CN108586377A - 一种3-吗啉酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3‑吗啉酮的制备方法，将2‑卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2‑羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2‑(2‑羟乙酰胺基)卤乙烷；将所述2‑(2‑羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3‑吗啉酮。本发明提供的方法工艺副反应少、便于产物纯化；操作简单、安全性高、环境友好；原材料易得、价格低廉；产物收率高(达75.5％)、纯度高(达99％以上)，适用于工业化批量生产，具有良好的工业化前景。

Description

一种3-吗啉酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体原料制备技术领域，具体涉及一种3-吗啉酮的制备方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，商品名为拜瑞妥(Xarelto)，是由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发的一种新型的口服抗凝血Xa因子药物，2008年首先在加拿大上市，主要用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，如预防成人患者择期髋关节或膝关节置换术后的肺动脉栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)的形成，是目前最有前景的抗血栓药物之一。
3-吗啉酮是制备利伐沙班的关键原料。目前，3-吗啉酮有以下几种制备方法：
(1)以吗啉为原材料，在高锰酸钾作用下氧化生成3-吗啉酮(反应流程如下所示)。该方法步骤少，操作简单，原料易得；但是，高锰酸钾氧化时生成一系列复杂的多氧副产物，难以纯化，而且收率很低，仅仅只有17％。氧化产生大量的深褐色废水处理非常困难，造成严重的环境污染。所以该方法仅限于实验室小试，没有工业化规模生产前途。
(2)以2-氨基乙醇和氯乙酰氯为原料，在氢氧化钠为碱的条件下反应，生成2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺，然后在乙醇钠的作用下反生分子内关环生成3-吗啉酮(反应流程如下所示)。但是该方法同样副反应多，收率低，批量化生产困难。
(3)以2-氨基乙醇和2-氯乙酸乙酯为原料，在氢化钠或金属钠的作用下，首先生成2-胺乙氧基乙酸乙酯，然后发生胺酯交换关环反应，生成3-吗啉酮(反应流程如下所示)。但是该方法需采用氢化钠或金属钠，反应剧烈且发出大量的氢气，非常容易燃烧、爆炸，工艺存在重大安全隐患，也难以工业化批量生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-吗啉酮的制备方法，本发明提供的方法工艺副反应少、安全性高、产物收率和纯度高，适于工业化批量生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种3-吗啉酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2-羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷；
(2)将所述步骤(1)中的2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3-吗啉酮。
优选地，所述步骤(1)中2-卤代乙胺氢卤酸盐与2-羟基乙酸酯的摩尔比为1：(1～3)。
优选地，所述步骤(1)中2-卤代乙胺氢卤酸盐包括2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐。
优选地，所述步骤(1)中2-羟基乙酸酯包括2-羟基乙酸甲酯、2-羟基乙酸乙酯、2-羟基乙酸正丙酯或2-羟基乙酸异丙酯。
优选地，所述步骤(1)中胺酯交换反应的温度为-10～50℃，时间为8～10h。
优选地，所述步骤(2)中2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷与碱试剂的摩尔比为1：(1～3)。
优选地，所述步骤(2)中碱试剂为有机碱或无机碱。
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂。
优选地，所述步骤(2)中关环反应的温度为50～100℃，时间为10～30h。
本发明提供了一种3-吗啉酮的制备方法，将2-卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2-羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷；将所述2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3-吗啉酮。本发明提供的方法工艺副反应少、便于产物纯化；操作简单、安全性高、环境友好；原材料易得、价格低廉；产物收率高(达75.5％)、纯度高(达99％以上)，适用于工业化批量生产，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
本发明提供了一种3-吗啉酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2-羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷；
(2)将所述步骤(1)中的2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3-吗啉酮。
本发明将2-卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2-羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷。
在本发明中，所述2-卤代乙胺氢卤酸盐优选包括2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐。在本发明中，所述脱去卤化氢所采用的有机溶剂优选包括二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇。本发明对于所述有机溶剂的使用量没有特殊的限定，能够将所述2-卤代乙胺氢卤酸盐顺利脱去卤化氢即可。在本发明中，所述脱去卤化氢的反应为放热反应，为了中和反应放热，防止反应过于激烈，本发明优选将所述2-卤代乙胺氢卤酸盐与有机溶剂搅拌混合后，冰水浴冷却至10～15℃，在氮气保护下加入分批加入氢氧化钠，控制体系温度不高于20℃；氢氧化钠添加完毕后，搅拌25～35min，完成脱去卤化氢的反应。本发明对于所述氢氧化钠的加入量和所述分批加入的次数没有特殊的限定，能够保证将所述2-卤代乙胺氢卤酸盐顺利脱去卤化氢即可。
