CN110615788B - 一种高纯度阿哌沙班的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿哌沙班的制备工艺，本发明以起始原料化合物(IV)与δ—戊内酯进行压力下酰胺化，得到的羟基酰胺与对甲基苯磺酰氯(PTSC)“一勺烩”得到化合物(III)，与四丁基氟化铵三水合物反应得到环合产物化合物(II)，与甲酰胺在甲醇钠、分子筛作用下制备化合物(I)，采用优化后的乙醇/二氯甲烷混合溶剂精制粗品，较好地去除了杂质A，高收率、高纯度制备阿哌沙班产品，其纯度不低于99.5％，杂质A不超过0.05％，任一单个杂质不超过0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度阿哌沙班的制备工艺，属于药物合成领域。
背景技术
阿哌沙班，英文名称为Apixaban(商品名：Eliquis)，中文化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号为503612-47-3，具有如下化学结构式：
阿哌沙班是一种抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司共同开发的Xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月 FDA批准了该药在美国上市。
阿哌沙班的合成路线和制备工艺有很多报道，查看已公开的合成路线和制备工艺，较多的路线有一个共同的特征，如WO200304968,WO2010030983等，以对硝基苯胺为起始原料，经酰胺化、环化、双氯取代、消除反应得关键中间体 3-(吗啉-4-基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H吡啶-2-酮；以对甲氧基苯胺为原料，经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯通过Japp-Klingemann反应得2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯；两者进行[1+3]偶极环加成反应得1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7a-(吗啉-4-基)-7-氧代-3a,4,5，6,7,7a-六氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酸乙酯，再经脱吗啉、还原得到化合物(Ⅳ)，与5-氯(溴)戊酰氯通过酰胺化、环合、氨解得到目标产物阿哌沙班。合成路线如下：
以对硝基苯胺、对甲氧基苯胺为起始原料，通过一系列反应合成制备化合物(Ⅳ)，5-氯(溴)戊酰氯通过酰胺化、环合、氨解得到目标产物阿哌沙班。由于5-氯(溴)戊酰氯刺激性大，对设备腐蚀性大且价格昂贵，在生产上使用受到一定限制，寻找能够替代的原料成了化学人员的选择。有文献：张杰,张艺帆.阿哌沙班的合成工艺改进研究.世界最新医学信息文摘,2018,18(46):103-104报道，使用δ-戊内酯与化合物(Ⅳ)在三甲基铝的催化作用下得到羟基酰胺，再与甲磺酰氯反应得到甲磺酸酯，在碱性条件下环合得到目标化合物。合成路线如下。
该合成路线以对硝基苯胺为起始原料，通过一系列反应得到化合物(Ⅳ)在三甲基铝的催化作用下与δ-戊内酯反应得到羟基酰胺，再与甲磺酰氯反应得到甲磺酸酯，在碱性条件下环合得到目标化合物。改路线中以δ-戊内酯为原料替代5-氯(溴)戊酰氯生产酰胺，在生产上取得一定的效果，但使用三甲基铝作为催化剂受到一定的限制，最后使用乙醇钠作为环合化试剂，酰胺键受到影响产生较多的杂质；使用乙醇单一溶剂作为精制溶剂，阿哌沙班粗品乙醇中溶解性能差，精制收率、质量不理想。
在步骤3阿哌沙班中间体化合物(II)制备化合物(I)中，酯基容易被甲醇钠溶液水解成羧基，从而生成如阿哌沙班结构类似的杂质A。杂质A为阿哌沙班的类似物，其存在不利于产品质量的提高，现有技术对减少该杂质均有尝试，但无法做到大幅减少。
本工艺采用市售的阿哌沙班中间体化合物(Ⅳ)(化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-氨基苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯)为起始原料，与价格便宜，无腐蚀性的δ-戊内酯，在乙腈为溶媒的压力容器中反应成羟基酰胺，对甲基苯磺酰氯反应保护羟基基团得到化合物(Ⅲ)，在四丁基氟化铵三水合物作用下环合得到化合物(Ⅱ)，在甲醇钠作用下与甲酰胺得到化合物(Ⅰ)即阿哌沙班粗品；实验中意外发现加入一定比例的分子筛，能够有效降低杂质A的生成，应该是降低反应液中水分含量从而降低水解产物(杂质A)的产生。
实验证实阿哌沙班在单一溶媒如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中溶解性性能差，经大量实验比较选择乙醇、二氯甲烷的混合溶剂(体积比2∶1)对阿哌沙班的精制效果最佳，收率90％以上，纯度不低于99.5％，杂质A的含量可以精确的控制在不超过0.05％，任一单个杂质不超过0.1％。如此，经过本发明研究，如果阿哌沙班粗品中杂质A含量在0.2％以下，则经过一次重结晶精制即可去除杂质A，使其检测结果趋于0，大大降低了重结晶过程的时间和成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度的阿哌沙班的制备工艺，避免了使用价格昂贵、腐蚀性强的5-氯(溴)戊酰氯，也避免了三甲基铝等有机铝试剂，反应条件温和，操作性强；优选乙醇/二氯甲烷混合溶剂配比作为精制溶剂，取得较好的效果。具体以起始原料化合物(IV)与δ—戊内酯进行压力下酰胺化，得到的羟基酰胺与对甲基苯磺酰氯(PTSC)“一勺烩”得到化合物(III)，与四丁基氟化铵三水合物反应得到环合产物化合物(II)，与甲酰胺在甲醇钠作用下制备化合物(I)，采用优化后的乙醇/二氯甲烷混合溶剂配比精制粗品，较好地去除了杂质A，高收率、高纯度制备阿哌沙班产品，其纯度不低于99.5％，杂质A不超过0.05％，任一单个杂质不超过0.1％。
