CN102212060A - 胺解制备拉呋替丁的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过胺解制备拉呋替丁的方法。该方法包括如下步骤:使式2化合物或其药学上可接受的盐与胺RNH2反应,其中R代表氢、直链或支链C1-4烷基、苯基或C1-4烷基取代的苯基,生成式5化合物;使式5化合物与胺RNH2反应,其中R代表氢、直链或支链C1-4烷基、苯基或C1-4烷基取代的苯基,得到式3化合物;使式3化合物与式4化合物缩合,得到拉呋替丁;以及任选地,将所得到的拉呋替丁转化成其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及新的化学合成方法,更具体地说涉及一种通过胺解制备拉呋替丁的方法。
背景技术
消化性溃疡病是一种常见病多发病,目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃粘膜保护剂、抗酸剂等。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂,2000年4月在日本上市,商品名称分别为Storga和Protecadin。拉呋替丁可减少胃酸的基础分泌量,抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌,相比其它同类药物(西咪替丁和法莫替丁),它对H2受体的阻断作用更有效、持久;与其它同类药物相比,拉呋替丁还有另一个药理作用,即很强的胃黏膜保护作用,所以在低于胃酸分泌剂量下可以产生抗溃疡活性;与其它同类药物相比,拉呋替丁治疗后的复发率低,拉呋替丁、雷尼替丁和法莫替丁的复发率分别为4%、31.3%、40.9%;拉呋替丁与质子泵抑制剂(如奥美拉唑等)同样有疗效高、副作用低的特点,但治疗成本更低,有望成为治疗消化性溃疡和急性胃炎的首选药物之一。
拉呋替丁的化学名称为顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺,具有如下结构。
目前文献报道的拉呋替丁制备方法都采用如下Gabriel方法,该方法是制备伯胺的通用合成方法,包括先制备N取代的邻苯二甲酰亚胺,再用水合肼(Ing-Manske反应)分解得到伯胺。
例如,专利EP282077、US4912101、US5616711和US5382589以及国际专利申请WO9213854等描述了使用上述方法制备拉呋替丁。这些方法通过多步化学反应首先制备N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)或其马来酸盐,将式2化合物在水合肼中肼解,得到顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物),然后将式3化合物和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到拉呋替丁(式1化合物)。WO9213854公开了使用式2化合物和酸(如马来酸、草酸、磷酸等)成盐后重结晶精制的方法,得到化合物式2的盐,以便于中间体的纯化和贮运,使用前用碱(如氢氧化钠)分解盐(如马来酸盐)后可以得到纯度较高的式2化合物。因此,综合目前文献方法,以式2化合物的马来酸盐作为起始原料的拉呋替丁肼解合成工艺路线为:
上述文献方法即使在严格控制反应条件(反应温度并保证快速减压浓缩溶剂)下,按照高效液相色谱的检测,粗品拉呋替丁中含有1.5-2.0%的杂质。如果工艺参数控制不当,则该杂质的含量更高。根据文献(梯度洗脱反相高效液相色谱法测定拉呋替丁纯度及含量《药物分析杂志》2005年第25卷第7期831-834页)公布的HPLC-MS杂质分析研究结果表明,该杂质为二氢拉呋替丁,其化学结构如下:
二氢拉呋替丁
现在世界各国的相关药品管理法规都对原料药中的单一杂质有着严格控制要求,如ICH要求对含量超过0.1%的杂质加以控制,并考虑其对用药的安全性的影响。因此,在开发拉呋替丁中,需要将粗品拉呋替丁中的杂质二氢拉呋替丁去除或控制在一个合格的范围内。
如上图化学结构所示,二氢拉呋替丁是拉呋替丁中不饱和双键加氢还原的产物,两者化学结构近似,其理化性质也极为接近,研究表明使用多次重结晶,甚至柱层析方法仍不能完全除去,因此,在制定拉呋替丁质量标准时,二氢拉呋替丁作为最主要杂质进行质量控制。显然,现有拉呋替丁的合成制备工艺中所采取的将粗品拉呋替丁反复重结晶精制的方法无法满足上述要求。同时,反复多次的重结晶步骤大大降低了合成拉呋替丁的总收率,造成拉呋替丁合成成本居高不下。
因此,需要新的合成拉呋替丁的方法,以满足拉呋替丁药品开发的需求。
发明内容
本发明人经过深入研究发现,上述文献方法中使用的肼是生成二氢拉呋替丁杂质的原因,而且发现通过用胺解的方法代替水合肼分解式2化合物的邻苯二甲酰亚胺基团来制备拉呋替丁,获得了令人意外的有益的技术效果。基于上述发现,本发明人完成了本发明。
