JPH0597782A - 塩酸ベバントロールの製造方法 - Google Patents
塩酸ベバントロールの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 塩酸ベバントロールを高収率で取得すること
ができると共に、原料であるＨＶＡの回収も可能にす
る、工業的生産に適した塩酸ベバントロールの製造方法
を提供する。 【構成】 ３−（ｍ−トリルオキシ）−１，２−エポキ
シプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥＰに対し過剰モル
のβ−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン
（ＨＶＡ）とを反応させ、次いで反応生成混合物をハロ
ゲン化炭化水素に溶解し、得られた溶液に塩酸を添加混
合した後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−ジ
メトキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキ
シ）−２−プロパノール・塩酸塩を取得する塩酸ベバン
トロールの製造方法。
ができると共に、原料であるＨＶＡの回収も可能にす
る、工業的生産に適した塩酸ベバントロールの製造方法
を提供する。 【構成】 ３−（ｍ−トリルオキシ）−１，２−エポキ
シプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥＰに対し過剰モル
のβ−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン
（ＨＶＡ）とを反応させ、次いで反応生成混合物をハロ
ゲン化炭化水素に溶解し、得られた溶液に塩酸を添加混
合した後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−ジ
メトキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキ
シ）−２−プロパノール・塩酸塩を取得する塩酸ベバン
トロールの製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、塩酸ベバントロール、
即ち、１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ
ノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノール
（以下、ベバントロールと言うことがある）塩酸塩の新
規な製造方法に関する。
即ち、１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ
ノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノール
（以下、ベバントロールと言うことがある）塩酸塩の新
規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（１）：
【０００３】
【化１】
【０００４】を有する塩酸ベバントロールが、心臓選択
性のβ−受容体遮断作用を示すことが知られている（米
国特許第３８５７８９１号明細書、特公昭５２−３３６
２１号公報、特開昭６０−２４６３５１号公報参照）。
性のβ−受容体遮断作用を示すことが知られている（米
国特許第３８５７８９１号明細書、特公昭５２−３３６
２１号公報、特開昭６０−２４６３５１号公報参照）。
【０００５】また、上記ベバントロールの製造方法とし
て、特公昭５２−３３６２１号公報には、１，２−エポ
キシ−３−ｍ−トリルオキシプロパンと３，４−ジメト
キシフェネチルアミンとの当モル量の混合物を、０〜１
５０℃の温度で１０分間ないし２４時間反応させる方法
が開示されている。
て、特公昭５２−３３６２１号公報には、１，２−エポ
キシ−３−ｍ−トリルオキシプロパンと３，４−ジメト
キシフェネチルアミンとの当モル量の混合物を、０〜１
５０℃の温度で１０分間ないし２４時間反応させる方法
が開示されている。
【０００６】この公報には、目的化合物の収率について
記載されていないが、特開昭６０−２４６３５１号公報
には、上記米国特許明細書に記載の実施例２を追試した
ところ、「収量は変動的であるが５０％は越えない。
（７頁左上欄２〜３行）」との報告がなされている。こ
のように収率が低いことの理由としては、次のように考
えられる。
記載されていないが、特開昭６０−２４６３５１号公報
には、上記米国特許明細書に記載の実施例２を追試した
ところ、「収量は変動的であるが５０％は越えない。
（７頁左上欄２〜３行）」との報告がなされている。こ
のように収率が低いことの理由としては、次のように考
えられる。
【０００７】即ち、下記式（２）：
【０００８】
【化２】
