CN104356086A - 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法,具体是以乙醇胺为原料,首先在脂肪腈-脂肪醇的混合溶剂中,以脂肪胺为酸的中和剂,将乙醇胺和氯乙酰氯反应,形成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体;采用醚类-氯烷烃类混合溶剂将中间体氯乙酰-(2-羟基)-胺纯化,或采用碳酸钠溶液中和法对中间体进行纯化;再将其溶于脂肪叔醇,以醇钠或醇钾为碱,将该中间体关环形成最终产物3-吗啉酮。本发明合成的3-吗啉酮的产率高于56%,并且过程简单,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工与有机电合成领域,具体涉及一种适于工业生产3-吗啉酮制备方法,即以乙醇胺和氯乙酰氯为主要原料,通过二步反应法,即先将乙醇胺进行氯乙酰化,再将形成的中间体在碱性条件下关环形成3-吗啉酮的方法。
背景技术
3-吗啉酮是新型口服抗凝血剂利伐沙班(Rivaroxaban)的关键中间体,也是多种精细化学品的关键中间体。目前文献报道合成3-吗啉酮的常规路线由于反应条件苛刻,反应选择性不高,收率偏低等缺陷,导致产物的纯化过程复杂、生产成本高,难以实现工业规模生产。由于3-吗啉酮广泛应用于医药及精细化工领域,所以提高它的合成产率与反应选择性,对于3-吗啉酮下游产品的大规模应用以及降低成本,都具有重要的实际意义。 发明内容
本发明的目的是提供一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法,该方法合成的3-吗啉酮的产率高,过程简单,适应于3-吗啉酮的规模化生产。
本发明采用的技术方案为:一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法,其特征是,采用二步合成法,首先合成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体,将其纯化后,再将其脱除一分子氯化氢进行关环,形成3-吗啉酮的方法,步骤包括:
(1)在容器中,加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,,然后将容器置于温度为 -8 ~ 5oC的水浴中,随后慢慢滴加氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右,氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌0.5 ~ 2小时,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌10~24小时,停止搅拌,将反应物在40oC下进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体;所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1~1.8倍;
(2)将上述固体进行纯化,纯化方法有如下两种方法:
第一种方法:将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中,不断搅拌0.5小时,将混合物过滤,弃去滤渣,滤液于40oC下除去溶剂,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺;所述醚类和氯烷烃的体积比为2~5 : 10~23,混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5~12:1。
第二种方法:将温度为0oC的纯水与上述固体混合,将该混合物置于0oC的水浴中,接着慢慢滴加 5%(wt%)的碳酸钠水溶液,至溶液的pH值为6~8后停止滴加,然后将溶液在40oC下在旋转蒸发1小时,随后再加热到70oC蒸发至干,所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,将滤液在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体;所述温度为0oC的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10~20:1;所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20~30:1。
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体置于容器中,再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠,将混合物在20 ~ 40oC的温度下搅拌反应2~8小时,然后停止搅拌,将反应物在40~80oC下真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮;
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,将滤液在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物;所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15~35 : 1;
(5)将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶,温度为60oC,所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物;所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为1~4 : 1;3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g): 体积(ml)比为10~20:1。
进一步优化的是,步骤(2)中,所述的醚类包括二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种,所述的氯烷烃包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种;步骤(5)中,所述的烷烃包括C6烷烃,C7烷烃,C8烷烃,C9烷烃,C10烷烃,C11烷烃,C12烷烃,C13烷烃,C14烷烃,C15烷烃,C16烷烃中的一种或多种。
本发明首先在脂肪腈-脂肪醇的混合溶剂中,以脂肪胺为酸的中和剂,将乙醇胺和氯乙酰氯反应,形成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体;采用醚类-氯烷烃类混合溶剂将中间体氯乙酰-(2-羟基)-胺纯化,或采用碳酸钠溶液中和法对中间体进行纯化;再将其溶于脂肪叔醇,以醇钠或醇钾为碱,将该中间体关环形成最终产物3-吗啉酮。本发明合成的3-吗啉酮的产率高于56%,并且过程简单,过程具有反应条件较易控制,选择性好,反应与中间体、产物纯化过程产生的三废较易处理等特点;适应于3-吗啉酮的规模化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中,加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 -8 oC的水浴中,随后慢慢滴加75 g氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌0.5小时。之后,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌10小时。随后,停止搅拌,将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
(2)将上述固体加入到二乙醚和三氯甲烷、二氯甲烷的混合溶剂(体积比为2:5)中,混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5. 不断搅拌0.5小时,之后,将混合物过滤,弃去滤渣,滤液于40oC下在旋转蒸发器中除去溶剂,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺,产率为85%。
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中,再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠,将混合物在20 oC的温度下搅拌反应2小时。之后,停止搅拌,将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物。
(5)按质量(g): 体积(ml)比为10:1的比例,将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃的混合溶剂进行重结晶两次,温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为1:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物,3-吗啉酮总的产率为56%。
实施例2
(1)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中,加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 0oC的水浴中,随后慢慢滴加100 g氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌1小时。之后,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后,停止搅拌,将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
(2)将上述固体加入到二乙醚、二丁醚和三氯甲烷的混合溶剂(体积比为7:5)中,混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为8:1. 不断搅拌0.5小时,之后,将混合物过滤,弃去滤渣,滤液于40oC下在旋转蒸发器中除去溶剂,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺,产率为92%。
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中,再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠,将混合物在30 oC的温度下搅拌反应2小时。之后,停止搅拌,将反应物在60oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物。
(5)按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例,将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃,C7烷烃的混合溶剂进行重结晶两次,温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物,3-吗啉酮总的产率为77%。
实施例3
(1)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中,加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 5 oC的水浴中,随后慢慢滴加122g氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌2小时。之后,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌24小时。随后,停止搅拌,将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
