JP5397706B2

JP5397706B2 - 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法

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Publication number: JP5397706B2
Application number: JP2010545664A
Authority: JP
Inventors: 年弘藤野; 龍治小川; 健一酒井
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2009-01-09
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2029-01-09
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Description

本発明は、不純物が混入している化学純度の低い１−ベンジル−３−アミノピロリジンの精製方法に関する。

従来、１−ベンジル−３−アミノピロリジンを精製する方法として、例えば低い光学純度の光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンを非光学活性な酸の塩とし、溶媒中で晶析させて光学純度を向上させる方法（特許文献１）が知られている。また、ラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学分割して必要とする光学活性な１−ベンジル−３−アミノピロリジンの塩を取得する方法として、光学活性な酒石酸を用いる方法（特許文献２）や光学活性なアミノ酸誘導体を用いる方法（特許文献３）が知られている。しかし、不純物が混入した化学純度の低い１−ベンジル−３−アミノピロリジンから高い化学純度の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを高い収率で製造するための精製方法は知られていない。

１−ベンジル−３−アミノピロリジンは、医薬品の中間体として重要な光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造するための原料として有用である。また、１−ベンジル−３−アミノピロリジンを貴金属触媒下に接触還元して３−アミノピロリジンとし、次いで光学活性な酸を用いて光学分割して製造される医薬品の中間体として重要な光学活性３−アミノピロリジンを製造するための原料としても有用である。ここで、１−ベンジル−３−アミノピロリジンや３−アミノピロリジンを光学活性な酸を用いて光学分割して光学活性な１−ベンジル−３−アミノピロリジンや光学活性な３−アミノピロリジンを製造するに際して不純物が混入した原料を使用すると、目的とする光学活性体も化学純度が低いものしか得られず、また光学分割プロセスにおける収率低下の原因にもなる。また、１−ベンジル−３−アミノピロリジンを貴金属触媒の存在下に接触還元するに際して、不純物を多く含んだ純度の低い１−ベンジル−３−アミノピロリジンを使用すると、含まれる不純物が触媒を被毒して反応を阻害することもある。従って、医薬品の中間体として重要な光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンや光学活性３−アミノピロリジン等をより安価に製造するために、高い収率で高い化学純度の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法の開発が望まれていた。
国際公開第０３／０８２８１５号パンフレット特許第２９９５７０４号公報特開平９−１２４５９５号公報

本発明の目的は、不純物が混入している化学純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンをはじめとする１−ベンジル−３−アミノピロリジンの（Ｒ）−体と（Ｓ）−体の混合物から、高い収率で高い化学純度の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造することにある。

本発明者らは高い化学純度の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法を鋭意検討した結果、ラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンとラセミ酒石酸から塩を形成し、水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒中で晶析することによって高い化学純度のラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンが高い収率で製造でき、またこれを片方の光学異性体がもう一方の光学異性体よりも多くなった（Ｒ）−体と（Ｓ）-−体の混合物においても適用できることを見いだした。

すなわち、本発明は、塩基性不純物が混入している化学純度の低い式（１）

で表される（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンと（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの混合物とＬ−酒石酸とＤ−酒石酸の混合物から塩を形成し、水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒中で晶析して、化学純度が９９．６％以上の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法であって、塩基性不純物がベンジルアミンおよび／または４−アミノ−１−ベンジルピペリジンである１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法である。

本発明によれば、工業的に実施可能な簡便な方法で、低い化学純度の１−ベンジル−３−アミノピロリジンから化学純度が９９．６％以上の１−ベンジル−３−アミノピロリジンが高い収率で取得できる。

本発明を具体的に述べる。

尚、本発明における「高い収率」とは収率が７０％以上のことである。

本発明において使用できる原料の１−ベンジル−３−アミノピロリジンは、不斉点が存在しない物質を出発物質として立体選択的な反応条件を設定しないで合成されたラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン、光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンをラセミ化したラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン、製造の過程において片方の光学異性体がもう一方の光学異性体よりも多くなった（Ｒ）−体と（Ｓ）−体の混合物等であり、その製造方法は特に限定されない。