【０００９】を有する３−（ｍ−トリルオキシ）−１，
２−エポキシプロパン（以下、ＴＯＥＰと言うこともあ
る）と、下記式（３）：
２−エポキシプロパン（以下、ＴＯＥＰと言うこともあ
る）と、下記式（３）：
【００１０】
【化３】
【００１１】を有するβ−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルアミン（以下、ＨＶＡと言うこともある）と
が反応して、式（１）を有するベバントロールが生成す
る際に、生成したベバントロールが更に原料のＴＯＥＰ
と反応して、下記式（４）：
ル）エチルアミン（以下、ＨＶＡと言うこともある）と
が反応して、式（１）を有するベバントロールが生成す
る際に、生成したベバントロールが更に原料のＴＯＥＰ
と反応して、下記式（４）：
【００１２】
【化４】
【００１３】を有する副生物を生成して消費されるため
に、ベバントロールの収率が低いのである。
に、ベバントロールの収率が低いのである。
【００１４】また、特開昭６０−２４６３５１号公報に
は、上記式（２）の化合物と式（３）の化合物を等モル
量で約２０℃またはそれよりも低い温度で接触させ、得
られた生成物に少量の種子剤を添加する工程を含むベバ
ントロールの製造方法が開示されている。この製造方法
は、反応系に種子剤を添加してベバントロールを結晶化
させて反応系外に除去し、生成したベバントロールが原
料のＴＯＥＰと反応することを阻止することによりベバ
ントロールの収率を高めようとするものである。しかし
ながら、この方法は、種子剤を添加する工程及び種子剤
を添加した後の撹拌工程に非常に長時間を必要とし（上
記公報の実施例２の記載によれば、原料の混合からベバ
ントロールを取得するまでに１００時間以上を要してい
る）、更に、ＴＯＥＰとＨＶＡとの初期の接触の際、冷
却する必要がある。
は、上記式（２）の化合物と式（３）の化合物を等モル
量で約２０℃またはそれよりも低い温度で接触させ、得
られた生成物に少量の種子剤を添加する工程を含むベバ
ントロールの製造方法が開示されている。この製造方法
は、反応系に種子剤を添加してベバントロールを結晶化
させて反応系外に除去し、生成したベバントロールが原
料のＴＯＥＰと反応することを阻止することによりベバ
ントロールの収率を高めようとするものである。しかし
ながら、この方法は、種子剤を添加する工程及び種子剤
を添加した後の撹拌工程に非常に長時間を必要とし（上
記公報の実施例２の記載によれば、原料の混合からベバ
ントロールを取得するまでに１００時間以上を要してい
る）、更に、ＴＯＥＰとＨＶＡとの初期の接触の際、冷
却する必要がある。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、塩酸ベバン
トロールを高収率で取得することができると共に、高価
な原料であるＨＶＡの回収も可能にする、工業的生産に
適した塩酸ベバントロールの製造方法を提供することを
目的とする。
トロールを高収率で取得することができると共に、高価
な原料であるＨＶＡの回収も可能にする、工業的生産に
適した塩酸ベバントロールの製造方法を提供することを
目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、３−（ｍ−ト
リルオキシ）−１，２−エポキシプロパン（ＴＯＥＰ）
と、該ＴＯＥＰに対し過剰モルのβ−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを反応させ、
次いで反応生成混合物をハロゲン化炭化水素に溶解し、
得られた溶液に塩酸を添加混合した後、層分離させ、有
機層から１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ
ノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノール・
塩酸塩を取得することを特徴とする塩酸ベバントロール
の製造方法である。
リルオキシ）−１，２−エポキシプロパン（ＴＯＥＰ）
と、該ＴＯＥＰに対し過剰モルのβ−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを反応させ、
次いで反応生成混合物をハロゲン化炭化水素に溶解し、
得られた溶液に塩酸を添加混合した後、層分離させ、有
機層から１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ
ノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノール・
塩酸塩を取得することを特徴とする塩酸ベバントロール
の製造方法である。
【００１７】他の本発明は、３−（ｍ−トリルオキシ）
−１，２−エポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥ
Ｐ１モル当たり、１．５〜５．５モルのβ−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを反応
させ、次いで反応生成混合物をクロロホルム又はジクロ
ロメタンに溶解し、得られた溶液に塩酸を添加混合した
後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−ジメトキ
シフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−
２−プロパノール・塩酸塩を取得することを特徴とする
塩酸ベバントロールの製造方法である。
−１，２−エポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥ
Ｐ１モル当たり、１．５〜５．５モルのβ−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを反応
させ、次いで反応生成混合物をクロロホルム又はジクロ
ロメタンに溶解し、得られた溶液に塩酸を添加混合した
後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−ジメトキ
シフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−
２−プロパノール・塩酸塩を取得することを特徴とする
塩酸ベバントロールの製造方法である。
【００１８】更に他の本発明は、３−（ｍ−トリルオキ
シ）−１，２−エポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該Ｔ
ＯＥＰ１モル当たり、１．５〜５．５モルのβ−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを
反応させ、次いで反応生成混合物をクロロホルム又はジ
クロロメタンに溶解し、得られた溶液に塩酸を添加混合
した後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−ジメ
トキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキ
シ）−２−プロパノール・塩酸塩を取得し、水層からＨ
ＶＡを回収することを特徴とする塩酸ベバントロールの
製造方法である。
シ）−１，２−エポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該Ｔ
ＯＥＰ１モル当たり、１．５〜５．５モルのβ−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを
反応させ、次いで反応生成混合物をクロロホルム又はジ
クロロメタンに溶解し、得られた溶液に塩酸を添加混合
した後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−ジメ
トキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキ
シ）−２−プロパノール・塩酸塩を取得し、水層からＨ
ＶＡを回収することを特徴とする塩酸ベバントロールの
製造方法である。
【００１９】本発明における原料のＴＯＥＰ及びＨＶ
Ａ、並びに生成物の塩酸ベバントロールは前記のように
公知の化合物である。
Ａ、並びに生成物の塩酸ベバントロールは前記のように
公知の化合物である。
【００２０】本発明においては、先ず、ＴＯＥＰとＨＶ
Ａとを、ＴＯＥＰに対してＨＶＡを過剰モルにして、好
ましくはＴＯＥＰ１モルに対しＨＶＡ１．５〜５．５モ
ルの割合、更に好ましくは２．５〜３．５モルの割合で
混合し、０〜１５０℃の温度、好ましくは室温で２０〜
６０時間、又は７０〜９０℃で３〜１０時間反応させ
る。なお、この反応工程は、窒素気流下で行うことが好
ましい。ＴＯＥＰに対するＨＶＡのモル割合が上記範囲
よりも小さいと、副生成物（４）の生成量が増加し、ま
たベバントロールの収率が低下する。また上記範囲より
も大きいと、高価なＨＶＡの未回収量が増加する。ま
た、反応温度が上記範囲よりも低いと、反応に長時間が
必要となり工業的に不利であり、反応温度が上記範囲よ
りも高いと、反応が複雑になり、ベバントロールの収率
が低下する。
Ａとを、ＴＯＥＰに対してＨＶＡを過剰モルにして、好
ましくはＴＯＥＰ１モルに対しＨＶＡ１．５〜５．５モ
ルの割合、更に好ましくは２．５〜３．５モルの割合で
混合し、０〜１５０℃の温度、好ましくは室温で２０〜
６０時間、又は７０〜９０℃で３〜１０時間反応させ
る。なお、この反応工程は、窒素気流下で行うことが好
ましい。ＴＯＥＰに対するＨＶＡのモル割合が上記範囲
よりも小さいと、副生成物（４）の生成量が増加し、ま
たベバントロールの収率が低下する。また上記範囲より
も大きいと、高価なＨＶＡの未回収量が増加する。ま
た、反応温度が上記範囲よりも低いと、反応に長時間が