一方面,本发明提供一种制备式1所示的拉呋替丁或其药学上可接受的盐的方法,
该方法包括如下步骤:
使式2化合物或其药学上可接受的盐与胺RNH2反应,其中R代表氢、直链或支链C1-4烷基、苯基或C1-4烷基取代的苯基,
生成式5化合物,
继续使式5化合物与胺RNH2的反应,其中R代表氢、直链或支链C1-4烷基、苯基或C1-4烷基取代的苯基,得到式3化合物
使式3化合物与式4化合物缩合,得到拉呋替丁
任选地,将所得到的拉呋替丁转化成其药学上可接受的盐。
在该方面的一个实施方案中,RNH2中的R代表氢、直链或支链C1-4烷基或苯基。
在该方面的另一个实施方案中,所述的胺RNH2选自氨水、甲胺、乙胺和丙胺。
在该方面的另一个实施方案中,所述的胺RNH2为甲胺或乙胺的水溶液。
在该方面的上述任意一个实施方案中,所述式2化合物的药学上可接受的盐为马来酸盐。
另一方面,本发明提供下式5的化合物,即顺-N-烷基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰胺,
或其药学上可接受的盐,该化合物可以用作拉呋替丁合成中的中间体。
除非在本说明书中另有明确定义,本发明中使用的科技术语具有本领域技术人员通常所理解的含义。
本发明中所用的术语“C1-4烷基”是指一价饱和烃基。有代表性的C1-4烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在本发明的方法中,用RNH2(其中,R代表氢、直链或支链C1-4烷基、苯基或C1-4烷基取代的苯基)分解式2化合物的邻苯二甲酰亚胺基团,然后使得到的产物5继续与RNH2(其中,R代表氢、直链或支链C1 -4烷基、苯基或C1-4烷基取代的苯基)反应,得到式3化合物,再与式4化合物反应得到拉呋替丁。具体反应过程如下:
1.N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)和胺反应,生成胺解产物顺-N-烷基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰胺(式5化合物);
2.反应继续,5进一步胺解得到顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)和6的反应混合物;
3.通过已知、通常的操作如分离3和6的反应混合物,得到3;
4.将3和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到拉呋替丁;以及
5.任选地,将所得到的拉呋替丁转化成其药学上可接受的盐。
本发明使用N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)作为原料,它可以由市售化工原料N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)的马来酸盐通过碱中和得到。也可直接使用2的马来酸盐作为起始原料。
本发明的关键是使用了胺(RNH2)作为反应试剂,其中R代表氢、直链或支链C1-4烷基、苯基、C1-4烷基取代的苯基。优选使用氨水、甲胺、乙胺、丙胺;最优选使用甲胺或乙胺,一般可使用甲胺或乙胺的水溶液。
本发明的另一关键是,胺RNH2与式2化合物的反应经过了中间体5,可以通过已知、通常的操作如过滤进行分离,并确证其化学结构,从而证明反应历程提供证据,但在实际生产制备过程中并不需要分离中间体5。中间体5为本发明首次报道的新化合物,化学结构可以依据其特征的核磁共振氢谱和质谱确定。
本发明由式2化合物制备中间体5的过程中使用的溶剂的种类和用量不是关键,可选用水;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇等;醚,如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等;烷烃,如正己烷、石油醚、苯、甲苯等。本发明优选使用的溶剂为甲醇、乙醇以及它们和水的混合溶剂。
本发明由式2化合物制备中间体5的过程中的反应温度不是关键,一般在0-150℃下进行,优选在5-50℃下进行。
本发明的胺解过程中的反应时间不是关键,根据TLC跟踪反应进程,作为原料的式2化合物反应完毕首先生成了顺-N-烷基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰胺(式5化合物),继续延长反应时间生成得到了式3和式6化合物,待TLC显示式5化合物完全转化为式3和式6化合物即可停止反应,并得到式3和式6化合物的反应混合物。
式3和式6化合物的反应混合物,可通过已知、通常的操作分离得到式3化合物,向反应混合物加入碱,如氢氧化钠、氢氧化钾等,可将式6化合物分解为邻苯二甲酸二钠(钾)盐,再用有机溶剂提取,经过洗涤干燥并蒸除溶剂后可得到纯的式3化合物,即可直接用于后续反应。
