CN108358900A - 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，包括以下步骤：在第一有机溶剂存在下，以N‑4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)]‑7‑{[(3S)‑四氢呋喃‑3‑基]氧基}‑4,6‑喹唑啉二胺为原料在氯化亚砜的作用下与(E)‑4‑二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应得到酰化反应液，向所述酰化反应液中加水及碱水后，将其中的水相经乙酸丁酯萃取，收集有机相，并将所述有机相水洗后，直接搅拌析晶得到阿法替尼粗品，再经精制得精品，后与马来酸反应得到马来酸阿法替尼。该方法具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法。
背景技术
马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)，化学名为(2E)-N-{4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3S)-3-四氢呋喃氧基]-6-喹唑啉基}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺，(2Z)-2-丁烯二酸(1:2)，结构式如式I：
由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研制开发，2013年7月获得美国FDA批准用于治疗存在EGFR外显子19缺失突变或外显子21替代突变的转移性非小细胞肺癌。该药物是世界上首个不可逆的人表皮生长因子受体(EGFR)及人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶双重抑制剂，它对存在EGFR及HER2过表达现象的非小细胞肺癌组织有强烈的抑制作用。
目前，工业上马来酸阿法替尼的制备方法主要有两种。第一种描述于CN1867564及CN101402631，它是以N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺(IV)为原料，在1,1-羰基二咪唑(CDI)的存在下与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸反应得到N-{4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3S)-3-四氢呋喃氧基]-6-喹唑啉基}氨甲酰基甲基磷酸二乙基酯(III)，III再与(二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成阿法替尼(II)，最后阿法替尼与马来酸在70℃下搅拌混合经成盐反应得到马来酸阿法替尼(I)。但该方法存在操作复杂、收率偏低及纯化困难等缺陷，该方法的反应方程式如下：
第二种描述于US20150183764及CN101402631，它同样是以N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺(IV)为原料，在氯化亚砜的作用下与(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应后通过减压蒸馏浓缩等后处理方式直接得到阿法替尼(II)，最后阿法替尼与马来酸同样在70℃下搅拌混合经成盐反应得到马来酸阿法替尼(I)。该方法具有原料易得、操作简单及收率较高等优点，它在一定程度上解决了方法一中存在的一些缺陷。因此，工业上大多采用此方法来制备马来酸阿法替尼，该方法的反应方程式如下：
然而，马来酸阿法替尼的第二种制备方法存在两大缺陷：1.合成阿法替尼过程中由于后处理存在减压蒸馏浓缩步骤易造成杂质I(即原料IV)含量过高(0.40-0.50％，HPLC)，最后致使终产品马来酸阿法替尼中杂质I含量超标(限度规定≤0.10％，HPLC)；2.成盐反应过程中在70℃下混合搅拌易致使终产品马来酸阿法替尼中杂质II(式V)含量超标(限度规定≤0.20％，HPLC)。杂质I和杂质II含量超标会严重影响药品质量，为患者用药安全带来隐患。
因此，研制一种新的既保证收率，又能有效控制成品中杂质含量并适合工业化大生产的制备阿法替尼及其马来酸盐的方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，该方法具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等特点。
本发明的目的是这样实现的：一种阿法替尼的制备方法，所述方法包括如下步骤：
在第一有机溶剂存在下，以N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺为原料在氯化亚砜的作用下与(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应得到酰化反应液，向所述酰化反应液中加水及碱水后，将其中的水相经乙酸丁酯萃取，收集有机相，并将所述有机相水洗后，直接搅拌析晶得到阿法替尼粗品。