本発明で用いる１−ベンジル−３−アミノピロリジンは、その製造方法により種々の不純物を含有している。例えば、ラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンは、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｏｆＣｈｉｎｅｓｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓＮｏ．４Ｖｏｌ．１７Ａｕｇ．４３８−４４１（２００３）に記載の方法で製造することができる。

上記において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３はアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基である。baseは塩基を表し、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドであり、さらに好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。Acidは酸を表し、好ましくは鉱酸であり、さらに好ましくは塩酸である。
しかし、このような方法で製造したラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンは、ベンジルアミンや式（２）

で表される４−アミノ−１−ベンジルピペリジン等の不純物を多く含んでいるためその化学純度は低い。このような不純物はその性質がラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンと類似しているために除去が難しく、低い化学純度のラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンから高い化学純度のラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンを得ようとすると、不純物を除去するための操作において高い精製収率は達成できない。従って、高い化学純度のラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンを高い収率で取得する精製方法を開発する必要があった。

本発明者らは、化学純度の低い１−ベンジル−３−アミノピロリジンの精製方法を鋭意検討した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸から塩を形成し、水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒中で晶析する方法を開発するに至った。本発明によれば、高い化学純度の１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩が３水和物として取得できるので、一般的な方法で処理することによって化学純度が９９．６％以上の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造することができる。

本発明で使用する酒石酸としては一般に市販されているラセミ酒石酸や市販のＬ−酒石酸とＤ−酒石酸を混合したものを使用することができる。その使用量は、収率良く高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンを得るという観点から、原料中に含まれる１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．９５〜１．１５倍モルが好ましい。原料の１−ベンジル−３−アミノピロリジンに含まれる塩基性の不純物が多い場合には、それら不純物を中和する分の酒石酸を増量することで高い精製収率が達成できる。例えば、ラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンを原料として使用する場合には、１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．９５〜１．１５倍モルのラセミ酒石酸が存在する系で晶析することによって高い精製収率が達成できる。また、その製造の過程において片方の光学異性体がもう一方の光学異性体よりも多くなった１−ベンジル−３−アミノピロリジンを原料として使用する場合には、そこに含まれる（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．９５〜１．１５倍モルのＤ−酒石酸と（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．９５〜１．１５倍モルのＬ−酒石酸が存在する系で晶析することによって高い精製収率が達成できる。

本発明で使用する水と混和する有機溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、および／または、これらから選ばれる一種または二種以上の混合液が好ましく使用することができる。その使用量は、精製収率や生産性等を考えた場合に、原料のラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．８〜３．５重量倍が好ましい。

本発明では水の存在は不可欠である。本発明に従って晶析をおこなうと、水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒への溶解度が小さい（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＤ−酒石酸の塩の３水和物と（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＬ−酒石酸の塩の３水和物が析出する。一方、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＬ−酒石酸の塩や（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＤ−酒石酸の塩は水和物を形成せず、水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒への溶解度が高いために析出し難い。本発明で使用する水の量は、上記３水和物が効率よく生成するという観点から原料に含まれる１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して好ましくは８倍モル以上であり、更に好ましくは９倍モル以上である。これより少ないと、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩の３水和物が析出しにくくなり、大幅に収率が低下するので好ましくない。使用量の上限は特に限定されないが、精製収率や生産性等を考えた場合に、原料の１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して３重量倍程度である。

本発明においては、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの（Ｒ）−体と（Ｓ）−体の混合物と酒石酸のＤ−体とＬ−体の混合物を用いて上記混合溶媒中で塩の水和物を形成させることにより、混合溶媒中で析出しやすい（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＤ−酒石酸の塩の３水和物と（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＬ−酒石酸の塩の３水和物が析出していくため、平衡状態にいたることなく高収率で高化学純度化することができるのである。

