CN102603592B - (r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 - Google Patents

(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，即以外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷为原料，以有机溶剂和水为溶剂，以酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分试剂按摩尔比1:0.5-1.2的比例溶于有机溶剂中，在50-100℃下搅拌0.5-2.0小时，再逐渐冷却至室温，滤出结晶盐，结晶盐和母液分别在水、醇等溶剂中用碱中和，即分别得到(R)-旋1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。本发明所用拆分试剂的合成原料易得、工艺简单；拆分后拆分试剂可以回收再利用。

Description

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法
技术领域
本发明是一种手性有机化合物的制备技术，尤其是(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法。
技术背景
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷是重要的手性中间体，在医药和农药合成中应用广泛。如(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷可用于合成抗糖尿病新药2型DDP-4抑制剂Dutogliptin等；也可用于合成抗寄生虫四水β-咔啉衍生物等。(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷可用于合成治疗呼吸系统毒蕈碱受体拮抗剂；也可用于合成抗菌药物新型利福霉素等。
关于(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备，文献报道的方法主要有微生物不对称转换法和化学拆分法。
2008年Matthias H., Karen R.等报道（Advanced Synthesis and Catalysis. 2008, 350 (6), 807-812），将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷制备成N-Cbz-1-苄基-3-氨基吡咯烷和N-Boc-1-苄基-3-氨基吡咯烷，再利用ω-转氨酶催化转化分别得到光学纯度为99%，收率50%和光学纯度96%，收率55%的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。该方法不仅需要使用生物组织的酶，而且要求所选的酶具有较高的专一性、稳定性和生物活性；合成过程中还需要进行N-Cbz或N-Boc保护和脱除等多步反应。由此可见，该方法反应步骤较多，综合收率不高，在(R)- 1-苄基3-氨基吡咯烷的生产中也没有太大的商业价值。
化学拆分法是利用具有手性的化学试剂与外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷直接作用，利用所生成的非对映异构体在所选择的溶剂中的溶解度差异进行分离的方法。日本专利（专利号09-216866）中提到利用光学活性的樟脑磺酸与外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷生成的非对映异构体进行分离，但产品的光学纯度和收率也没有报道。Fumihiko K.等人于2004年发明的专利中（专利号US 2004249169）提出通过卤化氢与1-苄基-3-氨基吡咯烷形成盐酸盐，然后利用在不同的溶剂中的溶解度差异进行分离，该方法得到的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷要么光学纯度大于98%，收率低于30%；要么光学纯度低于95%，收率可达到40%。难以同时保证得到理想的收率和光学纯度。
发明内容
    本发明的目的是为了解决上述的难以同时保证得到理想的收率和光学纯度的问题而提供一种利用化学拆分技术制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的新方法，使用该方法拆分(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷所得产品收率高，光学纯度高。
本发明的技术方案
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其制备过程的工艺路线示意图如图1所示，
即以外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷为原料，以有机溶剂A为溶剂，以酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分剂酒石酸或其衍生物按摩尔比1:0.5-1.2的比例溶于有机溶剂A中，在50-100℃下，优选75-90℃，控制搅拌转速为350-800r/min，优选400r/min，搅拌0.5-2.0h，再逐渐冷却至室温，过滤得到滤饼和滤液；
所述的酒石酸水合物为D-酒石酸或L-酒石酸水合物；
其中以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得的滤饼用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或水洗涤干燥后即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得滤液在溶剂B中用碱进行中和反应后，加入二氯甲烷，静置分液，有机相干燥即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得的滤饼用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或水洗涤干燥后即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得滤液在溶剂B中用碱进行中和反应后，加入二氯甲烷，静置分液，有机相干燥即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或丙酮；
所述的有机溶剂A的用量按体积比，即(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷：有机溶剂A为5-20，优选为6-16；
所述的溶剂B为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、石油醚或丙酮；
上述的中和反应所述的碱为氨气、氨水、三乙胺、二异丙基乙基胺、异丙胺、环 丙胺、异丁胺、二异丁胺、正丁胺、叔丁胺、己胺、己二胺、环己胺、二苯胺、2-萘胺、哌嗪、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等。
所述的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的结构式如图2所示；
所述的(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的结构式如图3所示；
所述的酒石酸水合物的结构式如图4所示，其中n为0～3；
所述的酒石酸衍生物水合物为二乙酰化酒石酸、二苯甲酰酒石酸或二对甲基苯甲酰基酒石酸，优选二苯甲酰酒石酸。
其中，所述的二乙酰化酒石酸水合物的结构式如图5所示，其中n为0～3；
所述的二苯甲酰酒石酸水合物的结构式如图6所示，其中，R1或R2为H 、CH3O、Cl或NO2，n为0～3；
所述的二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物的结构式如图7所示，其中n为0～3。
本发明的利用化学拆分技术制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的方法，由于1-苄基-3-氨基吡咯烷是含有苄基的中性化合物，优选以酸性较强的具有一定刚性的拆分试剂D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)或L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)和(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷形成非对映体盐，由于非对映体盐在不同溶剂中的溶解度差别较大，故可成功将(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷拆分成(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。
