CN103936607A - 盐酸贝凡洛尔制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸贝凡洛尔制备方法，在10%氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件下，温度20～40℃，由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应，并通过高真空蒸馏得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇；再在65～70℃条件下，3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔，反应体系不经分离，用异丙醇稀释后，直接与盐酸异丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体，后处理得盐酸贝凡洛尔粗品；然后，将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次，得盐酸贝凡洛尔精品。本发明方法原料易得，制备方法简单，条件温和易操作，且工艺过程的监控点合理，有效地进行了杂质的消除和控制，所得产品达到原料药的质量要求，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及β-受体阻滞剂盐酸贝凡洛尔制备方法。
背景技术：
盐酸贝凡洛尔
【英文名称】Bevantolol Hydrochloride。
【中文化学名称】1-(3,4-二甲氧苯乙基)氨基-3-(间-甲苯氧基)-2-丙醇盐酸盐
【英文化学名称】1-(3,4-dimethoxyphenethyl)amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanolhydrochloride
【结构式】
盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性β受体阻滞剂，对β1受体有高度选择性，同时具有轻度阻断α1受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用，可阻断β受体减慢心率、降低心肌收缩力和血压。
盐酸贝凡洛尔（Bevantolol Hydrochloride，NC-1400）化合物最先于1971年合成发现，原研厂家为美国辉瑞公司，后由美国Warner-Lambert公司研究开发，1987年，由丹麦Nycomed Pharma公司和菲律宾申请上市，用于治疗高血压和心绞痛，1995年6月由日本ケミファ株式会社生产上市，1998年在韩国上市销售。现该药已在德国和荷兰注册上市。根据现有文献Milton LH et al.J Med Chem,1975;18:148；(Schulz H.Pharmazie,1968;23:240)CA1969;70:67512g；孔荣祖等.南京药学院学报,1984;15:53；陆涛等.中国医药工业杂志,1994;25:6；US1974:3857891；US1991:4994618；US1995:5382689等报道，贝凡洛尔主要由1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二甲氧基苯乙胺缩合反应得到。文献中，1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应而制备，但是，当温度较高（95℃）时，将会主要生成开环副产物，而温度较低时，虽然主要得目标产物，但收率较低（≤20%）。1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二甲氧基苯乙胺的缩合反应需在较高温度（90～100℃或100～110℃）下进行，反应条件苛刻，然后在室温下向体系中加入乙醚使贝凡洛尔粗品析出，但乙醚易燃易爆，不利于工业生产的安全。另外，文献中提到的盐酸贝凡洛尔的精制方法，主要是用乙腈、异丙醇对其粗品进行重结晶，但是乙腈或异丙醇对本品的颜色和3,4-二甲基苯乙胺盐酸盐的除去无明显效果，且较难去除无机盐，不宜工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计条件温和易操作，且工艺过程的监控点合理，很好地进行了杂质的消除和控制，所得产品纯度高，安全性好，适于工业化生产的盐酸贝凡洛尔制备方法。
本发明提供了一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，反应式如下：
该方法包括以下步骤：
（1）在避光条件下，在10%氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件下，温度20～40℃，由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应，并通过高真空蒸馏得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇；
