CN105418477B

CN105418477B - 降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法

Info

Publication number: CN105418477B
Application number: CN201510967217.4A
Authority: CN
Inventors: 陈兴; 王灿辉; 孙秋; 何帅杰; 庄明晨; 杨佑喆; 郭鹏
Original assignee: Astatech (chengdu) Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Astatech (chengdu) Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2015-12-22
Filing date: 2015-12-22
Publication date: 2018-12-21
Anticipated expiration: 2035-12-22
Also published as: CN105418477A

Abstract

本发明公开了一种降低雷迪帕韦中间体(1R，3S，4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑3‑羧酸(Ⅰ)中非对映异构体杂质(Ⅰa)含量的方法。它是先取含有非对映异构体杂质(Ⅰa)的式(Ⅰ)化合物粗品，溶于有机溶剂，加入碱性的有机胺与该粗品反应，析出固体，过滤得到式(Ⅰ)化合物的胺盐；将所得胺盐在水相溶液中酸化；萃取所得水相，析出固体，分离得到高纯度的雷迪帕韦中间体(Ⅰ)。通过本发明方法得到的产品，其de值高达99.5％以上，收率达80％以上，同时本发明方法反应条件温和、原料易得，适合于工业应用。

Description

降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种降低雷迪帕韦中间体(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸中非对映异构体杂质含量的方法。

背景技术

2014年，吉拉德公司开发出的复方制剂雷迪帕韦/索非布韦复方(商品名Harvoni)在美国上市，这种药物主要适用于基因Ⅰ型慢性丙肝感染。

其中，(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸是雷迪帕韦(Ledipasvir)的关键中间体。该化合物的CAS登记号291775-59-2，具体结构式如下：

目前，已有专利WO2011/091532A1、WO2012/040923A1和US2013/0287731A1报道了该雷迪帕韦中间体的合成方法，上述专利主要公开了下述两条合成路线：

其是将制备得到的(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯或(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯经LiOH或盐酸水解，最终得到雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸。

通常，中间体纯度越高，得到高纯度的终产物越容易，生产成本越低。但是，目前并没有文献报道如何制备得到高纯度的雷迪帕韦中间体。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种降低雷迪帕韦中间体(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(Ⅰ)中非对映异构体杂质(Ⅰa)含量的方法，包括以下步骤：

(1)取含有非对映异构体杂质(Ⅰa)的式(Ⅰ)化合物粗品，溶于有机溶剂，加入碱性的有机胺与该粗品反应，析出固体，过滤得到式(Ⅰ)化合物的胺盐；

(2)将步骤(1)所得胺盐在水相溶液中酸化；

(3)萃取步骤(2)所得水相，析出固体，分离得到高纯度的雷迪帕韦中间体(Ⅰ)。

进一步地，所述含有非对映异构体杂质(Ⅰa)的式(Ⅰ)化合物粗品，其非对映异构体杂质(Ⅰa)的含量为0.5-20％。

进一步地，所述有机胺选自手性的有机胺，优选R构型的有机胺。

进一步地，所述有机胺选自(R)-(+)-1-苯基乙胺、(R)-(+)-1-萘乙胺及、叔丁胺、苄胺、三乙胺、二环己基胺或N-甲基吗啉。

进一步地，所述步骤(1)中，式(Ⅰ)化合物与有机胺的摩尔比为0.7-1.5，优选0.9-1.2。

进一步地，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自低级脂肪醇、低级脂肪乙酸酯、低级醚类溶剂、低级烃类溶剂、低级烷基取代的苯类溶剂。更进一步地，所述低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；所述低级脂肪乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯；低级脂肪醚溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或乙醚；所述低级烃类溶剂选自环己烷或正庚烷；低级烷基取代的苯类溶剂选自甲苯或乙苯。

进一步地，所述步骤(1)中，有机溶剂与式(Ⅰ)化合物的体积质量比为(2～10):1mL/g，优选(3～7):1mL/g。

进一步地，所述步骤(1)中，反应的温度为20℃～120℃，优选的温度为65℃～90℃。

进一步地，述步骤(1)中，析出固体是降温析出固体，析出固体的温度是0℃～50℃，优选的温度为0℃～40℃。

进一步地，所述步骤(2)中，酸化是酸化到pH＝1～3，优选pH＝1.5～2。优选的，所述步骤(2)中，酸化所用的酸是无机强酸的稀溶液或其酸式盐溶液。更优选的，所述无机强酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述无机强酸的酸式盐溶液选自硫酸氢钠或硫酸氢钾。

进一步地，所述步骤(2)中，在将步骤(1)所得胺盐在水相溶液中酸化之前，还包括在(a)在水相溶液中用无机碱碱化步骤(1)所得胺盐，和(b)使用有机溶剂萃取水相以除去有机胺的步骤；所述碱化是碱化到水相溶液的pH大于有机胺的pKa。优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯，甲基叔丁基醚，甲苯、异丙醚、1，2-二氯乙烷和2-甲基四氢呋喃中的任一种或多种。

