CN107652271B

CN107652271B - 一种托匹司他晶型i的制备方法

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Publication number: CN107652271B
Application number: CN201711080306.2A
Authority: CN
Inventors: 王立新; 左正泉; 贺星华; 宋文婕; 彭涛; 汪娟
Original assignee: Beijing Mange Pharmaceutical S & T Co ltd; Shanghai Zhongtuo Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Mange Pharmaceutical S & T Co ltd; Shanghai Zhongtuo Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2017-11-06
Filing date: 2017-11-06
Publication date: 2020-06-16
Anticipated expiration: 2037-11-06
Also published as: CN107652271A

Abstract

本发明涉及一种托匹司他晶型I的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供了一种适合制备制剂的托匹司他晶型I，同时提供一种环保、适合工业操作的托匹司他晶型I的制备方法。本发明技术方案以4‑甲酸甲酯吡啶为起始原料，通过引入酰胺基、脱水、亲核取代、亲核加成、缩合成盐等步骤制备了托匹司他晶型I。本发明技术方案通过叠缩工艺的使用，减少了溶剂的使用和能源的消耗。同时，通过合理的成盐，避免了基因毒性杂质的产生。

Description

一种托匹司他晶型I的制备方法

技术领域

本发明涉及一种托匹司他晶型I的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

痛风是由单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等表现。

托匹司他，由日本株式会社富士药品研发，化学名为：4-[5-(吡啶-基)-1H

-[1，2，4] 三唑-3-基] 吡啶-2-甲腈，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，有选择性的可逆性的抑制黄嘌呤氧化还原酶，从而降低血清尿酸值。托匹司他化合物的结构式如下：

（一）托匹司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

1.中国专利CN1826335A公开的合成路线：

该路线反应时间长，用到昂贵、剧毒的三甲基氰硅烷，操作危险性高；且在成盐步骤中，用到了对甲苯磺酸成盐，产生遗传基因毒性杂质对甲苯磺酸酯，对患者造成一定的危害，不利于工业化生产。

2. 中国专利CN1561340A公开的合成路线：

该工艺多次用到柱层析，柱层析在工业化生产中较难实现。且中间体（4）吡啶环上氰基的引入要用到昂贵、剧毒的三甲基氰硅烷，操作危险性高，不利于环保，不适合进行工业化的生产。

3.中国专利CN104230891A报道的合成路线：

该路线吡啶环上氰基的引入时，用到的氰化剂为氰化锌，对环境污染较大，而且托匹司他精制时用到对甲苯磺酸，对甲苯磺酸与醇反应很容易产生对甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸酯是比较明确的遗传基因毒性杂质，不利于工业化生产。

4.中国专利CN104411700 A公开了托匹司他多晶型及其制造方法。其中，晶型I室温下最稳定，在水中的溶解度最大，是最有价值的晶型。但此专利中晶型I的制备方法是用托匹司他与对甲苯磺酸在水、醇类溶剂里面先成盐，然后解盐得到。对甲苯磺酸与醇类溶剂反应，很容易产生对甲苯磺酸酯，是比较明确的遗传基因毒性杂质，不利于原料药的工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明的发明目的是提供一种适合制备制剂的托匹司他晶型I。同时提供一种环保、适合工业操作的托匹司他晶型I的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

本发明的制备方法包括如下步骤：

步骤一以式（9）4-甲酸甲酯吡啶为起始原料与甲酰胺、双氧水、硫酸铁、浓硫酸反应生成式（8）化合物2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶。

式（9）4-甲酸甲酯吡啶为商业化原料，易购，价格便宜。

反应温度为5～35℃，优选反应温度为10～20℃；反应时间为6～10h，优选反应时间8h。

步骤二式（8）化合物2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶在三氟乙酸酐条件下脱水生成式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，反应温度为10～30℃，优选反应温度为15～25℃；反应时间为3～6h，优选反应时间4h。反应溶剂可以为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈，优选反应溶剂为乙酸乙酯；

步骤三式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶与水合肼发生亲核取代反应生成式（6）化合物2-氰基异烟酰肼，其中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇等醇类溶剂，优选溶剂为甲醇，反应温度为20～40℃，优选反应温度为25～35℃。

步骤四步骤三的反应体系不需处理，直接与式（5）化合物4-氰基吡啶在甲醇、碱金属醇盐条件下发生亲核加成反应生成式（4）2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼。

作为使用的碱金属醇盐，优选为碱金属C1-C6 醇盐，作为具体例，可以举出甲醇钠、乙醇钠等，优选甲醇钠。作为溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇等醇系溶剂，优选甲醇。

