JPS6317869A - ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ビタミンＢ１類合成のための中間体となり得
る、２−低級アルキルー４−アミノ−５−ホルミルピリ
ミジンの工業的に有利な製造法に関する。

従来の技術 ビタミンＢ１類合成の重要な中間体の一つに、２−メチ
ル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミジンがある。

従来、この化合物は、たとえば２−メチル−４−アミノ
−５−シアノピリミジンを還元する方法、２−メチル−
４−アミノ−５−アセトアミドメチルピリミジンを加水
分解に付す方法などによって製造されている。また、こ
のたび２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジ
ンを原料とする方法が提案（たとえば特開昭５８−１．
１００７９号公報など）され、注目されている。この５
−ホルミルピリミジン体は、２−アルコキシメチル−３
，３−ジアルコキシプロパンニトリルにアミジン化合物
を反応させて閉環し、引き続いて加水分解反応に付すこ
とによって製造されでいる（特開昭５８−１３４０８１
号公報、特開昭５８−１３４０８２号公報）。

本発明者らは、この２−アルコキシメチレン−３，３−
ジアルコキシプロパンニトリルを原料として用いる２−
アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造
法について検討を加えた結果、アミジンとの閉環反応を
メタノールを溶媒として用い、しかも加圧下、はぼ７５
〜１０５℃の温度で進行せしめ、引き続いて加水分解反
応に付すことにより、目的物である５−ホルミルピリミ
ジン体の収率を飛躍的に向上せしめることができること
を見い出した。たとえば溶媒としてｎ−ブタノールを用
い上記温度で反応を進行させるのに比べて大幅に収率が
向上することは、実に驚ろくべきであった。

発明の構成 （式中、Ｒ，Ｒ’はそれぞれ低級アルキルを示す）で表
わされるプロパンニトリル化合物と一般弐Ｈ２ （式中、Ｒ２は低級アルキルを示す）で表わされるアミ
ジン化合物とをメタノールを溶媒として７５〜１０５℃
で反応させ、引き続いて加水分解反応に付すことを特徴
とする一般式 （式中、Ｒ２は前記と同怠義）で表わされる２−低級ア
ルキルー４−アミノ−５〜ホルミルピリミジン化合物の
製造法である。

本発明では、原料として一般式［＋］および［ＩＩ］で
示される化合物を用いる。一般式［１］においてＲ，Ｒ
’で示される低級アルキルとしては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、ブチルなどを挙げることができ、Ｒ
とＲ１は同一または異なっていてもよい。このような化
合物として具体的には、たとえば２−メトキシメチレン
−３，３−ジメトキシプロパンニトリル、２−エトキシ
メチレン−３゜３−ジェトキシプロパンニトリル、２−
ブトキシメチレン−３，３−ジブトキシプロパンニトリ
ル。

２−メトキシメチレン−３，３−ブトキシプロパンニト
リルなどを例示することができる。また、一般式［１１
］においてＲ２で示される低級アルキルとしては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなどを挙げることができ
る。このような化合物として具体的には、たとえばアセ
トアミジン、プロピオアミジン、ブタノアミジンなどを
例示することができる。これらアミジン化合物は、不安
定であるために、通常、たとえば塩酸、硫酸、硝酸など
の無機酸、あるいはたとえば酢酸などの有機酸との塩の
形で用いられる。アミジン化合物ＬＩｉ］の使用量は、
前記化合物［Ｉ］１モルに対してほぼ１〜５モル、好ま
しくは１〜２モルである。塩の形で用いたアミジン化合
物［Ｉ］は、反応に先だって、たとえばナトリウムアル
コラード、水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの塩基と
作用させて遊離のアミジンに導びいておく。このような
塩基として、特に好ましいものとしてナトリウムアルコ
ラード、特にナトリウムメチラートを挙げることかでき
る。

溶媒として用いるメタノールは、式Ｅｌ］、［ＩＩ］で
示される原料（合計量）に対して、はぼ１〜２０倍量（
重量）用いる。閉環反応は、たとえばオートクレーブを
用いて加圧下（たとえば１．５〜４．０ｋｇ／ｃ＋ａ”
Ｇ）で行なう。この際反応温度は、はぼ７５〜１０５℃
、好ましくは８０〜１００℃の範囲になるように調節す
る。この温度範囲を逸脱して反応を進行せしめると、目
的物の収率が低下する。閉環反応は、通常１〜５時間で
終了する。

