CN105732622B

CN105732622B - 一种阿哌沙班的制备方法

Info

Publication number: CN105732622B
Application number: CN201610239734.4A
Authority: CN
Inventors: 赵金龙; 李志滨; 王谦
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-04-18
Filing date: 2016-04-18
Publication date: 2017-07-11
Anticipated expiration: 2036-04-18
Also published as: CN105732622A

Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，以对硝基苯胺为原料，与δ‑戊内酯在AlMe₃作用下进行酰胺化开环、取代、关环反应得到化合物8；化合物8经α位二氯取代、缩合‑消除反应得到化合物7；化合物7与化合物6经[3+2]环合‑消除、硝基还原得到化合物4；化合物4在AlMe₃作用下，依次与δ‑戊内酯和氯化铵反应得到化合物3；化合物3经取代、关环得到阿哌沙班。本发明采用价格低廉的对硝基苯胺和δ‑戊内酯为原料，整个路线操作简单，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

Description

一种阿哌沙班的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)是口服的对凝血Xa因子具有选择性和亲和力的抑制剂抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合研发，其商品名为Eliquis，于2011年3月在欧盟批准上市，于2012年12月FDA批准了该药在美国上市，随后相应在其它地区和国家上市。其中文化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号：503612-47-3，分子式：C₂₅H₂₅N₅O₄。在临床上对髋关节或膝关节置换术后患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)有着重要的预防作用，另外，阿哌沙班还可以用于治疗心房颤动(AF)患者以预防中风。其化学结构式如下所示：

目前关于阿哌沙班的制备已报道的几种合成方法，如下：

路线一：专利WO2010030983A2、WO2012168364A1和WO20141075648A1报道，以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环合、α位二氯化、缩合-消除、[3+2]环合-消除、Ullmann偶联和高压氨解反应得目标化合物阿哌沙班；此路线的缺点在于：起始原料(对碘苯胺和5-溴戊酰氯)价格较高，增加了生产成本；化合物13与δ-戊内酰胺的Ullmarm偶联反应条件苛刻、需在氮气保护下进行，催化剂(碘化亚铜和l,10-邻菲罗啉)价格昂贵，且单步收率极低(仅为29％)；化合物14的高压氨解反应，对设备要求较高，反应过程不易监测，且此步收率极低(仅为28％)；此路线总收率仅为1.3％，故该合成路线不适合工业化生产；合成路线如下所示。

路线二：在文献“陶海燕等.阿哌沙班的合成工艺研究.中国药物化学杂志，2013”、WO2003049681A2和CN103342704A中报道了，以δ-戊内酰胺为起始原料，依次经α位二氯化、消除-缩合、[3+2]环合-消除和Ullmarm偶联反应得化合物2(阿哌沙班酸)，化合物2与氯甲酸异丁酯反应形成混酐，再经氨水氨解得目标化合物阿哌沙班；此路线的缺点在于：化合物15到化合物16的消除-缩合反应，两步收率仅为26.7％；化合物16与化合物6进行[3+2]环合反应时收率仅为62％；制备化合物18所需的起始原料(对碘苯胺)价格较贵，生产成本高；化合物17和化合物18的Ullmann偶联反应需在氮气保护下进行、催化剂(碘化亚铜和8-羟基喹啉)价格昂贵，且反应时间较长、温度较高，后处理繁琐。此路线总收率仅为5.2％；故该合成路线不适合工业化生产。合成路线如下所示。

路线三：CN103626759A、CN103626689A、CN101967145A、CN103709095A、WO2010118367A2和WO2010054279A1等报道了，以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环合、α位二氯化、缩合-消除、硫化钠还原、酰胺化-环合、[3+2]环合-消除和高压氨解反应得目标化合物阿哌沙班；此路线的缺点在于：以叔丁醇钾或氢化钠作为酰胺化-环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大；化合物7经硫化钠还原的反应，易生成杂质，影响产品的收率和纯度；化合物19的高压氨解反应，对设备要求较高，反应过程不易监测。此路线总收率为35％。合成路线如下所示。