必要となり工業的に不利であり、反応温度が上記範囲よ
りも高いと、反応が複雑になり、ベバントロールの収率
が低下する。
【００２１】上記の反応は溶媒を使用しないで行なうこ
とが望ましいが、本発明に悪影響を与えない範囲で、所
望によりシクロヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、イソプロピルアルコール等の溶剤を使用して行なっ
てもよい。溶媒を使用して反応を行った場合、反応終了
後、反応溶液を濃縮することが好ましい。
とが望ましいが、本発明に悪影響を与えない範囲で、所
望によりシクロヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、イソプロピルアルコール等の溶剤を使用して行なっ
てもよい。溶媒を使用して反応を行った場合、反応終了
後、反応溶液を濃縮することが好ましい。
【００２２】本発明においては、次いで上記反応によっ
て得られた反応生成混合物をハロゲン化炭化水素に溶解
する。ハロゲン化炭化水素としては、クロロホルム及び
ジクロロメタンが好ましい。
て得られた反応生成混合物をハロゲン化炭化水素に溶解
する。ハロゲン化炭化水素としては、クロロホルム及び
ジクロロメタンが好ましい。
【００２３】ハロゲン化炭化水素の量は、ＨＶＡ、塩酸
の量等により変化するが、一般に生成するベバントロー
ル１ｇ当り３〜１５ｍｌであることが好ましい。例え
ば、ハロゲン炭化水素がクロロホルムの場合は、生成す
るベバントロール１ｇ当り５〜７ｍｌであることが好ま
しい。
の量等により変化するが、一般に生成するベバントロー
ル１ｇ当り３〜１５ｍｌであることが好ましい。例え
ば、ハロゲン炭化水素がクロロホルムの場合は、生成す
るベバントロール１ｇ当り５〜７ｍｌであることが好ま
しい。
【００２４】次いで、上記ベバントロールを含む溶液に
塩酸を添加し、一般に室温で十分混合することにより、
ベバントロール及びＨＶＡは容易にその塩酸塩に転化す
る。その後この混合物を静置させると、塩酸ベバントロ
ールを含む有機層と、ＨＶＡ塩酸塩を含む水層とに分離
する。上記塩酸の必要な添加量は、この水層が酸性を示
すような量であり、水層のｐＨを測定することにより確
認することができる。
塩酸を添加し、一般に室温で十分混合することにより、
ベバントロール及びＨＶＡは容易にその塩酸塩に転化す
る。その後この混合物を静置させると、塩酸ベバントロ
ールを含む有機層と、ＨＶＡ塩酸塩を含む水層とに分離
する。上記塩酸の必要な添加量は、この水層が酸性を示
すような量であり、水層のｐＨを測定することにより確
認することができる。
【００２５】上記のようにして得られた有機層から、常
法（例えば、ハロゲン化炭化水素を減圧下に留去し、残
渣を適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコール、アセ
トニトリル等で処理し塩酸ベバントロールを結晶化さ
せ、必要に応じて更にイソプロピルアルコール等の溶媒
で再結晶精製する方法）により処理して塩酸ベバントロ
ールを取得することができる。
法（例えば、ハロゲン化炭化水素を減圧下に留去し、残
渣を適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコール、アセ
トニトリル等で処理し塩酸ベバントロールを結晶化さ
せ、必要に応じて更にイソプロピルアルコール等の溶媒
で再結晶精製する方法）により処理して塩酸ベバントロ
ールを取得することができる。
【００２６】本発明により塩酸ベバントロールを７０％
以上の高収率で、短時間に製造することができる。上記
のようにして分離された水層に、塩基、例えば水酸化ア
ルカリを添加してｐＨ１１以上のアルカリ性にし、この
アルカリ性水溶液をトルエン、クロロホルム等の有機溶
媒で抽出処理し、有機層から有機溶媒を留去し、残渣を
減圧蒸留に付して未反応のＨＶＡを回収する。このよう
な方法により未反応のＨＶＡは高回収率で回収すること
ができ、次の反応に再使用することができる。
以上の高収率で、短時間に製造することができる。上記
のようにして分離された水層に、塩基、例えば水酸化ア
ルカリを添加してｐＨ１１以上のアルカリ性にし、この
アルカリ性水溶液をトルエン、クロロホルム等の有機溶
媒で抽出処理し、有機層から有機溶媒を留去し、残渣を
減圧蒸留に付して未反応のＨＶＡを回収する。このよう
な方法により未反応のＨＶＡは高回収率で回収すること
ができ、次の反応に再使用することができる。
【００２７】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００２８】［実施例１］窒素雰囲気下、撹拌機付きフ
ラスコに、ＴＯＥＰ１．６４ｇ（１０．０ミリモル）及
びＨＶＡ５．４４ｇ（３０．０ミリモル）を入れ、十分
に撹拌混合しながら加熱し、内温を８０±５℃に維持し
て６時間撹拌を続けた。反応物を冷却後、フラスコにク
