CN109232530B - 一种西他沙星制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西他沙星的制备方法，包括以下步骤：取原料4‑溴乙酰乙酸乙酯与1,2‑二溴乙烷充分反应，所得产物在羰基还原酶的作用下，制备得到化合物Ⅱ；在碳酸铯存在下，取化合物Ⅱ与苄胺在溶剂中进行环合反应，所得产物再与DPPA反应，制备得到化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ的叠氮基团还原，制备得到化合物Ⅴ；将化合物Ⅴ的伯胺基团连上BOC保护基团，得到化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ经Pd/C还原，所得产物与8‑氯‑6,7‑二氟‑1‑[(1R,2s)‑2‑氟代环丙烷基]‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯反应制备得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ进行脱保护即得。本发明西他沙星的制备步骤少，后处理简单、收率相对较高。

Description

一种西他沙星制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及西他沙星的制备方法。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin hydrate)化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治性感染性疾病。
现有技术的合成路线步骤相对较长，产品收率低，且容易生成异构体杂质。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种相对步骤少，后处理简单、收率相对较高的西他沙星制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种西他沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成三元环：取原料4-溴乙酰乙酸乙酯与1,2-二溴乙烷在碱存在下，于有机溶剂中充分反应，制备得到化合物Ⅰ；
(2)生成手性碳：取化合物Ⅰ在羰基还原酶的作用下，选择性还原羰基，制备得到化合物Ⅱ；
(3)合成氮杂环：在碳酸铯存在下，取化合物Ⅱ与苄胺在溶剂中进行环合反应，制备得到化合物Ⅲ；
(4)叠氮反应：取化合物Ⅲ与DPPA反应，制备得到化合物Ⅳ；
(5)还原：将化合物Ⅳ的叠氮基团还原为伯胺基团，制备得到化合物Ⅴ；
(6)上保护基：将化合物Ⅴ的伯胺基团连上BOC保护基团，得到化合物Ⅵ；
(7)还原：将化合物Ⅵ经Pd/C还原得化合物Ⅶ；
(8)缩合反应：取化合物Ⅶ与8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2s)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯在有机溶剂及碱条件下反应制备得到化合物Ⅷ；
(9)脱叔丁氧羰基：化合物Ⅷ进行脱保护即得所述西他沙星。
其中，羰基还原酶采用羰基还原酶BgADH3，反应条件为：采用甲基叔丁基醚和水以体积比2:1组成的两相溶剂，水相PH值为6.5，反应温度为40℃，反应时间为5-6小时，并与反应溶剂中添加NADPH、葡萄糖；所述羰基还原酶BgADH3的加入量为每10g化合物Ⅰ加入6g，NADPH的加入量为每10g化合物Ⅰ加入1g，葡萄糖的加入量为 每10g化合物Ⅰ加入10g；所述步骤(2)反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅱ。通过优选的羰基还原酶和筛选的最佳反应条件，选择性地还原羰基，并得到高纯度(98％以上)的相应构型的手性碳。
步骤(1)中碱采用碳酸钾，有机溶剂采用DMF，反应完成后，加入水中，采用乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅰ；所述步骤(3)中反应完成后，加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅲ；所述步骤(5)中还原采用四氢铝锂。
步骤(8)中有机溶剂选用正丁醇，碱选用无水氢氧化钠；所述步骤(9)脱保护具体过程如下：将三氟乙酸、三氯甲烷体积比为1:1的混合溶液及化合物Ⅷ加入反应瓶中，冰水浴中搅拌反应2-3小时，升温至20-25℃，继续搅拌反应0.5-1小时，减压蒸馏至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，使用浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH为11-12，分离水层，采用三氯甲烷萃取，取有机相，浓缩蒸馏即得西他沙星粗品。通过对反应温度和反应时间的控制，有效减少西他沙星异构体杂质的产生。