路线四，CN102675314A、CN103159670A、CN103694237A和US20060069258A1等文献报道了，以对硝基苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环合、α位二氯化、消除、[3+2]环合-消除、催化加氢还原、酰胺化-环合和高压氨解(或甲酰胺氨解)得目标化合物阿哌沙班；此路线的缺点在于：起始原料(5-溴戊酰氯)价格较贵，生产成本大；化合物8到化合物20的消除反应需在氮气保护下进行，增加了操作步骤：化合物19的高压氨解反应，对设备要求较高，反应过程不易监测；化合物19经甲酰胺氨解的过程需在昂贵化学试剂(原甲酸三乙酯和三氟乙酸等)对溶剂脱水后进行，否则易发生化合物19的水解，导致终产品收率和纯度降低，此路线总收率为30～37％。合成路线如下所示。

路线五：WO2003/049681报道了以环戊酮肟为起始原料，经Beckmann重排、双氯取代、消除成烯，与对氟硝基苯经Ullmann缩合得到化合物7，化合物7经还原、酰胺化、环化、[1+3]偶极环加成、脱吗啉消除、水解、氨解得到目标产物，共计11步；该路线虽然反应步骤较长，但使用的原料和试剂相对廉价，且实验操作相对简单。但是在化合物5硝基还原时，还原剂为硫化钠水溶液，其在空气中会被氧化成硫代硫酸钠、硫酸钠等，导致反应收率很低，反应时间较长；此外，硫化钠不宜存放，保存时易潮解，并与空气中的二氧化碳反应，产生毒性大的硫化氢气体，污染环境。反应路线如下所示。

路线六：中国专利201410114171.7报道了，以对硝基苯胺和3-氯丙酸乙酯为起始原料缩合得化合物21，化合物21与草酸二乙酯在乙醇钠作用下反应得到化合物22，化合物2在铁粉与盐酸的作用下得到化合物23，化合物23在三乙胺的作用下与5-氯戊酰氯反应得到化合物24，化合物24在叔丁醇钾的作用下发生关环反应得到所述化合物25，化合物25与3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯在二乙基胺作用下反应得到化合物26；化合物26在盐酸作用下得到化合物27；化合物27与对甲氧基苯肼盐酸盐反应得化合物19，化合物19经水解、氨解产物得目标化合物阿哌沙班。而在制备化合物19的[3+2]环合反应中，在无需添加催化(助)剂，从而降低了合成成本，简化了产物的分离纯化操作。但是在合成化合物24的使用贵重的5-溴戊酰氯，步骤长，工艺繁琐，总收率达33％左右。

综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：均使用价格昂贵的含碘有机化合物和/或卤代戊酰氯，直接使用的中间体均不容易得到，辅助使用的试剂用量大且价格较为昂贵。因此，本方法成功的改变了上述路线的缺陷，采用价格较为低廉，且易购买的对硝基苯胺和δ-戊内酯为原料，整个路线操作简单，产品的收率稳定，纯度高。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)以对硝基苯胺(化合物11)为原料，与δ-戊内酯(化合物12)在AlMe₃作用下进行酰胺化开环反应得到化合物10；

2)化合物10与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下得到中间体9；中间体9不经分离在乙醇钠的作用下经关环得到1-(4-硝基苯基)哌啶酮(化合物8)；

3)1-(4-硝基苯基)哌啶酮(化合物8)在五氯化磷作用下经α位二氯取代，再与吗啉进行缩合-消除反应，得到化合物7；

4)化合物7与化合物6在缚酸剂和相转移催化剂存在下发生1,3-偶极环加成环合反应，再经盐酸脱除吗啉环得到化合物5；

5)化合物5经硝基还原反应得到化合物4；

6)化合物4在AlMe₃作用下，依次与δ-戊内酯(化合物12)和氯化铵反应得到化合物3；

7)化合物3与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下得到中间体2；中间体2不经分离在乙醇钠的作用下经关环得到阿哌沙班(化合物1)；其合成路线如下：

