CN105085328A

CN105085328A - 一种帕拉米韦三水合物的合成方法

Info

Publication number: CN105085328A
Application number: CN201510461348.5A
Authority: CN
Inventors: 林寨伟; 冯玉欢; 邓成斌; 朱建平
Original assignee: GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-04-13
Filing date: 2015-07-31
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2035-07-31
Also published as: CN105085328B

Abstract

本发明涉及抗流感药物帕拉米韦三水合物的合成方法。本发明以(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵（化合物I，参考CN101367750B方法制备得到）为原料，经过五步合成步骤制备帕拉米韦三水合物。相比现有文献报道的方法，本发明设计了更简短、有效、实用的工艺路线，成品制备的总产率有明显提高。

Description

一种帕拉米韦三水合物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗普通流感及禽流感病毒药物帕拉米韦三水合物的合成方法。

背景技术

帕拉米韦三水合物，英文名称为Peramivirtrihydrate，化学名称为(1S,2S,3R,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰基氨基-2’-乙基)丁基)]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物，结构式如下式所示，是美国BiocrystPharmaceuticals原研的药物“帕拉米韦”的一种稳定态水合物。帕拉米韦本身是一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂。该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小、实用于注射等优点，是一种前景广阔的抗流感药物。以军事医学科学院毒物药物研究所李松研究员为首的团队，首先在国内自主开发了帕拉米韦三水合物作为抗流感候选药物。随后，湖南有色凯铂生物药业公司（现为湖南南新制药有限公司）与军事医学科学院相关团队合作，经过多年工艺开发及临床试验，在2013年获得了国家食品药品监督总局的帕拉米韦原料药及注射剂的生产许可批文，实现了工业规模化生产，为国内市场提供了除达菲以外的另外一种重要的抗流感候选药物。但是目前该药物的生产成本及价格对普通病患来说相对较高。随着市场对抗流感药物的需求逐渐增大，在技术上也对进一步改进工艺、降低生产成本提出了新的要求，而这方面的工作毫无疑问是非常有意义的。

在现有及文献描述的合成工艺方面，虽然已有数篇帕拉米韦或帕拉米韦三水合物全合成专利（WO2012145932A1，CN101367750B，WO2012145932A1，CN100432047C，CN101538228B，CN101538228B，CN102863359B等）报道，但所用到的方法都有缺陷，有收率偏低，生产成本高，涉及环境毒害试剂，或者不适合工业化生产等问题。例如，BiocrystPharmaceutical公司公开的合成方法（J.Med.Chem.,2000,43,3482），在关键中间体异恶唑啉环的形成步骤涉及到剧毒的异氰酸苯酯和本的使用，不利于生产安全和废液处理，难以避免环保公害。恶唑环还原开环时使用到比较昂贵的金属催化剂PtO2，增大了该工艺的生产成本。最近几年公开的比较具有代表性的专利CN101367750B（军事医学科学院毒物药物研究所专利开发）,在合成工艺上做了较大改进（合成路线见下式），以2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯替代异氰酸苯酯成环形成异恶唑啉环，以硼氢化钠替代PtO₂-H₂还原开环形成氨基和羟基。虽然该方法较原研和先前的方法已有较大改进，但该工艺经过十多步的反应得到最终产物，不仅步骤长、产率低(总产率不足15%)，致使帕拉米韦生产成本高及上市制剂价格高企。而且，NiCl₂.6H₂O/NaBH₄作为还原剂，产品后处理比较困难，比如还原时间比较长，固液分离时间较长，物料粘性较大，物料转移困难。同时，由于NiCl₂.6H₂O在实际工艺过程中使用摩尔当量，其废液中必然含有大量重金属Ni离子，增大了处理成本，不利于环保工作。

发明内容

有鉴于上面描述的情况，本发明的目的是克服现有帕拉米韦三水合物合成方法中存在的问题，提供一种步骤更简单、成本更低廉、更安全环保的帕拉米韦三水合物合成方法。为了实现这个目的，我们开发了一种创新、实用的方法，改进了帕拉米韦合成工艺，降低了其生产成本。我们以(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵（化合物I，按专利CN101367750B方法自制）为原料，经过5步合成反应制得帕拉米韦三水合物。

本发明采用如下合成路线:

具体步骤如下：

以(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-

3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵（化合物I，按专利CN101367750B方法自制）为起始原料，经过下列工艺步骤制得帕拉米韦三水合物：

