KR0169746B1 - 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
베반톨올 히드로클로라이드를 고수율로 수득할 수 있으며, 고가의 원료인 HVA를 회수할 수 있는, 공업적 생산에 적합한 베반톨올 히드로클로라이드를 신규한 제조방법이 개시되어 있다. 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법은 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판(TOEP)를 TOEP 1몰당 과잉몰의 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민(HVA)와 반응시키고; 반응 혼합물을 할로겐화 탄화수소에 용해시켜 용매를 수득하며; 이 용액을 염산과 혼합하고; 얻어진 혼합물로 부터 유기층을 분리하며; 이 유기층으로 부터 1-[(3, 4-디메톡시페네틸)아미노]-3(m-톨릴옥시)-2-프로판올 히드로클로라이드를 수득하는 단계로 구성된다.
Description
본 발명은 베반톨올 히드로클로라이드, 즉 1-[(3, 4-디메톡시페네틸)아미노]-3(m-톨릴옥시)-2-프로판올(이하에서 베반톨올이라함) 히드로클로라이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
하기 일반식(1)로 나타내는 베반톨올 히드로클로라이드가 심장 선택성 β-수용체 차단 작용을 나타낸다는 것은 공지된 사실이다(참조, 미합중국 특허 제3,857,891호, 일본국 특허 공고 공보 제52(1977)-33621호, 일본국 특허 공개 공보 제 60(1985)-246351 호).
3-(m-톨릴옥시)-1, 2-에폭시프로판(TOEP) 및 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민(HVA)를 동몰량으로 0∼150℃에서 10분∼24시간 반응시키는 상기 베반톨올의 제조방법이 일본국 특허 공개 공보 제 52 (1977)-33621호에 개시되어 있다. 상기 공보는 목적 화합물의 수율에 관해서는 기재하지 않고 있다. 그러나, 일본국 특허 공개 공보 제 60 (1985)-246351호에는, 상기 미합중국 특허의 실시예2를 추적 시험하면 그 수율이 변동적이지만, 수율이 50% 미만이라고 기재하고 있다 (참조, 상기 공보의 7면, 좌측 상부열 2∼3행). 이와 같이 수율의 낮은 이유는 하기와 같이 생각된다.
하기식(2)로 나타내는 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판(이하에서 TOEP 라함)을 하기 식(3)로 나타내는 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민 (이하에서 HVA 라함)과 반응시켜, 상기 일반식(1)의 베반톨올을 수득하는 경우에 수득된 베반톨올이 추가로 출발물질 TOEP와 반응하여 하기식(4)로 나타내는 부산물을 생성한다.
제조된 베반톨올의 이와 같은 소비로 인하여 수율이 낮아진다.
일본국 특허 공개 공보 제 제 60(1985)-246351 호는 상기 식(2)의 화합물을 상기식(3)의 화합물과 동몰량으로 접촉시키고, 이 반응 혼합물에 소량의 베반톨올 씨드(seed)를 첨가하는 단계를 포함하는 베반톨올을 제조방법을 개시한다. 이 방법에서, 결정용 씨드를 첨가하여 수득한 베반톨올을 반응 혼합물로 부터 취하고, 제조된 베반톨올을 출발물질 TOEP와 반응하지 못하게 한다. 이 방법은 베반톨올의 수율증가를 의도한다. 그러나, 이 방법은 첨가 절차 및 혼합절차에 장시간(상기 언급한 공보의 실시예2에는 출발물질의 혼합에서 베반톨올을 수득하기 까지는 100 시간 이상이 소요된다고 기술하고 있다)이 필요하다. 또한, TOEP 및 HVA 사이의 초기 접촉은 냉각하에서 수행함이 필요하다.
본 발명의 목적은 베반톨올 히드로클로라이드를 고수율로 수득하고 고가의 원료인 HVA를 회수가 가능하여 공업적 생산에 적합한 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에는 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판(TOEP)를 이 TOEP 1몰당 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민(HVA)의 과잉몰과 반응시키고; 그 반응 혼합물을 할로겐화 탄화수소 용매에 용해시켜 용매를 수득하며; 이 용액을 염산과 혼합시키고; 얻어진 혼합물에서 유기층을 분리하는 단계를 포함하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법이 제공되어 있다.
본 발명에 따른 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법의 바람직한 구현은 하기와 같다.
1) 상기 3-(m-톨릴옥시)-1, 2-에폭시프로판 1몰당 상기 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민의 몰량이 1.5∼5.5 몰의 범위인 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
2) 상기 할로겐화 탄화수소 용매가 클로로포름 또는 디클로로메탄인 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
3) 상기 반응이 0∼150℃ 범위의 온도로 수행되는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
4) 상기 수득한 혼합물을 유기층 및 수성층으로 분리한 다음, 유기층으로 부터 1-[(3, 4-디메톡시페닐) 아미노]-3-(m-톨릴옥시)-2-프로판올 히드로클로라이드를 수득하고, 수성층으로 부터 상기의 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민(HVA) 를 회수하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
본 발명에 따라 상기 식(4)의 부산물의 생성은 TOEP에 대한 화학량론적 양으로 비교해서 과량의 HVA와 TOEP를 반응시켜 고수율로 베반톨올 히드로클로라이드를 수득하고 고가의 원료인 HVA를 회수할 수 있다. 따라서, 본 발명의 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법은 공업적 생산에 적합하다.