作为优选的，步骤1)中，反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷；δ-戊内酯(化合物12)、对硝基苯胺(化合物11)和AlMe₃的摩尔比为1:1～2:1～3；反应温度10℃～60℃，反应时间10～20h。

作为优选的，步骤2)中，反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；化合物10、甲烷磺酰氯和二异丙基乙胺的反应摩尔比为1：1～1.3：1.1～1.4，反应温度0℃～5℃，反应时间1～3h生成中间体9；中间体9不经分离在乙醇钠的作用下于温度为20℃～50℃反应2～3小时得到化合物8，乙醇钠的摩尔用量为所述化合物10摩尔用量的2.5～3.5倍。

作为优选的，步骤3)中，化合物8的α位活泼氢在氯化时的反应溶剂为氯仿；化合物8和五氯化磷反应的摩尔比为1∶3～3.5；反应时间1.5～3.0小时。

作为优选的，步骤4)中，1，3偶极环加成反应中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，反应温度为20～40℃；化合物7、化合物6、缚酸剂与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.1～1.3:2.5～3.5:0.1～0.2；所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为10～30℃。

作为优选的，步骤5)中，采用氯化铵/还原铁粉体系进行硝基还原反应，化合物5、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5～3.5:2.5～3.5。

作为优选的，步骤6)中，反应溶剂为二氯甲烷；化合物4、δ-戊内酯(化合物12)、氯化铵和AlMe₃的摩尔比为1:1.0～1.3:2～3:2～4；反应温度40℃～60℃，反应时间20～30h。

作为优选的，步骤7)中，反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；化合物3、甲烷磺酰氯和二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.3:1.1～1.4；反应温度0℃～5℃，反应时间1～3h生成中间体2；中间体2不经分离在乙醇钠的作用下于温度为20℃～50℃反应2～3小时得到阿哌沙班(化合物1)；乙醇钠的摩尔用量为所述化合物3摩尔用量的2.5～3.5倍。

阿哌沙班的合成方法中，最经济的路线都经过中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(化合物8)。CN101065379通过使用对硝基苯胺和卤代烷基酰氯在无机碱碳酸钾的情况下生成酰胺，然后加入相转移催化剂与无机碱KOH反应生成环内酰胺1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的方法。该方法使用了两种混合溶剂，两种混合碱，操作复杂，控制性低，导致收率偏低。

CN101967145A通过将对硝基苯胺和叔胺有机碱加入到无水溶剂中，与5-氯戊酰氯反应生成酰胺，继续在反应液中加入碱性很强的金属有机碱，如NaH和KOtBu，该方法过程中需要严格控制无水，并且使用了金属有机碱，产生氢气，在放大过程中存在危险性。

CN103159670A通过以对硝基苯胺和卤代戊酰氯在相转移催化剂的存在下，在无机碱的水溶液和非质子溶剂的混合体系中，经过一体化反应生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮。

WO2003/049681报道了以环戊酮肟为起始原料，经Beckmann重排、双氯取代、消除成烯，与对氟硝基苯经Ullmann缩合得到化合物7，以环戊酮肟为原料的合成路线中会用到价格较贵的对氟硝基苯和碘化亚铜，不适合工业化生产。

相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：

1)在化合物8的合成中，本发明采用的合成路线是以廉价的对硝基苯胺和δ-戊内酯为原料，在催化剂三甲基铝的作用下经酰胺化开环得到化合物10，以AlMe₃进行酰胺化不但具有条件适应性较强，各类酯都能很快的氨解，还有收率高，反应温和等优点，化合物10的羟基以甲烷磺酰氯进行取代得到中间体9，中间体9不经分离直接在碱作用下关环得到化合物8。本发明采用原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，各步反应收率都达90％左右，反应总收率高，产品纯度高；避免了使用贵重的卤代戊酰氯或对碘硝基苯等试剂。