步骤(9)中所得西他沙星粗品加入水、氨水、乙醇加热至溶解，减压蒸馏至原体积的 60％，降至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥即得所述西他沙星；所述水、氨水、乙醇的体积比为10:1:10。通过该重结晶能有效提高西他沙星的纯度，且收率高。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、通过原料4-溴乙酰乙酸乙酯与1,2-二溴乙烷反应引入三元环，减少了反应步骤，且避免了反应溶液中过多残留溴元素；
2、利用羰基还原酶进行羰基选择性还原，并有效生成对应构型的手性碳，步骤简单、高效；
3、本发明最终所得产品纯度高，异构体杂质含量低，可直接进行制剂生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明西他沙星的合成路线如下：
Figure BDA0001841413080000021
实施例1
西他沙星制备过程：
步骤1、
21g 4-溴乙酰乙酸乙酯置于反应瓶中，依次加入DMF 120mL、1,2-二溴乙烷37.6g、碳酸钾52.5g，控制反应液温度为25-30℃，搅拌下反应20-30小时，反应完成后，加入600mL水中，采用乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅰ20.1g，产率85.5％。
步骤2、
取化合物Ⅰ20g，加入甲基叔丁基醚400mL溶解，取12g羰基还原酶BgADH3、2gNADPH、 20g葡萄糖溶于200mL去离子水中，两相溶剂混合，控制反应温度40℃，搅拌下反应5-6小时，反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅱ19.2g，产率95.2％，HPLC纯度 99.8％。
步骤3、
取化合物Ⅱ19g，加入反应瓶中，依次向其中加入50g碳酸铯、10g苄胺和150mLDMF，加热至100℃，反应8-12小时，冷却至室温，加入700mL水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得化合物Ⅲ12.41g，产率99.1％。
步骤4、
取化合物Ⅲ12g加入反应瓶中，依次向其中加入150mL四氢呋喃、17.3g三苯基膦和18.5gDPPA，氮气保护下，冰浴下滴加11.5g DEAD，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌6-8小时，浓缩后柱层析得化合物Ⅳ7.68g，产率93.5％。
步骤5、
取7.50g四氢铝锂悬浮在120mL无水四氢呋喃中，冰浴下慢慢滴加20mL含有7.5g化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液，加热回流过夜，按标准程序淬灭反应，过滤，浓缩干燥得化合物Ⅴ3.75g，产率98.2％。
步骤6、
将3.75g化合物Ⅴ加入反应瓶中，依次加入35mL乙醇、3.75g三乙胺和6.5gBoc2O，室温搅拌反应12-14小时，浓缩，加入乙酸乙酯，依次用柠檬水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩干燥得化合物Ⅵ5.25g，产率98.2％。
步骤7、
取5.00g化合物Ⅵ加入反应瓶中，然后加入0.5gPd/C和50mL乙醇，氢气置换三次，氢气氛围下室温搅拌10-12小时，过滤，浓缩干燥得化合物Ⅶ3.25g，产率99.3％。
步骤8、
取化合物Ⅶ3.19g、8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2s)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯3.05g、正丁醇50mL和无水氢氧化钠6g，搅拌下升温至50-55℃反应3小时，反应液冷却至45℃减压浓缩，残留物中加入水50mL和三氯甲烷50mL，搅拌，用冰醋酸调节pH值至4，分液，水层用三氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入乙醇50mL，保持温度45℃搅拌30min，冷却至室温，加入乙酸乙酯50mL，10℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干，30℃减压干燥8小时，得化合物Ⅷ4.08g，收率97.1％。
步骤9、
取三氟乙酸50mL、三氯甲烷50mL的混合溶液及化合物Ⅷ4.00g加入反应瓶中，冰水浴中搅拌反应2-3小时，升温至20-25℃，继续搅拌反应0.5-1小时，减压蒸馏至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，使用浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH为11-12，分离水层，采用三氯甲烷萃取，取有机相，浓缩蒸馏即得西他沙星粗品3.66g，收率为96.1％，HPLC纯度为98.3％。
