CN107586288B - 一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法 - Google Patents

一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法。本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其包括以下步骤：将富马酸沃诺拉赞I粗品与有机溶剂A形成的溶液，再与有机溶剂B混合，析晶，得到富马酸沃诺拉赞I即可；所述的有机溶剂A为乙二醇二C1‑C4烷基醚；所述的有机溶剂B为C1‑C4烷基醇溶剂和/或C1‑C4烷基酯溶剂；所述的伊匹哌唑I粗品的纯度为90％～100％，包括90％但是不包括100％；所述的富马酸沃诺拉赞I的纯度高于所述的富马酸沃诺拉赞I粗品的纯度。本发明的纯化方法操作简单安全、后处理简单、制得的产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低而且适合于工业化生产。

Description

一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞I(TAK-438,Vonoprazan fumarate)是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物，2014年12月26日在日本获批上市。
富马酸沃诺拉赞属于钾离子竞争性酸阻滞剂的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制钾离子ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。作为钾离子竞争性酸阻滞剂，沃诺拉赞在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，抑制并提前终止胃酸的分泌。相比目前当道的质子泵抑制剂，在临床试验中表现出较好的疗效：治疗胃溃疡十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有相似的安全性。
富马酸沃诺拉赞在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计(如肠溶包衣，药效起效剂量在不同患者中的差异并于不显著。基于这些优点，沃诺拉赞有望成为一种新的治疗药物，解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。
富马酸沃诺拉赞I制备方法一般由以下方式得到：沃诺拉赞中间体II和吡啶磺酰氯加成得到沃诺拉赞中间体III，再与甲胺进行还原胺化并成盐得到富马酸沃诺拉赞I。现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有专利文献CN101300229B、CN104211618A和CN102421753B等报道。
得到富马酸沃诺拉赞I后，专利文献CN101300229B和CN102421753B报导用乙醇和水或用甲醇和水纯化也只能得到99％纯度的伊匹哌唑I，最大杂质为0.20％，达不到原料药的要求(>99.5％，以及最大杂质小于等于0.10％)；故迫切需要更改现有纯化的技术条件，需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行富马酸沃诺拉赞I的纯化和制备，使得得到的产品达到原料要标准并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中富马酸沃诺拉赞I的纯化方法繁琐，制得的产品纯度不高、达不到原料药要求，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷而提供了一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单安全、后处理简单、制得的产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低而且适合于工业化生产。
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其包括以下步骤：将富马酸沃诺拉赞I粗品与有机溶剂A形成的溶液，再与有机溶剂B混合，析晶，得到富马酸沃诺拉赞I即可；所述的有机溶剂A为乙二醇二C1-C4烷基醚；所述的有机溶剂B为C1-C4烷基醇溶剂和/或C1-C4烷基酯溶剂；所述的伊匹哌唑I粗品的纯度为90％～100％(包括90％但是不包括100％)；所述的富马酸沃诺拉赞I的纯度高于所述的富马酸沃诺拉赞I粗品的纯度；
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的伊匹哌唑I粗品的纯度优选90.00％～99.50％，进一步优选90.00％～98.00％；例如96.99％、94.27％、90.67％或97.81％。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的乙二醇二C1-C4烷基醚优选乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基醇溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基酯溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯和乙酸甲酯的一种或多种。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的有机溶剂A与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值优选3mL/g～6mL/g；例如3mL/g、4mL/g或6mL/g。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基醇溶剂与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值优选1mL/g～10mL/g；进一步优选2mL/g～8mL/g；例如2mL/g、3mL/g、5mL/g或8mL/g。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基酯溶剂与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g；进一步优选4mL/g～12mL/g；例如4mL/g、7mL/g、10mL/g或12mL/g。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的析晶的温度优选-5℃～25℃；例如-5℃～5℃、5℃～15℃或15℃～25℃。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时。
本发明所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，优选采用以下步骤：富马酸沃诺拉赞I粗品与乙二醇二C1-C4烷基醚形成的溶液中，加入C1-C4烷基醇溶剂，和/或，然后再加入C1-C4烷基酯溶剂，冷却析晶，得到富马酸沃诺拉赞I即可。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法优选采用的步骤中，所述的“富马酸沃诺拉赞I粗品与乙二醇二甲醚形成的溶液”的温度优选55℃～85℃，例如55℃～65℃、65℃～75℃或75℃～85℃。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法优选采用的步骤中，所述的“富马酸沃诺拉赞I粗品与乙二醇二甲醚形成的溶液”优选将富马酸沃诺拉赞I粗品和乙二醇二甲醚加热得到。所述的加热的温度优选55℃～85℃，进一步优选55℃～65℃、65℃～75℃或75℃～85℃。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法优选采用的步骤中，所述的冷却析晶的温度优选-5℃～25℃；例如-5℃～5℃、5℃～15℃或15℃～25℃。
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法优选采用的步骤中，所述的冷却析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时。