（2）在65～70℃条件下，3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔，反应体系不经分离，用异丙醇稀释后，直接与盐酸异丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体，过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤3次以上，直至洗涤时的母液几乎无色，滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品；
（3）将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次，并用活性炭脱色，第一次在体系全溶后于0～10℃析晶10～15小时，第二次在体系全溶后于18～26℃析晶4小时，即得盐酸贝凡洛尔精品。
本发明方法中，所述步骤（1）所述氢氧化钠与间甲酚的摩尔比为1～1.2：1；四丁基溴化铵为间甲酚摩尔数的3%～5%；环氧氯丙烷与间甲酚的摩尔比为2：1；反应时间20h，TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：石油醚：乙酸乙酯=18:1）至间甲酚基本消失，即为反应终点。
步骤（1）的反应后处理：将反应体系用二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷每次用量为1.75～2.25L/（kg间甲酚）。有机相合并后，用10%NaOH溶液洗涤3次，10%NaOH溶液每次用量为4～4.5L/（kg间甲酚），再用饱和氯化钠溶液洗涤3次，饱和氯化钠溶液每次用量4～4.5L/（kg间甲酚）。再将有机层用无水硫酸钠干燥2～3小时，无水硫酸钠用量为0.5～0.6kg/（kg间甲酚）。抽滤后得有机相，将有机相投入精馏双层玻璃反应釜中，控制温度37～43℃、真空度-0.06～-0.1MPa条件下减压蒸除二氯甲烷，至几乎无液体滴下；再升温至77～83℃，真空度-0.08～-0.1MPa，浓缩至几乎无液体滴下，得浅黄色油状物；将浅黄色油状物高真空蒸馏，精馏时先稳定真空，缓慢升温将环氧氯丙烷除尽，然后升温至下表所列温度收集馏分，在相应温度及真空度下，蒸馏到馏分温度下降时停止收集馏分。质量控制时，该化合物应为无色透明粘稠液体，且纯度≥90%（HPLC）。
步骤（2）控制温度为20～30℃条件下，向3,4-二甲氧基苯乙胺缓慢滴加1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇，3～5小时滴完，3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇的摩尔比为0.95～1.05：1。滴毕，控制温度20～30℃继续搅拌8h，再加热至65～70℃，反应14h后，TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸=20:1），至1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇无明显变化时为终点。步骤（1）的反应后处理：反应结束后，不用分离，将反应体系冷却至20～30℃，向体系中加入异丙醇，异丙醇用量为6.05L/(kg化合物3)，加完后冷却至-5～5℃，快速加入26%盐酸异丙醇溶液，26%盐酸异丙醇溶液的用量为1.35kg/（kg化合物3），20min内加毕。再升温至20～30℃，搅拌2h后，升温至65～75℃，搅拌至体系内固体完全溶解，自然冷却至20～30℃，再降温至0～10℃保温析晶8h，甩滤至干。滤饼用乙酸乙酯搅拌混匀，打浆洗涤3次，直至甩滤出的母液接近无色，每次打浆洗涤时加入的乙酸乙酯用量为10L/（kg化合物3）。再将滤饼真空干燥，温度55～65℃，真空度-0.08～-0.1MPa，干燥12h以上至干燥失重≤2.0%，得盐酸贝凡洛尔粗品。质量控制时，该化合物应为白色或类白色粉末状固体，且纯度≥96.5%（HPLC）。
步骤（3）将步骤（2）中所得盐酸贝凡洛尔粗品，加入至纯化水中并升温至70~80℃搅拌溶解，纯化水用量3L/（kg盐酸贝凡洛尔粗品），固体全溶后加入药用炭并在70~80℃搅拌脱色30min，药用炭用量为0.02kg/（kg盐酸贝凡洛尔粗品）。热滤，滤液自然冷却至20~30℃，再冷却至0～10℃析晶10h以上，每1h缓慢搅拌一次。抽滤，收集滤饼。再将滤饼加入纯化水中并加热至70~80℃搅拌溶解，纯化水用量为2.5L/（kg盐酸贝凡洛尔粗品），固体全溶后搅拌30min，趁热过滤。母液自然冷却，于18～26℃析晶4小时，每30min缓慢搅拌一次。抽滤，滤饼用0.3L/（kg盐酸贝凡洛尔粗品）的纯化水洗涤。将滤饼真空干燥，温度55～65℃，真空度-0.080～-0.1MPa，干燥10h以上至干燥失重≤0.8%，得盐酸贝凡洛尔精品。
本品应为白色或类白色粉末，熔点应为137～141℃，炽灼残渣应不得过0.1%，重金属应不得过百万分之十，有关物质检查时“各杂质峰面积的和应不得大于1%自身对照溶液的主峰面积”，残留溶剂检查时“异丙醇应不得过0.5%，乙酸乙酯应不得过0.5%，二氯甲烷应不得过0.06%”。
