CN113173968A - 一种依普利酮的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依普利酮的纯化方法，即以醇与水的混合物作为重结晶溶剂。本发明用所提供的技术方案可完全溶解依普利酮，对环境友好，三废少，毒性低，纯化得到的产品收率高，纯度高，除杂效果好，且用量少，精制体系更安全，更加适合工业化、规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物精制方法，具体涉及一种依普利酮纯化的方法和提高依普利酮溶解度的方法。
背景技术
依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，用于高血压、心力衰竭和心肌梗死等疾病的治疗。其结构式为式I所示；
依普利酮为一种甾族化合物，溶解性较差。中国发明申请CN104262450A报道的精制方法为依普利酮在2-丁酮等溶剂中加热回流溶解，然后冷却析晶对依普利酮进行精制，虽然2-丁酮溶解依普利酮能力较强，但其重结晶收率较低，且溶剂用量多。CN104844681A报道了1,2-二甲氧基乙烷和甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮等混合溶剂中精制纯化依普利酮，所用1,2-二甲氧基乙烷或1,2-二甲氧基乙烷的混合溶剂较大量方能溶解固体，然后析晶。通过查阅现有技术可知，依普利酮在乙腈和二氯甲烷中易溶，在甲醇中略溶，在水和乙醇中极微溶解。同时研究发现，10-30当量的甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等醇类溶剂或纯化水在加热回流条件下，依普利酮固体难以溶解。因此，本发明提供一种溶解和精制依普利酮的方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种依普利酮纯化的方法。
本发明还要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种提高依普利酮溶解度的方法。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种依普利酮纯化的方法，以醇与水的混合物作为重结晶溶剂，即以醇与水的混合物为溶剂溶解依普利酮粗品，进行重结晶。
在一些实施例中，所述依普利酮粗品中依普利酮的纯度为50％以上，在一些实施例中为60％以上，在一些实施例中为70％以上，在一些实施例中为80％以上，在一些实施例中为90％以上。
在一些实施例中，所述依普利酮粗品还含有杂质A和杂质B中的任意一种或两种组合的杂质。其中，杂质A与B对依普利酮的质量、安全性会产生影响。
在一些实施例中，所述醇为低级醇或高级醇，在一些实施例中为低级醇，在一些实施例中为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，在一些实施例中为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，在一些实施例中为乙醇和正丙醇中的任意一种或两种组合。
在一些实施例中，所述醇与水的体积比为0.15-100：1，在一些实施例中为0.3-50：1，在一些实施例中为0.6-25：1，在一些实施例中为0.7-21.25：1，在一些实施例中为0.8-18.75：1，在一些实施例中为1.15-13：1在一些实施例中为1.2-12.5：1。
在一些实施例中，所述重结晶为将依普利酮粗品在溶剂中加热溶解。
在一些实施例中，所述加热溶解的温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。
在一些实施例中，所述重结晶溶剂中的醇为甲醇，其加热溶解温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。
在一些实施例中，所述重结晶溶剂中的醇为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合时，其加热溶解温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为70℃-回流温度，在一些实施例中为75℃-回流温度，在一些实施例中为80℃-回流温度，在一些实施例中为85℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。
在一些实施例中所述加热溶解的时间为10min以上，在一些实施例中加热至依普利酮粗品溶解。
在一些实施例中，所述加热溶解为将依普利酮粗品在溶剂中加热回流溶解。
在一些实施例中，所述依普利酮纯化的方法具体为以醇与水的混合物为溶剂溶解依普利酮粗品，降温析晶，过滤，干燥，得到依普利酮精制品。
在一些实施例中，所述降温析晶的温度为5-50℃，在一些实施例中为10-50℃，在一些实施例中为15-45℃，在一些实施例中为20-40℃，在一些实施例中为30℃。
在一些实施例中，所述降温析晶为搅拌析晶。
其中，所述搅拌析晶的时间不影响重结晶效率，在一些实施例中，所述搅拌析晶的时间为1-8h，在一些实施例中为2-7h，在一些实施例中为3-6h，在一些实施例中为4-5h。
在一些实施例中，所述过滤后，用醇洗涤滤饼。
在一些实施例中，所述的醇为所述重结晶溶剂中的醇。
在一些实施例中，所述干燥为真空干燥或常压干燥。
在一些实施例中，所述干燥的温度为室温-90℃，在一些实施例中为30-90℃，在一些实施例中为35-80℃，在一些实施例中为40-75℃，在一些实施例中为45-70℃，在一些实施例中为50-65℃，在一些实施例中为55-60℃。
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种提高依普利酮溶解度的方法，以醇与水的混合物为溶剂加热溶解依普利酮。
在一些实施例中，所述醇为低级醇或高级醇，在一些实施例中为低级醇，在一些实施例中为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，在一些实施例中为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，在一些实施例中为乙醇和正丙醇中的任意一种或两种组合。