本步骤四与步骤三采用叠缩工艺制备，缩短了式（6）化合物的分离、洗涤、烘干等步骤，减少了溶剂的使用和能量的消耗，产品质量和收率都不受影响。

步骤五式（4）2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼在乙醇、乙醇钠条件下缩合生成式（3）托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑）。

作为使用的碱金属醇盐，优选为碱金属C₁-C₆ 醇盐，作为具体例，可以举出甲醇钠、乙醇钠等，优选乙醇钠。作为溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇等醇系溶剂，优选乙醇。式（4）2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼与乙醇钠的质量比为1：0.004～0.01。

步骤六式（3）托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑）在乙醇、纯化水里面与氢溴酸成盐生成式（2）托匹司他-氢溴酸盐（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑氢溴酸盐），

托匹司他与氢溴酸在醇、水溶剂成盐时间为10～40分钟，优选成盐时间为20～30分钟；成盐温度为60～100℃，优选成盐温度为75～85℃；成盐溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-丁醇等质子性溶剂，优选水与乙醇的混合溶剂；托匹司他：氢溴酸：乙醇：水的质量比为1:1.5～2.0:7～15:7～15，优选托匹司他：氢溴酸：乙醇：水的质量比为1:1.7:10:10；

步骤七式（2）托匹司他-氢溴酸盐（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑氢溴酸盐）经过碳酸钠解盐精制得到式（一）托匹司他成品。

托匹司他氢溴酸盐解盐溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-丁醇等质子性溶剂，优选水与乙醇的混合溶剂；作为用于处理化合物(一) 的酸盐的碱，只要是能够使化合物(1)的酸盐的溶液呈弱碱性的碱即可。例如可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠、磷酸三钾等无机碱，吡啶、二异丙基乙基胺、三乙胺、四甲基乙二胺等有机碱，优选碳酸钠。托匹司他氢溴酸与碳酸钠的质量比为1:0.4～1.0，优选托匹司他氢溴酸与碳酸钠的质量比为1：0.5。

本发明优选方案的反应式为

托匹司他用不同的酸经过成盐、解盐后质量情况见表1

表1

酸的种类	成盐时现象	托匹司他收率（%）	托匹司他纯度（%）	托匹司他外观
					磷酸	托匹司他成盐时部分不溶解	63	--	浅黄色
盐酸	溶解	74	98.65%	类白色
					硫酸	托匹司他成盐时部分不溶解	59	--	浅黄色
氢溴酸	溶解	85	99.78%	白色
					对甲苯磺酸	溶解	81	99.10%	类白色
丙二酸	托匹司他成盐时部分不溶解	60	--	黄色
					琥珀酸	托匹司他成盐时部分不溶解	65	--	浅黄色
乙酸	托匹司他成盐时部分不溶解	59	--	浅黄色
					草酸	托匹司他成盐时部分不溶解	48	--	黄色

试验发现：托匹司他成盐步骤使用氢溴酸，产品的外观、纯度和收率都是最优的。

氢溴酸与托匹司他成盐、解盐得到的晶型为晶型I。托匹司他的I型结晶在粉末X-射线衍射图形中在衍射角（2θ）为10.21、16.0、20.51、25.79、26.98度附近具有特征性衍射峰（见附图2），与原研专利CN104411700 A公开的衍射角（2θ）10.1、16.0、20.4、25.7、26.7度附近具有的特征性衍射峰基本一致（附图1）。

本发明的有益效果：

（1）本发明所述制备方法，缩短了反应时间，操作后处理简单，避免了特殊毒性试剂的使用，本工艺绿色环保，经济实用，适合工业化生产。

（2）制备托匹司他晶型I时，用氢溴酸与托匹司他成盐，避免了对甲苯磺酸的使用，也就杜绝了基因毒性杂质的产生。

（3）本发明所述制备方法得到的托匹司他产品纯度高，适合工业化生产。

（4）本工艺既避免了吡啶环上引入氰基时剧毒物质三甲基氰硅烷或者金属氰化剂的使用。

（5）采用叠缩工艺，减少了溶剂的使用和能源的消耗。

附图说明

图1. 托匹司他晶型I粉末X-射线衍射图

图2、氢溴酸成盐、解盐后托匹司他结晶图谱

具体实施方式

实施例1： 2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶的制备

将30mL甲酰胺，4g甲酸甲酯吡啶，浓硫酸1g加入100mL反应瓶中，搅拌5分钟，在10～20℃下加入4g硫酸铁，滴加1.5g双氧水，滴加完毕，在7±2℃下反应8h。反应结束后，反应液用氢氧化钠水溶液调制pH为中性，加入30毫升水，用30mL乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠干燥4h，抽滤，旋蒸，然后用20mL正己烷室温打浆3h，抽滤，烘干得到3.94g产物，即式（8）化合物2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶，纯度98.3%，收率75%；¹H NMR(CDCl₃)：8.74（2H，S），8.032（1H，S），7.872（1H，S），6.286（1H，S），3.990（3H，S）；¹³CNMR(CDCl₃)：166.04， 164.97，150.72， 149.19，139.05，125.72，121.86，52.89；MS：[M+H]⁺为181.0636。