所述乙酸丁酯的温度为40-50℃，优选的乙酸丁酯的温度为45-50℃；所述水的温度为40-50℃，优选的水的温度为45-50℃；所述将其中的水相经乙酸丁酯萃取的次数为1-5次；所述有机相水洗的次数为2-7次，优选的有机相水洗的次数为5次；所述直接搅拌析晶的温度为-10～10℃，优选0℃；所述直接搅拌析晶的时间为1-6小时，优选3小时；所述第一有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，所述碱水选自碱金属氢氧化物的水溶液，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；所述碱金属氢氧化物的水溶液的浓度为10-30％，优选浓度为20％；所述方法还包括对所述直接搅拌析晶得到的晶体进行洗涤和干燥的步骤，所述干燥的条件为在30-50℃下干燥1-3小时；所述方法还包括对所述阿法替尼粗品进行精制的步骤，所述的精制方法如下：将所述阿法替尼粗品溶解于第二有机溶剂中，降温搅拌析晶，得阿法替尼精品；所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；所述阿法替尼粗品的重量与第二有机溶剂的体积比为1:2-6，优选的比为1:4，所述重量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述阿法替尼粗品溶解于第二有机溶剂中的温度为60-80℃，优选的温度为70℃；所述降温搅拌析晶为降温搅拌至温度0-20℃析晶0.5-2小时，优选为降温搅拌至温度为10℃析晶1小时；在进行所述降温搅拌析晶后，还包括过滤、洗涤和干燥的步骤；所述洗涤所用溶剂的温度为-10～-20℃，所述洗涤所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；所述洗涤的次数为1次，所述干燥的条件为30-50℃下真空干燥1-3小时。
一种马来酸阿法替尼的制备方法，将马来酸和阿法替尼粗品或阿法替尼精品分别用第三有机溶剂加热至40-60℃溶解后，立即搅拌混合，待大部分固体析出后继续于40-60℃搅拌0.4-0.8小时、然后梯度降温搅拌，得马来酸阿法替尼；所述梯度降温是指降温至15-25℃搅拌1.5-2.5小时，再降温至-5～5℃搅拌2.5-3.5小时，优选的所述梯度降温是指降温至20℃搅拌2小时，再降温至0℃搅拌3小时；所述第三有机溶剂选自乙醇，所述乙醇为无水乙醇；所述用第三有机溶剂加热至50℃溶解，所述待大部分固体析出后继续于50℃搅拌0.5小时；所述梯度降温搅拌后还包括过滤、洗涤和干燥的步骤；所述干燥的条件为40℃真空干燥2小时。
本发明提供了一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，其原理是：(1)为了解决马来酸阿法替尼现有制备方法中存在的杂质含量超标问题，对其中酰化反应的后处理和成盐反应温度进行了改进和优化，此外在上述两步骤之间添加了一步精制过程。本方法在保证产品收率的基础上进一步提高了产品的纯度，降低了相关杂质含量，同时反应条件温和，操作简便，易于工业化生产，具有较高实用性。(2)在制备阿法替尼粗品时，萃取用的乙酸丁酯及洗涤用的水，它们温度过高会使杂质I含量升高，温度过低会析出一定量的产品阿法替尼，造成损失，不利于分层。(3)在制备阿法替尼粗品时，充分水洗有机相，其目的是完全彻底地去除溶剂N-甲基吡咯烷酮。该溶剂沸点高，不易挥发，在后续步骤的合成处理中易残留，可能造成最终产品马来酸阿法替尼残留溶剂(N-甲基吡咯烷酮)等。(4)在制备阿法替尼粗品时，采用萃取后直接降温析晶的方式，可以进一步降低产品阿法替尼中杂质I的含量。析晶温度过高，产品收率低，析晶温度过低，产品会夹带杂质I，使其含量升高。(5)在制备阿法替尼精品时，采用单一溶剂乙酸乙酯等进行重结晶，可在保证收率的情况下。进一步降低杂质I的含量。(6)在制备马来酸阿法替尼的过程中，采用50-60℃的温度配液并进行反应，可明显降低杂质II的含量，提升最终产品质量。如果温度过高，则在该温度下阿法替尼不稳定，易降解出大量杂质II。
一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法与现有技术相比，具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等特点，将广泛的应用于化合物制备领域中。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实施例1：阿法替尼粗品的制备
在100L的反应釜中依次加入(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐3.76kg和N-甲基吡咯烷酮36kg，搅拌冷却至-5℃，向该搅拌液中缓慢滴加氯化亚砜2.56kg以保证反应液温度介于0～-5℃，滴毕后在上述温度区间内搅拌20min。将N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺4.85kg溶解于24kg的N-甲基吡咯烷酮中作为滴加液，向上述搅拌液中缓慢滴加此溶液并保证温度介于0～-5℃，滴完后在上述温度区间内搅拌15min，得到酰化反应液。接着滴加10kg水，控制温度不超过15℃，将上述反应液转移到500L反应釜中，向该反应液中缓慢滴加水29kg并控制温度不超过15℃，然后再向其中缓慢滴加20％NaOH溶液约25.9kg至pH＝9～10，滴加过程中控制温度不超过25℃。滴加完毕后水相用45℃的乙酸丁酯萃取3次(137.5kg×3)，收集并合并有机相并转移至1000L的反应釜中，用45℃的水洗5次(97kg×5)，最后于0℃下搅拌析晶3h。过滤，得晶体，乙酸丁酯20kg洗涤1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体5.44kg，纯度99.79％，杂质I含量0.11％，收率86％。