このようにして得られた反応液は、引き続いて加水分解
反応に付される。反応液を加水分解反応に付すには、ま
ず、必要に応じて反応液中の沈澱物（たとえば食塩など
）をろ去し、溶媒として用いたメタノールを減圧下留去
する。残留液に、たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、たとえば酢酸エチルなどの
脂肪酸エステル、あるいは、たとえばイソプロピルエー
テルなどのエーテル類などの何機溶媒を加えて反応生成
物を含む溶液とする。有機溶媒の使用量は、残留液のほ
ぼ１〜１０倍量（重量）用いればよい。水溶性副生物を
除去するために、はぼａ量の水を加え、副生物を洗條・
抽出してもよい。このようにして得られた有機溶媒の溶
液に、はぼ１０重量％から等量の水を加えたのち、酸を
加えて加水分解反応を行なう。酸としては、たとえば硫
酸、塩酸などの無機酸を用いることができる。

これらの酸を用いて水／有機溶媒溶液中の１）　Ｉ（か
ほぼ０．５〜３，０付近になるように調節したのち、室
温〜７０℃で加水分解反応を進行させる。加水分解は、
はぼ０．５〜２時間で終了する。目的とする５−ホルミ
ルピリミジン体が溶解している水層を分岐して採取する
。もし、必要であれば、活性炭などで処理して不純物を
除去することができる。このようにして得られた水溶液
を常法の分離・精製手段、たとえば中和、抽出、濃縮、
再結晶法などの操作を適宜採用することによって目的物
を容易に単離・精製することができる。たとえば水溶液
のｐｉ（をほぼ７に調節することにより、目的物が結晶
として析出する。

本発明の方法では、工業的に存ｆすなメタノールが溶媒
として用いられており、しかも高収率で目的物を得るこ
とができるという利へを有している。

さらに、本発明の好ましい態様としては、メ（式中、Ｒ
は低級アルキル、またＭはアルカリ金属を示す）で表わ
されるニトリル化合物に過剰の酸を作用させて、２〜メ
トキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパンニトリル
［１′］を生成せしめ、これを原料［１］として用いる
方法がある。

この方法では、原料化合物（Ｒ，Ｒ’がともにメチル）
［Ｉ　’］がメタノール溶液として得られるため、この
メタノール溶液をそのまま本発明の製造法に利用するこ
とかできる。つまり、本発明の製造法は、このような原
料化合物の製造法を一連工程として直結できるとうい利
点を有しており、工業的製造法として極めて有利である
。

ここで原料化合物［１′］の製造法について説明する。

弐：■］で表わされる化合物は、たとえば特開昭５８−
１２８．３５６号公報に記載された方法により製造する
ことのできる既知の化合物であり、Ｒで示される低級ア
ルキルとしては、たとえばメチル、エチル、プロピル、
ブチルなど、またＭで示されろアルカリ金属としては、
ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウムなどの金
属を挙げることができる。このような原料化合物［ＩＶ
］をまずメタノールに溶解さける。メタノールは溶媒と
しても用いられるため、その使用量に何ら制限はないが
、通常原料化合物の濃度がほぼ５〜２０重量％になるよ
うな量である。

次いで、このように調製したメタノール溶液に過剰の酸
を作用させ、反応によって生成する水分を系外へ除去さ
せながら、メチル化反応を進行させる。メタノール中の
水分は、反応速度に著しい影響を与えるため、脱水メタ
ノールを使用するのがよい。好ましくはメタノール中の
水分が５００ｐｍ）ｍ以下、特にｌ　ＯＯｐｐｍ以下の
ものを用いるとよい。

過剰の酸を作用させる方法としては、（ａ）ブレンステ
ッド酸を用いる方法と（ｂ）ブレンステッド酸とルイス
酸とを併用する方法との、２つの態様があり、化合物［
ＩＶ］に対して当量を越える過剰分の酸が、アルキル化
反応の触媒として使用する。

方法（ａ）では、化合物［］Ｖ］に対してほぼ当量のブ
レンステッド酸に、さらに酸触媒のブレンステッド酸を
加えた量の酸を用いる。このような量の酸は１度に加え
てもよいし、２度に分けて作用させてもよい。また（ｂ
）の方法では、少なくとも当量ノフレンステッド酸、好
ましくはほぼ当量のブレンステッド酸と触媒量のルイス
酸とを用いる。この場合、当量を越える過剰のブレンス
テッド酸は、ルイス酸と共にアルキル化触媒として作用
する。