2)化合物4的合成中，本发明对反应路线和条件进行了优化，化合物7与化合物6在缚酸剂和相转移催化剂存在下发生1,3-偶极环加成环合反应，再经盐酸脱除吗啉环得到化合物5；化合物5采用氯化铵/还原铁粉体系进行硝基还原反应得到化合物4，具有反应条件温和，后处理简单，收率高等优点。

3)化合物3的合成中，本发明采用一锅法，化合物4在AlMe₃作用下，依次与δ-戊内酯(化合物12)和氯化铵反应得到化合物3，简化了反应步骤和产物的分离纯化操作，收率达90％。

4)本发明提供的新的合成阿哌沙班的方法，以价廉易得，成本低的对硝基苯胺(化合物11)与δ-戊内酯(化合物12)为起始物的全合成路线中总过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1-1：化合物10的合成

在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、对硝基苯胺69.1g(化合物11，0.5mol)，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液500mL(1mol)，在室温下搅拌2小时，再加入δ-戊内酯50.1g(化合物12，0.5mol)，加热到40℃，反应20小时，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得110.7g化合物10，HPLC纯度为98.5％，收率91.5％。

实施例1-2：化合物10的合成

在5℃时配制浓度2M的三甲基铝的甲苯溶液，备用；在反应瓶中依次加入甲苯1000mL、对硝基苯胺138.1g(化合物11，1mol)，加入浓度为2M的三甲基铝的甲苯溶液750mL(1.5mol)，在室温下搅拌2小时，再加入δ-戊内酯50.1g(化合物12，0.5mol)，加热到60℃，反应10小时，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得114.9g化合物10，HPLC纯度为99.3％，收率95.8％。

实施例2-1：化合物8的合成

向反应瓶中加入96.7g化合物10(实施例1-1所制备的，0.4mol)，72.4g二异丙基乙胺(0.56mol)，3000mL二氯甲烷，5℃滴加100.2g甲烷磺酰氯(0.52mol)，加毕，在此温度下反应1-2小时，TLC跟踪反应直至反应完全。继续向反应瓶中加入68.1g乙醇钠(1.0mol)，升温至50℃反应2小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应液加2000mL饱和氯化铵溶液，2000mL乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，乙醇重结晶得76.5g的化合物8，摩尔收率92.3％，HPLC纯度99.5％。

实施例2-2：化合物8的合成

向反应瓶中加入96g化合物10(实施例1-2所制备的，0.4mol)，56.9g二异丙基乙胺，2500mL二氯甲烷，0℃滴加84.8g甲烷磺酰氯，加毕，在此温度下反应2-3小时，TLC跟踪反应直至反应完全。继续向反应瓶中加入95.3g乙醇钠(1.4mol)，升温至30℃反应3小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应液加2000mL饱和氯化铵溶液，2000mL乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩干，乙醇重结晶得73.2g的化合物8，摩尔收率88.5％，HPLC纯度99.7％。

实施例3-1：5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)的合成

将41.5g化合物8(实施例2-1所制备的，0.2mol)、五氯化磷(125g，0.6mol)、氯仿(1500mL)加入反应瓶，升温至回流，反应2h，反应液倾入500mL冰水中，分液，水层用氯仿萃取3次(100mL)，合并有机相，饱和食盐水500mL洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色固体，用乙醇重结晶；将所得结晶固体加入反应瓶，加入吗啉300mL，缓慢升温至回流，反应2h，停止加热，降至室温后加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，萃取分液，水洗有机层，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，所得粗品用乙醇重结晶，得48g化合物7，两步总收率78.5％，HPLC纯度99.4％。