步骤1：将(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵（化合物I）、无机碱、有机溶剂混合，进行碱化，置换出的叔丁胺及溶剂一并在真空下除去。残留物溶于水中，滴加弱酸酸化至中性。然后经过有机溶剂提取剂、洗涤、干燥、浓缩得(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）。

步骤2：将(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）、金属催化剂Pd-C或PtO2在氮气气氛下溶于甲醇，充入氢化釜内，进行加氢还原。反应后，溶液经过硅胶纯化处理，得到(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）。

步骤3：将(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）粗品溶于水氢氧化钠溶液或者DMF和水的混合溶剂，进行乙酰化反应，制得乙酰化产物(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物IV）（粗品，直接用于下步反应）。

步骤4：(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物IV粗品）溶解于水，在酸性条件下，去除4-位氨基的Boc保护基，得(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-氨基-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物V）的水溶液中。

步骤5：加入盐酸1,2,4-三氮唑-1-甲眯或者盐酸氯甲脒，滴加氢氧化钠水溶液碱化，在室温下反应得到帕拉米韦粗品。

步骤6：帕拉米韦粗品与纯化水混合，加热至回流，全溶后搅拌经过活性炭脱色、过滤，冷却结晶、过滤得目标产物帕拉米韦三水合物（白色晶体）。

在本发明优选的实施方案中，步骤(1)所述的溶剂为丙酮、四氢呋喃，优选丙酮；所用的碱为碳酸钾和氢氧化钠；反应物及碱摩尔配比为反应物：碱为1：1-1.2，优选化合物I：氢氧化钠摩尔配比为1:1.03；碱化反应温度为30-50⁰C，优选45-50⁰C。

在本发明的优选方案中，步骤(2)所述的催化剂为Pd-C、PtO₂或者AgOAc，优选10%Pd-C；所述的溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或者甲苯，优选甲醇。氢气压力为0.5-1.5MPa，优选0.8Mpa。反应物及催化剂配比为化合物II（重量）：10%Pd-C（重量）为1:0.02-0.1,优选1：0.05；反应温度为30-60⁰C，优先55-60⁰C。

在本发明的优选方案中，步骤(3)所述的乙酰化试剂是醋酸酐；所述反应溶剂是16%和32%的氢氧化钠溶液。反应物、乙酸酐及碱摩尔配比为化合物III：乙酸酐：碱为1：2:3；反应温度为20-40⁰C，优选25-35⁰C。

在本发明的优选方案中，步骤(4)所述的酸化是在盐酸、三氟乙酸，优选30%盐酸。反应物及酸配比为化合物IV（重量）：酸（重量）为1：1-1.3，优选1:1；反应温度为0-20⁰C，优选0-5⁰C。

在本发明的优选方案中，步骤（5）所述的胍基化试剂是盐酸1,2,4-三氮唑-1-甲脒、氯甲脒盐酸盐；反应溶剂为水。反应物、盐酸甲脒摩尔配比为化合物V：盐酸甲脒：碱为

1：1-1.5，优选1:1.2；反应温度为20-40⁰C，优选20-25⁰C。

在本发明的优选方案中，步骤(6)所述的结晶溶剂为水或水和甲醇的混合溶剂，优选水。粗品和溶剂配比例为粗品（重量）：溶剂（重量）比为1:5-15，优选1:8。成品精制温度为80-100⁰C，优选90-95⁰C。

-------------------------最优选地，本发明提供的帕拉米韦三水合物的制各方法为:

步骤(1)：将(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵在丙酮中，在室温下（20-25⁰C）加入碳酸钾和氢氧化钠碱化，真空除去溶剂及反应产生的叔丁基胺，然后在水中用乙酸酸化得中间体II。

步骤(2)：化合物II进行，在甲醇中，在50-60⁰C、10%Pd-C催化剂存在下催化氢化得中间体III。

步骤(3)：化合物III在氢氧化钠水溶液中与乙酸酐在室温反应进行乙酰化得中间体IV，直接进行下一步反应。

步骤(4)：化合物IV在0-5⁰C低温下与浓盐酸条件下去Boc-保护得化合物V，不经分离，直接用于下一步反应。

步骤(5)：化合物V在室温下，与盐酸1,2,4-三氮唑-1-甲眯在水中、pH8.4条件下反应形成胍基，得粗品。

步骤（6)：粗品在8-12倍纯化水加热至90-100⁰C溶解、冷却至0-5⁰C结晶得帕拉米韦三水合物，在40-50⁰C干燥制得成品。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在:

