CN104356086A - 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法 - Google Patents

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易清风
刘小平
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Abstract

本发明提供了一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，具体是以乙醇胺为原料，首先在脂肪腈-脂肪醇的混合溶剂中，以脂肪胺为酸的中和剂，将乙醇胺和氯乙酰氯反应，形成氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；采用醚类-氯烷烃类混合溶剂将中间体氯乙酰-（2-羟基）-胺纯化，或采用碳酸钠溶液中和法对中间体进行纯化；再将其溶于脂肪叔醇，以醇钠或醇钾为碱，将该中间体关环形成最终产物3-吗啉酮。本发明合成的3-吗啉酮的产率高于56%，并且过程简单，适合于工业化生产。

Description

一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工与有机电合成领域，具体涉及一种适于工业生产3-吗啉酮制备方法，即以乙醇胺和氯乙酰氯为主要原料，通过二步反应法，即先将乙醇胺进行氯乙酰化，再将形成的中间体在碱性条件下关环形成3-吗啉酮的方法。
背景技术
3-吗啉酮是新型口服抗凝血剂利伐沙班（Rivaroxaban）的关键中间体，也是多种精细化学品的关键中间体。目前文献报道合成3-吗啉酮的常规路线由于反应条件苛刻，反应选择性不高，收率偏低等缺陷，导致产物的纯化过程复杂、生产成本高，难以实现工业规模生产。由于3-吗啉酮广泛应用于医药及精细化工领域，所以提高它的合成产率与反应选择性，对于3-吗啉酮下游产品的大规模应用以及降低成本，都具有重要的实际意义。    发明内容
本发明的目的是提供一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，该方法合成的3-吗啉酮的产率高，过程简单，适应于3-吗啉酮的规模化生产。
本发明采用的技术方案为：一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，采用二步合成法，首先合成氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体，将其纯化后，再将其脱除一分子氯化氢进行关环，形成3-吗啉酮的方法，步骤包括：
（1）在容器中，加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇（体积比1:1）混合溶剂,,然后将容器置于温度为 -8 ～ 5oC的水浴中，随后慢慢滴加氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右，氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5 ～ 2小时，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10～24小时，停止搅拌，将反应物在40oC下进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1～1.8倍；
（2）将上述固体进行纯化，纯化方法有如下两种方法：
第一种方法：将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中，不断搅拌0.5小时，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40oC下除去溶剂，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺；所述醚类和氯烷烃的体积比为2～5 : 10～23，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5～12:1。
第二种方法：将温度为0oC的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0oC的水浴中，接着慢慢滴加 5%（wt%）的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6～8后停止滴加，然后将溶液在40oC下在旋转蒸发1小时，随后再加热到70oC蒸发至干，所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；所述温度为0oC的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10～20:1；所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20～30:1。
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体置于容器中，再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠，将混合物在20 ～ 40oC的温度下搅拌反应2～8小时，然后停止搅拌，将反应物在40～80oC下真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮；
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物；所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15～35 : 1；
（5）将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶，温度为60oC，所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物；所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为1～4 : 1；3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g): 体积(ml)比为10～20:1。
进一步优化的是，步骤（2）中，所述的醚类包括二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种，所述的氯烷烃包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；步骤（5）中，所述的烷烃包括C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃，C11烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃中的一种或多种。
本发明首先在脂肪腈-脂肪醇的混合溶剂中，以脂肪胺为酸的中和剂，将乙醇胺和氯乙酰氯反应，形成氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；采用醚类-氯烷烃类混合溶剂将中间体氯乙酰-（2-羟基）-胺纯化，或采用碳酸钠溶液中和法对中间体进行纯化；再将其溶于脂肪叔醇，以醇钠或醇钾为碱，将该中间体关环形成最终产物3-吗啉酮。本发明合成的3-吗啉酮的产率高于56%，并且过程简单，过程具有反应条件较易控制，选择性好，反应与中间体、产物纯化过程产生的三废较易处理等特点；适应于3-吗啉酮的规模化生产。
具体实施方式
实施例1
（1）在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇（体积比1:1）混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 -8 oC的水浴中，随后慢慢滴加75 g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10小时。随后，停止搅拌，将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体。
（2）将上述固体加入到二乙醚和三氯甲烷、二氯甲烷的混合溶剂(体积比为2:5)中，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5. 不断搅拌0.5小时，之后，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40oC下在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺，产率为85%。
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在20 oC的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
（5）按质量(g): 体积(ml)比为10:1的比例，将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为1:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为56%。
实施例2
（1）在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇（体积比1：1）混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 0oC的水浴中，随后慢慢滴加100 g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌1小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后，停止搅拌，将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体。
（2）将上述固体加入到二乙醚、二丁醚和三氯甲烷的混合溶剂(体积比为7:5)中，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为8:1. 不断搅拌0.5小时，之后，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40oC下在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺，产率为92%。
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在30 oC的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在60oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
（5）按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例，将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为77%。
实施例3
（1）在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇（体积比1：1）混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 5 oC的水浴中，随后慢慢滴加122g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌2小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌24小时。随后，停止搅拌，将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体。
（2）将上述固体加入到二乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷、二氯乙烷的混合溶剂(体积比为23:10)中，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为12:1. 不断搅拌0.5小时，之后，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40oC下在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺，产率为88%。
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在40oC的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在80oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为35:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
（5）按质量(g): 体积(ml)比为20:1的比例，将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为4:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为65%。
实施例4
（1）在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇（体积比1：1）混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 0oC的水浴中，随后慢慢滴加100 g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌1小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后，停止搅拌，将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体。
（2）按体积(ml):质量(g)比为10:1的比例，将温度为0oC的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0oC的水浴中，接着，慢慢滴加 5%（wt%）的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6～8后停止滴加。然后将溶液转移至旋转蒸发器中，首先在40oC下在旋转蒸发1小时，随后再加热到70oC并旋转蒸发至干。所得固体再与乙酸乙酯混合（质量(g): 体积(ml)比为20:1）、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体，产率为80%。
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在30 oC的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在60oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
（5）按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例，将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为71%。
实施例5
（1）在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇（体积比1：1）混合溶剂,以及68 g三乙胺,然后将烧瓶置于温度为 0oC的水浴中，随后慢慢滴加100 g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌1小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后，停止搅拌，将反应物在40oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体。
（2）按体积(ml):质量(g)比为20:1的比例，将温度为0oC的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0oC的水浴中，接着，慢慢滴加 5%（wt%）的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6～8后停止滴加。然后将溶液转移至旋转蒸发器中，首先在40oC下在旋转蒸发1小时，随后再加热到70oC并旋转蒸发至干。所得固体再与乙酸乙酯混合（质量(g): 体积(ml)比为30:1）、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体，产率为90%。
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在30 oC的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在60oC下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g): 体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
（5）按质量(g): 体积(ml)比为15:1的比例，将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃，C11烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为79%。
本发明不限于上述几个实施例，所采用的醚类可以是二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种；所采用的氯烷烃可以是三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；所采用的烷烃可以是C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃，C11烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃中的一种或多种。 