本发明得到的式3化合物可以和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)按照已知的文献方法反应得到拉呋替丁。
本发明公开的方法由于采用胺解方法制备式3化合物,代替使用水合肼。研究结果发现产品的HPLC检测不再发现有二氢拉呋替丁杂质杂质峰。本发明方法所涉及的中间体如式5和式6化合物,相对于已知拉呋替丁文献合成方法带入的二氢拉呋替丁杂质,前者的化学结构与拉呋替丁差别较大,各种理化性质差别也较大,很容易用通常已知的合成操作如碱处理从反应体系中除去,终产品中无法检查出它们的存在;而后者的化学结构与拉呋替丁极相似,理化性质也极为接近,使用损失收率的多次重结晶方法,甚至柱层析方法仍不能完全除去。
本发明公开胺解方法可以以较高收率制备得到拉呋替丁,所得产物可用通常已知的简单步骤进行分离纯化,总收率以式2化合物的马来酸盐计可得到85-95%。已知公开的肼解方法尽管粗品收率可得到75-80%,但产品包含约1.5-2.0%的二氢拉呋替丁杂质,反复重结晶后杂质含量可降至0.5%以内,但总收率也下降至约45-50%。
本发明方法使用胺解代替肼解,由于反应机理的改变,所制备的拉呋替丁原料药,不再含有二氢拉呋替丁杂质,因此可以大大简化后处理过程,避免产品在多步重结晶精制过程中的损失,从而提高了总的合成收率,并且大大提高了拉呋替丁临床使用的安全性。
实验证明,本发明方法在产品质量和总收率方面明显优于文献报道的水合肼方法。
具体实施方式
下面通过具体的试验例、实施例和对比实施例进一步举例说明本发明,但是应当理解,这些试验例、实施例和对比实施例仅仅是用于更详细、具体地说明本发明,而不应被解释为以任何形式限制本发明。
在下文中,如果未特别说明,所用的实验材料和实验方法是本领域公知的。
实验例:肼对二氢拉呋替丁产生的影响
为了验证肼对二氢拉呋替丁产生的影响,本发明人设计并进行了如下试验。
将1当量肼解得到的式3化合物溶于溶剂中,加入10当量水合肼,加热回流一定时间,蒸干溶剂,用乙酸乙酯溶解,并用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,蒸干乙酸乙酯得到的式3化合物,进一步和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到拉呋替丁,用液相色谱检查其中二氢拉呋替丁杂质含量。
反应溶剂 | 回流时间 | 2H拉呋替丁含量(%) | |
1 | / | / | 2.0 |
2 | 乙酸乙酯 | 4 | 2.4 |
3 | 乙醇 | 1 | 4.0 |
4 | 乙醇 | 4 | 14.5 |
上述试验中,式3化合物和式4化合物缩合得到拉呋替丁,其中含有二氢拉呋替丁杂质2.0%;将式3化合物再次和水合肼在乙酸乙酯或乙醇中回流一定时间,再和式4化合物缩合得到产物中二氢拉呋替丁含量有不同程度增加。显然式3化合物不稳定,容易和反应体系中残余的少量肼进一步反应生成还原产物,这些还原产物进一步和2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)缩合得到二氢拉呋替丁杂质。
对比实施例:肼解方法制备拉呋替丁
1.N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)的制备
将98.54克N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺马来酸盐(市购)加入反应釜中,加400毫升乙酸乙酯,搅拌均匀。滴加23.5克氢氧化钠的235毫升水溶液,滴加过程温度不超过20℃。滴毕,继续搅拌至料液澄清。分出乙酸乙酯相。水相回反应釜,加适量乙酸乙酯搅拌提取,合并乙酸乙酯相,加无水硫酸镁,滤除干燥剂,减压蒸馏并回收乙酸乙酯,得76克式2化合物,为油状物。
2.顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的制备
将76克式2化合物(0.194摩尔)、121.4克水合肼(1.94摩尔,80%)和700毫升甲醇投入到反应瓶中,回流反应1小时,TLC(二氯甲烷∶甲醇∶氨水=40∶4∶1)显示反应完毕,冷至室温,滤去不溶物,滤饼用二氯甲烷洗涤,合并滤液和洗涤液,减压除去溶剂,残留物用二氯甲烷溶解,水洗三次,饱和食盐水洗一次(250ml×1),无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,减压蒸干溶剂,得到式3化合物,为黄色油状物49.2g。
3.顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺(拉呋替丁,1)的制备