본 발명에 이용되는 출발물질 TOEP 및 HVA와 본 발명의 생성물인 베반톨올 히드로클로라이드는 공지되어 있다.
본 발명에서, 먼저 HVA 를 TOEP 1몰당 과량의 TOEP와 혼합한다. TOEP 1몰당 HVA의 몰량은 1.5∼5.5 몰의 범위가 바람직하고, 2.5∼3.5 몰의 범위가 더욱 바람직하다. 이 혼합물을 0∼150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서 20∼60 시간 또는 70∼90℃에서 3∼10 시간 반응시킨다. 반응은 질소기류하에서 수행하는 것이 바람직하다. HVA 대 TOEP의 몰비가 상기 범위의 하한값의 미만인 경우, 식(4)의 부산물이 증가하고, 베반톨올의 수율은 감소한다. 몰비가 범위의 상한 값은 초과하는 경우에는, 고가의 HVA 회수량이 감축된다. 또한, 반응 온도가 상기 범위 미만인 경우에는 공업적 방법으로는 이 반응에 너무 장시간이 소요된다. 반응 온도가 상기 범위보다 높은 경우에는, 부반응이 발생하기 때문에 베반톨올의 수율이 감소한다.
상기 반응은 용매의 부재하에 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 이 반응은, 용매가 반응에 역작용을 주지 않는다면, 시클로헥산, 클로로포름 , 디클로로메탄 또는 이소프로필 알코올 등과 같은 용매를 사용하여 수행하여도 무방하다. 이 용매가 반응에 사용된 경우, 반응 용액은, 반응이 완료된 다음 농축하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 반응 혼합물(베반톨올을 함유함)을 할로겐화 탄화수소 용매에 용해시킨다. 할로겐화 탄화수소 용매의 바람직한 예에는 클로로포름 및 디클로로메탄이 포함된다. 특히 바람직한 것은 클로로포름 이다. 할로겐화 탄화수소의 양은 HVA 및 히드로클로라이드이 양에 따라 변동되지만, 통상 제조되는 베반톨올 1g당 3∼15ml 범위가 바람직하다. 예컨대, 클로로포름이 할로겐화 탄화수소로서 사용되는 경우, 클로로포름은 베반톨올 1g당 5∼7ml 범위가 바람직하다.
계속해서, 베반톨올을 함유하는 생성 용액에 염산을 가하고, 그 용액을 실온에서 충분히 교반하여 베반톨올 및 HVA를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 다음, 상기 혼합물을 방치하여 HVA 히드로클로라이드를 함유하는 수성층으로 부터 베반톨올 히드로클로라이드를 함유하는 유기층을 분리시킨다. 수성층을 산성화할 수 있는 양의 염산을 가한다. 염산의 필요량은 수성층의 pH를 측정함으로써 확인할 수 있다.
통상의 방법, 예컨데 감압하에서 유기층으로 부터 할로겐화 탄화수소를 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 아코올 또는 아세토니트릴 등과 같은 적당한 용매로 처리하여 베반톨올 히드로클로라이드를 결정화시키며, 필요하다면 이소프로필 알코올과 같은 적당한 용매로 재결정하여, 추가로 베반톨올 히드로클로라이드를 정제하는 단계를 포함하는 방법으로써 유기층으로 부터 베반톨올 히드로클로라이드를 수득한다.
본 발명에 따라, 단시간내에 70% 이상의 고수율로 베반톨올 히드로클로라이드를 수득할 수 있다. 상기 분리된 수성층에 알칼리 금속 히드로클로라이드와 같은 염기를 첨가하여 pH 11 이상의 알칼리 층을 만든다. 이 알칼리 수용액을 톨루엔 또는 클로로포름 등과 같은 유기 용매로 처리하여, 유기층을 분리한다. 용매를 유기층으로 부터 증류제거시킨다. 다음, 얻어진 잔류물을 감압하에 두어, 미반응 HVA를 회수한다. 상기의 방법에서, 미반응 HVA는 고수율로 회수할 수 있으며, 이어서 다음 반응에 반복적으로 재사용할 수 있다.