实施例2：阿法替尼粗品的制备
在1000ml的四颈瓶中依次加入(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐19.3g和N-甲基吡咯烷酮185g，搅拌冷却至-5℃，向该搅拌液中缓慢滴加氯化亚砜13.2g以保证反应液温度介于0～-5℃，滴毕后在上述温度区间内搅拌20min。将N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺24.9g溶解于123g N-甲基吡咯烷酮中作为滴加液，向上述搅拌液中缓慢滴加此溶液并保证温度介于0～-5℃，滴完后在上述温度区间内搅拌15min，得到酰化反应液。然后向上述反应液中缓慢滴加水200g并控制温度不超过15℃，随后再向其中缓慢滴加20％NaOH溶液约132.5g至pH＝9～10，滴加过程中控制温度不超过25℃。滴加完毕后用乙酸丁酯(乙酸丁酯的温度选择情况见表1)对反应液萃取3次(706g×3)，收集有机相，用水(水的温度选择情况见表1)洗5次(500g×5)后于0℃下直接搅拌析晶3h。过滤，得晶体，乙酸丁酯106g冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体，其产量、收率、纯度及杂质I的含量情况见表1。
表1：萃取及水洗温度的选择与产品产量、收率、纯度及杂质I的含量的关系
实施例3：阿法替尼粗品的制备
在500ml的四颈瓶中依次加入(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐9.65g和N-甲基吡咯烷酮93g，搅拌冷却至-5℃，向该搅拌液中缓慢滴加氯化亚砜6.6g以保证反应液温度介于0～-5℃，滴毕后在上述温度区间内搅拌20min。将N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺12.45g溶解于62g N-甲基吡咯烷酮中作为滴加液，向上述搅拌液中缓慢滴加此溶液并保证温度介于0～-5℃，滴完后在上述温度区间内搅拌15min，得到酰化反应液。然后向上述反应液中缓慢滴加水100g并控制温度不超过15℃，随后再向其中缓慢滴加20％NaOH溶液约66.3g至pH＝9～10，滴加过程中控制温度不超过25℃。滴加后用45℃的乙酸丁酯对反应液萃取3次(353g×3)，收集有机相，用45℃的水洗5次(250g×5)后直接搅拌析晶(搅拌析晶的温度选自情况见表2)3h。过滤，得晶体，乙酸丁酯53g冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体，其产量、收率、纯度及杂质I的含量情况见表2。
表2：萃取后析晶温度的选择与产品产量、收率、纯度及杂质I的含量的关系
实施例4：阿法替尼精品的制备
在30L的玻璃反应釜中依次加入阿法替尼粗品(纯度99.78％,杂质I含量0.10％)5.06kg和乙酸乙酯18kg(20L)，在70℃下搅拌至完全溶解，然后缓慢降温冷却搅拌析晶至10℃，最后再在10℃下搅拌1h。过滤，用冷乙酸乙酯(-15℃)4.5kg(5L)冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体3.59kg，纯度99.86％，杂质I含量0.01％，收率71％。
实施例5：阿法替尼精品的制备
在1000ml的茄型瓶中加入阿法替尼粗品(纯度99.78％,杂质I含量0.10％)124.0g和溶剂(溶剂的选择情况见表3)496ml，在70℃下搅拌至完全溶解，然后缓慢降温冷却搅拌析晶至10℃，随后再在10℃下搅拌1h。过滤，用冷的上述溶剂(-15℃)124ml冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体，其产量、收率、纯度及杂质I的含量情况见表3。
表3：重结晶溶剂的选择与精品产量、收率、纯度及杂质I的含量的关系
实施例6：阿法替尼精品的制备
在500ml的茄型瓶中加入阿法替尼粗品(纯度99.78％,杂质I含量0.10％)62.0g和乙酸乙酯(粗品与乙酸乙酯的投料比见表4)，在70℃下搅拌至完全溶解，然后缓慢降温冷却搅拌析晶至10℃，随后再在10℃下搅拌1h。过滤，用冷的上述溶剂(-15℃)冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体，其产量、收率、纯度及杂质I的含量情况见表4。
表4：粗品与乙酸乙酯投料比和精品产量、收率、纯度及杂质I的含量的关系
实施例7：阿法替尼精品的制备
在250ml的茄型瓶中加入阿法替尼粗品(纯度99.78％,杂质I含量0.10％)31.0g和乙酸乙酯124ml，在70℃下搅拌至完全溶解，然后缓慢降温冷却搅拌析晶至0～20℃，随后再搅拌1h(再搅拌时的温度选择情况见表5)。过滤，用冷乙酸乙酯(-15℃)31ml冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体，其产量、收率、纯度及杂质I的含量情况见表5
表5：冷却搅拌析晶温度和精品产量、收率、纯度及杂质I的含量的关系
实施例8：马来酸阿法替尼的制备
首先，在100L反应罐中将16kg无水乙醇及2.15kg马来酸加热至50℃搅拌使其完全溶解。接着，在50L反应罐中将46kg无水乙醇及3.79kg阿法替尼精品(纯度99.86％,杂质I含量0.01％,杂质II含量0.03％)加热至50℃搅拌，溶解后立即将其导入上述100L反应罐中搅拌混合，待罐中其析出大部分固体后继续于50℃下搅拌30min。然后降温至20℃搅拌2h，最后再降温至0℃搅拌3h。过滤，用无水乙醇31kg淋洗滤饼。最后40℃真空干燥2h，得类白色固体5.08kg，纯度99.84％，杂质I含量0.01％，杂质II含量0.09％，收率91％。