(2)将上述固体加入到二乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷、二氯乙烷的混合溶剂(体积比为23:10)中,混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为12:1. 不断搅拌0.5小时,之后,将混合物过滤,弃去滤渣,滤液于40oC下在旋转蒸发器中除去溶剂,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺,产率为88%。
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中,再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠,将混合物在40oC的温度下搅拌反应2小时。之后,停止搅拌,将反应物在80oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为35:1的比例混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物。
(5)按质量(g): 体积(ml)比为20:1的比例,将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃,C7烷烃,C8烷烃,C9烷烃,C10烷烃的混合溶剂进行重结晶两次,温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为4:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物,3-吗啉酮总的产率为65%。
实施例4
(1)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中,加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 0oC的水浴中,随后慢慢滴加100 g氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌1小时。之后,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后,停止搅拌,将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
(2)按体积(ml):质量(g)比为10:1的比例,将温度为0oC的纯水与上述固体混合,将该混合物置于0oC的水浴中,接着,慢慢滴加 5%(wt%)的碳酸钠水溶液,至溶液的pH值为6~8后停止滴加。然后将溶液转移至旋转蒸发器中,首先在40oC下在旋转蒸发1小时,随后再加热到70oC并旋转蒸发至干。所得固体再与乙酸乙酯混合(质量(g): 体积(ml)比为20:1)、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体,产率为80%。
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中,再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠,将混合物在30 oC的温度下搅拌反应2小时。之后,停止搅拌,将反应物在60oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物。
(5)按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例,将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃,C7烷烃,C8烷烃,C9烷烃的混合溶剂进行重结晶两次,温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物,3-吗啉酮总的产率为71%。
实施例5
(1)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中,加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 0oC的水浴中,随后慢慢滴加100 g氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌1小时。之后,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后,停止搅拌,将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
(2)按体积(ml):质量(g)比为20:1的比例,将温度为0oC的纯水与上述固体混合,将该混合物置于0oC的水浴中,接着,慢慢滴加 5%(wt%)的碳酸钠水溶液,至溶液的pH值为6~8后停止滴加。然后将溶液转移至旋转蒸发器中,首先在40oC下在旋转蒸发1小时,随后再加热到70oC并旋转蒸发至干。所得固体再与乙酸乙酯混合(质量(g): 体积(ml)比为30:1)、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体,产率为90%。
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中,再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠,将混合物在30 oC的温度下搅拌反应2小时。之后,停止搅拌,将反应物在60oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,滤液置于旋转蒸发器中,在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物。
(5)按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例,将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃,C7烷烃,C8烷烃,C9烷烃,C10烷烃,C11烷烃,C12烷烃,C13烷烃,C14烷烃,C15烷烃,C16烷烃的混合溶剂进行重结晶两次,温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物,3-吗啉酮总的产率为79%。
本发明不限于上述几个实施例,所采用的醚类可以是二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种;所采用的氯烷烃可以是三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种;所采用的烷烃可以是C6烷烃,C7烷烃,C8烷烃,C9烷烃,C10烷烃,C11烷烃,C12烷烃,C13烷烃,C14烷烃,C15烷烃,C16烷烃中的一种或多种。
Claims (2)
1. 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法,其特征是,采用二步合成法,首先合成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体,将其纯化后,再将其脱除一分子氯化氢进行关环,形成3-吗啉酮的方法,步骤包括:
(1)在容器中,加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂,,然后将容器置于温度为 -8 ~ 5oC的水浴中,随后慢慢滴加氯乙酰氯液体,其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右,氯乙酰氯滴加完毕后,反应物继续在水浴中搅拌0.5 ~ 2小时,撤去水浴,将反应物在室温下继续搅拌10~24小时,停止搅拌,将反应物在40oC下进行真空蒸馏,将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出,得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体;所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1~1.8倍;
(2)将上述固体进行纯化,纯化方法有如下两种方法:
第一种方法:将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中,不断搅拌0.5小时,将混合物过滤,弃去滤渣,滤液于40oC下除去溶剂,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺;所述醚类和氯烷烃的体积比为2~5 : 10~23,混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5~12:1;
第二种方法:将温度为0oC的纯水与上述固体混合,将该混合物置于0oC的水浴中,接着慢慢滴加 5%(wt%)的碳酸钠水溶液,至溶液的pH值为6~8后停止滴加,然后将溶液在40oC下在旋转蒸发1小时,随后再加热到70oC蒸发至干,所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,将滤液在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体;所述温度为0oC的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10~20:1;所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20~30:1;
(3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体置于容器中,再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠,将混合物在20 ~ 40oC的温度下搅拌反应2~8小时,然后停止搅拌,将反应物在40~80oC下真空蒸馏,将溶剂蒸馏出来,得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮;
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟,随后将该混合物过滤,弃去滤渣,将滤液在40oC下在旋转蒸发至干,所得固体为3-吗啉酮粗产物;所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15~35 : 1;
(5)将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶,温度为60oC,所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物;所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为1~4 : 1;3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g): 体积(ml)比为10~20:1。
2.根据权利要求1所述的适于工业生产3-吗啉酮的制备方法,其特征是,步骤(2)中,所述的醚类包括二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种,所述的氯烷烃包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种;步骤(5)中,所述的烷烃包括C6烷烃,C7烷烃,C8烷烃,C9烷烃,C10烷烃,C11烷烃,C12烷烃,C13烷烃,C14烷烃,C15烷烃,C16烷烃中的一种或多种。
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