本发明所采用的技术方案是：
一种高纯度阿哌沙班的制备工艺，合成路线如下：
其合成步骤如下：
步骤1：化合物(Ⅲ)的制备：
压力反应器中依次加入乙腈、化合物(Ⅳ)、δ-戊内酯，密封，通入氮气，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入二氯甲烷和二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ)；
步骤2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：
反应器中依次加入二氯甲烷、步骤1得到的中间体化合物(Ⅲ)、碳酸钾粉末、四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加水洗涤，分液，有机层中加入硅胶、无水硫酸镁搅拌，过滤后减压浓缩有机层，加入乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶，过滤得化合物(Ⅱ)；
步骤3：阿哌沙班粗品(Ⅰ)的制备：
反应器中加入步骤2得到的化合物(Ⅱ)，加入DMF、4A分子筛，再加入甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2小时，HPLC监测至原料消失为止，加DMF，搅拌后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得化合物(Ⅰ)即为阿哌沙班粗品；
步骤4：阿哌沙班的精制：
将无水乙醇、二氯甲烷及步骤3得到的粗品加入反应器中，回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到白色或类白色阿哌沙班固体；其中各步骤所述的化合物，结构如下：
优选的，本发明的制备工艺，步骤如下：
步骤1：化合物(Ⅲ)的制备：
压力反应器中依次加入乙腈、化合物(Ⅳ)、δ-戊内酯，密封，通入氮气使压力至3kg/cm2，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入二氯甲烷和二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应2小时，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ)；
步骤2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：
反应器中依次加入二氯甲烷、步骤S1得到的中间体化合物(Ⅲ)、碳酸钾粉末、四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加水洗涤，分液，有机层中加入硅胶、无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后减压浓缩有机层，加入乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶2小时，过滤得化合物(Ⅱ)；
步骤3：阿哌沙班粗品(Ⅰ)的制备：
反应器中加入步骤S2得到的化合物(Ⅱ)，加入DMF、4A分子筛，再加入甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2小时，HPLC监测至原料消失为止，加DMF，搅拌0.5小时后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得化合物(Ⅰ)即为阿哌沙班粗品；
步骤4：阿哌沙班的精制：
将无水乙醇、二氯甲烷及步骤S3得到的粗品加入反应器中，体系先升温到回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到白色或类白色阿哌沙班固体。
在所述的步骤1中，化合物(Ⅳ)、δ-戊内酯、乙腈的摩尔比为1∶1-2∶ 8-50，溶剂为乙腈，反应的回流温度为50-60℃，反应压力3kg/cm2，保温搅拌 4-5小时。
步骤1中，后处理减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入二氯甲烷和二异丙基乙胺，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反应完毕后处理，加入乙酸乙酯结晶；步骤1中，化合物(Ⅳ)、二氯甲烷、二异丙基乙胺、对甲苯磺酰氯、乙酸乙酯的质量比为1:5-10:0.5-1:0.5-1:5-8；步骤1中，滴加对甲苯磺酰氯的反应温度为0-10℃，反应时间为2小时，乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，析晶的温度为0-10℃。
步骤2中，化合物(Ⅲ)、四丁基氟化铵三水合物、二氯甲烷、碳酸钾的质量比为1∶0.9-1.2：8-20∶0.8-1.5，溶剂为二氯甲烷，反应温度为35-45℃，反应时间2-3h；在所述的步骤2中，乙酸乙酯结晶的用量为化合物(Ⅲ)重量的7-10倍。
步骤3中，化合物(Ⅱ)、甲酰胺、30％甲醇钠甲醇溶液、N,N-二甲基甲酰胺、分子筛的质量比为1∶0.9-1.2∶0.5-0.8∶4-8∶0.01-0.1，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为-5-5℃，反应时间1-2h；在所述的步骤3中，补加N,N- 二甲基甲酰胺用量是化合物(Ⅱ)重量的1-2倍；乙醇淋洗的用量是化合物(Ⅱ) 重量的0.5-1倍。
步骤4中，阿哌沙班粗品(Ⅰ)湿品、乙醇、二氯甲烷的质量比为1∶15-25∶ 8-12，溶剂为乙醇/二氯甲烷，回流温度为35-45℃，溶解后过滤，滤液析晶温度为0-10℃；在所述的步骤4中，析晶时间为0.5-1小时，用适量乙醇洗涤滤饼，60±5℃干燥得到阿哌沙班成品。