在一些实施例中，所述醇与水的体积比为0.15-100：1，在一些实施例中为0.3-50：1，在一些实施例中为0.6-25：1，在一些实施例中为0.7-21.25：1，在一些实施例中为0.8-18.75：1，在一些实施例中为1.15-13：1在一些实施例中为1.2-12.5：1。
其中，所述提高依普利酮溶解度的方法为将依普利酮粗品在溶剂中加热溶解。
其中，所述加热溶解的温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。
在一些实施例中，所述溶剂中的醇为甲醇，其加热溶解温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。
在一些实施例中，所述溶剂中的醇为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合时，其加热溶解的温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为70℃-回流温度，在一些实施例中为75℃-回流温度，在一些实施例中为80℃-回流温度，在一些实施例中为85℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。
在一些实施例中，所述加热溶解的时间为10min以上，在一些实施例中加热至依普利酮粗品溶解。
在一些实施例中，所述加热溶解为将依普利酮粗品在溶剂中加热回流溶解。
本发明中，上述加热溶解的温度为依普利酮溶解的实际温度。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明用醇和水混合溶剂加热后可完全溶解依普利酮，对环境友好，三废少，毒性低，纯化得到的产品收率高，纯度高，除杂效果好，且用量少，精制体系更安全，更加适合工业化、规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
下述实施例中，所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中，所述分析方法见欧洲药典9.0版本eplernone部分。
下述实施例中，所述杂质A和杂质B的结构式具体如下：
实施例1
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度98.08％，杂质A为0.83％，杂质B为0.48％)，120mL无水乙醇，20mL纯化水，85℃加热回流10分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得依普利酮精制品9.3g，收率93.0％，纯度为99.57％，其中，杂质A为0.15％，杂质B为0.22％，其他单杂均小于0.10％。
实施例2
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，120mL无水乙醇，100mL纯化水，85℃加热回流10分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得依普利酮精制品9.2g，收率92.0％，纯度为99.43％，其中，杂质A为0.19％，杂质B为0.22％，其他单杂均小于0.10％。
实施例3
250mL反应瓶中，加入5.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，60mL无水乙醇，10mL纯化水，75℃加热20分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得依普利酮精制品4.5g，收率90.0％，纯度为99.71％，其中，杂质A为0.06％，杂质B为0.12％，其他单杂均小于0.10％。
实施例4
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，150mL正丙醇，12mL纯化水，90℃加热回流10分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌5h，抽滤，滤饼用正丙醇洗涤，60℃真空干燥12h，得依普利酮精制品9.4g，收率为94.0％，纯度为99.57％，其中，杂质A为0.24％，杂质B为0.19％，其他单杂均小于0.10％。
实施例5
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，120mL异丙醇，20mL纯化水，85℃加热回流10分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用无水异丙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得依普利酮精制品8.3g，收率83.0％，纯度为99.34％，其中，杂质A为0.27％，杂质B为0.22％，其他单杂均小于0.10％。
实施例6
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，120mL异丙醇，20mL纯化水，85℃加热回流10分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用无水异丙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得依普利酮精制品8.8g，收率88.0％，纯度为99.64％，其中，杂质A为0.14％，杂质B为0.17％，其他单杂均小于0.10％。
实施例7
100mL反应瓶中，加入5.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，50mL甲醇，5mL纯化水，70℃加热回流10分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃真空干燥12h，得依普利酮精制品3.6g，收率为72.0％，纯度为99.67％，杂质A为0.10％，杂质B为0.11％，其他杂质均小于0.10％。
实施例8
100mL反应瓶中，加入5.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，50mL甲醇，5mL纯化水，60℃加热15分钟，固体溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，50℃真空干燥12h，得依普利酮精制品3.8g，收率为76.0％，纯度为99.62％，杂质A为0.11％，杂质B为0.12％，其他杂质均小于0.10％。