实施例3-2：5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)的合成

将41.4g化合物8(实施例2-2所制备的，0.2mol)、五氯化磷(125g，0.6mol)、氯仿(1500mL)加入反应瓶，升温至回流，反应2h，反应液倾入500mL冰水中，分液，水层用氯仿萃取3次(100mL)，合并有机相，饱和食盐水500mL洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色固体，用乙醇重结晶；将所得结晶固体加入反应瓶，加入吗啉300mL，缓慢升温至回流，反应2h，停止加热，降至室温后加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，萃取分液，水洗有机层，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，所得粗品用乙醇重结晶，得48g化合物7，两步总收率78.5％，HPLC纯度99.4％。

实施例4-1：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物5)的合成

将1000mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入45.8g化合物7(实施例3-1所制备的，0.15mol)、42.4g化合物6([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，0.165mol)、55.6g碳酸钠(0.525mol)和4.8g四丁基溴化铵(0.015mol)，室温搅拌反应10h后TLC确定反应完全。向反应瓶中缓慢滴加稀盐酸至体系pH为2～3，继续室温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，加入500mL水搅拌，分出有机层用水洗涤(3×100mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得到粗产物再用乙酸乙酯重结晶，得到59g化合物5，收率89.7％，HPLC纯度为99.6％。

实施例4-2：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物5)的合成

将1000mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入45.8g化合物7(实施例3-2所制备的，0.15mol)、50.1g化合物6([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，0.195mol)、39.7g碳酸钠(0.375mol)和9.7g四丁基溴化铵(0.03mol)，室温搅拌反应10h后TLC确定反应完全。向反应瓶中缓慢滴加稀盐酸至体系pH为2～3，继续室温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，加入500mL水搅拌，分出有机层用水洗涤(3×100mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得到粗产物再用乙酸乙酯重结晶，得到60.1g化合物5，收率91.4％，HPLC纯度为99.5％。

实施例5-1：6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成

将500mL水和500mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入还原铁粉(16.8g，0.3mol)和氯化铵(22.5g，0.42mol)，加热回流1h，分批加入化合物5(实施例4-1所制备的，52.6g，0.12mol)，继续回流反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液中加入500mL二氯甲烷，萃取，分出有机层用水洗涤(2×300mL)，有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得浅黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得44.8g浅黄色固体化合物4；收率91.3％，HPLC纯度为99.5％。

实施例5-2：6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成

将500mL水和500mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入还原铁粉(23.5g，0.42mol)和氯化铵(16g，0.3mol)，加热回流1h，分批加入化合物5(实施例4-2所制备的，52.6g，0.12mol)，继续回流反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液中加入500mL二氯甲烷，萃取，分出有机层用水洗涤(2×300mL)，有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得浅黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得44.5g浅黄色固体化合物4；收率90.7％，HPLC纯度为99.4％。

实施例6-1：化合物3的合成

在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、40.6g化合物4(0.1mol)，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液150mL(0.3mol)，在室温下搅拌2小时，再加入δ-戊内酯10g(化合物12，0.1mol)，加热到60℃，反应10小时；再加入氯化铵(10.7g，0.2mol)继续反应10小时，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得45g化合物3，HPLC纯度为99.3％，收率93.5％。

实施例6-2：化合物3的合成

在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、40.6g化合物4(0.1mol)，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液200mL(0.4mol)，在室温下搅拌2小时，再加入δ-戊内酯13g(化合物12，0.13mol)，加热到60℃，反应15小时；再加入氯化铵(16g，0.3mol)继续反应15小时，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得44g化合物3，HPLC纯度为99.4％，收率91.6％。

实施例7-1：阿哌沙班(化合物1)的合成

向反应瓶中加入38.2g化合物3(0.08mol)，11.4g二异丙基乙胺(0.088mol)，1000mL二氯甲烷，0℃滴加15.4g甲烷磺酰氯(0.08mol)，加毕，在此温度下反应2-3小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应瓶中加入13.6g乙醇钠(0.2mol)。升温至50℃反应2小时，TLC跟踪反应直至反应完全，向反应液加300mL饱和氯化铵溶液，300mL乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干得阿哌沙班粗品，加入400mL乙醇，搅拌加热至回流，体系澄清，趁热过滤不溶物，25℃下静置析晶12h，抽滤，少量乙醇洗涤，烘干得31.4g阿哌沙班(化合物1)，摩尔收率85.3％，HPLC纯度99.8％。