ロロホルム１５ｍｌを加えてフラスコ内容物を溶解し、
得られた溶液に２Ｎ塩酸３０ｍｌを加えて激しく撹拌混
合した。次いで混合物を静置し、有機層を分取した。水
層に更にクロロホルム５ｍｌを加えて激しく撹拌混合し
有機層を分取した。両方の有機層を一緒にし、これに無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾別した後、減圧下で溶媒のクロロホルムを留去した。
残渣にイソプロパノール２０ｍｌを加えて加熱溶解さ
せ、撹拌しながら空冷した。析出した結晶を濾取し、イ
ソプロパノール２０ｍｌで洗浄した後乾燥して、塩酸ベ
バントロールの粗結晶３．０８ｇ（収率：８０．８％）
を得た。この粗結晶をイソプロパノール１８．５ｍｌに
再び加熱溶解させ、撹拌しながら空冷した。析出した結
晶を濾取し、イソプロパノール１８ｍｌで洗浄した後乾
燥して、塩酸ベバントロールの精結晶（融点；１４０〜
１４３℃）２．８２ｇ（収率：７４．０％）を得た。
ラスコに、ＴＯＥＰ１．６４ｇ（１０．０ミリモル）及
びＨＶＡ５．４４ｇ（３０．０ミリモル）を入れ、十分
に撹拌混合しながら加熱し、内温を８０±５℃に維持し
て６時間撹拌を続けた。反応物を冷却後、フラスコにク
ロロホルム１５ｍｌを加えてフラスコ内容物を溶解し、
得られた溶液に２Ｎ塩酸３０ｍｌを加えて激しく撹拌混
合した。次いで混合物を静置し、有機層を分取した。水
層に更にクロロホルム５ｍｌを加えて激しく撹拌混合し
有機層を分取した。両方の有機層を一緒にし、これに無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾別した後、減圧下で溶媒のクロロホルムを留去した。
残渣にイソプロパノール２０ｍｌを加えて加熱溶解さ
せ、撹拌しながら空冷した。析出した結晶を濾取し、イ
ソプロパノール２０ｍｌで洗浄した後乾燥して、塩酸ベ
バントロールの粗結晶３．０８ｇ（収率：８０．８％）
を得た。この粗結晶をイソプロパノール１８．５ｍｌに
再び加熱溶解させ、撹拌しながら空冷した。析出した結
晶を濾取し、イソプロパノール１８ｍｌで洗浄した後乾
燥して、塩酸ベバントロールの精結晶（融点；１４０〜
１４３℃）２．８２ｇ（収率：７４．０％）を得た。
【００２９】一方、クロロホルム抽出した残りの水層
に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１以上
にし、各３０ｍｌのクロロホルムで２回抽出処理した。
有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下でクロロホルムを留去し、その残渣を減圧蒸留し
て、ＨＶＡ３．３３ｇ（１８．４ミリモル）を得た。
に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１以上
にし、各３０ｍｌのクロロホルムで２回抽出処理した。
有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下でクロロホルムを留去し、その残渣を減圧蒸留し
て、ＨＶＡ３．３３ｇ（１８．４ミリモル）を得た。
【００３０】［実施例２］ＨＶＡの使用量を４．５３ｇ
（２５ミリモル）に変えた他は、実施例１に於けると同
様にして、塩酸ベバントロールの粗結晶２．９２ｇ（収
率：７６．６％）を得た。
（２５ミリモル）に変えた他は、実施例１に於けると同
様にして、塩酸ベバントロールの粗結晶２．９２ｇ（収
率：７６．６％）を得た。
【００３１】一方、クロロホルム抽出した残りの水層
を、実施例１に於けると同様に処理して、ＨＶＡを得
た。
を、実施例１に於けると同様に処理して、ＨＶＡを得
た。
【００３２】［実施例３］ＴＯＥＰとＨＶＡとの反応温
度を室温に変え、反応時間を４８時間に変えた他は、実
施例１に於けると同様にして、塩酸ベバントロールの粗
結晶３．０８ｇ（収率：８０．８％）を得た。
度を室温に変え、反応時間を４８時間に変えた他は、実
施例１に於けると同様にして、塩酸ベバントロールの粗
結晶３．０８ｇ（収率：８０．８％）を得た。
【００３３】一方、クロロホルム抽出した残りの水層
を、実施例１に於けると同様に処理して、ＨＶＡを得
た。
を、実施例１に於けると同様に処理して、ＨＶＡを得
た。
【００３４】［実施例４］ＴＯＥＰとＨＶＡとの混合物
にシクロヘキサン５ｍｌを加え、反応温度を室温に変
え、反応時間を２日間に変えた他は、実施例１に於ける
と同様にして、塩酸ベバントロールの粗結晶２．９５ｇ
（収率：７７．４％）を得た。
にシクロヘキサン５ｍｌを加え、反応温度を室温に変
え、反応時間を２日間に変えた他は、実施例１に於ける
と同様にして、塩酸ベバントロールの粗結晶２．９５ｇ
（収率：７７．４％）を得た。
【００３５】一方、クロロホルム抽出した残りの水層
を、実施例１に於けると同様に処理して、ＨＶＡを得
た。
