CN110156768B

CN110156768B - 一种利伐沙班的关键中间体的制备及其应用

Info

Publication number: CN110156768B
Application number: CN201910396819.7A
Authority: CN
Inventors: 郭乙杰; 金晓峰; 邵志春
Original assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory
Current assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory
Priority date: 2019-05-14
Filing date: 2019-05-14
Publication date: 2021-07-30
Anticipated expiration: 2039-05-14
Also published as: CN110156768A

Abstract

本发明提供一种制备利伐沙班中间体及其应用，通过对Gabriel法的实验条件进行优化，发现特定溶剂是影响利伐沙班中间体纯度，收率的关键参数。采用本发明制备得到的利伐沙班具有收率高，纯度好，无需重结晶即可满足原料药的质量标准。

Description

一种利伐沙班的关键中间体的制备及其应用

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种利伐沙班关键中间体的制备及其应用。

背景技术

利伐沙班( rivaroxaban，式1)，化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强生公司联合开发的首个口服Xa因子直接抑制剂，临床主要用于预防髋关节或膝关节置换术患者的静脉血栓，2008 年在加拿大和欧盟上市，2009 年在中国上市。

。

利伐沙班的合成路线主要有以下几条：

路线一：专利CN1906191A公开了如下合成路线：化合物（Ⅱ）以乙醇为溶剂，在甲胺水溶液作用下脱掉保护基，然后反应液用盐酸调pH值，化合物（Ⅲ）析出，过滤干燥后得到化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）收率82.7%。在丙酮和水中化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅳ）进行反应制备得到化合物（Ⅰ）粗品，收率98.7%。化合物（Ⅰ）粗品在用冰乙酸进行精制得到化合物（Ⅰ），精制收率94.7%。

我们按照专利CN1906191A提供的方法进行制备利伐沙班，发现此专利方法存在如下问题。此方法制备的化合物（Ⅲ）纯度只有98%，产品中存在多个大于0.3%的未知单杂。用此种方法制备的化合物（Ⅲ）进行制备的利伐沙班粗品纯度只有98%，利伐沙班粗品用冰乙酸精制3次纯度才能大于99.5%，并且未知单杂小于0.10%，这样才能制备出符合ICH要求的利伐沙班。

由于利伐沙班粗品需要精制三次，因此精制过程损失产品大约30%，此方法成本很高。由于利伐沙班在冰乙酸精制加热过程中容易变色，因此精制后的利伐沙班颜色变黄外观不好。综上所述此方法存在较多问题，不适合工业化生产。

路线二：专利WO2013/121436对专利CN1906191A进行了改进，公开了如下合成路线：化合物（Ⅱ）以甲醇为溶剂，在甲胺水溶液作用下脱掉保护基，然后反应液用盐酸调pH值，化合物（Ⅲ）析出，过滤干燥后得到化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）收率80%，纯度98%。在二氯甲烷中化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅳ）进行反应制备得到化合物（Ⅰ）粗品，收率88%，纯度99%。

我们按照专利WO2013/121436方法进行制备的利伐沙班纯度只能达到99%，也不符合ICH未知单杂小于0.10%的要求。因此此方法制备的利伐沙班也需要进行冰乙酸精制，操作繁琐，成本高，因此不适合工业化生产。

路线三：专利 WO2009/023233A2公开了如下的合成路线，化合物（Ⅱ）以乙醇为溶剂，用水合肼脱保护制备化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）收率只有70%，并且化合物（Ⅲ）中还混有副产物化合物（Ⅴ）。化合物（Ⅲ）未经纯化制备化合物（Ⅰ），收率只有10%。此方法收率低，并且采用水合肼为试剂，水合肼为基因毒性杂质，需要另外开发方法研究水合肼的残留情况，增加了研发难度，不适合工业化生产。

综上所述：目前现有的制备利伐沙班的工艺都存在如下问题，利伐沙班关键中间体化合物（Ⅲ）收率低，纯度不高，化合物（Ⅲ）中包裹的的杂质会引入到利伐沙班中，这样就造成利伐沙班成品纯度低，需要进行多次精制，导致收率降低，成色差，质量不好，工艺生产成本也居高不下。