进一步地，所述步骤(a)中，碱化是碱化到pH＝9～12，优选pH＝9～10。

进一步地，所述步骤(a)中，所用无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸盐碳酸氢盐。优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

进一步地，所述步骤(2)中，酸化和碱化是在-10℃～50℃下进行的，优选0℃～10℃。

进一步地，所述步骤(3)中，萃取所用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基异丁酮、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚中的任一种或多种。

进一步地，步骤(3)所述析出固体的温度为0℃～50℃，优选5℃～20℃。

发明人在前期研究中发现，按照现有的方法在制备得到(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的同时，还有少量的非对映异构体杂质生成(Ⅰa)(7-10％)，该非对映异构体杂质的结构式及其结构表征如下所示：

质谱：MS(M+H+):m/z 240.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.51(s,1H),4.17-4.16(d,1H),4.05-4.03(d,1H),2.68(s,1H),1.59-1.47(m,5H),1.42-1.39(m,4H),1.32(s,6H)。而目标产品的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸氢谱为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ12.47(s,1H),4.12-4.05(d,1H),3.60(s,1H),2.58(s,1H),1.73-1.38(m,5H),1.31(s,4H),1.25(s,5H),1.23-1.20(t,1H)，两者差异明显。

即现有报道方法实际的情况如下所示：

发明人用常规的结晶方法纯化含有上述非对映异构体杂质的雷迪帕韦中间体，发现很难将该杂质的含量降低至0.5％以下，而且收率也较低。如果该杂质在这个中间体中不能有效控制，该杂质最终会以原料药的非对映异构体的形式传递到原料药中，难以除去，影响了最终产品雷迪帕韦的质量。

可见，通常的重结晶方法难以降低雷迪帕韦中间体中的非对映异构体杂质含量，不能稳定地获得高纯度、高品质的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸。

然而，本发明采用市售的有机胺为拆分剂，对制得的(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸粗品，进行成盐拆分纯化，使其所得到盐的de值>99.0％，然后再解离出(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，通过简单的萃取分离，结晶得到高纯度的(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，其收率>80％，de>99.0％。

同时，本发明所用有机胺廉价易得，且在解离出(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸后，容易被回收套用，减少生产成本；且化学结晶提纯的方法温和，后处理简单，便于工业化生产放大。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

化合物SM和1a均按照Aza-Diels-Alder Reaction of Methyl 2-[(R)-1-Phenylethyl]imino-ethanoate with Cyclopentadiene Using Practical andEnvironmentally Friendly Biphasic Solvent System(Organic Process Research&Development 2005,9,105-109)中的制备方法得到。

Boc表示叔丁氧羰基

其余试剂和原料来自于市售的商品。

实施例1式(Ⅰ)化合物粗品的制备

路线一：

以甲酯化合物(SM)为初始原料，具体路线如下：

取起始原料SM(500g)、甲醇(2.5kg)和Pd/C(5％w/w，100g)，氮气置换，充氢气至0.8-1.0MPa，与45-55℃反应20小时，浓缩，加入1Kg甲醇、2Kg水，用碳酸钠调节pH为8，保持温度小于5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(90g)，搅拌反应2小时后，自然升至室温，加入DCM(二氯甲烷)萃取，收集有机相，浓缩得化合物3的粗品300g。

将化合物3粗品(300g)、水(1.5Kg)、LiOH(50g)和四氢呋喃(1.5L)加入到5L的三口瓶中，并在50℃下反应24小时，用二氯甲烷1L洗涤反应液，水相降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为1.5左右，用2L二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩至有少量固体析出，加入石油醚析晶，抽滤，烘干后得白色固体293g(式(Ⅰ)化合物粗品)，收率为62.4％，de值为84.3％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为7.8％。

路线二：

以乙酯化合物(1a)为初始原料，具体路线如下：

取起始原料1a(527g)、甲醇(2.5kg)和Pd/C(5％w/w，100g)，氮气置换，充氢气至0.8-1.0MPa，与45-55℃反应20小时，浓缩得2a，再加入1Kg甲醇、2Kg水，用碳酸钠调节pH为8，保持温度小于5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(90g)，搅拌反应2小时后，自然升至室温，加入DCM(二氯甲烷)萃取，收集有机相，浓缩得化合物3a的粗品300g。

将化合物3a粗品(290g)、水(1.5Kg)、LiOH(50g)和四氢呋喃(1.5L)加入到5L的三口瓶中，并在50℃下反应24小时，用二氯甲烷1L洗涤反应液，水相降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为1.5左右，用2L二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩至有少量固体析出，加入石油醚析晶，抽滤，烘干后得白色固体286g(式(Ⅰ)化合物粗品)，收率为61％，de值为82.1％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为9.0％。