用D-DBTA做拆分试剂时，盐(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷                                               D-DBTA在溶液中的溶解度较小，冷却后，从溶液中析出，其非对映体盐则留在溶液中，过滤得到的滤饼即(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷D-DBTA，用碱中和即可得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
所得的滤液浓缩后用碱调pH到10，即得(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
最终所得的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的收率都在75%以上，光学纯度大于98%。
用L-DBTA做拆分试剂时，盐(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷L-DBTA在溶液中的溶解度较小，冷却后，从溶液中析出，其非对映体盐则留在溶液中，过滤得到的滤饼即(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷L-DBTA，用碱中和即可得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
所得的滤液浓缩后用碱调pH到10，即得(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
最终所得的(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的收率都在75%以上，光学纯度大于98%。
外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与酒石酸水合物或其衍生物的水合物作用生成非对映体盐，非对映体盐在溶液中的溶解度不同，可借助溶解度的差异将它们分开。
本发明中，当向(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷溶液中加入D-DBTA后，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷与D-DBTA所生成的盐在溶剂中溶解度较小，从溶液中析出，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。平衡一段时间后，通过过滤即可将它们分开。
同样，当向(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷溶液中加入L-DBTA后，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷与L-DBTA所生成的盐在溶剂中的溶解度较小，从溶液中析出，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。
由非对映体盐氨化制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷所依据的是简单的酸碱中和反应原理。
在本发明中，较强的碱氨水或三乙胺与较强的酸(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷D-DBTA作用生成较弱的酸酒石酸铵盐及较弱的碱(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。其反应方程式如图8所示。
本发明的有益效果
本发明的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，由于1-苄基-3-氨基吡咯烷是含有苄基的中性化合物，以D-DBTA或L-DBTA为拆分试剂，最终得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的收率都在75%以上，光学纯度大于98%。
另外，本发明的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，所用拆分试剂酒石酸水合物或其衍生物的水合物的合成原料酒石酸易得、合成工艺简单；拆分后拆分试剂可以回收再利用；拆分所用有机溶剂A是常用有机溶剂，生产成本低，对环境污染小，特别是刚性拆分试剂DBTA的使用即有利于(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的拆分，也减少拆分试剂DBTA的用量。从而解决了由(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷工艺中收率低、成本高等问题，因此可用于工业化生产。
附图说明
图1、(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备过程的工艺路线示意图；
图2、(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的结构式示意图；
图3、(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的结构式示意图；
图4、酒石酸水合物的结构式示意图，其中n为0～3；
图5、二乙酰化酒石酸水合物的结构式示意图，其中n为0～3；
图6、二苯甲酰酒石酸水合物的结构式示意图，其中，R1或R2为H 、CH3O、Cl或NO2，n为0～3； 
图7、二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物的结构式示意图，其中n为0～3； 
图8、碱中和反应的反应方程式。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的阐述，但并不限制本发明。
本发明的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷及(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的收率计算公式为2*n1/n (其中n1代表(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的摩尔量，n代表(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的摩尔量)。其含量通过高效液相色谱仪测定。
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷及(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷光学纯度的计算公式为R%-S%(其中R%代表(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的百分含量，S%代表(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的百分含量)，其含量通过高效液相色谱仪测定。
本发明所用的各种仪器的规格、生产厂家的信息如下表：
主要仪器及试剂 生产厂家
Perkin-Elmer旋光仪 珀金埃尔默仪器（上海）有限公司
旋片式真空油泵 天津市华鑫仪器厂
高效液相色谱仪SUMMIT/U-3000 DIONEX(戴安)
接触调压器 巩义予华仪器有限责任公司
恒温磁力搅拌器 巩义予华仪器有限责任公司
GZX-9240 MBE电热恒温鼓风干燥箱 上海博迅实业有限公司医疗设备厂
旋转蒸发仪(R E-52A) 上海雅荣生化设备仪器有限公司
恒温电热套(TC-15) 海宁市华星仪器厂
低温恒温反应浴 巩义予华仪器有限责任公司
   
本发明所用的甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、石油醚、丙酮、氨水、三乙胺、二异丙基乙基胺等试剂全部为分析纯，上海国药集团。
实施例1
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，步骤如下：
(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制搅拌转速为450r/min的条件下边搅拌边加热至75-90℃，加入D-DBTA(3.58g, 0.01mol)，在该温度下反应0.5h，然后在60℃保持1h，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤，滤饼溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1h，抽滤，再次得到滤饼和滤液；
所得的滤饼用甲醇洗涤，干燥得1.5g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，拆分收率85.2%，[α]D 20=-1.99°(neat)，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.4 %；
所得的滤液浓缩后用碱调节调pH值为10，加入二氯甲烷20 mL，静置分液，有机相干燥得1.4g(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，收率79.5%，[α]D 20=+1.98°(neat)，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.0%。