この場合においても１度に作用せしめてもよいし、２段
階に分けて作用させることもできる。化合物［ＩＶ］に
ほぼ当量の酸は、化合物［ＩＶ］との反応に消費される
。酸の添加は通常２段階で行なうのがよく、化合物［Ｉ
Ｖｉと酸との反応により、金属塩（たとえば芒硝など）
が生成した場合には、次のアルキル工程の反応を円滑に
進行せしめるため、これら不溶性の金属塩をろ過などに
よって反応系外へ除去しておくのがよい。本発明で用い
ることのできるブレンステッド酸としては、たとえば濃
硫酸。

濃塩酸、過塩素酸などのような無機酸、またｐ−トルエ
ンスルホン酸などのような有機酸を挙げることができる
。また、ルイス酸としては、たとえば塩化アルミニウム
、塩化第二鉄、塩化第二銅、塩化亜鉛などを挙げること
ができる。ルイス酸は水分を含まないこと、ｐＨが高（
ないことからアルキル化反応の選択性が高く、高収率で
目的物を得ることができる。触媒としての酸の使用量は
、化合物［ＩＶ］に対して通常０．０１モル％〜２０モ
ル％、好ましくは０．１モル〜１０モル％である。

反応により生成する水分の除去については、メタノール
を系外へ留去させることによって水分も同時に系外へ除
去させることができる。工業的見地からは、反応中、液
面が一定に保たれるように、留去された液量に見合う思
の脱水メタノールを絶えず供給しながら反応を進行さけ
るのがよい。この際のメタノールの使用量は、メタノー
ルの含水量によっても左右されるが、一般には化合物［
１’Ｖ’１のほぼ１００〜２．００！ｒｆｆｉ（重量）
が好ましい。また他の水分の除去方法としては反応系に
モレキュラーシーブなどの脱水剤を使用することもでき
る。

反応温度は、室温からほぼ６５℃の範囲で行なうことが
できる。反応圧は、常圧ないし減圧のいずれの条件下で
もよく減圧下に低温で反応を進行せしめることにより、
原料および反応中間体を安定に保つことができる。好ま
しい反応条件は、反応温度はぼ３０〜６０’Ｃ１反応圧
２００〜４００ｍｍＨｇである。反応は通常、はぼ５〜
１２時間で終了する。

このようにして得られた２−メトキシメチレン−３，３
−ジメトキシプロパンニトリル［Ｉ′］を含むメタノー
ル溶液は目的物の分離操作を加えて単離することなく、
そのまま本発明の閉環反応に供することができるもので
ある。

次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ ２−メトキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパンニ
トリル４８ｇ（純度９８％）、２８ｗｔ％のナトリウム
メチラートのメタノール溶液８６ｇ、アセトアミジン塩
酸塩３６．８ｇおよびメタノール２６０７！ｔｌを１１
２のガラス製のオートクレーブに仕込み、反応温度９０
℃の加圧状態（２、８ｋｇ／　ｃｍ”Ｇ）で３．５時間
攪拌した。反応終了後、冷却し、生成食塩をろ去し、メ
タノールを減圧下留去した。

残留液にトルエン３００ｄと水３００ｄとを加え、硫酸
を添加してｐＨを１．５に調整した後、６０℃にて１時
間加温し加水分解反応を行なった。

反応後、水層を分岐し、その中の２−メチル−４−アミ
ノ−５−ホルミルピリミジンをＬ（Ｐ　Ｌ　Ｃ［カラム
　ヌクレオシル　１００１８；Ｂ動層　リン酸２水素ア
ンモニウム、アセトニトリル、オクタン。

スルホン酸ナトリウム塩、酢酸の混液をアンモニア水に
てｐｉ−１を４に調整したちの：検出器　ＵＶ（２５４
ｎｍ）コにより定量した。

その結果３９．４ｇの目的物の生成を確認した（収率９
６％）。

実施例２および３ 実施例１と同様の方法で、反応温度のみを次のように設
定して、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルピリミ
ジンを製造した。ＨＰＬＣを用いて生成物を定量し、次
表の結果を得た。