将上述油状物溶解于750毫升乙酸乙酯中,搅拌下加入58.2克(0.188摩尔)2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物),20-30℃搅拌反应2hr。加入适量水,冰浴下滴加等量的1N盐酸。分出水层用乙酸乙酯提取数次后,加入乙酸乙酯,在冰浴下滴加2.5N的氢氧化钠溶液至pH为8-10。分出有机层,水相再用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水洗三次,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液浓缩后,0-10℃放置析晶,过滤,得产物粗品64克,收率79%(以式2化合物马来酸盐计),HPLC显示含二氢拉呋替丁杂质1.8%,含量98.1%(面积归一)。
将上述粗品加热溶解于5~7倍量的丙酮中,浓缩适量溶剂,冷却结晶,过滤,得产物,重复以上重结晶过程两次,得到拉呋替丁38克,总收率47%,HPLC显示含二氢拉呋替丁杂质0.4%,含量99.5%(面积归一)。
实施例2:顺-N-甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-
烯丁基)邻苯二甲酰胺(式5化合物)的制备
将200克(0.394摩尔)N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)的马来酸盐悬浮于2L无水乙醇中,室温搅拌下加入25%的甲胺水溶液540毫升(3.94摩尔),反应液迅速澄清,而后混浊,逐渐生成大量白色固体。过滤得到此固体,通过核磁共振氢谱法和质谱法证明此固体为顺-N-甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰胺(式5化合物)。1H NMR(CDCl3):δ1.41-1.42(2H,m,3-CH2);1.52-1.57(4H,m,2-CH2);2.33(4H,s,1-CH2);2.89-2.90(3H,d,4-CH3);3.36(2H,m,5-CH2);4.12-4.14(2H,t,7-CH2);4.93-4.94(2H,d,6-CH2);5.67-5.87(2H,m,8-H,9-H);6.89-7.75(7H,m,Ar);MS:423(M+1)。
实施例3:本发明胺解方法制备拉呋替丁
1.顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的制备
将200克(0.394摩尔)N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)的马来酸盐悬浮于2L无水乙醇中,室温搅拌下加入25%的甲胺水溶液540毫升(3.94摩尔),反应液迅速澄清,而后混浊,逐渐生成大量白色固体(式5化合物)。继续室温搅拌8小时后,反应液变澄清,加入20%NaOH溶液500毫升(95克溶于500毫升水中),反应2小时,TLC显示N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)已完全转化为顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)。
浓缩反应液,至剩余约800毫升,加入乙酸乙酯1000毫升和水500毫升,搅拌后静置分层。分出水层,有机层用饱和食盐水洗后,无水硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂,得顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的乙酸乙酯溶液,TLC显示其中顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)为单点。1H-NMR(CDCl3):δ1.40(t,2H);1.55(m,4H);1.70(s,2H);2.35(s,4H);3.40(s,2H);3.45(d,2H);4.88(m,2H);5.65~5.80(m,2H);6.70(s,1H);6.85(d,1H);8.05(d,1H)。
2.顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺(拉呋替丁,式1)的制备