在本发明中，所述2-卤代乙胺氢卤酸盐脱去卤化氢后得到含有卤代乙胺的反应体系，所述反应体系无需进行任何后处理，直接与2-羟基乙酸酯混合后进行后续胺酯交换反应。在本发明中，所述卤代乙胺容易氧化变质、不稳定，将所述卤代乙胺的成盐化合物，即2-卤代乙胺氢卤酸盐作为初始反应原料，是为了保证所述胺酯交换反应的顺利进行。
在本发明中，2-羟基乙酸酯优选包括2-羟基乙酸甲酯、2-羟基乙酸乙酯、2-羟基乙酸正丙酯或2-羟基乙酸异丙酯，更优选为2-羟基乙酸乙酯。在本发明中，所述2-卤代乙胺氢卤酸盐与2-羟基乙酸酯的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)。
在本发明中，脱去卤化氢后所得反应体系与2-羟基乙酸酯的混合优选是将所述2-羟基乙酸酯加入到所得反应体系中，所述2-羟基乙酸酯的加入方式优选为滴加；本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
在本发明中，所述胺酯交换反应的温度优选为-10～50℃，更优选为-5～30℃，最优选为0～15℃；在本发明的实施例中，所述胺酯交换优选在室温下进行，即无需额外的加热或降温。在本发明中，所述胺酯交换反应的时间优选为8～10h；在本发明中，将所述2-羟基乙酸酯加入到所得反应体系中即开始进行所述胺酯交换反应，本发明所述胺酯交换反应的时间具体是以2-羟基乙酸酯加入完毕后开始计时。本发明优选通过GC检测确认所述胺酯交换反应是否完全；在本发明的实施例中，具体的，是通过检测2-卤代乙胺氢卤酸盐脱去卤化氢后得到的卤代乙胺确认所述胺酯交换反应是否完全。
完成所述胺酯交换反应后，本发明优选将所得体系进行过滤，采用水将得到的滤液进行洗涤，分离出洗涤后所得物料中的水相，采用二氯甲烷对所得水相进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂后，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷。
在本发明中，所述胺酯交换反应后得到的反应体系经简单后处理得到粗品后直接进行后续关环反应，无需进行精制纯化，有效简化了产品的生产工序，提高了生产效率。
在本发明的实施例中，所述2-卤代乙胺氢卤酸盐具体为2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐，所述2-羟基乙酸酯具体为2-羟基乙酸乙酯，反应式如下：
其中，X＝Cl或Br。
得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷后，本发明将所述2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3-吗啉酮。在本发明中，所述2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷与碱试剂的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)。本发明对于所述碱试剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机碱或无机碱均可；在本发明中，所述有机碱优选包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁，所述无机碱优选包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂。在本发明中，所述有机溶剂优选包括乙醇、异丙醇或四氢呋喃。本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够使所述关环反应顺利进行即可。
在本发明中，所述关环反应的温度优选为50～100℃，更优选为65～85℃；在本发明的实施例中，具体是在所述有机溶剂的回流温度下进行所述关环反应。本发明对于升温至所述关环反应的温度的升温速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的升温速率即可。在本发明中，所述关环反应的时间优选为10～30h，更优选为15～25h；在本发明的实施例中，具体是以升温至所述关环反应的温度后开始计时。
完成所述关环反应后，本发明优选将所得体系进行过滤，将滤液减压蒸馏去除溶剂，将剩余物与乙酸乙酯、活性炭混合后加热回流25～35min进行吸附脱色，将所得物料进行过滤去除活性炭和残留的无机盐，将所得液体物料与石油醚混合，在0～5℃、搅拌条件下进行重结晶5～7h，过滤，将所得滤饼进行真空干燥，得到3-吗啉酮。本发明对于所述真空干燥的条件没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的真空干燥条件即可。
在本发明的实施例中，所述2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷具体为2-(2-羟乙酰胺基)氯乙烷或2-(2-羟乙酰胺基)溴乙烷，反应式如下(碱试剂以NaOH为例)：
其中，X＝Cl或Br。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将2-氯乙胺盐酸盐116g(1.0mol)与二氯甲烷300mL搅拌混合，冰水浴冷却10℃，氮气保护下加入分批加入40g氢氧化钠(1.0mol)，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌30min脱去氯化氢；向所得含有2-氯乙胺的反应体系中滴加2-羟基乙酸乙酯114.5g(1.1mol)，滴毕，室温下反应9h，GC检测2-氯乙胺反应完全；将所得体系进行过滤，采用100mL水将得到的滤液进行洗涤，分离出洗涤后所得物料中的水相，采用100mL二氯甲烷对所得水相进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂后，得到2-(2-羟乙酰胺基)氯乙烷。