实施例7-2：阿哌沙班(化合物1)的合成

向反应瓶中加入38.2g化合物3(0.08mol)，14.5g二异丙基乙胺(0.112mol)，1000mL二氯甲烷，0℃滴加20g甲烷磺酰氯(0.104mol)，加毕，在此温度下反应2-3小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应瓶中加入19.1g乙醇钠(0.28mol)。升温至30℃反应3小时，TLC跟踪反应直至反应完全，向反应液加300mL饱和氯化铵溶液，300mL乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干得阿哌沙班粗品，加入320mL乙醇，搅拌加热至回流，体系澄清，趁热过滤不溶物，25℃下静置析晶12h，抽滤，少量乙醇洗涤，烘干得32.9g阿哌沙班(化合物1)，摩尔收率89.5％，HPLC纯度99.9％。

Claims

1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）以对硝基苯胺（化合物11）为原料，与δ-戊内酯（化合物12）在AlMe₃作用下进行酰胺化开环反应得到化合物10；步骤1）中，反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷；δ-戊内酯（化合物12）、对硝基苯胺（化合物11）和AlMe₃的摩尔比为1:1～2:1～3；反应温度10℃～60℃，反应时间10～20h；

2）化合物10与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下得到中间体9；中间体9不经分离在乙醇钠的作用下经关环得到1-(4-硝基苯基)哌啶酮（化合物8）；

3）1-(4-硝基苯基)哌啶酮（化合物8）在五氯化磷作用下经α位二氯取代，再与吗啉进行缩合-消除反应，得到化合物7；

4）化合物7与化合物6在缚酸剂和相转移催化剂存在下发生1,3-偶极环加成环合反应，再经盐酸脱除吗啉环得到化合物5；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；

5）化合物5经硝基还原反应得到化合物4；

6）化合物4在AlMe₃作用下，依次与δ-戊内酯（化合物12）和氯化铵反应得到化合物3；步骤6）中，反应溶剂为二氯甲烷；化合物4、δ-戊内酯（化合物12）、氯化铵和AlMe₃的摩尔比为1:1.0～1.3:2～3:2～4；反应温度40℃～60℃，反应时间20～30h；

7）化合物3与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下得到中间体2；中间体2不经分离在乙醇钠的作用下经关环得到阿哌沙班（化合物1）；其合成路线如下：

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中，反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；化合物10、甲烷磺酰氯和二异丙基乙胺的反应摩尔比为1：1～1.3：1.1～1.4，反应温度0℃～5℃，反应时间1～3h生成中间体9；中间体9不经分离在乙醇钠的作用下于温度为20℃～50℃反应2～3小时得到化合物8，乙醇钠的摩尔用量为所述化合物10摩尔用量的2.5～3.5倍。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中，化合物8的α位活泼氢在氯化时的反应溶剂为氯仿；化合物8和五氯化磷反应的摩尔比为1∶3～3.5；反应时间1.5～3.0小时。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，反应温度为20～40℃；化合物7、化合物6、缚酸剂与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.1～1.3:2.5～3.5:0.1～0.2；所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为10～30℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5）中，采用氯化铵/还原铁粉体系进行硝基还原反应，化合物5、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5～3.5:2.5～3.5。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤7）中，反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；化合物3、甲烷磺酰氯和二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.3:1.1～1.4；反应温度0℃～5℃，反应时间1～3h生成中间体2；中间体2不经分离在乙醇钠的作用下于温度为20℃～50℃反应2～3小时得到阿哌沙班（化合物1）；乙醇钠的摩尔用量为所述化合物3摩尔用量的2.5～3.5倍。