首先，相比专利描述的一般方法化合物I经过甲基化、还原、去Boc、酯水解、胍基化成帕拉米韦，我们的方法化合物I不经过甲基化形成酯的步骤及后面合成目标产物时必须经过的酯水解步骤，在合成路线上节省了2步，提高了合成工艺的“原子利用率”（atomicefficiency），同时避免了甲基化需要使用的毒性较大的硫酸二甲酯，也省去了相应的有机溶剂，更加环境友好。异噁唑啉换的还原开环步骤，用催化氢化代替了硼氢化钠，提高了收率，减少了重金属废液排放，使工艺过程更加“绿色”环保。而且，这些优化改进，使得从化合物I到成品总收率达45%左右，相比具有代表性的专利CN101538228B描述的方法的对应步骤（从化合物I到帕拉米韦三水合物成品收率只有30%左右），收率有明显提高。

附图说明

图1是(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）^lHNMR谱图。

图2是(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）MS谱图。

图3是(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）¹HNMR谱图。

图4是(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）MS谱图。

图5是(1S,2S,3R,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰基氨基-2’-乙基)丁基)]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（帕拉米韦三水合物）^lHNMR谱图。

图6是(1S,2S,3R,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰基氨基-2’-乙基)丁基)]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（帕拉米韦三水合物）MS谱图。

具体实施方式

实施例1(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）的合成

在反应容器里加入(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵（化合物I）39.0g（94.3mmol）、碳酸钾0.66g、丙酮48g，在室温下搅拌；然后加入含氢氧化钠3.89g(97.2mmol)的水溶液13.0g，搅拌；然后在45-50⁰C下真空蒸除丙酮及叔丁胺。加入水80g溶解残留物，在搅拌下滴加乙酸至pH约7.0。加入乙酸乙酯200g搅拌，分层。有机层用水80g洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冷却至室温得固状物。在40⁰C真空干燥得化合物II28.9g，摩尔收率90%。¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆),化学位移12.50-12.70（brs,1H,COOH）,7.09–7.11（d,1H,-NH),5.03–5.06(dd,1H,-CH),3.89-3.91(m,1H,-CH),3.53–3.57(d,1H,-CH),2.66-2.71(d,1H,-CH),2.40–2.43(m,1H,-CH),1.74–2.03(m,2H,-CH₂),1.45–1.62[m,4H,(-CH₂)₂],1.39[s,9H,(-CH₃)₃],0.84–0.87(t,3H,-CH₃),0.78–0.81(t,3H,-CH₃);MS(ESI)m/z:338.9(M-H)^-,679.2[M+M-H]^-（二聚体)。该产物的¹HNMR和MS谱图分别为图1、图2。

实施例2(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）合成

将化合物II28.9g(84.9mmol)、10%Pd-C2.0g在氮气气氛下溶于100mL甲醇并充入压力反应釜，随后加入浓盐酸0.12mL。用氮气置换釜内空气3次后，充入氢气至压力为0.8Mpa。将反应混合物加热到50-60⁰C搅拌反应18h。冷却反应液至室温，排除釜内氢气。从釜里取出反应液，蒸去溶剂。残留物溶于甲醇40mL，经过硅胶纯化处理，浓缩溶液得到固体产物24.8g，即化合物III,收率89%。¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆),7.06–7.07(d,1H，-NH),4.12–4.13(m,1H,-CH),4.12–4.13(m,1H,-CH)，3.95（s,1H,-CH),2.45–2.48(m,1H,-CH),2.18-2.24(dd,1H,-CH),1.66–2.03(m,2H,-CH₂),1.42（brs，2H，NH₂），1.20–1.37(m,13H，2CH₂，（CH₃）₃),0.79–0.83[m,6H,(-CH₃)₂];MS(ESI)m/z:345.3（M+H）⁺,383.3(M+K)⁺,689.5[M+M+H]⁺(二聚体)。该产物的¹HNMR和MS谱图分别为图3、图4。

实施例3(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸的合成（化合物III）

在反应容器中放入(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）24.8g（72.0mmoL）、16%的氢氧化钠溶液18mL(含氢氧化钠2.9g,72.0mmol)，搅拌形成混合。在室温和搅拌下，向混合液同时滴加乙酸酐7.3g(72.0mmol)和32%的氢氧化钠溶液9mL(含氢氧化钠2.9g,72.0mmol)。控制反应温度不超过30⁰C，及pH值在10.0左右。半小时后，再向反应液同时滴加乙酸酐7.3g(72.0mmol)和32%的氢氧化钠溶液液9mL(含氢氧化钠2.9g,72.0mmol)。加完后在室温搅拌反应2小时，滴加乙酸至pH约6.0。加入乙酸乙酯100mL，搅拌、静置、分层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得半固状残留物，直接用于下一步反应。