阿哌沙班制备过程中，在步骤3水解工序中加入分子筛，可以减少杂质A的生成，与水解工序中未加分子筛相比，杂质A减少1％以上；经过结晶、过滤、洗涤后处理，湿品中杂质A为0.1％～0.5％；步骤4重结晶工序中，以乙醇、二氯甲烷混合溶媒作为结晶溶剂，选择两者体积比为2∶1(质量比为1.24∶1)的比例去除杂质效果最佳，与其他单一结晶溶媒相比，杂质A含量不超过0.05％。
本发明的方法与CN2019104009597中的方法比较结果如下：
分子筛的筛选方法和过程：
取4A型和10A型分子筛各100g，于鼓风干燥箱中100℃鼓风干燥4～5小时，自然冷却后于干燥器中保存。步骤3化合物(II)水解制备化合物(I)过程中，分别加入一定比例(化合物II重量1-10％)4A型和10A型分子筛，HPLC监测反应过程中杂质A的比例，经考察以4A型分子筛5％的比例为最佳，杂质A最少。重结晶溶剂的筛选方法和过程：
在圆底烧瓶中加入阿哌沙班湿品1g，分别用乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯溶媒水浴加热至回流，适当添加溶媒使固体溶解，(溶媒量不超过50倍为宜)，热过滤，降温至0-10℃析晶，过滤、干燥，比较各个精制方案的收率、纯度。经实验优化：阿哌沙班湿品以30倍乙醇与15倍二氯甲烷(体积比)的混合溶媒精制效果最佳。
附图说明
图1为本发明方法所得产物高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图进一步说明本发明的实施例。
实施例1
一种高纯度阿哌沙班的制备工艺，包括以下步骤：
S1：化合物(Ⅲ)的制备：
压力反应器中依次加入80mL乙腈、20g(49.3mmol)化合物(Ⅳ)、7.4g (73.9mmol)δ-戊内酯，密封，通入氮气使压力至3kg/cm2，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入150mL二氯甲烷和12g(93mmol)二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加12g(63mmol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应2小时，用100mL水和100mL饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入140mL乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得25.6g灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ),收率78.8％；
S2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：
反应器中依次加入250mL二氯甲烷、步骤S1得到的中间体化合物(Ⅲ)25g(37.9mmol)、20g(113mmol)碳酸钾粉末、22.5g(56.8mmol)四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加500mL 水洗涤，分液，有机层中加入7.5g硅胶、5g无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后减压浓缩有机层，加入225mL乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶2小时，过滤得 16.3g化合物(Ⅱ)，收率88.2％；
S3：中间体化合物(Ⅰ)的制备：
反应器中加入步骤S2得到的15g(30.7mmol)化合物(Ⅱ)，加入60mLDMF 搅拌，再加入13.8g(307mmol)甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加7.8g(43mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2小时，HPLC监测至原料消失为止，(HPLC检测杂质A为2.86％)，加15mLDMF，搅拌0.5小时后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得12.5g化合物(Ⅰ)即阿哌沙班粗品，收率88.5％，纯度99.2％，杂质A 0.27％，单杂0.25％；
S4：阿哌沙班的精制：
将300mL无水乙醇、150mL二氯甲烷及步骤S3得到的粗品10g加入反应器中，体系先升温到回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到8.5g白色或类白色阿哌沙班固体，收率 85％，纯度99.83％，杂质A未检出，单杂0.06％。
实施例2
S1：化合物(Ⅲ)的制备：
压力反应器中依次加入80mL乙腈、20g(49.3mmol)化合物(Ⅳ)、7.4g (73.9mmol)δ-戊内酯，密封，通入氮气使压力至3kg/cm2，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入150mL二氯甲烷和12g(93mmol)二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加12g(63mmol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应2小时，用100mL水和100mL饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入140mL乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得26.7g灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ),收率82.1％；
S2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：