实施例2
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，步骤如下：
(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制搅拌转速为450r/min的条件下边搅拌边加热至75-90℃，加入L-DBTA(3.58g, 0.01mol)，在该温度下反应0.5h，然后在60℃保持1h，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤，滤饼溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1h，抽滤，再次得到滤饼和滤液；
所得的滤饼用甲醇洗涤，干燥得1.51g(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，拆分收率85.4%，[α]D 20=+1.99°(neat)，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.3 %；
所得的滤液浓缩后用碱调节调pH值为10，加入二氯甲烷20mL，静置分液，有机相干燥得1.39g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，收率79.4%，[α]D 20=-1.98°(neat)，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.0 %。
实施例3
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，步骤如下：
 (R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制搅拌转速为450r/min的条件下边搅拌边加热至75-90℃，加入D-DBTA(7.16g, 0.02mol)，在该温度下反应0.5h，然后在60℃保持1h，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤，滤饼溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1h，抽滤，再次得到滤饼和滤液；
所得的滤饼用甲醇洗涤，干燥得1.55g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，拆分收率88%，[α]D 20=-1.99°(neat)，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度99.8 %；
所得的滤液浓缩后用碱调节调pH值为10，加入二氯甲烷20mL，静置分液，有机相干燥得1.31g(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，收率74.5%，[α]D 20=+1.96°(neat)，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度98.8%。
实施例4
 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，步骤如下：
(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制搅拌转速为450r/min的条件下边搅拌边加热至75-90℃，加入D-DBTA(8.59g, 0.024mol)，在该温度下反应0.5h，然后在60℃保持1h，逐渐有沉淀生成，再冷却至15℃左右，抽滤，滤饼溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，搅拌1h，抽滤，再次得到滤饼和滤液；
所得的滤饼用甲醇洗涤，干燥得1.42g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，拆分收率80.7%，[α]D 20=-1.97°(neat)，(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度98.8%；
所得的滤液浓缩后用碱调节调pH值为10，加入二氯甲烷20mL，静置分液，有机相干燥得1.36g(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷，收率77.5%，[α]D 20=+1.94°(neat)，(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷产品光学纯度98.0 %。
本发明仅以二苯甲酰酒石酸D-DBTA和L-DBTA为拆分试剂进行了举例说明，但并不限制本发明所述的其他拆分试剂在(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法中的应用。
上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于：
以外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷为原料，以有机溶剂A为溶剂，以酒石酸衍生物的水合物为拆分试剂，将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分剂酒石酸衍生物的水合物按摩尔比1:0.5-1.2的比例溶于有机溶剂A中，在50-100℃下，控制搅拌转速为350-800r/min，搅拌0.5-2.0h，再逐渐冷却至室温，过滤得到滤饼和滤液；
所述的酒石酸衍生物的水合物为二苯甲酰酒石酸水合物或二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物；
所述的二苯甲酰酒石酸水合物的结构式如下：
，其中，R1或R2为H 、CH3O、Cl或NO2，n为0～3； 
所述的二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物的结构式如下：
，其中n为0～3；
其中以D-酒石酸衍生物水合物为拆分试剂，所得的滤饼用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或水洗涤干燥后即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；所得滤液在溶剂B中用碱进行中和反应后，加入二氯甲烷，静置分液，有机相干燥即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
以L-酒石酸衍生物水合物为拆分试剂，所得的滤饼用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或水洗涤干燥后即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；所得滤液在溶剂B中用碱进行中和反应后，加入二氯甲烷，静置分液，有机相干燥即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；
所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或丙酮；
所述的有机溶剂A的用量按体积比，即(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷：有机溶剂A为5-20；
所述的溶剂B为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、石油醚或丙酮；
上述的中和反应所述的碱为氨气、氨水、三乙胺、二异丙基乙基胺、异丙胺、环 丙胺、异丁胺、二异丁胺、正丁胺、叔丁胺、己胺、己二胺、环己胺、二苯胺、2-萘胺、哌嗪、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
2.如权利要求1所述的 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于：
所述的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的结构式如下所示：
所述的(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的结构式如下所示：
。
3.如权利要求1或2所述的 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A的用量按体积比，优选即(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷：有机溶剂A为6-16。
4.如权利要求3所述的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分试剂酒石酸衍生物的水合物溶于有机溶剂A中后，优选控制温度75-90℃，搅拌转速为400r/min。
5.如权利要求4所述的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于所述的中和反应过程温度为50-100℃，反应时间为0.5-2.0小时。
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