可见目前制备利伐沙班的主要难点在于，不能低成本的生产高纯度的化合物（III），化合物（III）的纯度低成为制约整个利伐沙班生产成本的关键。

发明内容

经过上述分析我们确定降低利伐沙班的成本关键在于高收率制备高纯度的化合物（Ⅲ）。因此我们深入研究了Gabriel 法制备化合物（Ⅲ），我们发现甲胺水解方法制备化合（Ⅲ），主要产生如下四个杂质，并且imp1和imp2溶解度非常差，因此很难去除，且imp1和imp2会向下传递到成品利伐沙班中，使得利伐沙班需要多次精制，因此生产成本很高。

我们通过优化制备化合物（Ⅲ）的投料配比、反应温度、反应时间、后处理方式、反应溶剂和试剂等反应条件，发现反应溶剂变化对制备化合物（Ⅲ）影响很大。我们对反应溶剂进行了大量的筛选，例如：醇类溶剂，有机酸酯，腈类溶剂，烷烃类溶剂等。最后我们惊讶的发现溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮对imp1和imp2有很好的溶解效果，并且这些溶剂对化合物（Ⅲ）溶解度很低，因此选用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂时能够高收率的制备高纯度的化合物（Ⅲ），并且用这样的化合物（Ⅲ）制备的利伐沙班不需要精制纯度能达到99.5%，符合ICH要求。

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备高纯度、高收率利伐沙班中间体（化合物Ⅲ）的制备方法，并且用此方法制备的化合物(Ⅲ)进行制备的利伐沙班成品纯度高，不需要进行精制就能达到单杂小于0.10%的要求。

本发明提供了一种具有式(Ⅲ)结构的利伐沙班中间体的制备方法。

一定温度条件下，化合物（Ⅱ）于溶剂中在有机碱的作用下进行反应，然后向反应液中加入酸，最后反应液经降温析晶、过滤得到化合物(Ⅲ)。

其中溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和其组合；特别优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

有机碱选自：甲胺、乙二胺、水合肼和其组合；特别优选的有机碱是甲胺气体。

其中所述酸选自：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氯化氢气体、溴化氢气体和其组合；特别优选的酸是盐酸气体。

其中所述反应温度为40℃～90℃；优选60℃～80℃。

其中所述反应时间为2h～8h；优选4h～6h。

其中所述析晶温度为5℃～30℃，优选10℃～15℃。

其中所述有机碱和化合物（Ⅱ）的摩尔比为2:1～10:1；优选4:1～6:1。

其中所述酸和化合物（Ⅱ）的摩尔比为3:1～11:1；优选4:1～5:1。

采用以上方法制备的利伐沙班关键中间体化合物(Ⅲ)，纯度达到99%以上，这样的化合物(Ⅲ)制备利伐沙班成品不需要精制，纯度达到99.5%，单杂小于0.10%，符合ICH要求。

用以上方法制备的化合物(Ⅲ)为原料制备利伐沙班成品的方法如下：

一定温度条件下，化合物(Ⅲ)和化合物（Ⅳ）在溶剂和碱的作用下进行缩合，然后过滤得到化合物（Ⅰ）。

其中所述溶剂选自丙酮、甲苯、水、乙腈和其组合；优选丙酮和水混合物。

其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠；优选碳酸钠。

其中所述化合物（Ⅳ）和化合物(Ⅲ) 摩尔比为1:1～1.5:1；优选1.1:1～1.2:1。

其中所述反应温度为0℃～30℃。

其中所述反应时间为0.5h～5h。

本发明取得有益的技术效果：

1、本申请通过对Gabriel 法的研究，发现在众多影响因素中，反应溶剂的种类对中间体（III）的收率，纯度起着至关重要的作用；

2、以高纯度的中间体（III）为原料，再与式（IV）反应，一次获得满足药品质量标准的利伐沙班，无需多次精制，节约了生产成本，提高了生产效率，增加企业收入等；

3、现有技术中大部分公开的文献都是报道采用甲醇，乙醇与甲胺溶液反应，或是水合肼反应，通过对比实验，在保证其他因素不变的前提下，仅是变换溶剂，竟然取得非常高收率，纯度，取得非常好的技术效果。采用特定的有机溶剂参与反应，制备得到的中间体化合物（III）收率高，纯度高，再参与后续反应进行制备的利伐沙班成品纯度高，收率高，无需精制，一次成品即可达到单杂小于0.10%的要求。满足原料药的质量标准认定。