実施例　　反応温度（’Ｃ）　　　収率（％）実施例４ ２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパン
ニトリルのナトリウム塩６０ｇ（純度９０％）を脱水メ
タノール３００滅に溶解した。この溶液を１０℃に冷却
し、原料と当量の濃硫酸１６゜５ｇを徐々に滴下し３０
分間攪拌した。副生芒硝をろ去後、ろ液に塩化アルミニ
ウム１ｇを加え、減圧３６０　ｎ＋ｎ＋Ｈｇ）、　５０
℃の条件下、脱水メタノール９Ｑを用いた交換蒸留によ
りアルキル化反応を行なった。

得られた反応液に、ナトリウムメチラート２４ｇ、アセ
トアミジン塩酸塩３６．８ｇを加え、９０°Ｃの加圧下
３．５時間攪拌した。

反応終了後、メタノールを留去し、トルエン３００旙と
水３００旙とを加え水溶性副生物を除去した。トルエン
層に水３００滅を加えた後、硫酸によりｐＨを１．５に
調整し、５０℃に加温して加水分解反応を１時間続けた
。

反応液を分液し、水層を活性炭クロマトに通液し脱色精
製を行い、通過液を２８％アンモニア水によりｐＨ７，
０に中和すると２−メチル−４−アミノ−５−ホルミル
ピリミジンが品出しｆこ。

取得結晶３６．７ｇ（収率８２％）であった。

合成例 ２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパン
ニトリルのナトリウム塩２０ｇ（純度９０％）に、脱水
メタノール２００滅（水分８０ｐｐｍ）を加え溶解した
。次いで濃硫酸を１０’Ｃにて加えｐＨを２．５に調整
し、３０分間攪拌した。生成した芒硝をろ去し、ろ液に
無水塩化アルミニウム０．２ｇを加えた。

液温を５０℃に昇温し、液面を一定に保ちつつ脱水メタ
ノールを加え、生成水をメタノールと共に留去した。脱
水メタノールを３ｇ使用したところで反応を終了した。

反応生成物のＧ、Ｃ，分析（カラム　７％　ｏｖ−ｉ、
担体　ガスクロムＱ：ｉＬ度り２０℃：検出器　Ｆ　Ｉ
　Ｄ）を行い、１５．６ｇの２−メトキシメチレン−３
，３−ジメトキシプロパンニトリルの生成を確認した（
収率９１％）。

参考例１ ２−ブトキシメチレン−３，３−ジブトキシプロパンニ
トリル５８．６ｇ（純度９６５％）、アセトアミジン塩
酸塩２４．６ｇおよび金属ナトリウム６．９ｇから合成
したナトリウムブチラードのブタノール溶液１００ｇに
ブタノール３５０蔵を加え、９０℃にて３，５時間反応
を行なった。

反応終了後、室温まで冷却し、水４００威を加える。硫
酸を用いてｐＨを１．５に調整後、６０°Ｃに加温し、
１時間加水分解反応を行なっ１こ。反応後水層を分液し
、ＨＰＬＣにより生成物を分析した。

その結果、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルピリ
ミジン１１．５ｇの生成を確認した（収率４２％）。

参考例２ ２−メトキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパンニ
トリル４８ｇ（純度９８％）、２８％ナトリウムメチラ
ートのメタノール溶液８６ｇおよびアセトアミジン塩酸
塩３６．８ｇにメタノール２６０威を加え、７時間還流
下反応を行なった。

反応後、実施例１と同様な方法で処理を行い、２−メチ
ル−４−アミノ−５−ホルミルビリミジン３３．７ｇの
生成を確認した（収率８０％）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１はそれぞれ低級アルキルを示す）で
   表わされるプロパンニトリル化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は低級アルキルを示す）で表わされるア
   ミジン化合物とをメタノールを溶媒として７５〜１０５
   ℃で反応させ、引き続いて加水分解反応に付すことを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は前記と同意義）で表わされる２−低級
   アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジン化合物
   の製造法。
2. （２）Ｒ、Ｒ＾１のいずれもがメチルである特許請求の
   範囲第（１）項に記載の製造法。
3. （３）メタノール中、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒは低級アルキル、またＭはアルカリ金属を示
   す）で表わされるニトリル化合物に過剰の酸を作用させ
   て、２−メトキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパ
   ンニトリルを生成せしめ、これを原料として用いる特許
   請求の範囲第（１）項に記載の製造法。