实施例9：马来酸阿法替尼的制备
在1000ml的四颈瓶中加入马来酸15.1g和无水乙醇112g并加热搅拌溶解备用(加热搅拌达到的温度情况见表6)。随后，在另一500ml圆底烧瓶中将阿法替尼精品(纯度99.86％,杂质I含量0.01％,杂质II含量0.03％)26.6g和无水乙醇323g加热搅拌(加热搅拌达到的温度情况见表6)，溶解后立即将其倒入上述四颈瓶的溶液中搅拌混合，待大部分晶体析出后继续于40～60℃下搅拌30min，然后将其降温至20℃搅拌2h，最后再降温至0℃搅拌3h。过滤，无水乙醇217g冲洗滤饼1次，最后于40℃下真空干燥2h，得类白色固体，其产量、收率、纯度、杂质I及杂质II的含量情况见表6。
表6：加热溶解温度与成品产量、收率、纯度、杂质I及杂质II的含量的关系
Claims (10)
1.一种阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在第一有机溶剂存在下，以N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺为原料在氯化亚砜的作用下与(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应得到酰化反应液，向所述酰化反应液中加水及碱水后，将其中的水相经乙酸丁酯萃取，收集有机相，并将所述有机相水洗后，直接搅拌析晶得到阿法替尼粗品。
2.根据权利要求1所述的一种阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述乙酸丁酯的温度为40-50℃，优选的乙酸丁酯的温度为45-50℃；所述水的温度为40-50℃，优选的水的温度为45-50℃；所述将其中的水相经乙酸丁酯萃取的次数为1-5次；所述有机相水洗的次数为2-7次，优选的有机相水洗的次数为5次；所述直接搅拌析晶的温度为-10～10℃，优选0℃；所述直接搅拌析晶的时间为1-6小时，优选3小时；所述第一有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，所述碱水选自碱金属氢氧化物的水溶液，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；所述碱金属氢氧化物的水溶液的浓度为10-30％，优选浓度为20％。
3.根据权利要求1所述的一种阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对所述直接搅拌析晶得到的晶体进行洗涤和干燥的步骤，所述干燥的条件为在30-50℃下干燥1-3小时。
4.根据权利要求1或3所述的一种阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对所述阿法替尼粗品进行精制的步骤，所述的精制方法如下：将所述阿法替尼粗品溶解于第二有机溶剂中，降温搅拌析晶，得阿法替尼精品。
5.根据权利要求4所述的一种阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；所述阿法替尼粗品的重量与第二有机溶剂的体积比为1:2-6，优选的比为1:4，所述重量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述阿法替尼粗品溶解于第二有机溶剂中的温度为60-80℃，优选的温度为70℃；所述降温搅拌析晶为降温搅拌至温度0-20℃析晶0.5-2小时，优选为降温搅拌至温度为10℃析晶1小时。
6.根据权利要求4所述的一种阿法替尼的制备方法，其特征在于，在进行所述降温搅拌析晶后，还包括过滤、洗涤和干燥的步骤；所述洗涤所用溶剂的温度为-10～-20℃，所述洗涤所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；所述洗涤的次数为1次，所述干燥的条件为30-50℃下真空干燥1-3小时。
7.一种马来酸阿法替尼的制备方法，其特征在于，将马来酸和如权利要求1方法制得的阿法替尼粗品或如权利要求4方法制得的阿法替尼精品分别用第三有机溶剂加热至40-60℃溶解后，立即搅拌混合，待大部分固体析出后继续于40-60℃搅拌0.4-0.8小时、然后梯度降温搅拌，得马来酸阿法替尼。
8.根据权利要求7所述的一种马来酸阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述梯度降温是指降温至15-25℃搅拌1.5-2.5小时，再降温至-5～5℃搅拌2.5-3.5小时，优选的所述梯度降温是指降温至20℃搅拌2小时，再降温至0℃搅拌3小时；所述第三有机溶剂选自乙醇，所述乙醇为无水乙醇。
9.根据权利要求7所述的一种马来酸阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述用第三有机溶剂加热至50℃溶解，所述待大部分固体析出后继续于50℃搅拌0.5小时。
10.根据权利要求7所述的一种马来酸阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述梯度降温搅拌后还包括过滤、洗涤和干燥的步骤；所述干燥的条件为40℃真空干燥2小时。
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