对比实施例1
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，120mL纯化水，85℃加热30分钟，固体不能完全溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，55℃真空干燥12h，得到的依普利酮精制品纯度为98.19％，其中杂质A为0.79％，杂质B为0.43％。
对比实施例2
250mL反应瓶中，加入10.0g依普利酮粗品(纯度杂质与实施例1相同)，120mL无水乙醇，85℃加热回流30分钟，固体不能完全溶解，停止加热，降温至30℃，保温搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得到的依普利酮精制品纯度为98.67％，其中杂质A为0.57％，杂质B为0.31％。
以CN201410484717.8中的实施例4为对比：取实施例2所得粗品(纯度98.3％)10.0g转移至500mL玻璃反应瓶中，加入无水乙醇200mL，升温回流打浆1h(体系不能溶解完毕)，停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，烘干得依普利酮8.0g，精制收率80％，液相纯度为96.4％。
以CN201410484717.8中的实施例5为对比：取实施例2所得粗品(纯度98.3％)10.0g转移至500mL玻璃反应瓶中，加入正丙醇200mL，升温回流打浆1h(体系不能溶解完毕)，停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，滤饼用适量正丙醇洗涤，烘干得依普利酮7.6g，精制收率76％，液相纯度为96.2％。
以CN201410050764.1中的实施例2为对比：取依普利酮乙醇溶剂合物50g(含乙醇2.72％)，加1,2-二甲氧基乙烷1.2L，回流溶解，过滤，滤液转入2L反应瓶中，搅拌降温至-5-0℃，搅拌析晶10h，过滤，滤饼于60℃干燥6h，得L晶型依普利酮40g。收率82％，纯度99.97％。
与这些对比，本发明通过以醇和水为溶剂，具有明显的优势。
本发明提供了一种溶解和精制依普利酮的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种依普利酮的纯化方法，其特征在于，以醇与水的混合物作为重结晶溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇为低级醇或高级醇，优选为低级醇，进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，更进一步优选为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，再更进一步优选为乙醇和正丙醇中的任意一种或两种组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述醇与水的体积比为0.15-100：1，优选为0.3-50：1，优选为0.6-25：1，进一步优选为0.7-21.25：1，再进一步优选为0.8-18.75：1，更进一步优选为1.15-13：1，最优选为1.2-12.5：1。
4.如权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，将依普利酮粗品在溶剂中加热溶解；优选地，所述加热溶解的温度为50℃-回流温度，优选为55℃-回流温度，进一步优选为60℃-回流温度，更进一步优选为65℃-回流温度，再更进一步优选为回流温度；优选地，所述加热溶解的时间为10min以上，优选为加热至依普利酮粗品溶解；优选地，所述加热溶解为加热回流溶解。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重结晶包括降温析晶、过滤和干燥。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为5-50℃，优选为10-50℃，进一步优选为15-45℃，更进一步优选为20-40℃，再更进一步优选为30℃；优选地，所述降温析晶为搅拌析晶；优选地，所述降温析晶的时间为1-8h，优选为2-7h，进一步优选为3-6h，更进一步优选为4-5h；优选地，所述过滤后，用醇洗涤滤饼；优选地，所述的醇为所述重结晶溶剂中的醇；优选地，所述干燥的温度为室温-90℃，优选为30-90℃，优选为35-80℃，优选为40-75℃，优选为45-70℃，优选为50-65℃，进一步优选为55-60℃。
7.一种提高依普利酮溶解度的方法，其特征在于，以醇与水的混合物为溶剂加热溶解依普利酮。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述醇为低级醇或高级醇，优选为低级醇，进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，更进一步优选为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，再更进一步优选为乙醇和正丙醇中的任意一种或两种组合。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述醇与水的体积比为0.15-100：1，优选为0.3-50：1，优选为0.6-25：1，进一步优选为0.7-21.25：1，再进一步优选为0.8-18.75：1，更进一步优选为1.15-13：1，最优选为1.2-12.5：1。
10.如权利要求7-9任意一项所述的方法，其特征在于，将依普利酮粗品在溶剂中加热溶解；优选地，所述加热溶解的温度为50℃-回流温度，优选为55℃-回流温度，进一步优选为60℃-回流温度，更进一步优选为65℃-回流温度，再更进一步优选为回流温度；优选地，所述加热溶解的时间为10min以上，优选为加热至依普利酮粗品溶解；优选地，所述加热溶解为加热回流溶解。
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