实施例4(1S,2S,3R,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰基氨基-2’-乙基)丁基)]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物IV粗品）的合成

将化合物IV20.0g（51.8mmol）和水20.0g搅拌混合，冷却至-5-0℃，搅拌下滴加浓盐酸21g。滴毕，搅拌1.5小时。反应溶液直接用于下一步反应。

实施例5(1S,2S,3S,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4{[(氨基亚氨基)甲基]氨基}2-羟基环戊烷-1-羧酸（帕拉米韦粗品）

往上述步骤4水溶液中，加入盐酸1,2,4-三氮唑-1-甲眯9.7（65.7mmol）g，室温搅拌30分钟。滴加30％氢氧化钠水溶液，使溶液pH为约8.4。反应液室温搅拌8h，然后再于0-5℃搅拌4小时。离心得到白色固体，50℃减压烘干得白色固体15.1g，即帕拉米韦粗品。

实施例6(1S,2S,3S,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4{[(氨基亚氨基)甲基]氨基}2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物（帕拉米韦三水合物）的制备

将帕拉米韦三水合物粗品15g与120g蒸馏水混合，加热至90-100℃回流，使固体完全溶解，加入活性炭0.5g，90-100℃回流搅拌30min，趁热过滤，冷却至0-5℃结晶。离心，固体用冷水洗涤，减压干燥2h，得目标产物帕拉米韦三水合物（白色晶体）12.0g，以化合物IV计，收率70.0%，纯度99.6%，比旋度+152.0°(c1,H₂O)。¹HNMR(500MHz,D₂O)化学位移4.47(brs,1H,-CH)，4.45(brs,1H,-CH),3.94–3.95(m,1H,-CH),2.81-2.83(m,1H,-CH),2.63-2.68（m，1H，-CH），2.29-2.34(m,1H,-CH)，2.06(s,3H,-CH₃),1.89-1.92(m,1H,-CH),1.54-1.60(m,3H,-CH(CH₂)),1.15(m,2H,CH₂),0.98–1.12(td,6H,-2CH₃);MS(ESI)m/z:367.1[M-3H₂O+K]⁺,657.5[M+M-3H₂O+H]⁺（二聚体）。产物测试数据与结构符合。该产物的¹HNMR和MS谱图为图5，图6。

Claims

1.一种帕拉米韦三水合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤:

步骤1：将(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1,1-二甲基乙基铵（化合物I）、无机碱、有机溶剂混合，进行碱化，置换出叔丁胺并在真空下除去；残留物溶于水中，酸化至中性，冷却结晶、过滤得到(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）。

步骤2：将(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸（化合物II）、金属催化剂，在氮气气氛下溶于甲醇，充入压力反应容器内，进行加压氢化；反应完成后，过滤、蒸去溶剂，得到(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）。

步骤3：将(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物III）粗品溶于氢氧化钠水溶液，与乙酸酐进行酰化反应，制得乙酰化产物(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物IV）。

步骤4：(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物IV）在酸性条件下，去除4-位氨基的Boc保护基得到(1S,2S,3S,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-氨基-2-羟基环戊烷-1-羧酸（化合物V）的水溶液中，直接用于下一步反应。

步骤5：加入胍基化试剂，滴加氢氧化钠水溶液碱化，在室温下反应；离心得到白色固体，即帕拉米韦粗品。

步骤6：帕拉米韦粗品与纯化水混合，加热至回流，全溶后搅拌经过活性炭脱色、过滤，母液冷却结晶、过滤得到目标产物帕拉米韦三水合物（白色结晶物）。

2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述有机溶剂为丙酮或者四氢呋喃；无机碱为碳酸钾和氢氧化钠；酸化试剂为醋酸。

3.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述催化剂为Pd-C、PtO₂或AgOAc；还原试剂为氢气；有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯或者甲苯。

4.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述乙酰化试剂为醋酸酐；酰化反应溶剂为氢氧化钠水溶液或者N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和水的混合溶剂。

5.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的酸化去Boc试剂为盐酸或者三氟乙酸。

6.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(5)胍基形成试剂为盐酸1,2,4-三氮唑-1-甲脒或者盐酸氯甲脒；反应溶剂为水。

7.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(6)所述结晶溶剂为水或水和甲醇的混合溶剂。