本发明方法原料易得，制备方法简单，条件温和易操作，且工艺过程的监控点合理，易于除去本品的颜色和3,4-二甲基苯乙胺盐酸盐等杂质，有效地进行了杂质的消除和控制，所得产品达到原料药的质量要求，适于工业化生产。
附图说明
图1化合物1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇的HPLC图谱
图2盐酸贝凡洛尔粗品的HPLC图谱
图3盐酸贝凡洛尔精品的HPLC图谱
上述附图中的主要峰值数据如下表4所示
表4各色谱图中相应峰值数据
具体实施方式：
实例1（1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇的制备）：
原料及配比（见表1）
表1
操作：
在50L反应釜中加入15.9L纯化水，缓慢加入1.80kg氢氧化钠，搅拌溶解，冷阱降温至20～30℃。避光条件下加入4.4kg间甲酚，20～30℃下搅拌1h，加入0.47kg四丁基溴化铵。升温至30～40℃，控制温度为30～40℃滴加7.52kg环氧氯丙烷，4h内滴加完毕。降温至20～30℃，保温搅拌反应20h，TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：石油醚：乙酸乙酯=18:1）至原料点基本消失，即为反应终点。向体系中加入9L二氯甲烷萃取、分液，分出有机相。向水相中加入7.8L二氯甲烷萃取，分出有机相。合并有机相，用10%NaOH溶液洗涤3次，每次用量17L，再用饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次用量17L。有机层用2.5kg无水硫酸钠干燥2～3小时。抽滤，得有机相。将有机相投入30L精馏双层玻璃反应釜，控制温度37～43℃、真空度-0.06～-0.1MPa条件下减压蒸馏，蒸除二氯甲烷，直至几乎无液体滴出；再升温至77～83℃，真空度-0.08～-0.1MPa，浓缩，直至几乎无液体滴出，得浅黄色油状物；将浅黄色油状物高真空蒸馏，由于低沸点杂质主要为未反应的原料环氧氯丙烷，故精馏时先稳定真空，缓慢升温将环氧氯丙烷除尽，然后升温至下表所列温度收集馏分。在相应的温度及真空度下，蒸馏至馏分温度下降时停止收集馏分。得到无色透明粘稠液体的1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇为4.36kg，收率65.3%，纯度为95.5%（HPLC）（附图1）。
实例2（盐酸贝凡洛尔粗品的制备）：
原料及配比（见表2）
表2
操作：
向50L反应釜中加入3,4-二甲氧基苯乙胺4.812kg。控制温度为20～30℃，缓慢滴加4.36kg的1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇，3～5小时滴完。滴毕，控制温度20～30℃搅拌8h。加热至65～70℃，反应14h开始点板，TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸=20:1），原料点无明显变化为反应终点。反应结束后，冷却至20～30℃，向反应釜中加入异丙醇26.38L，加完后冷却至-5～5℃，快速加入5.886kg约26%盐酸异丙醇溶液。加毕，升温至20～30℃，搅拌2h后，升温至65～75℃，搅拌至溶解完全，自然冷却至20～30℃。再降温至0～10℃析晶8h。甩滤至干。滤饼用43.6L乙酸乙酯搅拌混匀，放入50L反应釜打浆洗涤，离心甩滤。共需打浆洗涤约3次，直至甩滤出的母液接近无色。将滤饼真空干燥，温度55～65℃，真空度-0.08～-0.1MPa，干燥12h以上至干燥失重≤2.0%，得白色粉末状固体的盐酸贝凡洛尔粗品4.8kg，收率47.3%，经检测确证为盐酸贝凡洛尔产品，纯度为97.6%（HPLC）（附图2）。
实例3（盐酸贝凡洛尔的精制）：
原料及配比（见表3）
表3
操作：
向20L反应釜中加入14.4L纯化水，加入4.8kg盐酸贝凡洛尔粗品，升温至70～80℃搅拌溶解。加入0.1kg药用炭，70～80℃搅拌脱色30min。热滤，滤液自然冷却至20～30℃，再冷却至0～10℃析晶10h以上，每1h缓慢搅拌一次。抽滤，收集滤饼。再将滤饼加至20L反应釜中，加入12L纯化水，加热至70～80℃搅拌溶解，固体全溶后搅拌30min，趁热过滤。母液自然冷却，于18～26℃析晶4小时，每30min缓慢搅拌一次。抽滤，滤饼用1.44L纯化水洗涤。将滤饼真空干燥，温度55～65℃，真空度-0.080～-0.1MPa，干燥10h以上至干燥失重≤0.8%，得白色或类白色粉末的盐酸贝凡洛尔精品3.69kg，收率76.9%，纯度99.9%（HPLC）（附图3）。
Claims (5)
1.盐酸贝凡洛尔的制备方法，其特征在于，
反应式如下：
该方法包括以下步骤：
（1）在避光条件下，在10%氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件下，温度20～40℃，由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应，并通过高真空蒸馏得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇；