이하에 본 발명의 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
[실시예 1]
질소기류하에, 교반기가 장착된 플라스크에 TOEP 1.64g (10.0 밀리몰) 및 HVA 5.44g (30.0 밀리몰)을 도입하여, 충분히 교반하면서 80±5℃로 6시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름 15ml를 플라스크에 넣어 혼합물을 용해시킨다. 2N 염산 30ml를 얻어진 용액에 가하여, 격렬하게 교반혼합한다. 다음, 혼합물을 방치하여 수성층으로 부터 유기층을 분리한다. 얻어진 두층을 혼합하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조된 유기층을 여과하여 황산 나트륨을 제거하고, 혼합물중의 클로로포름 을 증발시킨다. 수득한 잔류물을 가열하에 이소프로필 알코올 20ml에 용해시킨 다음, 대기 조건하에 교반하면서 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 이소프로필 알코올 20ml로 세척하고, 건조하여 베반톨올 히드로클로라이드 조결정 3.08g (수율 : 80.8%)를 수득한다. 이 조결정을 가열하여 이소프로필 알코올 18.5ml에 용해시키고, 대기 조건하에 교반하면서 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과거 수거하여 이소프로필 알코올 18ml로 세척하고 건조시켜 베반톨올 히드로클로라이드 (m.p 140∼143℃)의 정제된 결정 2.82g (수율 : 70.4%)을 수득한다.
클로로포름층으로 부터 분리된 수성층을 6N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH 11 이상의 알칼리 용액으로 만든다. 얻어진 알칼리 용액을 각 30ml의 클로로포름으로 2회 추출한다. 얻어진 두유기층을 혼합하고 무수황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 두어 클로로포름을 증류제거한다. 수득한 잔류물을 감압증류하여 HVA 3.33g (18.4 밀리몰)을 수득한다.
[실시예 2]
HVA의 양을 4.53g (25 밀리몰)로 변화시킨다는 점을 제외하고는 실시예1의 절차를 반복하여, 베반톨올 히드로클로라이드 조결정 2.92g (수율 : 76.6%)를 수득한다.
클로로포름 용액에서 분리한 수성층을 실시예1과 동일한 처리를 하여 HVA를 회수한다.
[실시예 3]
TOEP 및 HVA의 반응온도를 실온에서, 반응시간은 48시간으로 변화시킨 다는 점을 제외하고 실시예1의 절차를 반복하여 베반톨올 히드로클로라이드 조결정 3.08g (수율 : 80.8%)을 수득한다.
수성층을 실시예1과 동일한 처리를 하여 HVA를 회수한다.
[실시예 4]
5ml의 시클로헥산을 TOEP 및 HVA 가하고, 반응온도를 실온으로, 반응시간은 48시간으로 변화시킨 다는 점을 제외하고 실시예1의 절차를 반복하여 베반톨올 히드로클로라이드 조결정 2.95g (수율 : 77.4%)을 수득한다.
수성층을 실시예1과 동일한 처리를 하여 HVA를 회수한다.
[실시예 5]
TOEP 및 HVA의 양을 각각 8.20g (50 밀리몰)의 TOEP 및 45.25g (250 밀리몰)의 HVA로 변화시키고, 75ml의 클로로포름을 TOEP 및 HVA에 첨가하며, 환류하에 5시간 반응시키고 2N 염산을 4N 염산으로 변화시키며 결정화 용매로서 100ml의 아세토니트릴을 사용한다는 점을 제외하고 실시예1의 절차를 반복하여 베반톨올 히드로클로라이드 조결정 15.42g (수율 : 80.8%)을 수득한다.
수성층을 실시예1과 동일한 처리를 하여 HVA 34.42g (190 밀리몰)를 회수한다.
[실시예 6]
TOEP 및 HVA의 양을 각각 1.64g (10 밀리몰)의 TOEP 및 9.05g (50 밀리몰)의 HVA로 변화시키고, TOEP 및 HVA에 15ml의 이소프로필 알코올을 가하며, 환류하에 1시간 반응을 수행하고 결정화 용매로서 20ml의 아세토니트릴을 사용한다는 점을 제외하고 실시예1의 절차를 반복하여 베반톨올 히드로클로라이드 조결정 2.89g (수율 : 75.8%)을 수득한다.
수성층을 실시예1과 동일한 처리를 하여 HVA 5.80g (32 밀리몰)를 회수한다.
Claims (5)
- 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판을, 이 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판 1몰당 1.5∼5.5 몰의 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민과 반응시키고; 반응 혼합물을 할로겐화 탄화수소 용매에 용해시켜 용매를 수득하며; 이 용액을 염산과 혼합하고; 얻어진 혼합물로 부터 유기층을 분리하여; 이 유기층으로 부터 1-[(3, 4-디메톡시페네틸)아미노]-3(m-톨릴옥시)-2-프로판올 히드로클로라이드를 수득하는 단계를 포함하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판 1몰을 2.5∼3.5 몰 범위로 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 할로겐화 탄화수소 용매가 클로로포름 또는 디클로로메탄임을 특징으로 하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3-(m-톨릴옥시)-1,2-에폭시프로판을 0∼150℃ 범위의 온도로 상기 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 얻어진 혼합물을 유기층 및 수성층으로 분리한 다음, 유기층으로 부터 1-[(3, 4-디메톡시페네틸)아미노]-3(m-톨릴옥시)-2-프로판올 히드로클로라이드를 수득하고 수성층으로 부터 β-(3, 4-디메톡시페닐) 에틸아민을 회수함을 특징으로 하는 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법.
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