附图说明：

图1：本申请实施例1中间体（III）化合物HPLC图；

图2：本申请对比实施例1中间体（III）化合物HPLC图；

图3：本申请实施例9利伐沙班HPLC图。

具体实施例

1.化合物（Ⅲ）的制备

向10L反应瓶中加入4kg N,N-二甲基甲酰胺（DMF），再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入1.0kg 40%甲胺水溶液，搅拌加热，维持在60~65℃搅拌反应5h。将反应液降温至45±5℃，滴加浓盐酸约0.9kg，加毕，反应液降温至20±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用DMF，乙醇分别洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：90%，产品纯度（HPLC）：99.86%（HPLC结果见附图1）。

2.化合物（Ⅲ）的制备

向10L反应瓶中加入4kg N-甲基吡咯烷酮，再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入0.3kg 80%水合肼，搅拌加热，维持在90℃搅拌反应4h。将反应液降温至45±5℃，滴加硫酸约0.7kg，加毕，反应液降温至5±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用N-甲基吡咯烷酮，乙醇分别洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：92%，产品纯度（HPLC）：99.5%。

3.化合物（Ⅲ）的制备

向10L反应瓶中加入4kg N,N-二甲基乙酰胺，再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入1.4kg 乙二胺，搅拌加热，维持在40℃搅拌反应4h。将反应液降温至30±5℃，滴加磷酸约1.2kg，加毕，反应液降温至10±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺，乙醇分别洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：93%，产品纯度（HPLC）：99.5%。

4.化合物（Ⅲ）的制备

向10L反应瓶中加入4kg N,N-二甲基甲酰胺（DMF），再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入0.44kg 甲胺气体，搅拌加热，维持在60~65℃搅拌反应5h。将反应液降温至40±5℃，通入盐酸气体0.9kg，加毕，反应液降温至10±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用DMF，乙醇分别洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：96%，产品纯度（HPLC）：99.5%。

5.化合物（Ⅲ）的制备

向10L反应瓶中加入4kg N,N-二甲基乙酰胺，再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入0.8kg 40%甲胺乙醇溶液，搅拌加热，维持在60~65℃搅拌反应4h。将反应液降温至45±5℃，滴加浓盐酸约0.9kg，加毕，反应液降温至10±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用DMF，乙醇分别洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：92%，产品纯度（HPLC）：99.5%。

6.化合物（Ⅲ）的制备

向10L反应瓶中加入5kg N,N-二甲基甲酰胺（DMF），再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入1.0kg 40%甲胺水溶液，搅拌加热，维持在65~70℃搅拌反应8h。将反应液降温至50±5℃，滴加浓盐酸约1.2kg，加毕，反应液降温至20±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用DMF，乙醇分别洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：88%，产品纯度（HPLC）：99.7%。

对比例1：

向10L反应瓶中加入4kg 甲醇，再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入1.0kg 40%甲胺水溶液，搅拌加热，维持在60~65℃搅拌反应5h。将反应液降温至45±5℃，滴加浓盐酸约0.9kg，加毕，反应液降温至20±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：75%，产品纯度（HPLC）：97.7%（HPLC结果见附图2）。

对比例2：

向10L反应瓶中加入4kg 乙醇，再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入1.0kg 40%甲胺水溶液，搅拌加热，维持在60~65℃搅拌反应5h。将反应液降温至45±5℃，滴加浓盐酸约0.9kg，加毕，反应液降温至20±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：76%，产品纯度（HPLC）：98.2%。