在所述的伊匹哌唑I的纯化方法中，所述的伊匹哌唑I粗品的纯度优选90.0％～98.0％，例如97.81％、96.99％、94.27％或90.67％。
本发明所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法优选采用的步骤，优选包括以下后处理步骤：析晶结束后，过滤、洗涤、干燥得到富马酸沃诺拉赞I即可。
所述的过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用C1-C4烷基酯溶剂；所述的C1-C4烷基酯溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯和乙酸甲酯的一种或多种。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的时间优选8小时～12小时；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。
本发明所述的纯化方法制得的富马酸沃诺拉赞I的HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.10％，达到原料药要求。例如HPLC纯度99.82％，最大单杂0.040％；HPLC纯度99.92％，最大单杂0.035％；HPLC纯度99.80％，最大单杂0.075％；HPLC纯度99.75％，最大单杂0.068％；HPLC纯度99.87％，最大单杂0.042％。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的纯化方法，操作简单安全，制得的产品纯度高达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：沃诺拉赞中间体III的制备
沃诺拉赞中间体II 2.0Kg，N,N-二甲基-4-氨基吡啶109g，二乙基异丙基胺1.9Kg加入乙腈16L中，吡啶-3-磺酰氯1.9Kg溶于乙腈6L中，然后在15℃～25℃温度内滴加，滴加完后加热到40℃～50℃搅拌3小时，冷却到0～10℃后滴加入水12L，冷却至0～10℃，搅拌1小时，过滤，40℃～50℃真空(-0.08～-1.0MPa)烘干8～12小时得到沃诺拉赞中间体III3.07Kg，产率87.9％，直接投入下一步。
实施例2：富马酸沃诺拉赞粗品的制备
将沃诺拉赞中间体III 3.0Kg加入甲醇16L中，冷却到-10℃～0℃，加入质量百分含量为30％的甲胺甲醇溶液1.8Kg(所述的质量百分含量是指甲胺的质量占甲胺甲醇溶液总质量的百分比)，在0～5℃搅拌3小时，冷却至-15℃～-10℃，加入硼氢化钠0.69Kg，在0～5℃搅拌1小时，加入稀盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩。残余物加入18L乙酸乙酯加热至60℃～65℃溶解，加入1.05Kg富马酸，在60℃～65℃搅拌2小时，冷却到10℃～20℃，过滤，40℃～50℃真空(-0.08～-1.0MPa)烘干8～12小时得到富马酸沃诺拉赞粗品3.42Kg，产率81.6％，HPLC纯度96.99％。
实施例3：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品2.0Kg(HPLC纯度96.99％)加入乙二醇二甲醚8.0L，开启搅拌并加热到65℃～75℃搅拌溶清。冷却到55℃～65℃，在此温度下加入甲醇6.0L，再加入乙酸乙酯14.0L。冷却到5℃～15℃，搅拌2小时析晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤，40℃～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到1.54Kg富马酸沃诺拉赞I，产率77.0％，HPLC纯度99.82％，最大单杂0.040％。
实施例4：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品150g(HPLC纯度96.99％)加入乙二醇二甲醚0.9L，开启搅拌并加热到55℃～65℃搅拌溶清。在此温度下加入乙醇0.3L，再加入乙酸异丙酯1.5L。冷却到-5℃～5℃，搅拌2小时，过滤，用乙酸异丙酯洗涤，40℃～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到110g富马酸沃诺拉赞I，产率73.3％，HPLC纯度99.92％，最大单杂0.035％。
实施例5：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品120g(HPLC纯度94.27％)加入乙二醇二甲醚360mL，开启搅拌并加热到75℃～85℃搅拌溶清。冷却到65℃～75℃，在此温度下加入异丙醇600mL，再加入乙酸叔丁酯480mL。冷却到15℃～25℃，搅拌2小时，过滤，用乙酸叔丁酯洗涤，40℃～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到94.2g富马酸沃诺拉赞I，产率78.5％，HPLC纯度99.80％，最大单杂0.075％。
实施例6：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品85g(HPLC纯度90.67％)加入乙二醇二甲醚340mL，开启搅拌并加热到65℃～75℃搅拌溶清。冷却到55℃～65℃，在此温度下加入甲醇680mL。冷却到5℃～15℃，搅拌2小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，40℃～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到55.3g富马酸沃诺拉赞I，产率65.1％，HPLC纯度99.75％，最大单杂0.068％。
实施例7：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品55g(HPLC纯度97.81％)加入乙二醇二甲醚220mL，开启搅拌并加热到65℃～75℃搅拌溶清。在此温度下加入乙酸乙酯660mL。冷却到15℃～25℃，搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，40℃～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到42.7g富马酸沃诺拉赞I，产率77.6％，HPLC纯度99.87％，最大单杂0.042％。
对比实施例1：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品5.0g(HPLC纯度96.99％)加入乙醇20mL、水20mL，开启搅拌并加热到65℃～75℃搅拌溶清。冷却到5℃～15℃，搅拌2小时，过滤，用冷的乙醇洗涤，40℃～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到3.84g富马酸沃诺拉赞I，产率76.8％，HPLC纯度98.12％，最大单杂0.52％。该最大单杂继续按照此方法精制，其含量不再降低。
对比实施例2：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品5.0g(HPLC纯度96.99％)加入乙醇20mL、再加入乙酸异丙酯20mL，开启搅拌并加热到65～75℃搅拌溶清。冷却到5～15℃，搅拌2小时，过滤，用冷的乙酸异丙酯洗涤，40～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到3.66g富马酸沃诺拉赞I，产率73.2％，HPLC纯度98.31％，最大单杂0.42％。该最大单杂继续按照此方法精制，其含量不再降低。
对比实施例3：富马酸沃诺拉赞I的纯化方法
将富马酸沃诺拉赞粗品5.0g(HPLC纯度96.99％)加入乙二醇二甲醚20mL、再加入丙酮35mL，开启搅拌并加热到65～75℃搅拌溶清。冷却到5～15℃，搅拌2小时，过滤，用冷的丙酮洗涤，40～50℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8～12小时得到3.58g富马酸沃诺拉赞I，产率71.6％，HPLC纯度98.84％，最大单杂0.38％。该最大单杂继续按照此方法精制，其含量不再降低。
注：高纯度的富马酸沃诺拉赞无法从单一的乙二醇二甲醚溶剂中析出得到。

