠调pH＝12，1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体5.4g，收率89.1％。
实施例2
1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入5.3g(0.028mol)N-苯甲酰基哌嗪、20mL甲苯，搅拌加热至回流，除水完成后，冷却至室温，加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料，升温同时蒸出甲苯，至温度为130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，DMF冲洗滤饼(5mL*2)，滤液浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物。
2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，乙酸乙酯洗水层(10mL*2)，分出水层，水层用氢氧化钠调pH＝12，1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体4.6g，收率75.9％。
实施例3
1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯，搅拌加热至回流，除水完成后，冷却至室温，加入20mL DMSO、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料，升温同时蒸出甲苯，至温度为130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，DMSO冲洗滤饼(5mL*2)，滤液浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物。
2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，乙酸乙酯洗水层(10mL*2)，分出水层，水层用氢氧化钠调pH＝12，1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体4.4g，收率72.6％。
实施例4
1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯，搅拌加热至回流，除水完成后，冷却至室温，加入20mL DMF、4g磷酸钾、5.5g(0.025mol)原料，升温同时蒸出甲苯，至温度为130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，DMF冲洗滤饼(5mL*2)，滤液浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物。
2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，乙酸乙酯洗水层(10mL*2)，分出水层，水层用氢氧化钠调pH＝12，1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体4.5g，收率74.3％。
实施例5
1)向50mL单口瓶中加入3.5g(0.028mol)N-乙酰哌嗪，加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料，升温至130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，DMF冲洗滤饼(5mL*2)，滤液浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物。
2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，乙酸乙酯洗水层(10mL*2)，分出水层，水层用氢氧化钠调pH＝12，1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体3.4g，收率56.1％。
实施例6
1)向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.2g(0.025mol)N-乙酰哌嗪、20mL甲苯，搅拌加热至回流，除水完成后，冷却至室温，加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g(0.025mol)原料，升温同时蒸出甲苯，至温度为130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，DMF冲洗滤饼(5mL*2)，滤液浓缩，残留物加水、1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物。
2)向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，乙酸乙酯洗水层(10mL*2)，分出水层，水层用氢氧化钠调pH＝12，1，2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体4.3g，收率71.0％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (1)
1.一种1-（3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的安全制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）向装有分水器的50mL单口瓶中加入3.5g N-乙酰哌嗪、20mL甲苯，搅拌加热至回流，除水完成后，冷却至室温，加入20mL DMF、4g无水碳酸钾、5.5g 5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛，升温同时蒸出甲苯，至温度为130℃反应6h，反应结束后，冷却至室温，过滤，用5mL的DMF冲洗滤饼两次，滤液浓缩，残留物加水，1, 2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物；
2）向50mL单口瓶中加入上步所得油状物、20mL正丁醇，搅拌均匀，滴加5mL盐酸，升温至回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入20mL水充分搅拌，用10mL乙酸乙酯洗水层2次，分出水层，水层用氢氧化钠调至pH=12，1,2-二氯乙烷提取，浓缩得油状物，油状物用6mL体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，放置冰箱过夜，过滤，得灰白色固体，得到目标产物。
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