对比例3：

向10L反应瓶中加入4kg 异丙醇，再加入1.0kg 化合物（Ⅱ），再加入1.0kg 40%甲胺水溶液，搅拌加热，维持在60~65℃搅拌反应5h。将反应液降温至45±5℃，滴加浓盐酸约0.9kg，加毕，反应液降温至20±5℃析晶1h~1.5h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，湿品转移至鼓风烘箱，控制烘箱内温在50-55℃鼓风干燥16±1小时，得类白色固体。收率：80%，产品纯度（HPLC）：96.8%。

7.化合物（Ⅰ）的制备

向10L反应瓶中，依次抽入4.24kg水和0.31kg碳酸钠固体，搅拌溶清，将反应液控温15±5℃，再加入0.8kg 化合物（Ⅲ）于15±5℃搅拌10±5min，然后加入2.88kg丙酮，随后于15±5℃，滴加化合物（Ⅳ）。滴完后，于15±5℃反应3±0.5h，抽滤，滤饼用水（0.8kg*2）漂洗，再用丙酮（0.5kg*2）漂洗，湿品在50-55℃鼓风干燥8±1小时，得白色固体。摩尔收率：98%，纯度（HPLC）：99.5%。

8.化合物（Ⅰ）的制备

向10L反应瓶中，依次抽入4.24kg水和0.4kg碳酸钾固体，搅拌溶清，将反应液控温30±5℃，再加入0.8kg 化合物（Ⅲ）于30±5℃搅拌10±5min，然后加入2.88kg乙腈，随后于30±5℃，滴加化合物（Ⅳ）。滴完后，于15±5℃反应3±0.5h，抽滤，滤饼用水（0.8kg*2）漂洗，再用乙腈（0.5kg*2）漂洗，湿品在50-55℃鼓风干燥8±1小时，得白色固体。摩尔收率：98%，纯度（HPLC）：99.6%。

9.化合物（Ⅰ）的制备

向10L反应瓶中，依次抽入4.24kg水和0.61kg碳酸氢钠固体，搅拌溶清，将反应液控温0±5℃，再加入0.8kg 化合物（Ⅲ）于15±5℃搅拌10±5min，然后加入2.88kg丙酮，随后于0±5℃，滴加化合物（Ⅳ）。滴完后，于0±5℃反应1±0.5h，抽滤，滤饼用水（0.8kg*2）漂洗，再用丙酮（0.5kg*2）漂洗，湿品在50-55℃鼓风干燥8±1小时，得白色固体。摩尔收率：98%，纯度（HPLC）：99.76%（HPLC结果见附图3）。

Claims

1.一种式(Ⅲ)化合物的制备方法，方法包括如下步骤：

其中X代表HCl、HBr、H₃PO₄或H₂SO₄，

一定温度条件下，化合物(Ⅱ)于溶剂中在有机碱的作用下进行反应，然后向反应液中加入酸，最后反应液经降温析晶、过滤得到化合物(Ⅲ)，其特征在于溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和其组合；

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机碱选自甲胺、乙二胺、水合肼和其组合。

3.根据权利要求2所述的方法，其中甲胺选自甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺异丙醇溶液。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氯化氢气体、溴化氢气体和其组合。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应温度为40℃～90℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应时间为2h～8h。

7.根据权利要求1所述的方法，其中析晶温度为5℃～30℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机碱和化合物(Ⅱ)的摩尔比为2:1～10:1。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸和化合物(Ⅱ)的摩尔比为3:1～11:1。

10.一种化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：

(1)采用权利要求1所述方法制备化合物(Ⅲ)；

(2)一定温度条件下，化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)在溶剂和碱的作用下进行缩合，然后过滤得到化合物(Ⅰ)，

其中所述溶剂选自丙酮、甲苯、水、乙腈和其组合；

其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅲ)摩尔比为1:1～1.5:1。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应温度为0℃～30℃。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应时间为0.5h～5h。

14.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂为丙酮和水混合溶剂。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱为碳酸钠。