１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩を形成する方法や形成された塩を水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒中から析出させる方法としては特に限定されないが、例えば水、水と混合する有機溶媒、ラセミ酒石酸、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの順に晶析装置に仕込み、混合物を加熱して均一溶液としたのち、適当な温度で種晶（（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン・Ｄ−酒石酸塩の３水和物と（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン・Ｌ−酒石酸塩の３水和物）を加えてから冷却する方法が採用できる。種晶を加える時機は、水と混和する有機溶媒と水の混合比率やその使用量によって異なるが、おおよそ２０〜４０℃の範囲である。析出した結晶を濾別する温度は特に限定されないが、高い収率で塩を得るためにはその温度は低い方が好ましく、通常は０〜２０℃である。

かくして得られた１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩の３水和物から１−ベンジル−３−アミノピロリジンの単離は、一般的な方法に従って実施できる。例えば、塩を水とトルエン中で撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液を添加して塩基性とし、分液して得たトルエン層を濃縮することによって１−ベンジル−３−アミノピロリジが取得できる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の実施例や比較例における１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は高速液体クロマトグラフィーを用いて決定し、化学純度はガスクロマトグラフィーを用いて決定した。
＜１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率（ＨＰＬＣ）＞
カラム：ＭｉｇｈｔｙｓｉｌＲＰ−１８ＧＰ（関東化学）４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
移動相：２．５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ２．２、リン酸使用）６３０ｍｌとアセトニトリル３７０ｍｌの混合液
カラムオーブン温度：４０℃
検出器：ＵＶ２０５ｎｍ
内部標準物質：２，４−ジクロロアニリン
＜１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度（ＧＣ）＞
カラム：ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１（ジーエルサイエンス）０．２５ｍｍＩ．Ｄ．×６０ｍ、０．４μｍ
カラムオーブン温度：７０℃（１５分）−２０℃／分→２７０℃（２０分）
注入口：２００℃
検出器：２００℃
キャリヤーガス：ヘリウム全流量５２ｍｌ／分
スプリット比：１９
参考例
撹拌機、温度計を装着した容量１Ｌのフラスコに、ベンジルアミン５３．６ｇ（０．５０モル）とメタノール２６．８ｇを仕込んだ。撹拌しながら、この混合液にアクリル酸メチル４３．１ｇ（０．５０モル）を２時間かけて添加した。このとき反応液の温度を約５０℃に保った。添加終了後、更に同温度で２時間撹拌を続けた。この反応液にトリエチルアミン６４．０ｇ（０．６３モル）を添加したのち、クロロ酢酸メチル６８．６ｇ（０．６３モル）を２時間かけて添加した。添加終了後、約７０℃加熱して４時間撹拌を続けた。この反応液を室温まで冷却し、トルエン２１６ｇと水１３０ｇを加えて撹拌した。靜置後、水層を抜き出し、残ったトルエン層を減圧下に濃縮して濃縮液１７８ｇを得た。この濃縮液にメタノール７３ｇを加えて希釈し、２０から２５℃で２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１２２．７ｇ（０．６４モル）を３時間かけて仕込み、更に同温度で３時間撹拌を続けた。

この反応液に水１６７ｇと３５％塩酸１６７ｇ（１．６モル）の混合液を約１時間かけて加え、約７５℃で７時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、４７９ｇの濃縮液を得た。２０から４０℃で、ｐＨが約１２になるまで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。トルエン１１８ｇを加えて撹拌したのち、水層を抜き出した。残ったトルエン層を減圧下に濃縮して濃縮液１１０ｇを得た。濃縮液中には１−ベンジル−３−ピロリジノンが５８．２％含まれていた。