实施例2： 2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶的制备

将300mL甲酰胺，40.1g甲酸甲酯吡啶，浓硫酸10.2g加入1000mL反应瓶中，搅拌5分钟，在10～20℃下加入40.8g硫酸铁，滴加14.8g双氧水，滴加完毕，在33±2℃下反应8h。反应结束后，反应液用氢氧化钠水溶液调制PH为中性，加入305mL水，用297mL乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠干燥4h，抽滤，旋蒸，然后用195mL正己烷室温打浆3h，抽滤，烘干得到41.1g产物，即式（8）化合物2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶，纯度97.2%，收率76.7%。

实施例3： 2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶的制备

将300mL甲酰胺，40.1g甲酸甲酯吡啶，浓硫酸10.2g加入1000mL反应瓶中，搅拌5分钟，在10～20℃下加入40.8g硫酸铁，滴加14.8g双氧水，滴加完毕，在20±2℃下反应8h。反应结束后，反应液用氢氧化钠水溶液调制PH为中性，加入305mL水，用297mL乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠干燥4h，抽滤，旋蒸，然后用195mL正己烷室温打浆3h，抽滤，烘干得到43.1g产物，即式（8）化合物2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶，纯度97.8%，收率80.4%

实施例4： 2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶的制备

将式（8）化合物4.1g，40mL乙酸乙酯，3g二异丙基乙基胺加入100mL反应瓶里，在12±2℃下滴加5g三氟乙酸酐，滴加完毕，反应4h，反应结束。加入30mL水，搅拌1h，然后加入碳酸钾水溶液调制PH为中性，分液，硫酸钠干燥，浓缩，用20mL石油醚打浆2h，抽滤，烘干得到 3.13g产物，即式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，纯度97.8%，收率：84.9%，HPLC纯度(归一化法)：99.71%；1H NMR(DMSO)：8.9845（1H，d），8.398（1H，S），8.1585（1H，d），3.970（3H，S）；¹³CNMR(DMSO)：164.04， 152.91，138.90， 134.16，128.06，126.96，117.28，53.63；MS：[M+H]⁺为163.0504。

实施例5：化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶的制备

将式（8）化合物42g，400mL乙酸乙酯，30g二异丙基乙基胺加入2L反应瓶里，在28±2℃下滴加51g三氟乙酸酐，滴加完毕，反应4h，反应结束。加入320mL水，搅拌1h，然后加入碳酸钾水溶液调制PH为中性，分液，硫酸钠干燥，浓缩，用220mL石油醚打浆2h，抽滤，烘干得到 32.2g产物，即式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，收率：85.1%，HPLC纯度(归一化法)：99.54%；

实施例6：化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶的制备

将式（8）化合物42g，410mL甲苯，30g二异丙基乙基胺加入2L反应瓶里，在20±2℃下滴加51g三氟乙酸酐，滴加完毕，反应4h，反应结束。加入320mL水，搅拌1h，然后加入碳酸钾水溶液调制PH为中性，分液，硫酸钠干燥，浓缩，用220mL石油醚打浆2h，抽滤，烘干得到30.6g产物，即式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，收率：80.9%，HPLC纯度(归一化法)：99.27%；

实施例6：化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶的制备

将式（8）化合物42g，410mL环己烷，30g二异丙基乙基胺加入2L反应瓶里，在25℃下滴加51g三氟乙酸酐，滴加完毕，反应4h，反应结束。加入320mL水，搅拌1h，然后加入碳酸钾水溶液调制PH为中性，分液，硫酸钠干燥，浓缩，用220mL石油醚打浆2h，抽滤，烘干得到31.2g产物，即式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，收率：82.5%，HPLC纯度(归一化法)：99.32%；