Claims (8)

1.一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于其包括以下步骤：将富马酸沃诺拉赞I粗品与有机溶剂A形成溶液，再与有机溶剂B混合，析晶，得到富马酸沃诺拉赞I即可；所述的有机溶剂A为乙二醇二C1-C4烷基醚；所述的有机溶剂B为C1-C4烷基醇溶剂、C1-C4烷基酯溶剂或者C1-C4烷基醇溶剂与C1-C4烷基酯溶剂的混合溶剂；所述的富马酸沃诺拉赞I粗品的纯度为90％～100％，包括90％但是不包括100％；所述的富马酸沃诺拉赞I的纯度高于所述的富马酸沃诺拉赞I粗品的纯度；所述的乙二醇二C1-C4烷基醚为乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚；所述的C1-C4烷基醇溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的C1-C4烷基酯溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯和乙酸甲酯的一种或多种；
2.如权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的有机溶剂A与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值为3mL/g～6mL/g。
3.如权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基醇溶剂与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值为1mL/g～10mL/g。
4.如权利要求3所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基醇溶剂与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值为2mL/g～8mL/g。
5.如权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基酯溶剂与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值为1mL/g～20mL/g。
6.如权利要求5所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法中，所述的C1-C4烷基酯溶剂与富马酸沃诺拉赞I粗品的体积质量比值为4mL/g～12mL/g。
7.如权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法采用的步骤中，所述的析晶的温度为-5℃～25℃；
和/或，
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法采用的步骤中，所述的析晶的时间1小时～5小时。
8.如权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其特征在于：
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法采用的步骤中，所述的“富马酸沃诺拉赞I粗品与乙二醇二甲醚形成的溶液”的温度为55℃～85℃；
和/或，
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法采用的步骤中，所述的“富马酸沃诺拉赞I粗品与乙二醇二甲醚形成的溶液”为将富马酸沃诺拉赞I粗品和乙二醇二甲醚加热得到；
和/或，
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法采用的步骤中，所述的冷却析晶的温度为-5℃～25℃；
和/或，
在所述的富马酸沃诺拉赞I的纯化方法采用的步骤中，所述的冷却析晶的时间1小时～5小时。
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