撹拌機、温度計を装着した容量５００ｍｌのフラスコに、水２２０ｇ、硫酸ヒドロキシルアミン３１．４ｇを仕込んだ。この溶液を約２５℃に保ちながら、１−ベンジル−３−ピロリジノンを含む濃縮液を１時間かけて添加した。靜置したのちに分液してトルエン層を除いた。残った水層に、ｐＨが約１２になるまで４８％水酸化ナトリウム水溶液を約２時間かけて添加した。このとき内液の温度を約２５℃に保った。析出した結晶を濾別して、１０４．８ｇのウェットケークを得た。ウェットケークには１−ベンジル−３−ピロリジノンオキシムが５５．７％含まれていた。

容量１Ｌのオートクレーブに１−ベンジル−３−ピロリジノンオキシムを含むウェットケーク全量、メタノール２３５ｇ、２８％アンモニア水５４ｇ、およびラネーニッケル触媒１５ｇを仕込んだ。水素ガスで約０．５ＭＰａに加圧しながら、約５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾別し、濾過液を減圧下に濃縮して濃縮液５７．０ｇを得た。濃縮液には１−ベンジル−３−アミノピロリジンが８４．４％含まれていた。１−ベンジル−３−アミノピロリジンの収率は出発原料であるベンジルアミンに対して５４．６モル％であった。濃縮液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、その組成は、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９４．７％、ベンジルアミン０．６％、その他４．７％であった。濃縮液を１規定塩酸で中和滴定したところ、その中に含まれる塩基性の成分は、１０．０ｍｅｑ．／ｇであった。

実施例１
撹拌機、温度計を装着した容量３００ｍｌのフラスコに、参考例で取得したラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンを含む濃縮液３９．９ｇ、エタノール４２ｇ、水４２ｇ、およびＤＬ−酒石酸３０．０ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約５５℃に加熱して固形物を溶解したのち、約３３℃まで冷却した。そこに（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＤ−酒石酸の塩の３水和物と（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとＬ−酒石酸の塩の３水和物の混合物（以下、種晶と略称する）を約０．１ｇ添加し、３０〜３５℃に保って１時間撹拌した。次いで、２時間かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で２時間撹拌を続けた。スラリーを、遠心濾過器を使用して濾過し、ケークに５０％エタノール水溶液２５ｇを噴霧して洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥して１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６８．７ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．６％であり、晶析収率は９５％であった。また、塩の中の水分は１４．３％であった。この塩の全量に水７４ｇとトルエン７４ｇを加え、撹拌しながらｐＨが約１２になるまで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液して得たトルエン層を約８０℃に加熱し、圧力が約１．３ｋＰａでトルエンが留出しなくなるまで濃縮した。濃縮液量は３１．４ｇであった。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、その組成は、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９９．１％、トルエン０．９％、その他０．１％であった。

実施例２
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、メタノール１３．４ｇ、水２．８ｇ、およびＤＬ−酒石酸３．１ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約５５℃に加熱して固形物を溶解したのち、約３０℃まで冷却した。そこに種晶を約２０ｍｇ添加し、２０〜３０℃に保って１時間撹拌した。次いで、３０分かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、ケークに５０％メタノール水溶液５ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥して１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩５．８ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．８％であり、晶析収率は７９％であった。また、水分は１３．３％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．８％であった。

実施例３
水の使用量を３．２ｇに変えた以外は実施例２と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．０ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．６％であり、晶析収率は８２％であった。また、水分は１３．７％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．７％であった。

実施例４
メタノールの使用量を１１．４ｇ、水の使用量を４．１ｇに変えた以外は実施例２と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．４ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．３％であり、晶析収率は８７％であった。また、水分は１４．２％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．８％であった。