实施例2式(Ⅰ)化合物的纯化

具体路线如下：

将实施例2中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于30mL乙醇中，升温到80℃，加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(5.2g)并搅拌均匀，反应2h，降温到20℃，抽滤，所得滤饼在0℃加入0.5N盐酸溶液100mL中溶解，调pH＝1-1.5，加入等体积的二氯甲烷萃取，取有机相，浓缩，20℃析晶，过滤，得白色固体8.1g，收率81％，de值99.8％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.1％；质谱：MS(M-H+):m/z 240.3。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.47(s，1H)，4.12-4.05(d，1H)，3.60(s，H)，2.58(s，1H)，1.73-1.38(m，5H)，1.31(s，4H)，1.25(s，3H)，1.23-1.20(t，1H)。

成盐滤液中分离纯化出式(Ⅰ)化合物的非对映异构体杂质(Ⅰa)(1R，3R，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，质谱：MS(M-H+):m/z 240.3；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.51(s，1H)，4.17-4.16(d，1H，4.05-4.03(d，1H)，2.68(s，1H)，1.59-1.47(m，5H)，1.42-1.39(m，4H)，1.32(s，6H).

实施例4：式(Ⅰ)化合物的纯品的制备

将实施例1中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于80mL乙酸乙酯中，升温到70℃，加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(7.5g)并搅拌均匀，反应2h，降温到40℃，抽滤，所得滤饼在0℃加入0.1N硫酸溶液150mL中溶解，调pH＝1-1.5，水相中加入100mL的1，2-二氯乙烷，萃取，取有机相，浓缩，0℃析晶，过滤，得白色固体8.5g，收率85％，de值99.8％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.1％。

实施例5：式(Ⅰ)化合物的纯品的制备

将实施例1中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于50mL正丁醇中，升温到110℃，加入(R)-(+)-1-萘乙胺(7.2g)并搅拌均匀，反应2h，降温到0℃，抽滤，所得滤饼在10℃加入0.5N氢氧化钠溶液100mL中溶解，调pH＝11-12，水相中加入100mL的1，2-二氯乙烷萃取，取水相，用盐酸(1N)调节pH值至2左右，加入150mL氯仿萃取，取有机相，浓缩，10℃析晶，过滤，得白色固体8.3g，收率83％，de值99.7％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.15％。

实施例6：式(Ⅰ)化合物的纯品的制备

将实施例1中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于20mL甲醇中，升温到50℃，加入叔丁胺(3.6g)并搅拌均匀，反应2h，降温到5℃，抽滤，所得滤饼在10℃加入1N碳酸氢钾溶液100mL中溶解，调节pH值10左右，水相中加入100mL的氯仿萃取，取水相，用硫酸氢钠溶液(1N)调节pH值至1.5左右，加入150mL氯仿萃取，取有机相，浓缩，0℃析晶，过滤，得白色固体8.5g，收率85％，de值99.3％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.35％。

实施例7：式(Ⅰ)化合物的纯品的制备

将实施例1中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于20mL甲醇和30mL乙酸异丙酯中，升温到65℃，加入N-甲基吗啉(4.7g)并搅拌均匀，反应2h，降温到0℃，抽滤，所得滤饼在-5℃加入1N氢氧化钾溶液100mL中溶解，调节pH值11左右，水相中加入100mL的二氯甲烷萃取，取水相，用硫酸氢钾溶液(1N)调节到pH至1.5左右，加入150mL二氯甲烷萃取，取有机相，浓缩，0℃析晶，过滤，得白色固体8.9g，收率89％，de值99.0％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.5％。

实施例8：式(Ⅰ)化合物的纯品的制备

将实施例1中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于20mL甲醇和30mL乙酸异丙酯中，升温到65℃，加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(4.1g)并搅拌均匀，反应2h，降温到0℃，抽滤，所得滤饼在-5℃加入1N氢氧化钾溶液100mL中溶解，调节pH值11左右，向水相中加入100mL的二氯甲烷，萃取，水相用1N的硫酸氢钾溶液调节到pH值1.0左右，加入150mL二氯甲烷萃取，有机相浓缩，0℃析晶，过滤，得白色固体8.8g，收率88％，de值99.6％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.2％。

实施例9：式(Ⅰ)化合物的纯品的制备

将实施例1中所得式(Ⅰ)化合物的粗品(10g)溶于80mL异丙醇中，升温到90℃，加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(6.5g)并搅拌均匀，反应2h，降温到10℃，抽滤，所得滤饼在15℃加入1N碳酸氢钠溶液100mL中溶解，调节pH值10左右，向水相中加入100mL的二氯甲烷萃取，取水相，用硫酸氢钠溶液(1N)调节到pH至1.0左右，加入150mL二氯甲烷萃取，取有机相，浓缩，0℃析晶，过滤，得白色固体8.1g，收率81％，de值99.7％，非对映异构体杂质(Ⅰa)含量为0.15％。