反应器中依次加入250mL二氯甲烷、步骤S1得到的中间体化合物(Ⅲ)25g(37.9mmol)、20g(113mmol)碳酸钾粉末、22.5g(56.8mmol)四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加500mL 水洗涤，分液，有机层中加入7.5g硅胶、5g无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后减压浓缩有机层，加入225mL乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶2小时，过滤得 15.1g化合物(Ⅱ)，收率81.8％；
S3：中间体化合物(Ⅰ)的制备：
反应器中加入步骤S2得到的15g(30.7mmol)化合物(Ⅱ)，加入60mLDMF 搅拌、0.75g4A分子筛，再加入13.8g(307mmol)甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加7.8g(43mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2 小时，HPLC监测至原料消失，(HPLC检测杂质A为1.32％)，加15mLDMF，搅拌0.5小时后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得12.5g化合物(Ⅰ)即阿哌沙班粗品，收率92％，纯度99.5％，杂质A 0.12％，单杂0.21％；
S4：阿哌沙班的精制：
将300mL无水乙醇、150mL二氯甲烷及步骤S3得到的粗品10g加入反应器中，体系先升温到回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到9.1g白色或类白色阿哌沙班固体，收率 91.3％，纯度99.75％，杂质A未检出，单杂0.05％。
实施例3
S1：化合物(Ⅲ)的制备：
压力反应器中依次加入80mL乙腈、20g(49.3mmol)化合物(Ⅳ)、7.4g (73.9mmol)δ-戊内酯，密封，通入氮气使压力至3kg/cm2，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入150mL二氯甲烷和12g(93mmol)二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加12g(63mmol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应2小时，用100mL水和100mL饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入140mL乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得26.4g灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ),收率81.2％；
S2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：
反应器中依次加入250mL二氯甲烷、步骤S1得到的中间体化合物(Ⅲ)25g(37.9mmol)、20g(113mmol)碳酸钾粉末、22.5g(56.8mmol)四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加500mL 水洗涤，分液，有机层中加入7.5g硅胶、5g无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后减压浓缩有机层，加入225mL乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶2小时，过滤得 15.7g化合物(Ⅱ)，收率85％；
S3：中间体化合物(Ⅰ)的制备：
反应器中加入步骤S2得到的15g(30.7mmol)化合物(Ⅱ)，加入60mLDMF 搅拌、0.75g4A分子筛，再加入13.8g(307mmol)甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加7.8g(43mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2 小时，HPLC监测至原料消失为止，(HPLC检测杂质A为1.25％)加15mLDMF，搅拌0.5小时后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得13g化合物(Ⅰ)即阿哌沙班粗品，收率92％，纯度99.5％，杂质A 0.15％，单杂0.26％；
S4：阿哌沙班的精制：
将300mL无水乙醇、150mL二氯甲烷及步骤S3得到的粗品10g加入反应器中，体系先升温到回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到8.9g白色或类白色阿哌沙班固体，收率 89％，纯度99.8％，杂质A未检出，单杂0.04％。
以下对比例参考专利CN104628724及CN2019104009597
对比例1
S4：阿哌沙班的精制：
将100mL无水乙醇及步骤S3得到的粗品2g加入反应器中，体系先升温到回流搅拌1hr，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇溶剂洗涤滤饼，减压干燥得到1.3g白色或类白色阿哌沙班固体，收率65％，纯度99.6％，杂质A 0.07％，单杂0.15％。
对比例2
S4：阿哌沙班的精制：
将100mL二氯甲烷及步骤S3得到的粗品2g加入反应器中，体系先升温到回流搅拌1hr，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，减压干燥得到1.0g白色或类白色阿哌沙班固体，收率50％，纯度99.5％，杂质A 0.11％，单杂0.18％。