将所得西他沙星粗品加入水50mL、28％氨水5mL、乙醇50mL加热至溶解，减压蒸馏至体积为60mL，降至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥得西他沙星3.56g，收率为97.3％，HPLC纯度为99.8％。
实施例2
西他沙星制备过程：
步骤1、
420g 4-溴乙酰乙酸乙酯置于反应瓶中，依次加入DMF 2.4L、1,2-二溴乙烷750g、碳酸钾 1.05kg，控制反应液温度为25-30℃，搅拌下反应20-30小时，反应完成后，加入12L水中，采用乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅰ391g，产率82.9％。
步骤2、
取化合物Ⅰ300g，加入甲基叔丁基醚6L溶解，取180g羰基还原酶BgADH3、30gNADPH、 300g葡萄糖溶于3L去离子水中，两相溶剂混合，控制反应温度40℃，搅拌下反应5-6小时，反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅱ287g，产率94.9％，HPLC纯度99.7％。
步骤3、
取化合物Ⅱ190g，加入反应瓶中，依次向其中加入500g碳酸铯、100g苄胺和1.5LDMF，加热至100℃，反应8-12小时，冷却至室温，加入7L水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得化合物Ⅲ123g，产率98.2％。
步骤4、
取化合物Ⅲ120g加入反应瓶中，依次向其中加入1.5L四氢呋喃、173g三苯基膦和185g DPPA，氮气保护下，冰浴下滴加115g DEAD，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌6-8小时，浓缩后柱层析得化合物Ⅳ76.5g，产率93.1％。
步骤5、
取750g四氢铝锂悬浮在1.2L无水四氢呋喃中，冰浴下慢慢滴加200mL含有75g化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液，加热回流过夜，按标准程序淬灭反应，过滤，浓缩干燥得化合物Ⅴ37.3g，产率97.9％。
步骤6、
将37g化合物Ⅴ加入反应瓶中，依次加入350mL乙醇、37g三乙胺和65gBoc2O，室温搅拌反应12-14小时，浓缩，加入乙酸乙酯，依次用柠檬水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩干燥得化合物Ⅵ51.5g，产率97.6％。
步骤7、
取50g化合物Ⅵ加入反应瓶中，然后加入5gPd/C和500mL乙醇，氢气置换三次，氢气氛围下室温搅拌10-12小时，过滤，浓缩干燥得化合物Ⅶ32.4g，产率99.1％。
步骤8、
取化合物Ⅶ31.9g、8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2s)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯30.5g、正丁醇500mL和无水氢氧化钠60g，搅拌下升温至50-55℃反应3小时，反应液冷却至45℃减压浓缩，残留物中加入水500mL和三氯甲烷500mL，搅拌，用冰醋酸调节 pH值至4，分液，水层用三氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入乙醇500mL，保持温度45℃搅拌30min，冷却至室温，加入乙酸乙酯500mL，10℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干，30℃减压干燥8小时，得化合物Ⅷ40.1g，收率97.2％。
步骤9、
取三氟乙酸500mL、三氯甲烷500mL的混合溶液及化合物Ⅷ40g加入反应瓶中，冰水浴中搅拌反应2-3小时，升温至20-25℃，继续搅拌反应0.5-1小时，减压蒸馏至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，使用浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH为11-12，分离水层，采用三氯甲烷萃取，取有机相，浓缩蒸馏即得西他沙星粗品36.5g，收率为96.0％，HPLC纯度为98.1％。
将所得西他沙星粗品加入水500mL、28％氨水50mL、乙醇500mL加热至溶解，减压蒸馏至体积为600mL，降至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥得西他沙星35.7g，收率为97.8％，HPLC纯度为99.7％。
实施例3
羰基还原酶选择还原羰基比较实施例
取实施例1制备得到的化合物Ⅰ20g，加入正丁醇400mL溶解，取10g羰基还原酶BgADH3、1.5g NADPH、15g葡萄糖溶于200mL去离子水中，两相溶剂混合，控制反应温度40℃，搅拌下反应5-6小时，反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅱ12.5g，产率61.9％，HPLC纯度56.4％。
实施例4
羰基还原酶选择还原羰基比较实施例