を、実施例１に於けると同様に処理して、ＨＶＡを得
た。
【００３６】［実施例５］ＴＯＥＰ８．２０ｇ（５０ミ
リモル）とＨＶＡ４５．２５ｇ（２５０ミリモル）との
混合物にクロロホルム７５ｍｌを加え、反応を５．５時
間加熱還流下に行い、４Ｎ塩酸で塩酸塩化し、結晶化溶
媒をアセトニトリル１００ｍｌに変え、実施例１と同様
な方法にて、塩酸ベバントロールの粗結晶１５．４２ｇ
（収率：８０．８％）を得た。
リモル）とＨＶＡ４５．２５ｇ（２５０ミリモル）との
混合物にクロロホルム７５ｍｌを加え、反応を５．５時
間加熱還流下に行い、４Ｎ塩酸で塩酸塩化し、結晶化溶
媒をアセトニトリル１００ｍｌに変え、実施例１と同様
な方法にて、塩酸ベバントロールの粗結晶１５．４２ｇ
（収率：８０．８％）を得た。
【００３７】一方、クロロホルム抽出した残りの水層
を、実施例１と同様な方法にて処理して、ＨＶＡ３４．
４２ｇ（１９０ミリモル）を得た。
を、実施例１と同様な方法にて処理して、ＨＶＡ３４．
４２ｇ（１９０ミリモル）を得た。
【００３８】［実施例６］ＴＯＥＰ１．６４ｇ（１０ミ
リモル）とＨＶＡ９．０５ｇ（５０ミリモル）との混合
物にイソプロピルアルコール１５ｍｌを加え、反応を１
時間加熱還流下に行い、結晶化溶媒をアセトニトリル２
０ｍｌに変え、実施例１と同様な方法にて、塩酸ベバン
トロールの粗結晶２．８９ｇ（収率：７５．８％）を得
た。
リモル）とＨＶＡ９．０５ｇ（５０ミリモル）との混合
物にイソプロピルアルコール１５ｍｌを加え、反応を１
時間加熱還流下に行い、結晶化溶媒をアセトニトリル２
０ｍｌに変え、実施例１と同様な方法にて、塩酸ベバン
トロールの粗結晶２．８９ｇ（収率：７５．８％）を得
た。
【００３９】一方、クロロホルム抽出した残りの水層
を、実施例１と同様な方法にて処理して、ＨＶＡ５．８
０ｇ（３２ミリモル）を得た。
を、実施例１と同様な方法にて処理して、ＨＶＡ５．８
０ｇ（３２ミリモル）を得た。
【００４０】
【発明の効果】本発明は、ＴＯＥＰと化学量論的量より
も過剰量のＨＶＡとを反応させることにより、前記式
（４）の副生物の生成を減少させ、塩酸ベバントロール
を高収率で取得することができ、更に高価なＨＶＡを回
収することができるという顕著に優れた効果を奏する、
工業的生産に適した塩酸ベバントロールの製造方法であ
る。
も過剰量のＨＶＡとを反応させることにより、前記式
（４）の副生物の生成を減少させ、塩酸ベバントロール
を高収率で取得することができ、更に高価なＨＶＡを回
収することができるという顕著に優れた効果を奏する、
工業的生産に適した塩酸ベバントロールの製造方法であ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 ３−（ｍ−トリルオキシ）−１，２−エ
ポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥＰに対し過剰
モルのβ−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミ
ン（ＨＶＡ）とを反応させ、次いで反応生成混合物をハ
ロゲン化炭化水素に溶解し、得られた溶液に塩酸を添加
混合した後、層分離させ、有機層から１−［（３，４−
ジメトキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオ
キシ）−２−プロパノール・塩酸塩を取得することを特
徴とする塩酸ベバントロールの製造方法。 - 【請求項２】 ３−（ｍ−トリルオキシ）−１，２−エ
ポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥＰ１モル当た
り、１．５〜５．５モルのβ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを反応させ、次いで
反応生成混合物をクロロホルム又はジクロロメタンに溶
解し、得られた溶液に塩酸を添加混合した後、層分離さ
せ、有機層から１−［（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパ
ノール・塩酸塩を取得することを特徴とする塩酸ベバン
トロールの製造方法。 - 【請求項３】 ３−（ｍ−トリルオキシ）−１，２−エ
ポキシプロパン（ＴＯＥＰ）と、該ＴＯＥＰ１モル当た
り、１．５〜５．５モルのβ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルアミン（ＨＶＡ）とを反応させ、次いで
反応生成混合物をクロロホルム又はジクロロメタンに溶
解し、得られた溶液に塩酸を添加混合した後、層分離さ
せ、有機層から１−［（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパ
ノール・塩酸塩を取得し、水層からＨＶＡを回収するこ