实施例7：化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶的制备

将式（8）化合物42g，420mL四氢呋喃，30g二异丙基乙基胺加入2L反应瓶里，在15℃下滴加51g三氟乙酸酐，滴加完毕，反应4h，反应结束。减压蒸除四氢呋喃后，加入400毫升乙酸乙酯，320mL水，搅拌1h，然后加入碳酸钾水溶液调制PH为中性，分液，硫酸钠干燥，浓缩，用220mL石油醚打浆2h，抽滤，烘干得到 30.5g产物，即式（7）化合物2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，收率：80.7%，HPLC纯度(归一化法)：99.49%；

实施例8：2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼的制备

向100mL反应釜中依次加入甲醇20g，2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶3.1g，搅拌；反应液控温至25℃～35℃；缓慢滴加水合肼的甲醇溶液（1.52g水合肼+甲醇2g)，滴加完后，在20℃反应，反应6h，反应结束；加入甲醇钠0.1g，4-氰基吡啶1.2g，搅拌；控制反应温度0℃，反应6h；过滤，在40℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h，得到黄色固体11.39kg，摩尔收率约为90%；HPLC纯度(归一化法)：99.17%；1H NMR(DMSO)：10.58（1H，S），9.02（1H，d），8.70（2H，d），8.59（1H，S），8.15（1H，d），7.81（2H，d），7.55（2H，S）；¹³CNMR(DMSO)：166.35， 160.23，152.27， 150.40，142.68，133.26，128.74，127.47，126.18，121.41，117.87；MS：[M+H]⁺为267.24。

实施例9：2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼的制备

向1000mL反应釜中依次加入甲醇200g，2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶31g，搅拌；反应液控温至25℃～35℃；缓慢滴加水合肼的甲醇溶液（15.4g水合肼+甲醇22g)，滴加完后，在35℃反应，反应6h，反应结束；加入甲醇钠1g，4-氰基吡啶12.7g，搅拌；控制反应温度10℃，反应5h；停止反应；过滤，在40℃~50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h，得到黄色固体11.45kg，摩尔收率约为90.5%；HPLC纯度(归一化法)：99.24%

实施例10：2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼的制备

向1000mL反应釜中依次加入甲醇200g，2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶31g，搅拌；反应液控温至25℃～35℃；缓慢滴加水合肼的甲醇溶液（15.4g水合肼+甲醇22g)，滴加完后，在25℃～35℃反应，反应6h，反应结束；加入甲醇钠0.1g，4-氰基吡啶12.2g，搅拌；控制反应温度5℃，反应5h；停止反应；过滤，在40℃~50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h，得到黄色固体11.45kg，摩尔收率约为90.5%；HPLC纯度(归一化法)：99.24%

实施例11：2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼的制备

向1000mL反应釜中依次加入甲醇200g，2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶31g，搅拌；反应液控温至25℃～35℃；缓慢滴加水合肼的甲醇溶液（15.4g水合肼+甲醇22g)，滴加完后，在25℃～35℃反应，反应6h，反应结束；加入甲醇钠0.1g，4-氰基吡啶12g，搅拌；控制反应温度8℃，反应7h；停止反应；过滤，在40℃~50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h，得到黄色固体11.45kg，摩尔收率约为90.5%；HPLC纯度(归一化法)：99.24%

实施例12：2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼的制备

向1000mL反应釜中依次加入甲醇200g，2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶31g，搅拌；反应液控温至25℃～35℃；缓慢滴加水合肼的甲醇溶液（15.4g水合肼+甲醇22g)，滴加完后，在25℃～35℃反应，反应6h，反应结束；加入甲醇钠0.1g，4-氰基吡啶12.9g，搅拌；控制反应温度5℃，反应7h；过滤，在40℃~50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h，得到黄色固体11.45kg，摩尔收率约为90.5%；HPLC纯度(归一化法)：99.24%

实施例13：托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑）的制备

向100mL的反应釜中依次加入乙醇30g，乙醇钠0.18g，式（4）2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼5.2g，搅拌；开启加热；控温度78℃，反应6h；停止反应，过滤；在40℃~50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h；得到黄色固体4.45g，摩尔收率约为92%；HPLC纯度(归一化法)：99.05%；¹H NMR(DMSO)：15.326（1H，S），8.874（1H，d），8.759（2H，d），8.425（1H，brs），8.227（1H，dd），7.953（2H，dd）；¹³CNMR(DMSO)：156.246，152.515，150.989，138.455，135.129，133.916，125.349，123.907，120.467，117.583；MS：[M+H]⁺为249.0884。

实施例14：托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑）的制备

向1000mL的反应釜中依次加入乙醇310g，乙醇钠1.7g，式（4）2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼53g，搅拌；开启加热；控温度82℃，反应6h；停止反应，过滤；在40℃~50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6～8h；得到黄色固体44.9g，摩尔收率约为91%；HPLC纯度(归一化法)：99.17%；