実施例５
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、メタノール７．２ｇ、水８．４ｇ、およびＤＬ−酒石酸３．１ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約５５℃に加熱して固形物を溶解したのち、約３０℃まで冷却した。そこに種晶を約２０ｍｇ添加し、２０〜３０℃に保って１時間撹拌した。次いで、３０分かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、ケークに５０％メタノール水溶液５ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥して１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．３ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．７％であり、晶析収率は８６％であった。また、水分は１３．６％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．６％であった。

実施例６
メタノールの使用量を４．４ｇ、水使用量を１１．１ｇに変えた以外は実施例２と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．２ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．７％であり、晶析収率は８５％であった。また、水分は１３．５％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．９％であった。

実施例７
ＤＬ−酒石酸の使用量を２．８ｇに変えた以外は実施例５と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩５．２ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４７．２％であり、晶析収率は７１％であった。また、水分は１２．５％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．６％であった。

実施例８
ＤＬ−酒石酸の使用量を３．４ｇに変えた以外は実施例５と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．３ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４７．１％であり、晶析収率は８７％であった。また、水分は１２．７％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．９％であった。

実施例９
メタノールをアセトンに変えた以外は実施例５と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．６ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．５％であり、晶析収率は８９％であった。また、水分は１３．７％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．８％であった。

実施例１０
メタノールをアセトニトリルに変えた以外は実施例５と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．１ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．７％であり、晶析収率は８３％であった。また、水分は１３．７％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．９％であった。

実施例１１
メタノールをテトラヒドロフランに変えた以外は実施例５と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．４ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．８％であり、晶析収率は８８％であった。また、水分は１３．８％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．９％であった。
実施例１２
市販の、光学純度が９９．０％ｅ．ｅ．以上、化学純度が９９．０％以上、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が９９．４％の光学活性（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン１．０ｇ、市販の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン２．８ｇ、メタノール１１．４ｇ、水４．１ｇ、ＤＬ−酒石酸２．２ｇ、およびＤ−酒石酸０．８ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約５５℃に加熱して固形物を溶解したのち、約３０℃まで冷却した。そこに種晶を約２０ｍｇ添加し、２０〜３０℃に保って１時間撹拌した。次いで、３０分かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、ケークに５０％メタノール水溶液５ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥して１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩６．６ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４７．９％であり、晶析収率は９２％であった。また、水分は１１．３％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．８％であった。

比較例１
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン２０．１ｇ、メタノール１３０ｇ、水１４．２ｇ、および９８％硫酸１０．２ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約６０℃に加熱し、そこにラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンと硫酸の塩（１水和物）を約５０ｍｇ添加した。スラリーを５０〜６０℃に保って０．５時間撹拌したのち、１時間かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、ケークにメタノール１０ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥してラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンと硫酸の塩２６．３ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は５９．９％であり、晶析収率は８９％であった。また、水分は６．１％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析した組成は、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９８．２％、ベンジルアミン０．４％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１．４％であった（但し、トルエンは除いて計算した）。

比較例２
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン２０．０ｇ、エタノール１２０ｇ、および３５％塩酸２１．７ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約６０℃に加熱して溶解した。溶液を冷却して約２３℃とし、そこにラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンの２塩酸塩を約５０ｍｇ添加した。スラリーを２０〜２５℃に保って５時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークにエタノール７ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥してラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンと塩酸の塩１１．８ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は６９．９％であり、晶析収率は４７％であった。また。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析した組成は、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９９．０％、ベンジルアミン０．１％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン０．９％であった（但し、トルエンは除いて計算した）。

比較例３
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン２０．２ｇ、水２１．１ｇ、および３５％塩酸２１．９ｇを混合したのち約８０℃に加熱し、圧力約４．７ｋＰａで水が留出しなくなるまで濃縮した。濃縮液にエタノール１００ｇを加えたのち約８０℃に加熱し、再度圧力約４．７ｋＰａで留出しなくなるまで濃縮した。濃縮液にエタノール９６ｇを加え、約２０℃まで冷却したのちラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンの２塩酸塩５０ｍｇを添加した。スラリーを１時間かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で１時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、ケークにエタノール１０ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥してラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンと塩酸の塩２１．７ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は６８．９％であり、晶析収率は８５％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析した組成は、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９８．１％、ベンジルアミン０．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１．５％であった（但し、トルエンは除いて計算した）。