对比例3
S4：阿哌沙班的精制：
将100mL异丙醇及步骤S3得到的粗品2g加入反应器中，体系先升温到回流搅拌1hr，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用异丙醇溶剂洗涤滤饼，减压干燥得到1.2g白色或类白色阿哌沙班固体，收率60％，纯度99.5％，杂质A 0.12％，单杂0.2％。
本发明并不局限于上述具体实施方式，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。
表1各个实施例及对比例制得的阿哌沙班产品效果
从上表数据可以看出，在本发明工艺范围之内的实施例1-3制得的阿哌沙班粗品，纯度在99％以上，杂质A在0.12％-0.3％之间，单杂在0.21％-0.26％之间，其中在步骤3水解工序中未加入4A分子筛的实施例1，杂质A为0.22％，高于加入4A分子筛的实施例2、实施例3，经过乙醇/二氯甲烷混合溶剂精制后，产品收率较高，杂质A未检出，任一单个杂质含量低，效果都优于对比例1：乙醇为精制溶剂；对比例2：二氯甲烷为精制溶剂；对比例3：异丙醇为精制溶剂；可见本发明提供的阿哌沙班的制备工艺中，制备化合物(Ⅲ)的中间体过程中，用化合物(Ⅳ)与δ-戊内酯在压力下制备成羟基酰胺，对甲基苯磺酰氯保护羟基基团；用四丁基氟化铵三水合物催化、碳酸钾作为缚酸剂制备化合物(Ⅱ)，缩短了反应时间；用甲醇钠甲醇溶液、甲酰胺在DMF溶剂中、分子筛活化、水解得到阿哌沙班粗品，有效降低了杂质A及其他杂质；后采用不同的重结晶溶剂，获得的阿哌沙班产品的纯度不低于99.5％，杂质A不超过0.05％，任一单个杂质不超过0.1％。降低了生产成本，具有高效率、清洁化生产的优势。
Claims (1)
1.一种阿哌沙班的制备工艺，其特征为：步骤如下：
步骤1：化合物(Ⅲ)的制备：
压力反应器中依次加入乙腈、化合物(Ⅳ)、δ-戊内酯，密封，通入氮气使压力至3kg/cm2，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入二氯甲烷和二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应2小时，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ)；
步骤2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：
反应器中依次加入二氯甲烷、步骤S1得到的中间体化合物(Ⅲ)、碳酸钾粉末、四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加水洗涤，分液，有机层中加入硅胶、无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后减压浓缩有机层，加入乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶2小时，过滤得化合物(Ⅱ)；
步骤3：阿哌沙班粗品(Ⅰ)的制备：
反应器中加入步骤S2得到的化合物(Ⅱ)，加入DMF、4A分子筛，再加入甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2小时，HPLC监测至原料消失为止，加DMF，搅拌0.5小时后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得化合物(Ⅰ)即为阿哌沙班粗品；
步骤4：阿哌沙班的精制：
将无水乙醇、二氯甲烷及步骤S3得到的粗品加入反应器中，体系先升温到回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到白色或类白色阿哌沙班固体；
其中各步骤所述的化合物，结构如下：
其中，在所述的步骤1中，化合物(Ⅳ)、δ-戊内酯、乙腈的摩尔比为1∶1-2∶8-50，溶剂为乙腈，反应的回流温度为50-60℃，反应压力3kg/cm2，保温搅拌4-5小时；步骤1中，后处理减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入二氯甲烷和二异丙基乙胺，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反应完毕后处理，加入乙酸乙酯结晶；步骤1中，化合物(Ⅳ)、二氯甲烷、二异丙基乙胺、对甲苯磺酰氯、乙酸乙酯的质量比为1:5-10:0.5-1:0.5-1:5-8；步骤1中，滴加对甲苯磺酰氯的反应温度为0-10℃，反应时间为2小时，乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，析晶的温度为0-10℃；
其中，在所述的步骤2中，化合物(Ⅲ)、四丁基氟化铵三水合物、二氯甲烷、碳酸钾的质量比为1∶0.9-1.2：8-20∶0.8-1.5，溶剂为二氯甲烷，反应温度为35-45℃，反应时间2-3h；在所述的步骤2中，乙酸乙酯结晶的用量为化合物(Ⅲ)重量的7-10倍；
其中，在所述的步骤3中，化合物(Ⅱ)、甲酰胺、30％甲醇钠甲醇溶液、N,N-二甲基甲酰胺、分子筛的质量比为1∶0.9-1.2∶0.5-0.8∶4-8∶0.01-0.1，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为-5-5℃，反应时间1-2h；在所述的步骤3中，补加N,N-二甲基甲酰胺用量是化合物(Ⅱ)重量的1-2倍；乙醇淋洗的用量是化合物(Ⅱ)重量的0.5-1倍；
其中，在所述的步骤4中，阿哌沙班粗品(Ⅰ)湿品、乙醇、二氯甲烷的质量比为1∶15-25∶8-12，溶剂为乙醇/二氯甲烷，回流温度为35-45℃，溶解后过滤，滤液析晶温度为0-10℃；在所述的步骤4中，析晶时间为0.5-1小时，用适量乙醇洗涤滤饼，60±5℃干燥得到阿哌沙班成品。
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