Claims (2)

1. 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，采用二步合成法，首先合成氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体，将其纯化后，再将其脱除一分子氯化氢进行关环，形成3-吗啉酮的方法，步骤包括：
（1）在容器中，加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇（体积比1:1）混合溶剂,,然后将容器置于温度为 -8 ～ 5oC的水浴中，随后慢慢滴加氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2oC左右，氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5 ～ 2小时，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10～24小时，停止搅拌，将反应物在40oC下进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1～1.8倍；
（2）将上述固体进行纯化，纯化方法有如下两种方法：
第一种方法：将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中，不断搅拌0.5小时，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40oC下除去溶剂，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺；所述醚类和氯烷烃的体积比为2～5 : 10～23，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5～12:1；
第二种方法：将温度为0oC的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0oC的水浴中，接着慢慢滴加 5%（wt%）的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6～8后停止滴加，然后将溶液在40oC下在旋转蒸发1小时，随后再加热到70oC蒸发至干，所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；所述温度为0oC的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10～20:1；所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20～30:1；
（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体置于容器中，再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠，将混合物在20 ～ 40oC的温度下搅拌反应2～8小时，然后停止搅拌，将反应物在40～80oC下真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮；
（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物；所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15～35 : 1；
（5）将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶，温度为60oC，所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物；所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为1～4 : 1；3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g): 体积(ml)比为10～20:1。
2.根据权利要求1所述的适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，步骤（2）中，所述的醚类包括二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种，所述的氯烷烃包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；步骤（5）中，所述的烷烃包括C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃，C11烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃中的一种或多种。
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