实施例15：托匹司他-氢溴酸盐（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑氢溴酸盐）的制备

向250mL反应釜中依次加入乙醇79.6g，纯化水79.12g，氢溴酸 13.43g，式（3）托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑）7.9g；控温10℃，搅拌0.5h；控温至75℃，搅拌20～30 min，直至溶解澄清；滤液降温至10℃，搅拌3h；过滤，滤饼用乙醇9.27g和纯化水13.1g的混合溶液洗涤；将滤饼在40℃，-0.095Mpa下，真空干燥7h，得到类白色固体9.44g，摩尔收率约为90.1%；HPLC纯度(归一化法)：99.43%；

实施例16：托匹司他-氢溴酸盐（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑氢溴酸盐）的制备

向3L反应釜中依次加入乙醇797g，纯化水793g，氢溴酸 135g，式（3）托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑）79g；控温30℃，搅拌0.5h；控温至85℃，搅拌20～30 min，直至溶解澄清；滤液降温至20℃，搅拌3h；过滤，滤饼用乙醇937g和纯化水135g的混合溶液洗涤；将滤饼在40～50℃，-0.095Mpa下，真空干燥6h，得到类白色固体94.8g，摩尔收率约为90.5%；HPLC纯度(归一化法)：99.48%；

实施例17：托匹司他成品的制备

向250mL反应釜中依次加入异丙醇70g，纯化水69.8g，托匹司他氢溴酸盐6.98g；控温至75～85℃，直至溶解澄清；热过滤；冷却降温至5℃；加入NaCO₃质量为3.5g，纯化水54g；5℃，搅拌2h；过滤，滤饼采用15g乙醇洗涤；在45℃，-0.095Mpa下，真空干燥6h；得到白色结晶性粉末4.94g，摩尔收率约为93.9%；HPLC纯度(归一化法)：99.81%，单杂小于0.1%，总杂小于0.5%。

实施例18：托匹司他成品的制备

向500mL反应釜中依次加入异丙醇700g，纯化水701g，托匹司他氢溴酸盐70g；控温至80℃，直至溶解澄清；热过滤；冷却降温至8℃；加入NaCO₃质量为35g，纯化水535g；10℃，搅拌2h；过滤，滤饼采用150g乙醇洗涤；在40℃，-0.095Mpa下，真空干燥5h；得到白色结晶性粉末49.6g，摩尔收率约为94.1%；HPLC纯度(归一化法)：99.80%，单杂小于0.1%，总杂小于0.5%。

Claims

1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，

步骤一以 4-甲酸甲酯吡啶为起始原料与甲酰胺、双氧水、硫酸铁反应制备2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶，反应温度为5～35℃；

步骤二 2-甲酰胺基-4-甲酸甲酯吡啶在三氟乙酸酐条件下脱水制备2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶，反应温度为10～30℃；

步骤三 2-氰基-4-羧酸甲酯吡啶与水合肼发生亲核取代反应制备2-氰基异烟酰肼，其中所用溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂，反应温度为20～40℃；

步骤四步骤三的反应体系不需处理，直接与4-氰基吡啶在甲醇、碱金属醇盐条件下发生亲核加成反应制备2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼，所述碱金属醇盐，选自甲醇钠、乙醇钠中的一种；

步骤五2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼在乙醇、碱金属醇盐条件下缩合生成托匹司他-粗品（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑），所述碱金属醇盐，选自甲醇钠、乙醇钠中的一种；

步骤六托匹司他-粗品在乙醇水溶液中与氢溴酸成盐制备托匹司他-氢溴酸盐（5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑氢溴酸盐），成盐时间为10～40分钟，成盐温度为60～100℃，托匹司他：氢溴酸：乙醇：水的质量比为1:（1.5～2.0）:（7～15）:（7～15）；

步骤七托匹司他-氢溴酸盐经过碳酸钠解盐精制得到托匹司他原料药，托匹司他氢溴酸与碳酸钠的质量比为1:0.4～1.0，

反应路线为：

2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤一的反应温度为10～20℃。

3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤二的反应温度为15～25℃。

4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤三反应温度为25～35℃。

5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤五2-氰基-N-(亚胺基（吡啶-4-基）甲基)异烟酰肼与乙醇钠的质量比为1：0.004～0.01。

6.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤六成盐时间为20～30分钟，成盐温度为75～85℃。

7.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤六托匹司他：氢溴酸：乙醇：水的质量比为1:1.7:10:10。

8.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤七托匹司他氢溴酸与碳酸钠的质量比为1：0.5。