比較例４
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、エタノール１８．０ｇ、およびコハク酸２．４ｇを仕込んだ。撹拌しながら、２０〜２５℃に保って５時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークにエタノール５ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥してラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンとコハク酸の塩４．８ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は６０．３％であり、晶析収率は８６％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析した組成は、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９６．９％、ベンジルアミン０．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２．８％であった（但し、トルエンは除いて計算した）。

比較例５
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、エタノール１８．０ｇ、およびＤＬ−リンゴ酸２．７ｇを仕込んだ。撹拌しながら、０〜５℃に保って１２時間撹拌した。析出した結晶は性状の悪い凝集物であり、濾過することができなかった。

比較例６
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、エタノール８．９ｇ、およびマレイン酸２．４ｇを仕込んだ。撹拌しながら、０〜５℃に保って１２時間撹拌したが結晶は析出しなかった。

比較例７
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、エタノール９．１ｇ、および酢酸２．４ｇを仕込んだ。撹拌しながら、０〜５℃に保って１２時間撹拌したが結晶は析出しなかった。

比較例８
メタノールを使用せず、水の使用量を１５．５ｇに変えた以外は実施例２と同じ操作をおこなって、１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩４．６ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４６．９％であり、晶析収率は６２％であった。また、水分は１３．３％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は１００．０％であった（但し、トルエンは除いて計算した）。

比較例９
市販の、１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率が８７．６％であり、ガスクロマトグラフィーで分析した組成が、１−ベンジル−３−アミノピロリジン９１．８％、ベンジルアミン２．３％、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．８％、その他成分２．１％である純度の低いラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．９ｇ、メタノール７．２、水８．４ｇ、およびＤ−酒石酸３．１ｇを仕込んだ。撹拌しながら、約５５℃に加熱して固形物を溶解したのち、約３０℃まで冷却した。そこに種晶を約２０ｍｇ添加し、２０〜３０℃に保って１時間撹拌した。次いで、３０分かけて約３℃まで冷却し、更に０〜５℃で２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、ケークに５０％メタノール水溶液５ｍｌを振りかけて洗浄した。ケークを取り出し、真空乾燥して１−ベンジル−３−アミノピロリジンと酒石酸の塩３．２ｇを取得した。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンの含有率は４７．０％であり、晶析収率は４４％であった。また、水分は１３．８％であった。容量２０ｍｌの蓋付きサンプル瓶に、取得した塩１ｇ、水１ｇ、トルエン１ｇ、および４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇを採取して良く振り混ぜた。トルエン層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、トルエンを除いて計算した１−ベンジル−３−アミノピロリジンの化学純度は９９．９％であった。取得した塩の中の１−ベンジル−３−アミノピロリジンは（Ｒ）−体であり、その光学純度は９７．０％ｅ．ｅ．であった。

Claims

塩基性不純物が混入している化学純度の低い式（１）

で表される（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンと（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの混合物とＬ−酒石酸とＤ−酒石酸の混合物から塩を形成し、水と混和する有機溶媒と水の混合溶媒中で晶析して、化学純度が９９．６％以上の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法であって、塩基性不純物がベンジルアミンおよび／または４−アミノ−１−ベンジルピペリジンである高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンと（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの混合物がラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンであり、Ｌ−酒石酸とＤ−酒石酸の混合物がラセミ酒石酸である請求項１記載の高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．９５〜１．１５倍モルのＤ−酒石酸と、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンに対して０．９５〜１．１５倍モルのＬ−酒石酸が存在する系で晶析する請求項１記載の高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。
水と混和する有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、および／または、これらから選ばれる一種または二種以上の混合液である請求項１記載の高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。