对比实施例1

不同杂质含量的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，用不同体系进行重结晶，重结晶按照下述的方法进行：

取含有0.55～5％非对映异构体杂质的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，加入到合适的溶剂中加热溶解，并搅拌均匀，降温至室温，析出固体(化合物5)，抽滤，用石油醚洗涤滤饼，过滤，得白色固体，即得重结晶后的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸产品，检测其中非对映异构杂质的含量，具体的实验及其结果如下表1所示：

表1不同溶剂的重结晶纯化结果

DCE：二氯乙烷，MIBK：4-甲基-2-戊酮，iPrOAc：醋酸异丙酯，MeOH：甲醇，MTBE：甲基叔丁基醚，ⁱPrOH：异丙醇，Heptane：正庚烷。

从表1数据可以看出，不同杂质含量的产品，用不用的体系进行重结晶。当杂质含量在5％时，杂质的含量可以通过结晶，降低至0.5％左右，但是不能实现将杂质降低到0.5％以下；当杂质的含量在0.5％时，重结晶的方法不能再将杂质的含量进一步降低。

而本发明通过有机胺和(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸成盐结晶纯化的方法，尤其是选用R构型的有机胺，可以大幅降低雷迪帕韦中间体粗品中的非对映异构体杂质含量，所得产品的de值大于99.5％，且收率均大于80％。

同时，本发明的方法反应条件温和、产品纯度高、产率高，适合于工业应用。

本发明不受上述实施例的限制，上述实施例只是说明本发明的原理、过程及可行性，任何与本发明相同或相近的技术方案都落入本发明的保护范围范围内。

Claims

1.降低雷迪帕韦中间体(1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(Ⅰ)中非对映异构体杂质(Ⅰa)含量的方法，其特征在于：包括以下步骤：

(2)将步骤(1)所得胺盐在水相溶液中酸化；

(3)萃取步骤(2)所得水相，析出固体，分离得到高纯度的雷迪帕韦中间体(Ⅰ)；

所述有机胺选自(R)-(+)-1-苯基乙胺、(R)-(+)-1-萘乙胺、叔丁胺、N-甲基吗啉。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述含有非对映异构体杂质(Ⅰa)的式(Ⅰ)化合物粗品，其非对映异构体杂质(Ⅰa)的含量为0.5-20％。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，式(Ⅰ)化合物与有机胺的摩尔比为0.7-1.5。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：式(Ⅰ)化合物与有机胺的摩尔比为优选0.9-1.2。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自低级脂肪醇、低级脂肪乙酸酯、低级醚类溶剂、低级烃类溶剂、低级烷基取代的苯类溶剂；

所述低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；所述低级脂肪乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯；低级醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或乙醚；所述低级烃类溶剂选自环己烷或正庚烷；低级烷基取代的苯类溶剂选自甲苯或乙苯。

6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂与式(Ⅰ)化合物的体积质量比为(2～10):1mL/g；

反应的温度为20℃～120℃；

析出固体是降温析出固体，析出固体的温度是0℃～50℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：有机溶剂与式(Ⅰ)化合物的体积质量比为(3～7):1mL/g；反应温度为65℃～90℃；析出固体的温度为0℃～40℃。

8.根据权利要求1-4、7任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，酸化是酸化到pH＝1～3。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述pH＝1.5～2。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：酸化所用的酸是无机强酸的稀溶液或其酸式盐溶液。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述无机强酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述无机强酸的酸式盐溶液选自硫酸氢钠或硫酸氢钾。

12.根据权利要求1-4、7、9-11任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，在将步骤(1)所得胺盐在水相溶液中酸化之前，还包括在(a)在水相溶液中用无机碱碱化步骤(1)所得胺盐，和(b)使用有机溶剂萃取水相以除去有机胺的步骤；所述碱化是碱化到水相溶液的pH大于有机胺的pKa。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯，甲基叔丁基醚，甲苯、异丙醚、1，2-二氯乙烷和2-甲基四氢呋喃中的任一种或多种。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述步骤(a)中，碱化是碱化到pH＝9～12。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述pH＝10～12。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：所述步骤(a)中，所用无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

18.根据权利要求13-17任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，酸化是在-10℃～50℃下进行的。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：所述酸化是在0℃～10℃下进行的。

20.根据权利要求13-17、19任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述碱化是在-10℃～50℃下进行的。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述碱化是在0℃～10℃下进行的。

22.根据权利要求1-4、7、9-11、13-17、19、21任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，萃取所用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基异丁酮、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚中的任一种或多种。

23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述析出固体的温度为0℃～50℃。

24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于：析出固体的温度为5℃～20℃。