将所述2-(2-羟乙酰胺基)氯乙烷、异丙醇800mL与氢氧化钠60g(1.5mol)混合，缓慢加热至回流(80～85℃)，保温反应12h，将所得体系进行过滤，将滤液减压蒸馏去除溶剂，将剩余物与300mL乙酸乙酯、5g活性炭混合后加热回流30min进行吸附脱色，将所得物料进行过滤去除活性炭和残留的无机盐，将所得液体物料与200mL石油醚混合，在0℃、搅拌条件下进行重结晶6h，析出大量固体，过滤，将所得滤饼进行真空干燥，得到白色粉末3-吗啉酮76.3g，收率为75.5％，纯度为99.3％；熔点为97～99℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.886(s,1H)；4.098(s,1H)；3.770(t,J＝10.4Hz,2H)；3.371～3.357(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ:169.488；67.583；63.093；41.094；IR(neat)1667,1347,1120,799cm-1。
实施例2
将2-氯乙胺溴酸盐205g(1.0mol)与二氯甲烷800mL搅拌混合，冰水浴冷却15℃，氮气保护下加入分批加入138.2g碳酸钾(1.0mol)，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌30min脱去溴化氢；向所得含有2-溴乙胺的反应体系中滴加2-羟基乙酸乙酯156g(1.5mol)，滴毕，室温下反应9h，GC检测2-溴乙胺反应完全；将所得体系进行过滤，采用200mL水将得到的滤液进行洗涤，分离出洗涤后所得物料中的水相，采用150mL二氯甲烷对所得水相进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂后，得到2-(2-羟乙酰胺基)溴乙烷。
将所述2-(2-羟乙酰胺基)溴乙烷、乙醇500mL与氢氧化钾67.3g(1.2mol)混合，缓慢加热至回流(75～80℃)，保温反应10h，将所得体系进行过滤，将滤液减压蒸馏去除溶剂，将剩余物与300mL乙酸乙酯、5g活性炭混合后加热回流30min进行吸附脱色，将所得物料进行过滤去除活性炭和残留的无机盐，将所得液体物料与200mL石油醚混合，在5℃、搅拌条件下进行重结晶6h，析出大量固体，过滤，将所得滤饼进行真空干燥，得到白色粉末3-吗啉酮68.8g，收率为68.1％，纯度为99.2％；熔点为97～99℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.886(s,1H)；4.098(s,1H)；3.770(t,J＝10.4Hz,2H)；3.371～3.357(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ:169.488；67.583；63.093；41.094；IR(neat)1667,1347,1120,799cm-1。
实施例3
将2-氯乙胺盐酸盐116g(1.0mol)与二氯甲烷300mL搅拌混合，冰水浴冷却10℃，氮气保护下加入分批加入56g氢氧化钾(1.0mol)，控制体系温度不高于20℃，加毕，搅拌30min脱去氯化氢；向所得含有2-氯乙胺的反应体系中滴加2-羟基乙酸乙酯135.3g(1.3mol)，滴毕，室温下反应9h，GC检测2-氯乙胺反应完全；将所得体系进行过滤，采用200mL水将得到的滤液进行洗涤，分离出洗涤后所得物料中的水相，采用100mL二氯甲烷对所得水相进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂后，得到2-(2-羟乙酰胺基)氯乙烷。
将所述2-(2-羟乙酰胺基)氯乙烷、四氢呋喃600mL与叔丁醇钾135g(1.2mol)混合，缓慢加热至回流(65～70℃)，保温反应15h，将所得体系进行过滤，将滤液减压蒸馏去除溶剂，将剩余物与200mL乙酸乙酯、5g活性炭混合后加热回流30min进行吸附脱色，将所得物料进行过滤去除活性炭和残留的无机盐，将所得液体物料与200mL石油醚混合，在0℃、搅拌条件下进行重结晶6h，析出大量固体，过滤，将所得滤饼进行真空干燥，得到白色粉末3-吗啉酮71.6g，收率为70.9％，纯度为99.3％；熔点为97～99℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.886(s,1H)；4.098(s,1H)；3.770(t,J＝10.4Hz,2H)；3.371～3.357(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ:169.488；67.583；63.093；41.094；IR(neat)1667,1347,1120,799cm-1。
由以上实施例可知，本发明提供的方法工艺副反应少、便于产物纯化；操作简单、安全性高、环境友好；原材料易得、价格低廉；产物收率高(达75.5％)、纯度高(达99％以上)，适用于工业化批量生产，具有良好的工业化前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3-吗啉酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2-羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷；
(2)将所述步骤(1)中的2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3-吗啉酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-卤代乙胺氢卤酸盐与2-羟基乙酸酯的摩尔比为1：(1～3)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-卤代乙胺氢卤酸盐包括2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-羟基乙酸酯包括2-羟基乙酸甲酯、2-羟基乙酸乙酯、2-羟基乙酸正丙酯或2-羟基乙酸异丙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中胺酯交换反应的温度为-10～50℃，时间为8～10h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷与碱试剂的摩尔比为1：(1～3)。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱试剂为有机碱或无机碱。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中关环反应的温度为50～100℃，时间为10～30h。
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