将115克2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物)加入上述顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的乙酸乙酯溶液中,20-30℃搅拌反应2小时。加入适量水,冰浴下滴加等当量的1N盐酸。分出水层用乙酸乙酯提取数次后,向水层中加入适量乙酸乙酯,在冰浴下滴加2.5N的氢氧化钠溶液至pH为8-10。水相再用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,水洗三次,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液浓缩后,0-10℃放置析晶,过滤,得粗品128克。将粗品溶于384ml无水乙醇中,加入7克活性碳脱色30min,用少量无水乙醇洗滤饼。室温20℃搅拌析晶,得产物94g,总收率为73%(以式2化合物马来酸盐计)。HPLC显示不含二氢拉呋替丁杂质峰,含量99.2%(面积归一)。1H-NMR(CDCl3):δ1.40~1.50(m,2H);1.50~1.65(m,4H);2.30~2.45(m,4H);3.34(d,1H);3.40(s,2H);3.60(d,1H);4.10(d,1H);4.20(dd,2H);4.30(d,1H);4.93(t,2H);5.60~5.75(m,1H);5.80~5.90(m,1H);6.40(dd,1H);6.47(d,1H);6.73(s,1H);6.87(d,1H);7.15~7.25(b r s,1H);7.44(d,1H);8.04(d,1H)。
实施例4:本发明胺解方法制备拉呋替丁
1.顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的制备
将15克N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺马来酸盐(市购)按照对比实施例方法,得式2化合物11.5克。
用100毫升乙醇将11.5克N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺(式2化合物)油状物溶解,15℃加入25%甲胺38.5毫升。立刻析出大量白色固体,过滤得到此固体,通过核磁共振氢谱和质谱法证明此固体为顺-N-甲基-N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰胺(式5化合物),室温反应7小时,固体完全溶解。15℃滴加10%NaOH溶液14毫升(1.42克溶解到14毫升水中),反应2小时。蒸干溶剂,加入水30毫升溶解,用乙酸乙酯提取,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,得到顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)的乙酸乙酯溶液,TLC显示其中顺式-4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-丁烯胺(式3化合物)为单点,1H-NMR(CDCl3):δ1.40(t,2H);1.55(m,4H);1.70(s,2H);2.35(s,4H);3.40(s,2H);3.45(d,2H);4.88(m,2H);5.65~5.80(m,2H);6.70(s,1H);6.85(d,1H);8.05(d,1H)。
2.顺式-2-(呋喃-2-甲基亚磺酰基)-N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)乙酰胺(拉呋替丁,1)的制备
将上述溶液于搅拌下加入9克2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式4化合物),20℃反应2小时。加入水25毫升,冰浴10℃滴加1N盐酸29毫升。分出水层用乙酸乙酯提取。分出水层,加入乙酸乙酯75毫升,冰浴10℃滴加2.5N的氢氧化钠溶液15毫升。水层再用乙酸乙酯提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩乙酸乙酯,缓慢冷至10℃析晶,过滤,得拉呋替丁10.8克,总收率(以式2化合物马来酸盐计)85%。HPLC显示不含二氢拉呋替丁杂质峰,含量99.8%(面积归一)。1H-NMR(CDCl3):δ1.40~1.50(m,2H);1.50~1.65(m,4H);2.30~2.45(m,4H);3.34(d,1H);3.40(s,2H);3.60(d,1H);4.10(d,1H);4.20(dd,2H);4.30(d,1H);4.93(t,2H);5.60~5.75(m,1H);5.80~5.90(m,1H);6.40(dd,1H);6.47(d,1H);6.73(s,1H);6.87(d,1H);7.15~7.25(br s,1H);7.44(d,1H);8.04(d,1H)。
Claims (6)
2.权利要求1所述的方法,其中R代表氢、直链或支链C1-4烷基或苯基。
3.权利要求1所述的方法,其中所述的胺RNH2选自氨水、甲胺、乙胺和丙胺。
4.权利要求1所述的方法,其中所述的胺RNH2为甲胺或乙胺的水溶液。
5.权利要求1~4任意一项所述的方法,其中所述式2化合物的药学上可接受的盐为马来酸盐。
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