（2）在65～70℃条件下，3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔，反应体系不经分离，用异丙醇稀释后，直接与盐酸异丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体，过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤3次以上，直至洗涤时的母液几乎无色，滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品；
（3）将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次，并用活性炭脱色，第一次在体系全溶后于0～10℃析晶10～15小时，第二次在体系全溶后于18～26℃析晶4小时，即得盐酸贝凡洛尔精品。
2.根据权利要求1所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）氢氧化钠与间甲酚的摩尔比为1～1.2：1，四丁基溴化铵为间甲酚摩尔数的3%～5%；环氧氯丙烷与间甲酚的摩尔比为2：1；反应20h，TLC监测至间甲酚基本消失，即为终点；将体系用二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷每次用量为1.75～2.25L/kg间甲酚，有机相合并后，用10%NaOH溶液洗涤3次，10%NaOH溶液每次用量为4～4.5L/kg间甲酚，再用饱和氯化钠溶液洗涤3次，饱和氯化钠溶液每次用量4～4.5L/kg间甲酚，再将有机层用无水硫酸钠干燥2～3小时，无水硫酸钠用量为0.5～0.6kg/kg间甲酚；抽滤后得有机相，有机相经高真空蒸馏得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇。
3.根据权利要求2所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）有机相经高真空蒸馏方法：将有机相投入精馏双层玻璃反应釜中，控制温度37～43℃、真空度-0.06～-0.1MPa条件下减压蒸馏除去二氯甲烷得浅黄色油状物，将浅黄色油状物高真空蒸馏，然后升温至下表所列温度收集馏分，在相应的温度及真空度下，蒸馏到馏分温度下降时停止收集馏分，得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇；
4.根据权利要求1所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，其特征在于控制温度为所述步骤（2）20～30℃条件下，向3,4-二甲氧基苯乙胺中缓慢滴加1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇，3～5小时滴完，3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇的摩尔比为0.95～1.05：1；滴毕，控制温度20～30℃继续搅拌8h，再加热至65～70℃，反应14h后，TLC监测至1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇无明显变化时为终点；反应结束后，冷却至20～30℃，向体系中加入异丙醇，异丙醇用量为6.05L/kg化合物3，加完后冷却至-5～5℃，快速加入含量约26%盐酸异丙醇溶液，26%盐酸异丙醇溶液的用量为1.35kg/kg化合物3，加毕再升温至20～30℃，搅拌2h后，升温至65～75℃，搅拌至体系内固体完全溶解，自然冷却至20～30℃，再降温至0～10℃保温析晶8h甩滤至干。滤饼用乙酸乙酯搅拌混匀，打浆洗涤约3次，直至甩滤出的母液无色，每次打浆洗涤时加入的乙酸乙酯用量为10L/kg化合物3，再将滤饼真空干燥，温度55～65℃，真空度-0.08～-0.1MPa，干燥至干燥失重≤2.0%，得盐酸贝凡洛尔粗品。
5.根据权利要求1所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)在盐酸贝凡洛尔的精制过程中，将盐酸贝凡洛尔粗品加入至纯化水中并升温至70～80℃搅拌溶解，纯化水用量3L/kg盐酸贝凡洛尔粗品，固体全溶后加入药用炭并在70～80℃搅拌脱色30min，药用炭用量为0.02kg/kg盐酸贝凡洛尔粗品，热滤，滤液自然冷却至20～30℃，再冷却至0～10℃析晶10h以上，每1h缓慢搅拌一次，抽滤，收集滤饼。再将滤饼加入纯化水中并加热至70～80℃搅拌溶解，纯化水用量为2.5L/kg盐酸贝凡洛尔粗品，固体全溶后搅拌30min，趁热过滤。母液自然冷却，于18～26℃析晶4小时，每30min缓慢搅拌一次，抽滤，滤饼用0.3L/kg盐酸贝凡洛尔粗品的纯化水洗涤。将滤饼真空干燥，温度55～65℃，真空度-0.080～-0.1MPa，干燥至干燥失重≤0.8%，得盐酸贝凡洛尔精品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140723 |