とを特徴とする塩酸ベバントロールの製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3283875A JP2587336B2 (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | 塩酸ベバントロールの製造方法 |
| US07/955,328 US5382689A (en) | 1991-10-03 | 1992-10-01 | Process for preparation of bevantolol hydrochloride |
| KR1019920018148A KR0169746B1 (ko) | 1991-10-03 | 1992-10-02 | 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3283875A JP2587336B2 (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | 塩酸ベバントロールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597782A true JPH0597782A (ja) | 1993-04-20 |
| JP2587336B2 JP2587336B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=17671309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3283875A Expired - Lifetime JP2587336B2 (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | 塩酸ベバントロールの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382689A (ja) |
| JP (1) | JP2587336B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169746B1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5482964A (en) * | 1994-10-11 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents |
| US6819072B2 (en) | 2000-12-18 | 2004-11-16 | Texas Instruments Incorporated | Disk drive servo arm retract and spindle brake circuit |
| CN1884251B (zh) * | 2005-06-22 | 2010-06-23 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种盐酸贝凡洛尔的精制方法 |
| CN102924301B (zh) * | 2012-11-01 | 2014-04-02 | 史才军 | 一种二乙醇单异丙醇胺的制备方法 |
| CN103936607A (zh) * | 2013-01-23 | 2014-07-23 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 盐酸贝凡洛尔制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790165A (fr) * | 1971-12-14 | 1973-02-15 | Parke Davis & Co | Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer |
-
1991
- 1991-10-03 JP JP3283875A patent/JP2587336B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-01 US US07/955,328 patent/US5382689A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-02 KR KR1019920018148A patent/KR0169746B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930007892A (ko) | 1993-05-20 |
| US5382689A (en) | 1995-01-17 |
| KR0169746B1 (ko) | 1999-03-20 |
| JP2587336B2 (ja) | 1997-03-05 |
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