取实施例1制备得到的化合物Ⅰ20g，加入正己烷400mL溶解，取12g羰基还原酶BgADH3、2g NADPH、20g葡萄糖溶于200mL去离子水中，两相溶剂混合，控制反应温度 40℃，搅拌下反应5-6小时，反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅱ17.8g，产率88.3％，HPLC纯度99.7％。
实施例5
羰基还原酶选择还原羰基比较实施例
取实施例1制备得到的化合物Ⅰ20g，加入甲基叔丁基醚400mL溶解，取10g羰基还原酶BgADH3、1.5g NADPH、15g葡萄糖溶于200mL去离子水中，两相溶剂混合，控制反应温度40℃，搅拌下反应5-6小时，反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏至干，得化合物Ⅱ18.7g，产率92.7％，HPLC纯度99.5％。

Claims (1)

1.一种西他沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)合成三元环：取原料4-溴乙酰乙酸乙酯与1,2-二溴乙烷在碱存在下，于有机溶剂中充分反应，制备得到结构式为
Figure FDA0002446378640000011
的化合物Ⅰ；
(2)生成手性碳：取化合物Ⅰ在羰基还原酶的作用下，选择性还原羰基，制备得到结构式为
Figure FDA0002446378640000012
的化合物Ⅱ；
(3)合成氮杂环：在碳酸铯存在下，取化合物Ⅱ与苄胺在溶剂中进行环合反应，制备得到结构式为
Figure FDA0002446378640000013
的化合物Ⅲ；
(4)叠氮反应：取化合物Ⅲ与DPPA反应，制备得到结构式为
Figure FDA0002446378640000014
的化合物Ⅳ；
(5)还原：将化合物Ⅳ的叠氮基团还原为伯胺基团，制备得到结构式为
Figure FDA0002446378640000015
的化合物Ⅴ；
(6)上保护基：将化合物Ⅴ的伯胺基团连上BOC保护基团，得到结构式为
Figure FDA0002446378640000016
的化合物Ⅵ；
(7)还原：将化合物Ⅵ经Pd/C还原得结构式为
Figure FDA0002446378640000017
的化合物Ⅶ；
(8)缩合反应：取化合物Ⅶ与8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2s)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯在有机溶剂及碱条件下反应制备得到结构式为
Figure FDA0002446378640000018
的化合物Ⅷ；
(9)脱叔丁氧羰基：化合物Ⅷ进行脱保护即得所述西他沙星；
所述羰基还原酶采用羰基还原酶BgADH3，反应条件为：采用甲基叔丁基醚和水以体积比2:1组成的两相溶剂，水相PH值为6.5，反应温度为40℃，反应时间为5-6小时，并与反应溶剂中添加NADPH、葡萄糖；所述羰基还原酶BgADH3的加入量为每10g化合物Ⅰ加入6g，NADPH的加入量为每10g化合物Ⅰ加入1g，葡萄糖的加入量为每10g化合物Ⅰ加入10g；所述步骤(2)反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅱ；
所述步骤(1)中碱采用碳酸钾，有机溶剂采用DMF，反应完成后，加入水中，采用乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅰ；所述步骤(3)中反应完成后，加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅲ；所述步骤(5)中还原采用四氢铝锂；
所述步骤(8)中有机溶剂选用正丁醇，碱选用无水氢氧化钠；所述步骤(9)脱保护具体过程如下：将三氟乙酸、三氯甲烷体积比为1:1的混合溶液及化合物Ⅷ加入反应瓶中，冰水浴中搅拌反应2-3小时，升温至20-25℃，继续搅拌反应0.5-1小时，减压蒸馏至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，使用浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH为11-12，分离水层，采用三氯甲烷萃取，取有机相，浓缩蒸馏即得西他沙星粗品；
将所述步骤(9)中所得西他沙星粗品加入水、氨水、乙醇加热至溶解，减压蒸馏至原体积的60％，降至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥即得所述西他沙星；所述水、氨水、乙醇的体积比为10:1:10。
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体选择性羰基还原酶的筛选及其在手性药物中间体合成中的应用;陈翔;《万方数据库》;20160622;第43-44页，图2-8，表2-5，化合物23 *

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